JPH0322363B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ユビデカレノン含有水性液に関す
る。更に詳しくは、水添レシチンが配合されてい
るユビデカレノン含有水性液に関する。 ユビデカレノン（以下CoQ₁₀と略記する）は生
化学的には心筋ミトコンドリアの電子伝達系に位
置してエネルギー産生に重要な役割を果す物質で
あり、臨床的には慢性化した高血圧症、虚血性心
疾患、弁膜疾患など心機能低下によつて起るうつ
血症状、狭心症状の改善に有効な物質であること
が判明しており、臨床上広く利用されるに至つて
いる。当該物質は従来から専ら経口投与のための
固形製剤の形態をもつて市販される機会が多く、
この形態自体は患者における服用の容易を助け、
当該物質の広い利用を可能ならしめるのに貢献し
て来た。 しかしながら、近時当該物質のより広範囲な適
用が判明するに伴い、当該物質はむしろ水性液と
して提供されることが望まれるに至つている。例
えば当該物質は腸管からの吸収が悪く〔ケミカル
アンド フアーマシユーチカル ブレタン
（Chem.Pharm.Bull.）（20）2585（1972）参照〕臨
床上はむしろ水性シロツプ剤として経口投与され
るか、あるいは水溶化した注射剤として投与され
ることが望ましい。また皮膚科領域における治療
効果を求めて水性外用剤として投与されることも
望まれている。 しかしながら、CoQ₁₀は48〜52℃の融点を有す
る常温で固体状の脂溶性物質であり、水溶化の非
常に困難な物質である。したがつて、いまだ満足
すべき水性製剤は得られていないのが実情であ
る。水溶化の方法として、非イオン界面活性剤、
例えばHCO−60〔日光ケミカル（株）製〕を使用
する従来技術が存するが、多量のHCO−60が必
要であり、その結果例えば注射剤として投与する
場合にはHCO−60によるヒスタミン様物質の遊
離を招き、内服剤として投与する場合にも、消化
管に故障を招き、下痢など好ましくない副作用を
呈する。 かかる事情にかんがみ、本発明の目的はCoQ₁₀
を含有する水性液であつて、HCO−60のごとき
非イオン界面活性剤を使用せずに調整されるもの
を提供するにある。 すなわち本発明を概説すれば、本発明は水添レ
シチンが、CoQ₁₀の１重量部に対して0.2〜15重
量部の割合で配合されていることを特徴とする透
明安定性の良好なCoQ₁₀含有水性液に関する。 本発明水性液の第一の特徴は、当該水性液の透
明ないしやや白濁した状態が経時的に大きく変化
しないことである。具体的には、製造直後及び例
えば60℃13日経過後における水性液について
640nmでの透過度、T₆₄₀を測定し、下記に規定し
た透過度変化率（％）を算出した場合に、当該変
化率が小さいことが特徴である。 透過度変化率（％）＝ T₆₄₀（製造直後）−T₆₄₀（60゜、13日後）／T₆₄₀（製造
直後）×100 本発明水性液の第二の特徴は、当該水性液が経
時的に大きく着色しないことである。着色の原因
はCoQ₁₀自体であるか、水添レシチンであるかは
明確ではないが、経時的に着色が進行するものは
製品として好ましくない。したがつて、製造直後
及び60℃13日経過後における水性液について
560nmで透過度T₅₆₀を測定し、下記に規定した着
色度変化率（％）を算出した場合に、当該変化率
が小さいことが特徴である。 着色度変化率（％）＝ T₅₆₀（製造直後）−T₅₆₀（60゜、13日後）／T₅₆₀（製造
直後）×100 したがつて本発明は以下に詳細に述べる発明の
構成要件によつて上記透過度変化率、着色度変化
率の小さなCoQ₁₀含有水性液を提供するものであ
る。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず、本発明に係る水添レシチンとは、水素添
加により耐酸化性が高められたレシチンを言い、
具体的には、水添大豆レシチン、水添卵黄レシチ
ン等を含み、特に好ましいのは水添大豆レシチン
である。これらの水添レシチンはリン脂質成分を
85％以上含有し、ヨウ素価が10〜60、特に25〜50
のものが好ましい。それは60超においてはレシチ
ン自体が著しく硬化しており、実用的に粗分散化
の操作が困難であり、10未満では本発明の効果が
期待できない。リン脂質としてはホスフアチジル
コリン含量の高いものがよく、例えば、大豆リン
