JPH03223231A

JPH03223231A - 蓚酸モノエステル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH03223231A
Application number: JP1980290A
Authority: JP
Inventors: Keishirou Nagao; 惠四郎長尾; Nobuaki Saraumi; 皿海　伸明
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1990-01-29
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1991-10-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はペネム系抗生物質等製造の有用な中間体である
蓚酸モノエステル誘導体の新規な製造法に関する。

（従来の技術）近年種々の有望なペネム系抗生物質及び抗アレルギー性
化合物が下記−数式（ＩＶ）で表わされる蓚酸モノエス
テルクロライドを重要中間体として開発され、抗生物質
については例えば特開昭５７１４６７７７号、英国公開
特許２１１１４９６号、２１１８１８１号、米国特許４
，３７４，８４４号、４，４２３，０５５号、４，４４
３．４６３号等で、また抗アレルギー性化合物について
は例えば特公昭５９−２９０６６号で公知である。

Ｇｏ！　Ｒ前記−数式（ＩＶ）で表わされる蓚酸モノエステルクロ
ライドの合成法としては、（１）オキサリルクロライド
と対応するアルコールを反応させる方法と、（２）下記
−数式（１）で表わされる蓚酸モノエステル誘導体（以
下蓚酸モノエステル誘導体（１）という。）と塩化チオ
ニル等の塩素化剤を反応させる方法の２つが知られてい
る。

ＣＯ□Ｒこれらの中、（１）の方法においては、オキサリルクロ
ライドが高価であること１反応により生成するのが下記
一般式（ＩＩ）で表わされる蓚酸ジエステル類（以下ｈ
ａジエステル類（Ｉ［）という。

）と蓚酸モノエステルクロライド（ｒＶ）及びオキサリ
ルクロライドの混合物であり蒸留で分離しなければなら
ないこと等の欠点があるため、（２）の方法が工業的に
は有利である。

ｏ２Ｒしかしながら蓚酸モノエステル誘導体（１）の既知合成
法はいずれも満足できるものではない。

即ち古典的な方法として蓚酸ジエステル！　（ＩＩ）と
水酸化カリウム等の水酸化物やナトリウムエチラート等
のアルコラードａとを反応させる方法が知られている〔
例えばＮ１ｅｌｓｅｎ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

祁、　２０６　（１９３６）　　が、これらの方法は、
Ｒがメチル及びエチル基の場合に限定され、選択性がよ
くない上に、上記以外のアルコール中で反応させるとエ
ステル交換が起ることも知られている〔例えば、Ｌｏｓ
ｓｅｎ　ａｎｄ　Ｋｏｈｌｅｒ、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ、　２
６２．２０２（１８９７））、従って、これらの方法を
工業的に有用な、Ｒがアリル基又はヘンシル基である蓚
酸モノエステル誘導体（１）の合成に用いるのは難かし
い。

近年になって、蓚酸ジエステル類（ｎ）を酢酸塩の濃厚
水溶液と加熱する方法が一般的に用いられている〔例え
ば、５ｏｕｔｈｉｏｉｃｋ　ａｎｄ　５ｉｅｖａｒｄ、
　Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７１．２５３２（１９４
９）　］。しかし、この反応では酢酸が遊離するので蓚
酸モノエステル誘導体（１）の華離、洗浄、乾燥がしに
くく、また残存酢酸量が問題となるなど、製造操作上及
び品質管理上欠点が多い。

（発明が解決しようとする課題）本発明者らは上記の点に鑑み、安価で人手容易な化合物
を用いて蓚酸モノエステル誘導体（１）を、酢酸のよう
な問題の多い副生成物を生じることなく高収率に製造す
る方法を得る目的で鋭意検討した。その結果、炭酸水素
塩を用いることにより短時間、高収率で、かつ副生成物
による問題もなく高純度の蓚酸モノエステル誘導体（Ｉ
）を製造しうろことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

