JPH0322369B2 - - Google Patents

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JPH0322369B2
JPH0322369B2 JP57174441A JP17444182A JPH0322369B2 JP H0322369 B2 JPH0322369 B2 JP H0322369B2 JP 57174441 A JP57174441 A JP 57174441A JP 17444182 A JP17444182 A JP 17444182A JP H0322369 B2 JPH0322369 B2 JP H0322369B2
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ions
irrigation
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JP57174441A
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JPS5872515A (ja
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Edowaado Garabedeian Maikeru
Yuujin Roaazu Robaato
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Publication of JPH0322369B2 publication Critical patent/JPH0322369B2/ja
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人体内部で使用するための電解質溶液
に関するものであり、更に詳細には外科手術中の
眼に潅注するために有用な溶液に関する。
人体内の切開はいかなるものであつても人体に
有害であり、必ず細胞損壊をもたらすものであ
る。細胞損壊を最小に保つことは、眼の組織等微
妙且つ置換不可なる組織に外科手術を施す際特に
重要である。
眼の角膜は以下の５層からなる。すなわち上
皮、ボーマン氏膜、ストロマ、デセメツト氏膜及
び内皮である。内皮層は、成人の通常過程ではめ
つたに置換されないので、特に外傷に傷つけられ
やすい。内皮は主にストロマ層の水和状態を適正
に維持する役を果している。ストロマ層は流体を
浸染する傾向、すなわち内皮を経由して流体を外
部へ移送する傾向を有する。ストロマ層内で流体
バランスが適切に維持されていないと、角膜が肥
厚し、角膜の透明な特質が失われる。従つて、内
皮層の細胞が損壊乃至損害を受けたならば、視力
減少をもたらす。内皮がたとえ短期間でもその流
体輸送機能を失なつたならば、角膜肥厚及び視力
障害がもたらされる。内皮層の重要性及び傷つき
易さのため、白内障手術或いは角膜移植等の眼科
手術の際には、内皮細胞を保護する準備が必要で
ある。
組織切開の際、細胞損壊の原因となる重要な因
子は、内部細胞が受ける環境の外傷性変化であ
る。大気への細胞の露出は、自然流体中に浸され
ている環境に比べて、はるかに異なる環境を細胞
に与えるものである。自然細胞環境に似せて細胞
損壊を防止するため、手術中に露出される組織
を、自然体液にでるだけ近い溶液に潅注すること
は頻繁に行なわれている。外科手術の際に眼組織
を浸して眼の損傷を防止する価値は、これまで長
い間にわたつて認識されてきたことである。内皮
等の内部眼球組織にとつては、水性体液が自然浸
漬流体であり、従つて内皮を保護するための眼潅
注溶液は水性体液にできるだけ近いものでなけれ
ばならない。
組織潅注溶液に於ける一番の関心事は、細胞膜
