JPH0422886B2

JPH0422886B2 -

Info

Publication number: JPH0422886B2
Application number: JP62266632A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Kishi; Yoshimi Urasaki; Osamu Takahashi
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1992-04-20
Also published as: JPH01113315A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明はビタミンK₂含有脂肪乳剤に関し、特
に投与時にシヨツク等の副作用を軽減した静脈注
射用のビタミンK₂含有脂肪乳剤に関する。（従来の技術と問題点）ビタミンK₂は脂溶性ビタミンの一種であり、
一般名メナテトレノン（menatetrenone）と呼ば
れ、数種の血液凝固因子の活性化過程に関与し、
生体の止血機構を賦活して生理的に止血作用を発
現する物質であり、薬効的には低プロトロンビン
血症改善作用、止血機構賦活作用薬物として経口
的あるいは静脈内投与または筋注射製剤としてす
でに実際の治療に使用されている物質である。ところで、ビタミンK₂は前記する如く、脂溶
性ビタミンの一種であるため、これを注射用製剤
として水溶化するには、非イオン系界面活性剤、
たとえばHCO−60（日光ケミカル株式会社製）を
用いている。しかしながら、所望の注射用製剤と
するには多量のHCO−60を必要とし、その結果、
人体に投与した場合にはHCO−60に起因するヒ
スタミン様物質の遊離を招き、時としてシヨツク
等の好ましからざる副作用を起すことがあり、最
近の行政指導としては注射用製剤に用いられてい
るHCO−60の使用を回避する手段が採られてい
る。このように従来のHCO−60を用いて水溶化し
たビタミンK₂含有注射用製剤に代る副作用のな
い新しい製剤の実用化が望まれているものの、い
まだ所望の製剤化がなされていないのが現状下で
ある。ところで本発明者らは、これまである種の脂溶
性薬物を脂肪乳剤（lipid emulsion）の脂肪粒子
（lipid particle）中に溶解して投与する方法を開
発し、たとえば消炎、鎮痛作用を有する４−ビフ
エニリル酢酸系化合物を脂肪粒子中に含有させた
脂肪乳剤を提供し、かかる脂肪乳剤がこれまでに
みられる注射製剤に代る新しい製剤になり得るこ
とを確認して来ている。この製剤は脂肪粒子がリ
ポソームと同様に、網内系に取り込まれる性質を
利用したもので、この脂肪粒子に脂溶性の薬物を
溶解し投与すると、該脂肪粒子がドラツグキヤリ
アとなつて薬物が特定の部位に選択的に移行し、
そこで集中的に薬効が発揮されるもので、有力な
薬物投与法として各方面から注目されている。本発明者らもこの特異的脂肪乳剤に着目し、ビ
タミンK₂を脂肪乳剤化し投与すれば、薬物が効
率よく網内系に取り込まれ、所望の薬効を発現す
るとともに、HCO−60を用いた場合に散見され
るシヨツク等の副作用が全く認められない製剤と
なり得ることを新規に見い出し、本発明を完成す
るに至つた。（発明の構成）すなわち本発明は、ビタミンK₂を必須成分と
して含有し、平均粒子径が1.0ミクロン以下であ
ることを特徴とする脂肪乳剤、に関する。本発明の脂肪乳剤は通常の脂肪乳剤の脂肪粒子
中に上記ビタミンK₂を導入することによつて調
製され、例えば、ビタミンK₂を脂肪乳剤基剤に
溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ水中油
型乳剤とすることによつて容易に製造することが
できる。しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際して使
用しうる脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆ
る脂肪乳剤の調製に際して通常用いられている製
薬学的に許容されうる任意の油脂類が包含され、
具体的には、大豆油、綿実油、菜種油、サフラワ
ー油などの植物油：通常MCTと略称されている
炭素数８〜12個の中鎖脂肪酸（例えば、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリグリセ
リド：炭素数６〜18個の脂肪酸（例えば、カプロ
ン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、リノール酸、ステアリン酸など）のモノ−又
はジ−グリセリト等が挙げられ、これらはそれぞ
れ単独で又は２種もしくはそれ以上組合わせて使
用することができる。これらの中特に大豆油、パ
ナセート810（日本油脂株式会社製、MCTの混合
物）が好適に使用される。これら脂肪乳剤基剤の
使用量は厳密に制限されるものではなく、薬効化
合物及び／又は他の配合成分の種類や量に応じて
広範に変えることができるが、一般に１〜50％
（ｗ／ｖ）、好ましくは３〜30％（ｗ／ｖ）、さら
に好ましくは５〜20％（ｗ／ｖ）の範囲とするの
が好都合である。尚、本明細書において、脂肪乳剤の配合成分の
含量又は使用量について使用する百分率「％
（ｗ／ｖ）」は特にことわらない限り、最終の脂肪
乳剤製品100容量部当りの重量部を意味する。また、上記脂肪乳剤基剤を水中に安定に分散さ
せるための乳化剤としては、生理学的に許容され
うるリン脂質から選ばれる少なくとも１種の乳化
剤が使用される。生理学的に許容されるリン脂
質、としては、例えば卵黄リン脂質、大豆リン脂
質フオスフアチジルコリン等が挙げられ、これら
の乳化剤はそれぞれ単独で使用することができ或
いは２種もしくはそれ以上併用してもよく、本発
明で用いる乳化剤は一般に６〜15、好ましくは10
〜14の範囲内のHLBをもつことが好ましい。これらの乳化剤ビタミンK₂を含有する脂肪乳
剤基剤粒子を水中に安定に分散保持するのに必要
な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応じて
一般に0.05〜25％（ｗ／ｖ）、好ましくは0.2〜６