脂質の場合はホスフアチジルコリンを80〜95％含
有し、それ以外にリゾレシチン、ホスフアチジル
エタノールアミンが検出されるものでよい。特に
好ましいのは特開昭52−83911号公報及び特開昭
55−62010号公報に記載の水添レシチンである。 次に本発明水性液におけるCoQ₁₀と水添レシチ
ンの配合量は以下のごとくである。 まず臨床上、水性液中に求められるCoQ₁₀の濃
度は0.1〜1.0％であり、通常は0.2〜0.5％が多用
される。特に水性液を注射剤とする場合には0.2
％程度がよく用いられる。もつともCoC₁₀は糖輸
液中に注入され、糖輸液との混注状態で使用され
る場合があり、この場合には濃度は上記範囲より
低くなる。しかし、観察によれば、糖輸液によつ
て希釈されても直ちに可溶化が損なわれることは
ないので、目標濃度は上記範囲に設定される。し
かし、本発明は特に当該範囲に限定されるもので
はないことは明らかである。 水添レシチンの配合量は水性液の使用目的によ
つて異なり、使用目的上、水性液が透明であるこ
とが望まれる場合にはCoQ₁₀の１重量部に対して
水添レシチンは１〜５重量部配合されるのが好ま
しく、また水性液について多少の白濁が許される
場合には、0.2〜１重量部又は５〜15重量部で十
分である。したがつて、実用的には、CoQ₁₀の１
重量部に対して0.2〜15重量部の水添レシチンが
配合されればよい。 また本発明水性液においては、水の一部をプロ
ピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコ
ール、グリセリン等の水溶性溶剤をもつて置換す
ることができる。これらの溶剤は製造時において
まずCoQ₁₀を均一に粗分散せしめるのに要する時
間を著しく短縮する上で効果がある。すなわち、
CoQ₁₀と水添レシチンとをそのまま直接に混合す
るよりも、水添レシチンを用いてCoQ₁₀をあらか
じめ水溶性溶剤中に粗分散させ、しかる後に水を
加えるようにすれば、可溶化に要する時間は短か
くてよい。しかし、水溶性溶剤は本発明水性液を
製造する上で便宜上使用されるものであり、特に
配合されることがなくても、本発明の目的は達成
される。したがつて、本発明はこれらの溶剤の添
加によつて限定されない。 もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添
加する場合には、その添加量はCoQ₁₀の１重量部
に対して20〜50重量部であり、且つ本発明水性液
に対して２〜10％でよい。 また本発明水性液が注射剤として使用される場
合には、注射剤の等張化剤として一般に多用され
るグルコース、キシリツト、ソルビツト、マンニ
ツト等の糖及び／又は糖アルコールを添加するこ
とができる。すなわち、これら等張化剤の添加は
本発明の特徴を阻害することがなく、むしろ注射
剤の滅菌時におけるモヤの発生を防止する上で有
効であり、その配合量は本発明水性液に対して１
〜10％となるようにするのが好ましい。 次に本発明水性液の製造は概要以下のごとく行
う。まずCoQ₁₀、水添レシチンを少量の水に加
え、CoC₁₀の融点以上の温度、特に好ましくは60
〜70℃に加温しながら均一に粗分散させる。分散
のためにはかくはんと同時に加圧処理あるいは超
音波処理等を行い、強制的に分散させるとよい。
また水の代りに、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセリン等の水溶性溶剤を
使用すれば、粗分散は一層容易になる。得られた
粗分散液に他の配合成分及び残余の水を加えて均
一に分散すれば、本発明水性液を得ることができ
る。本発明水性液を注射剤とする場合には、過
して所定のアンプルに充てんし、滅菌すればよ
い。なお、他の配合成分として緩衝剤、殺菌剤、
等張化剤等を選択することは自由であるが、電解
質成分は分散化とりわけ可溶化を破壊するので、
添加を避けるのが好ましい。 なお水添レシチンの製法としては、オートクレ
ープにレシチンを加え、溶媒、触媒を加えて水素
と接触させ、所望のヨウ素価まで水添を行えばよ
い。反応終了後、触媒を別し、溶媒を留去すれ
ば、水添レシチンが得られる。 また本発明で使用する水添レシチンは前記特開
昭55−62010号公報に示されているような、特別
の精製を行つた水添レシチンが特に好適なもので