の内外での浸透圧の等しさを維持するため、該溶
液の浸透性が一般に細胞液と等張的なることであ
る。この目的のため、初期の眼潅注溶液の一つに
等張性（0.9％）塩溶液があつた。しかしながら、
これまで長期にわたり認識されてきたように、等
張性塩溶液は眼の潅注溶液として全く不適切であ
り、内皮細胞の膨潤、細胞損傷、従つて角膜障害
をもたらすことが判明した。
等張性塩溶液が不適切だつたため、水性体液に
更に類似し細胞損傷及び角膜白濁を防止する溶液
を提供せんとして、各種電解質溶液が眼の潅注溶
液として提案されてきた。リンゲル液及びラクテ
ーテツド（lactated）リンゲル液等主として注射
液を目的とする標準電解質溶液であるが、無菌溶
液として広範に入手可能なため、眼の潅注溶液と
して使用されてきた。塩バランス溶液
（balanced salt solution.BSS）として知られて
いる眼潅注用溶液も開発された。BSSは必須イオ
ンであるカルシウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム及び塩素イオンを、一般に眼球組織用
に最適濃度で含有し、２価のカルシウム及びマグ
ネシウムイオンに適合する酢酸塩−クエン酸塩緩
衝系を有する。眼の潅注用の各種電解質溶液は、
等張性塩液液にて付与されるNa+及びCl-以外の
必要イオンを加えることにより、通常の塩溶液よ
りも改善されたものとなる。Mg++は、眼内での
流体輸送ポンプを媒介する上で重要な役を演する
酵素たるアデノシントリフオスフアターゼの重要
な共因子である。Ca++は内皮の接合維持に必要
である。K+は多数の生物化学過程に重要な因子
であり、内皮の流体輸送ポンプは適正なNa+／
K+比を必要とする。眼球組織の潅注に使用され
るこれまで既知の電解質溶液は、角膜膨潤及び細
胞損傷を減少させはしたが取り除きはしなかつ
た。
眼の潅注溶液の改善要求は、特に眼内より深く
検検査し手術に数時間を要する新規外科技術分野
に、引続き存在していた。外科手術の進歩は、今
やガラス（後部）室内を手術し、白濁ガラス状液
を除去し、或いは網膜剥離を修復することを可能
としている。斯かる手術は１乃至３時間といつた
かなりの時間と100−1000mlといつた多量の潅注
液を必要とする。
眼科手術、特に長時間を要する手術の際、電解
質バランスが適正なだけでは、角質を正常厚みに
維持するに不十分である。角膜厚みを適正に維持
し、細胞損傷を防止するためには、潅注溶液は電
解質バランスに加え、代謝支持性を付与するもの
でなければならず、特に過剰流体をストロマから
除去する酵素媒介Na+／K+ポンプが必要とする
諸成分を付与するものでなければならない。
内皮細胞代謝の支持に必要な諸因子を添入する
ため、グルタチオン−重炭酸塩−リンゲル液
（GBR）が開発された。これはリンゲル液に
NaHCO3、グルタチオン、デキストロース及び
アデノシン（任意成分）を添加したものである。
重炭酸塩、デキストロース及びグルタチオンは、
内皮細胞の構造的一体性を維持する上で重要な因
子なることが判明している。この水性体液は重炭
酸塩緩衝系を有する。デキストロース（ｄ−グル
コース）は各種代謝経路の基質を提供するもので
あり、グルタチオンは適正なNa+／K+比のアデ
ノシン−トリホスホターゼを維持することによ
り、代謝ポンプ機構を補助することが判明してい
る。GBRは３時間までの、角膜厚み及び内皮細
胞一体性の維持に有効である。
GBR眼球潅注溶液の有効性は、生体内（in
vivo）及びガラス器内（in vitro）の双方に於て
示されているが、安定性及び無菌性の理由で外科
手術に於ける使用は制限されていた。眼の潅注溶
液の無菌性は絶対に重要なことである。無菌性を
確実とするためには、例えば病院での調製等その