％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは0.6〜2.4％
（ｗ／ｖ）の範囲であり、また前記脂肪乳剤基剤
を基準にすれば、該基剤100重量部当り６〜15重
量部の範囲が適当である。さらに本発明の脂肪乳剤において分散溶媒とな
る水としては蒸留水又はイオン交換水を適量使用
することができ、場合によつてはエタノールのよ
うな水混和性有機溶媒を少量混合してもよい。本発明の脂肪乳剤には、通常行なわれているよ
うに、必要に応じて、等張化剤、乳化助剤、安定
化剤、PH調整剤等の添加剤をさらに含ませること
ができる。配合しうる等張化剤としては、例え
ば、グリセリン：ソルビトール、キシリトールな
どの糖アルコール：ブドウ糖、果糖などの単糖
類：マルトースのような二糖類：Ｌ−アラニン、
Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が挙げら
れ、これらの中から適宜１種又はそれ以上選んで
使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が体液の
浸透圧とほぼ同等になるように調節するために添
加されるものであり、その量は脂肪乳剤中の最終
濃度が一般に0.1〜0.5モル／ｌ、好ましくは0.25
〜0.35モル／ｌの範囲となるようなものである。また、適宜配合しうる乳化助剤としては、例え
ば、炭素数10〜20個の脂肪酸（例えば、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸な
ど）及びその塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩など）、フオスフアチジルエタノールアミン、
フオスフアチジルセリン、ステアリルアミン等が
挙げられ、これらは一般に0.4％（ｗ／ｖ）まで
の範囲、好ましくは0.01〜0.2％（ｗ／ｖ）の範
囲で使用することができ、特に上記脂肪酸又はそ
の塩は0.01〜0.1％（ｗ／ｖ）の範囲で、そして
フオスフアチジルエタノールアミン、フオスフア
チジルセリン、ステアリルアミンは0.05〜0.3％
（ｗ／ｖ）、殊に0.1〜0.2％（ｗ／ｖ）の範囲で有
利に使用することができる。さらに、安定剤としてはコレステロール又はト
コフエロールを用いることができる。コレステロ
ールは一般に1.2％（ｗ／ｖ）まで、好ましくは
0.2〜0.4％（ｗ／ｖ）の範囲で使用するのが好都
合である。また、安定剤としては、アルブミン又はその脂
肪酸アミド誘導体、多糖類又はその脂肪酸エステ
ル誘導体等も使用することができる。アルブミン
としては、ヒト用の製剤を調製するには、抗原性
の観点からヒト由来のものが望ましく、その脂肪
酸アミド誘導体としては、アルブミン中に存在す
る全アミノ基の５〜40％を炭素14〜18個の脂肪酸
（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸など）で
アミド化したものが挙げられる。他方、多糖類と
しては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエ
チルデンプン等が包含され、これらの脂肪酸エス
テル誘導体としては、該多糖類に存在する全水酸
基の５〜40％が炭素14〜18個の脂肪酸（例えばパ
ルミチン酸、ステアリン酸など）によりエステル
化されているものが挙げられる。これらの安定剤
は一般に0.02〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは0.2〜
2.5％（ｗ／ｖ）の範囲で添加することができる。本発明の脂肪乳剤にあつては、特に静脈注射用
製剤を目的とするものであり、したがつて適宜PH
調整剤を添加し、脂肪乳剤自体を静脈注射に適す
るPHとすることができる。このようなPH調整剤と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等が挙げられ、適宜所望のPH領域にする量
で添加することができる。本発明の脂肪乳剤はそれれ自体公知の乳化方法
を用いて製造することができる。その際乳化機と
しては通常のホモジナイザーを使用することがで
きるが、安定で、微細な脂肪乳剤を調製するため
には、２種類のホモジナイザーを併用するのが好
都合である。具体的には例えば、所定量のビタミ
ンK₂を前記の脂肪乳剤基剤、例えば大豆油中に
適宜加温下に溶解混和し、これに所定量の乳化剤
例えば精製大豆リン脂質及び必要に応じて他の添
加剤、例えば乳化剤、安定化剤、等張化剤等を加
え加温撹拌して均一となし、次いで水を加えてホ
モジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調
製し、しかる後これを加圧型ホモジナイザー、例
えばマントン−ガウリン型ホモジナイザーにより
均質化することにより、本発明の脂肪乳剤を得る
ことができる。なお、安定化剤、等張化剤は精製
した脂肪乳剤に加えてもよい。上記の乳化操作は一般に、生成する脂肪乳剤中
の分散脂肪粒子の平均粒子径が大体1μ以下、好
ましくは0.3μ以下になる迄行なうのが望ましい。
また、薬効成分であるビタミンK₂は一般に0.01〜
50％（ｗ／ｖ）、好ましくは0.01〜10％（ｗ／
ｖ）、さらに好ましくは１〜３％（ｗ／ｖ）の範
囲の濃度となるような割合で用いるのが好都合で
ある。上記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は
安定性に優れ、副作用がなく、特に優れた製剤で
あることが確認された。その製剤の安定性試験結果を示すと以下のとお
りである。安定性試験本発明により提供されるビタミンK₂含有脂肪
乳剤について、４箇月の安定性試験を行つた。含
量の測定は高速液体クロマトグラフ法（装置：日
立製作所製655−15）で行い、粒子径の測定は光
透過式粒度分布計（堀場製作所製CAPA−500）
で行つた。その結果を下記の表に示す。40，50及
び60℃、４箇月間の安定性試験では、含量の低
下、外観変化あるいは粒子径（平均）の変化は認
められず、したがつて、本発明のビタミンK₂含
有脂肪乳剤は製剤学的に極めて安定であるといえ
る。