ある。 以下に記載する実施例をもつて本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ CoQ₁₀の250mgに水添大豆レシチン220mg及び水
20mlを加えて加温混合し、N₂ガス置換下で90分
間超音波処理（20KH、200W）して水性液を得
た。これにソルビツト５ｇ及び残余の水を加えて
全量を100mlとし、メンブランフイルターにて
過し、N₂ガス置換してアンプルに２mlずつ充て
ん溶閉し、110℃、30分間滅菌して、CoQ₁₀含有
注射剤とした。 実施例 ２ CoQ₁₀の250mgに水添大豆レシチン220mg、プロ
ピレングリコール５ｇ及び水15mlを加えて加温混
合し、N₂ガス置換下で５分間超音波処理
（20KH、200W）して粗分散液を得た。これに水
を加えて90mlとして40分間超音波処理（20KH、
200W）した。これに更にソルビツト５ｇと水を
加えて全量100mlとし、以下実施例１記載と同様
に操作し、CoQ₁₀含有注射剤とした。当該実施例
における超音波処理の所要時間は、実施例１にお
けるそれに比し、1/2の短時間で十分であつた。 実施例 ３ CoQ₁₀の250mgに水添卵黄レシチン50mg
（CoQ₁₀の１重量部に対し0.2重量部）及び水20ml
を加え、加温混合し、N₂ガス置換下で120分超音
波処理（20KH、200W）して水性液を得た。こ
れにソルビツト20ｇ、メチルパラベン100mg、バ
ニラエツセンス及び残余の水を加えて全量100ml
とし、CoQ₁₀含有シロツプ剤とした。当該シロツ
プ剤はやや白濁しているが、45℃、30日経過後に
おいても、濁度及び着色についての変化は観察さ
れなかつた。 実施例 ４ CoQ₁₀の200mgに水添大豆レシチン３ｇ
（CoQ₁₀の１重量部に対し15重量部）及びグリセ
リン４ｇを加えて加温混合し、水15mlを加え、
N₂ガス置換下で50分間高速かくはん機で分散さ
せた。次いでソルビツト５ｇ、エエタール10ｇ及
び残余の水を加えて全量100mlとし、CoQ₁₀含有
外用液剤とした。 次に本発明の効果を以下に記載する効果例をも
つて説明する。 効果例 １ 試料及び方法 CoQ₁₀の100mgに下記表１に記載の４種のレシ
チン各100mg及び水20mlを加えて、加温混合し、
超音波処理して粗分散液を調製し、更にソルビツ
ト５ｇ及び残余の水を加えて100mlとし、再び超
音波処理し、過して２mlアンプルに充てんし、
N₂ガス置換して溶閉し、115℃、30分間滅菌して
試料とした。各試料につき製造直後及び60℃、13
日経過後におけるT₆₄₀及びT₅₆₀を測定し、透過度
変化率及び着色度変化率を求めた。 結 果 結果を表１に示す。

【表】 なお表中の数値は％を示す。また使用した水添
レシチンのヨウ素価は40であり、リン脂質含量は
90％である。 表１より透過度及び着色度の経時的変化率は卵
黄レシチン、大豆レシチンのいずれにおいても、
未水添の場合に大きく、水添された場合には著し
く改善されることが判明する。 効果例 ２ 試料及び方法 CoQ₁₀の250mgに下記表２に記載の４種のレシ
チン各250mg（CoQ₁₀1重量部に対し１重量部）又
は１ｇ（同４重量部）及び水20mlを加えて加温混
合し、以下効果例１の試料及び方法の項の記載と
同様に試料を調製して、透過度変化率及び着色度
変化率を求めた。 結 果 結果を表２に示す。

【表】 なお表中の数値は％を示し、また測定不能とは
沈殿が発生して事実上測定ができなかつたことを
示す。そしてレシチン重量部はCoQ₁₀の１重量部
に対するものを示す。使用した水添レシチンのヨ
ウ素価は42であり、リン脂質含量は88％である。 表２より効果例１の結果の項に記載の事項と同
様の事項が判明する。 以上の効果例から明らかなように、本発明によ
るCoQ₁₀の水性液は、副作用なく安定なものであ
る点で、顕著な効果がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ユビデカレノンの１重量部に対して0.2〜15
   重量部の割合で水添レシチンが配合されているこ
   とを特徴とする透明安定性の良好なユビデカレノ
   ン含有水性液。 ２ 該水性液が、水溶性溶剤及び／又は等張化剤
   を含有するものである特許請求の範囲第１項記載
   のユビデカレノン含有水性液。