場で混合した溶液と対比して、品質及び無菌性を
しつかり監視・試験できるように、潅注溶液を予
かじめ容器収納しておくことが望ましい。該溶液
は実質的に閉鎖した系で眼を潅流するが、そこで
はたとえ少数でも微生物が存在すると圧倒的なエ
ンドフサルミテイス（endophthalmitis）を産生
することがある。例えばシユードモナスは代謝要
求が非常に少なく、リン酸塩及び重炭酸塩等最少
の栄養供給して成育できる極めて少数の微生物の
一つである。ジヤンワースト博士（Dr.Jan
Worst）は、シユードモナス汚染潅注液による、
ヨーロツパでの一連の伝染病に関し報告してい
る。（1978年１月、American IntraocuIar
Inplant Society Journal） GBRはその各種成分の長期不適合性及び／又
は不安定性のため、予かじめ容器に収納すること
はできない。GBR調合のためにリンゲル液に添
加される諸成分のうち、おそらく重炭酸塩が最重
要であろう。（マツケナーネイ（McEnerney）
他、Investigative Opthalmology and Vioual
Science、第16巻第７号1977年７月）不幸にして、
重炭酸塩−リン酸塩緩衝系中の重炭酸塩並びにリ
ン酸塩は、Mg++及びCa++と不溶性の沈澱を形成
する。眼の潅注に有用なイオン濃度では、新規調
製溶液は沈澱の問題はないが、長期にわたる貯蔵
は回避せねばならない。眼に不溶性結晶が導入さ
れると視力の低下を招くことから、眼球潅注溶液
を不溶性沈澱のない状態に保つことが重要なるこ
とは容易に了解されるであろう。リンゲル注射液
を重炭酸ナトリウム及びデキストロースで強化
し、オキユトームフラグマトーム（OcutomeR
FragmatomeTM）装置で使用すると、重炭酸カル
シウムの純粋結晶が眼内の網膜上、ガラス状円
板、虹彩及び露出したブドウ膜又は強膜上はもと
より装置系内にも沈積する。（コナーオマレー博
士（Dr.Connor O′Malley、「眼の塩汚染−浸剤
危険」、Ocutome／Fragmatome Newsletter第
４巻第４号1979年） GBRの安定性維持を複雑にする事情は、重炭
酸塩−リン酸塩緩衝の不適性のため、GBRのPH
が徐々に増大することにある。約7.4の適正PHと
するためには、使用直前及び使用中でもPHを監視
しCO2で調節せねばならない。PH調節時に汚染さ
れるおそれは大である。
GBRの長期貯蔵を不可とする更なる因子は、
全成分が安定となるような適正PHが得られぬこと
である。GBRの幾つかの成分は、約7.4の生理的
PHで安定である。PH約８以下では炭酸塩は一般に
CO2に分解し、炭酸塩濃度の低下と共にPHを増大
させる。他方、グルコースが安定であるために
は、PHは約６以下でなければならない。グルタチ
オンは、還元形態、酸化形態のいずれに於ても生
物学的に有効であるが、還元形態は水溶液中で急
速に酸化され、潅注溶液のラベル表示が適正とな
らなくなるので、酸化形態が好適である。酸化グ
ルタチオン（二硫化グルタチオン）は約５より大
なるPHでは長期にわたり不安定である。GBRは
眼球潅注溶液として有効なることが既に証明され
ているため、GBR中の必須諸因子を含有し且つ
眼科手術に使用するため無菌化形態で貯蔵可能な
型の調合とすることが望ましい。
従つて、本発明の第一の目的は、電解質バラン
スの補正に加え、内皮細胞の継続的代謝、流体輸
送ポンプ系の維持、従つて角膜厚み及び透明性の
適正なる維持に必要な諸因子を付与する安定、無
菌なる眼潅注溶液を提供することである。
本発明は一般に、塩基性溶液及び酸性溶液を含
む２部溶液に導かれる。両溶液の組成及び濃度
は、両液が夫々個々に安定で、長期にわたり別々
に貯蔵可能なるものである。両液を混合して一緒