（課題を解決するための手段）本発明は、下記−数式（１）で表わされる蓚酸モノエス
テル誘導体を製造するに際し、下記一般式（ＩＩＩ）で
表わされる蓚酸ジエステル類を下記−数式（Ｉ［［）で
表わされる炭酸水素塩（以下炭酸水素塩（Ｉ［［）とい
う。）を用いて加水分解することを特徴とする蓚酸モノ
エステル誘導体の製造法を提供するものである。

Ｃｏ、ＲＣｏ□ＲＭＨＣＯ。

（但し、−数式（ｒ）、　（Ｉ［）、　（ＩＩＩ）にお
いて、Ｒは夫々炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロア
ルケニル基、ベンジル基、メトキシヘンシル基又はニト
ロヘンシル基のいずれかを、またＭはアルカリ金属を表
わす。）本発明の主反応は次の式（Ａ）で表わされ、更に次の式
（Ｂ）で表わされる副反応が生ずる。即ち、蓚酸モノエ
ステル誘導休日）が更に加水分解されて一般式（Ｖ）で
表わされる蓚酸塩（以下蓚酸塩（Ｖ）という。）が生成
するものである。

この反応で蓚酸モノエステル誘導体（１）を高収率で得
るには蓚酸塩（Ｖ）の生成を極力抑えなければならない
が、反応（＾）の後半で蓚酸モノエステル誘導体（１）
の濃度が高くなるので反応（Ｂ）が避けられなくなる。

従って、蓚酸塩（Ｖ）の生成を抑えるためには反応（Ａ
）　、　（Ｂ）の反応速度定数の比（ｋ＋／ｋｚ）がな
るべく大きな系を選ばなければならない。

一般に活性の低い試薬を用いれば反応速度定数は減少す
るものの定数間の比が大きくなって選択性が向上する反
応例がある。しかしながら、活性の低い試薬間で選択性
にどれだけの差が期待できるかは全く予測できない。そ
の上、活性が低すぎると反応速度定数が殆んど零になり
反応が進まなくなるから、充分大きい反応速度を保持し
且つ選択性も上げるのは容易でなく、結果を予測するの
は掻めて困難である。

本発明の反応（Ａ）、（Ｂ）についても同様のことがい
える。酢酸塩を用いた蓚酸ジエステル類（ｎ）の加水分
解反応の知見を基礎にして、炭酸水素塩（■、）を用い
た場合の選択性が向上するか否か、工業的に実用的な反
応速度が期待できるのか、これらのことを事前に予測す
ることは到底できない。

反応速度に関する点で一般のエステル基の加水分解では
、炭酸水素塩（ＩＩ）は活性が低すぎて反応が殆んど進
行しないので、より活性の高い水酸化物等の試薬を用い
るのが通例である。

但し、水酸化アルカリ又は炭酸塩は本出顆の蓚酸ジエス
テル１　（ＩＩ）の加水分解に用いると、目的とする蓚
酸モノエステル誘導体（１）は得られるものの、更に加
水分解の進んだ蓚酸塩（Ｖ）（例えば蓚酸ジカリウム）
がかなり副生ずるため収率が極めて悪くなるので用いら
れない。そのためか、今まで蓚酸ジエステル（Ｉｔ）を
炭酸水素塩（Ｉｎ）で加水分解する試みは全く行われて
いなかった。

しかしながら、本発明者らが蓚酸ジエステル類（ｎ）と
炭酸水素塩（Ｉ［［）の反応を行うと、全く予想外なこ
とに、■本反応は特に加熱しなくても比較的短時間で反
応が終了し、工業的に有利な反応速度で進むこと、■副
生するのが炭酸ガスと水だけであって、酢酸等の除去し
にくいものは何もないこと、従って、後処理及び目的と
する蓚酸モノエステル誘導体（１）の単離が極めて容易
であること、の外に更に、■得られる蓚酸モノエステル
誘導体（１）中に混入する蓚酸塩（■）（例えば蓚酸ジ
カリウム）の含量が酢酸塩を用いる場合よりもはるかに
少ないこと、従って高純度の蓚酸モノエステル誘導体（
１）が得られること、を見出したのである。