【表】 −：変化なし

【表】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例の範囲のみに限定さ
れるものではないことを理解すべきである。実施例１日局大豆油10ｇにビタミンK₂1.0gを加え、加
温して溶解する。これに精製大豆リン脂質1.2g及
びグリセリン2.5gを加え、加温しながら激しく撹
拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロ
ンホモジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホ
モジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を
加えて100mlとすることにより、極めて微細なビ
タミンK₂を含む脂肪乳剤が得られた。分散脂肪
平均粒子径は0.2μであり、1μ以上の粒子は含まれ
なかつた。実施例２日局大豆油10gにビタミンK₂1gを加えて加温し
溶解する。これに精製大豆リン脂質1.2g及びグリ
セリン2.5gを加え、加温しながら激しく撹拌、溶
解後、炭酸水素ナトリウムを加えPHを7.5に調製
し、更に適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモ
ジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗
乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナイ
ザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて
100mlとすると、ビタミンK₂を含む脂肪剤が得ら
れる。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子
径は0.22μであり、1μ以上の粒子は含まれなかつ
た。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) ビタミンK₂：１〜３％（ｗ／ｖ）、 (b) 植物油、炭素数８〜12個の中鎖脂肪酸のトリ
グリセリド並びに炭素数６〜18個の脂肪酸のジ
−及びモノグリセリドから選ばれる少なくとも
１種の脂肪乳剤基剤：５〜20％（ｗ／ｖ）、 (c) リン脂質である乳化剤：0.6〜2.4％（ｗ／
ｖ）、 (d) グリセリンである等張化剤、及び (e) 水を含有し、PHが７以上で且つ平均粒子径が１ミク
ロン以下であることを特徴とするビタミンK₂含
有脂肪乳剤。