にすると、この２液は、眼球手術の際内皮細胞の
一体性及び角膜厚みの維持に必要な諸因子を含有
する眼球溶液となる。組合せられた眼潅注溶液は
必要イオンのCa++、Mg++、Na+、K+及びCl-を
重炭酸塩−リン酸塩緩衝液内に含有し、且つまた
酸化グルタチオン及びデキストロースを含有す
る。（本明細書にて用いる「グルタチオン」なる
用語は、グルタチオンの酸化形態（GSSG）或い
は還元形態（GSH）のいずれかを言及するため
使用される。溶液調製に使用された形態にかかわ
りなく、グルタチオンは、ラベル表示の混乱を避
けるため、最終眼球溶液では酸化形態にあり、一
般には溶液は酸化グルタチオンで調製される。該
溶液はアデノシンを含有してもよい。
電解質は細胞の一体性及び継続的細胞代謝を可
能とする割合で付与される。電解質の割合はBSS
すなわちリンゲル液よりもむしろ眼潅注用に特に
調合された溶液に類似させることが好ましい。リ
ンゲル液は循環系への注射用に調合されたもので
あつた。GBRのPHは継続的に変化するが、そう
ならぬ様に潅注溶液の緩衝系をGBRより一層強
化することが好ましい。しかしながら、本発明の
範囲は眼球組織に適合する電解質割合に制限され
るものではない。
眼の潅注溶液は、約130乃至約180mM／の
Na+、約３乃至約10mM／のK+、約１乃至約
5mM／のCa++、約0.5乃至約4mMのMg++及び
約130乃至約210mM／のCl-を含有する。細胞
の浸透安定性維持のため、オスモル濃度は約250
乃至約350mOsmであり、約290−320が好ましい。
生理的PHの7.4に近接させるため、最終的眼科潅
注液は約6.8乃至約8.0、好ましくは約7.2−7.8で
ある。水性体液に近似させ、流体ポンプ系を維持
するため、組合せ眼潅注溶液の重炭酸塩濃度は、
約10乃至約50mM／である。PHを安定にするた
め、緩衝剤を更に付与する。緩衝剤はリン酸塩が
好適であり、潅注溶液の最終リン酸塩濃度が約１
乃至約5mM／となるに十分な量付与される。
最終潅注溶液は、約２乃至約10mM／のグルコ
ース及び0.03乃至約0.5mM／の酸化グルタチオ
ン又は当量の還元グルタチオンを含有する。（酸
化グルタチオン／モルは還元グルタチオン２モル
と当量である。） 塩基性溶液はリン酸塩及び重炭酸塩なる緩衝成
分を付与するものであり、その好適形態は二塩基
性リン酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムであ
る。塩基性溶液のPHは生理PHの7.4近くに調節さ
れ、好ましくは約7.2乃至約7.8に調節される。以
下で述べるように、重炭酸塩含有溶液のPHは、重
炭酸塩の分解防止のため、約8.0より大なること
が好ましい。しかしながら、重炭酸塩をPH約8.0
以上の溶液に添加し、そのあとPHを７乃至８に調
節すると重炭酸塩が安定化されることが見出され
た。従つて、塩基性溶液調製の際、NaHCO3が
PH約８乃至９の溶液に溶解するように、
NaHCO3の添加前にNa2HPO4を添加する。その
あと該溶液をH2SO4，H3PO4及びHCl等の稀酸で
調節し、所望の最終PHの塩基性溶液とする。別法
として、PH調節のために二酸化炭素を添加しても
よい。
カリウム及び追加ナトリウムは、ナトリウム又
はカリウムの塩化物、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、ラク酸塩、及びグルコン酸塩等のナトリウム
塩及びカリウム塩の形態で塩基性溶液に付与され
る。ナトリウム及びカリウムは、最終的眼潅注溶
液中に存在する全成分に適合し、塩化ナトリウム
及び塩化カリウムはいずれの溶液にも添加するこ
とができる。しかしながら、塩基性溶液が緩衝系