本発明に用いる蓚酸ジエステル類（ｆｆ）は既知の合成
法で容易に得ることができる。具体例としては、蓚酸ジ
メチル、蓚酸ジエチル、蓚酸ジイソブチル、蓚酸ジシク
ロヘキシル、蓚酸ジ（２−シクロペンテニル）、蓚酸ジ
アリル、蓚酸ジベンジル。

蓚酸ジ（ｐ−ニトロベンジル）、蓚酸ジ（ｐ−メトキシ
ヘンシル）等が挙げられる。

本発明に用いる炭酸水素塩（Ｉ［［）はいずれも工業的
に安価に入手できるものである。具体例としては、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム。

炭酸水素リチウム等を挙げることができる。

蓚酸ジエステル類（ＩＩ）と炭酸水素塩（ＩＩＩ）の反
応は水を溶媒として用いるのが好ましく、水と有機溶媒
の混合溶媒も使用可能であるが、有機溶媒だけで反応さ
せるのは反応速度２選択率の低下を伴い易いので好まし
くない。すなわち、本発明の反応は炭酸水素塩（Ｉ［［
）の水溶液又は水性懸濁液と蓚酸ジエステル類（ｎ）を
そのまま又は有機溶媒に溶かして混合し、必要に応じて
加熱するのが好ましい。

本発明で水と共に用いることのできる有機溶媒としては
水に不溶性又は難溶性のものが好んで用いられる。水と
相溶性の有機溶媒は炭酸水素塩（Ｉ［Ｉ）を水から析出
させて反応を妨げたり、溶媒の回収に多大のエネルギー
を要する等の理由から好ましくない。

水に不溶性又は難溶性の有機溶媒の例としてはへキサン
、トルエン等の炭化水素類、クロルベンゼン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられその使用
量については何ら制限はない。しかし、本発明の反応は
これら有機溶媒を全く用いなくても進行するものであり
、有機溶媒を用いることにより逆に反応速度が低下した
り、回収操作が煩雑になる場合もあり、水に不溶性又は
難溶性の有機溶媒といえども特別の効果が見出せない限
り使用を控えた方が好ましい。

有機溶媒を全く用いずに本反応を行うと、最初は水に不
溶性の蓚酸ジエステル類（■）と炭酸水素塩（ＩＩＩ）
の水溶液が二層を形成しているが、蓚酸ジエステル類（
［）は蓚酸モノエステル誘導体（１）となって水に溶け
ていく。同時に生成するアルコール（ＲＯＨ１但しＲは
前記−数式（１）（Ｉｔ）中のＲと同じである。）が水
に溶ける場合は最終的に均一溶液になり、アルコールが
水に溶はニ＜　Ｌ”ｊ％　合はアルコールと蓚酸モノエ
ステル誘導体（１）の水溶液の二層になる。

用いる水の量は全く制限はないが、量が少なすぎると炭
酸水素塩（ＩＩ）又は蓚酸モノエステル誘導体（１）が
溶けずスラリー濃度が高くなって撹拌が困難になる。逆
に水の量が多すぎると蓚酸モノエステル誘導体（＋）を
水溶液から華離するのに必要以上にエネルギーを要する
ことになり、いずれも好ましくない。この適切な範囲は
、実験的に容易に決めることができる。

炭酸水素塩（ＩＩＩ）の使用量は特に制限はないが、少
なすぎると使用した蓚酸ジエステルＩ　（ＩＩ）のごく
一部しか転換できないため反応効率が悪い。

逆に多すぎると反応式（Ｂ）で生成する蓚酸塩（Ｖ）が
多くなって蓚酸モノエステル（１）の純度が低下する。

従って自ずと適正な使用量が存在し、概ね蓚酸ジエステ
ルＭ（ｎ）１モルに対し０．５〜１．１モルの範囲であ
るが、蓚酸ジエステル類（ｎ）と炭酸水素塩（Ｉ［ｒ）
の組合せによって異なる。

本発明の反応温度についても特に制限はないが、これも
蓚酸ジエステル類（Ｕ）と炭酸水素塩（Ｉ［Ｉ）の組合
せによって異なり、特に炭酸水素塩（ＩＩＩ）の金属イ
オン（Ｍ）によってかなり異なってくる。概ね２５〜１
００℃の範囲が好ましい。