を提供する点から、最終眼科溶液のPHは、全ての
適合性塩を塩基性溶液に含めるならば、更に正確
に決定される。
酸性溶液は塩化カルシウム形態のCa++、塩化
マグネシウム形態のMg++、グルタチオン及びデ
キストロースを提供する。そのPHは、デキストロ
ース及び酸化グルタチオンに長期安定性を付与す
るために、約５以下に調節される。
酸性溶液のPHは低くなければならぬため、塩基
性溶液の容量が酸性溶液の容量を大幅に超過する
こと及び酸性溶液が緩衝剤を含まぬことが好まし
い。比較的少量のHClで酸性溶液をPH約５以下に
調節してもよいが、普通HClは必要でない。酸性
溶液は緩衝化されていないので、そのPHは酸濃度
を反映しており、少容量のPHの調節に要する酸も
少量である。大容量の緩衝化塩基性溶液は潅注溶
液の最終PHの極く近くに調節され、少容量の酸性
溶液を添加しても比較的影響を受けない。酸性溶
液容量に対する塩基性溶液容量の比は約10／１乃
至約40／１が好ましい。
塩基性溶液及び酸性溶液は、オートクレーブ処
理又は無菌化フイルター等標準的技法により無菌
化され、無菌条件下に別々にびん詰め又は内封さ
れる。病院内で容量測定すると誤差及び／又は汚
染の可能性があり、そのようなことをせずに済ま
せるためには、特定容量の塩基性及び酸性溶液を
びん詰めし、酸性溶液容器の全内容物を塩基性溶
液容器の全内容物に添加して正確な調合の眼潅注
溶液とすることが非常に好ましい。該溶液は手術
前24時間までの間に混合され、この間顕著なPH変
化、沈澱の形成及び分解は認められない。
溶液の無菌状態を維持し、酸性溶液と塩基性溶
液との正確な混合を確実にせんと注意することは
どんなに払つても払い過ぎとはならない。製造業
者が品質管理を維持すべく全ゆる適正な注意を払
つても、技師に不注意があると斯かる用心は全て
無に帰する。容器の開口は、どの様に注意を払つ
ても、容器内汚染の可能性を増大させる。不適切
な混合が起こる可能性を実質的に除去し、汚染可
能性を減少させる一方法は、塩基性溶液用の第１
室、分離した酸性溶液用第２室及び容器を開口せ
ずに両室を通じさせる手段を有する容器で溶液を
出荷することである。斯かる容器の使用は、多部
医薬溶液の出荷用として知られている。一例は、
下部に測定量の塩基性溶液を含有する室があり、
膜を隔て上部に測定量の酸性溶液を含有する室を
持つ容器である。この容器のキヤツプにはプラン
ジヤー手段があり、それを押すと下に取付けられ
た鋭い点又は刃が膜を破る。そのあと振り混ぜ等
により容器を撹拌し、適正容量の酸性溶液及び塩
基性溶液の無菌的混合を完了させる。
酸性溶液と塩基性溶液の適正な混合は無菌シリ
ンジで酸性溶液をその容器から無菌的に取出し、
ゴム栓を通して塩基性溶液容器の内容物に無菌的
に添加することによつてもなされる。別法として
無菌の二重端針を使用し、その一端を酸性溶液含
有ビンに差し込み、針の他端を塩基性溶液容器に
差し込むと、該容器内部の真空のため酸性溶液が
塩基性溶液に移動し、それにより両液を混合する
こともできる。
無菌性で貯蔵可能且つ正しい電解質バランス並
びに細胞代謝用に必要な諸因子を付与する眼球潅
注溶液の提供方法は今や十分に理解されるに至つ
た。リン酸塩及び重炭酸塩を２価のマグネシウム
及びカルシウムイオンから分離することにより、
不溶性沈澱の蓄積が回避される。重炭酸塩を含有
する溶液は僅かに塩基性であり、中に含まれる重
炭酸塩は、十分な塩基性PHにて重炭酸塩をはじめ
に溶解させると安定化する。もう一方の溶液は十
分酸性なため、デキストロース及び酸化グルタチ
オンを安定化する。塩基性及び酸性の無菌溶液を
単に一緒にするだけで正しい調合の潅注溶液が得
られ、更なる諸物質の添加、PH調節或いは装置の
導入等汚染の原因となりうるものをいずれも必要
としない。組み合せられた最終潅注溶液は長期間
にわたり安定ではないが、少くとも24時間といつ
た十分な期間では安定であり、従つてこの潅注溶
液は、手術前に急がずに注意深く混合することが
でき、手術の間中安定性を保つている。本緩衝系
は、少くとも24時間にわたる一定PHの維持に適切
であり、PHを監視乃至調節する必要がなくなる。
実施例 無菌の塩基性及び酸性の溶液を別々に調製し、
別々の容器に収納した。該塩基性溶液及び酸性溶
液の夫々の試料を混合し、その組合せ溶液の安定
性試験並びに、眼球内潅注に似せたガラス器内潅
流に際してのウサギ及びヒト内皮の構造的一体性
及び機能の維持能力の試験を行なつた。
第部（塩基性溶液）は2.582Kgの塩化ナトリ
ウム、138.2ｇの塩化カリウム及び151.55ｇの無
水二塩基性リン酸ナトリウムを約20℃の注射用水
に溶解して調製した。918.75ｇの重炭酸ナトリウ
ムを添加し溶解した。注射用水を追加して約350
Kgのバツチを製り、1NHCl（約１）を添加して
PHを約7.4に調節した。次に該溶液を0.45ミクロ
ンのミリポール（Millipore）フイルターに通し、
各ビン（米国薬局方第型ガラス）に約480mlの
溶液を充填した。次に充填ビンを栓で閉じ、真空
に引いて密封した。密封したビンは121℃約23分
間のオートクレーブ処理にて殺菌した。
第部（酸性溶液）は、385ｇの塩化カルシウ
ム２水塩、500ｇの塩化マグネシウム６水塩、
2300ｇのデキストロース及び516ｇの94％酸化グ
ルタチオン（二硫化グルタチオン）を注射用水に
溶解し、最終容積約100のバツチを調製した。
次に該溶液を0.22ミクロン膜フイルターに通して
過除菌し、予かじめ無菌化した20mlの型ガラ
スビンに無菌状態で充填し、これまた予かじめ無
菌化したゴム栓で密封した。（別法として該溶液
を型ガラスアンプルに収納することもできる。） 第部液（酸性溶液）20mlを第部液（塩基性
溶液）の480mlビンに添加混合した後、ウサギ及
びヒト供与の両角膜にてガラス器内角膜内皮潅流
の試験を行ない、比較のため市販のラクテーテツ
ドリンゲル液及びプラスマライト（Plasmalyte）
148（PH7.4）の併行試験も行なつた。ウサギ及び
ヒト供与の角膜を切除し、二重室付反射顕微鏡に
載せた。角膜厚みの経時変化の測定値を回帰分析
して膨潤速度（μ／時）を計算した。分離した角
膜を37℃、15mmHgに於て３時間まで各試験溶液
で潅流した。各試験は対で検討し、一方の角膜は
本発明の眼潅注溶液を受け、他方の角膜はラクテ
ーテツドリンゲル液又はプラスマーライトで潅流
された。ウサギの全試験の角膜上皮は無傷であ
り、医薬級のシリコーン油で被覆された。ヒト角
膜の場合、上皮は反射顕微鏡に載せる前にくずれ
た。潅流過程中の各時間に、走査型及び透過型電
子顕微鏡試料とするため、角膜を2.7％グルタル
アルデヒド及びリン酸塩緩衝液（PH7.2，
330mOsm）中で４℃にて少くとも８時間にわた
り固定した。次にこれら角膜を２％四酸化オスシ
ウム中で１時間にわたつて後固定し、低粘度のエ
ポキシ媒体に埋置した。走査型電子顕微鏡
（SEM）試料とするため、クリーブランド
（Cleveland）及びシユナイダー（Schnaider）、
「SEM用眼球組織の簡易保存法」Vision
Resench第９巻第1401−1402頁、1969年の修正方
法に依り、樹脂を洗去して各角膜の一部の内皮表
面を得た。組織標本を37℃で一夜及び60℃で48時
間重合したあと、該組織をSEM標本スタツブ
（stub）にニカワ付けし、回転しながら炭素及び
全パラジウムを被覆し、AMR（1000）走査型電
子顕微鏡で観察した。本発明の眼潅注溶液をウサ
ギ角膜に対し内皮潅流した結果、膨潤速度は