また敢えて加圧又は減圧下に反応を行う必要はない。

本発明の反応は適正条件下では通常２〜８時間で終了す
る。

本発明で得られる蓚酸モノエステル誘導体（１）は、反
応終了後水溶液を必要に応じて反応に用いた有機溶媒又
は／及び反応で生じるアルコール類（ＲＯＨ）から分離
し、濃縮することによって容易に得られ、−数式（ｒＶ
）で表わされる蓚酸モノエステルクロライドの合成中間
体として供することができる。

（発明の効果）本発明は蓚酸モノエステル誘導体（１）を合成する際容
易に入手可能な蓚酸ジエステルＩＴ　（ＩＩ）と炭酸水
素塩（Ｉ［［）を反応させる方法であって、既知の合成
法と比べて次のような特徴があり、工業的に有用である
。

ａ）安価で入手容易な原料が使用できる、ｂ）酢酸のよ
うな操作上及び品質管理上問題となるような副生成物が
ない、Ｃ）反応が比較的短時間に終了し、高収率である、ｄ）
蓚酸塩（Ｖ）の副生が極めて少なく、高純度である。

（実施例）以下若干の実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１炭酸水素カリウム３０．０　ｇを水９０ｍｌに溶解し、
蓚酸ジアリルエステル５１．０　ｇを加え、温度７５〜
８５℃で激しく撹拌した。４時間後に反応を終え、アス
ピレータ−減圧下に水層を５０°Ｃで濃縮乾固し、アセ
トンで洗浄しながらろ過し乾燥した。

得られた蓚酸モノアリルエステルカリウム塩は４９．２
ｇ（収率９７．６％）であった。

少量のサンプルを酢酸エチル中トリメチルクロルシラン
とイミダゾールでトリメチルシリルエステルとし、ガス
クロマトグラフ（カラムは「５Ｅ５２化学結合型キャピ
ラリーカラム」を使用。）で分析した結果は蓚酸モノア
リルエステルカリウム塩９７．２％、蓚酸ジカリウム塩
２．８％（選択率９７．２％）であった。

比較例１酢酸カリウム２４．５４　ｇを水２０ｍｌに加えて濃厚
溶液を作り、これに蓚酸ジアリルエステル４２、５　ｇ
を加え、３時間加熱還流した。冷蔵庫中−夜装置し生じ
た結晶（１次結晶）をろ過し、ろ液を更に３　Ｑｍｌま
で濃縮してアセトン５　Ｑｍｌを加えた。生じた結晶（
２次結晶）をろ過し、ろ液を５ｍｌまで濃縮してアセト
ン５　Ｑｍｌを加え、得られた結晶（３次結晶）をろ過
した。ろ液を乾固し４次結晶を得た。これら１〜４次結
晶は酢酸臭が強く、デシケータ−中域圧下に５時間乾燥
しても酢酸臭は残っていた。

実施例１と同様に各結晶中の蓚酸ジカリウムを分析した
結果を表１に示した。

表　　１表１により収量は、蓚酸モノアリルエステルカリウム塩
は３０．４４ｇ（収率７２．５％）、蓚酸ジカリウム塩
は９．４６ｇ（収率２２．８％）となり、次式で計算し
た選択率は７６．１％であった。

蓚酸モノエステル誘導体（１）十蓚酸塩（Ｖ）実施例２
〜７実施例１と同様にして表２に示す蓚酸ジエステル類を炭
酸水素塩と反応させ表２に示す結果を得た。

（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】下記一般式（ I ）で表わされる蓚酸モノエステル誘導
体を製造するに際し、下記一般式（II）で表わされる蓚
酸ジエステル類を下記一般式（III）で表わされる炭酸
水素塩を用いて加水分解することを特徴とする蓚酸モノ
エステル誘導体の製造法 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）ＭＨＣＯ＿３（III）（但し、一般式（ I ）、（II）、（III）において、Ｒ
は夫々炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル
基、ベンジル基、メトキシベンジル基又はニトロベンジ
ル基のいずれかを、またＭはアルカリ金属を表わす。）