0.001μ／時であつた。超微細構造検査によると、
全角膜の内皮細胞は無傷であり、正常細胞形態が
３時間にわたり維持された。
対の角膜では、内皮をプラスマーライト148（PH
7.4）で潅流した。角膜膨潤は著るしく、84.5μ／
時であつた。SEMによる超微細構造試験では、
内皮細胞は細胞間接続部で分離されつつあるよう
に見え、透過型電顕では細胞はめちやめちやで接
続部は破壊されていた。プラスマーライトで潅流
された角膜の中には接続部が完全に破壊されてい
るもの及び内皮細胞がデセメツト氏膜上でめちや
めちやになつているものがあつた。
これと対をなすラクテーテツドリンゲル液潅流
角膜の膨潤速度は32.7μ／時であつた。超微細構
造検査によると、細胞は形態学的に膨潤され、外
部原形質中に破壊部が認められた。細胞質水疱は
角膜内皮細胞の外表面上で明らかであり、透過型
電子顕微鏡によると、小胞体の拡張、ミトコンド
リア及びマイクロフイラメント網目が外部原形質
膜に沿つて縮合していることが観察された。細胞
質変化に関連し、デセメツト氏膜に隣接して内皮
細胞の浮腫も存在した。
本発明の眼潅注溶液によるヒト角膜の内皮潅流
では、膨潤速度は負で24.6μ／時であつた。透過
型電子顕微鏡による超微細構造試験では、内皮細
胞及び接合部は無傷であり、細胞小器管は正常で
あつた。プラスマーライトで潅流された対の角膜
は、全て各細胞間で接続部が破壊されており、内
皮細胞はめちやめちやであつた。これらの超微細
構造変化は19μ／時の角膜膨潤に関連した。
比較のためラクテーテツドリンゲルで潅注され
た対の角膜は−5μ／時ほどの僅かな収縮を示し
たが、関連ある超微細構造変化が老人角膜の表面
形態にあつた。接合部破壊は明らかであり、著る
しい細胞質の空胞化を伴なう細胞及び核の全損が
発生した。しかしながら内皮内部の細胞小器官は
正常に見えた。
本研究にて得られたデータは、フアコエマルジ
フイケーシヨン（phacoemulsification）用に使
用する電解質溶液であるプラスマーライト148
が、ガラス器内潅流時の角膜内皮細胞及びその機
能の破壊の原因となり、従つてフアコエマルジフ
イケーシヨン後に角膜浮腫を起すことを示してい
る。得られたデータは、本発明の眼潅注溶液が３
時間にわたつてヒト及びウサギの角膜機能及び超
微細構造の一体性を維持することも示している。
これと比較し、ラクテーテツドリンゲル液は、
角膜の内皮細胞を一体に維持し、ウサギ並びにヒ
トの双方に於て超微細構造の外観を可逆的変化の
程度に維持できる唯一のものであり、角膜の短期
潅注用としては適切であるが、長期間にわたり内
皮に潅流すると、角膜内皮をほとんど保護しなく
なる。
本発明を好適実施態にて説明したが、特許請求
の範囲にて限定される本発明の範囲から逸脱しな
い限り、当業者に明らかな変更・修正は勿論可能
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ２部系組織潅注生成物であつて、 重炭酸イオンを含有する安定な無菌性のあらか
    じめ収納された塩基性溶液と、 デキストロース、グルタチオン、カルシウムイ
    オン及びマグネシウムイオンを含有する安定な無
    菌性のあらかじめ収納された酸性溶液からなり、
    かつ、 前記両溶液の少なくとも一方がナトリウムイオ
    ンを含有し、前記両溶液の少なくとも一方がカリ
    ウムイオンを含有し、そして前記両溶液の少なく
    とも一方が塩素イオンを含有し、 前記酸性及び塩基性溶液を一緒に混ぜ合わせる
    と、手術中に人体組織に潅注するための潅注生成
    物を形成し、潅注生成物は約130乃至約180mM／
    のナトリウムイオン、約３乃至約10mM／の
    カリウムイオン、約１乃至約5mM／のカルシ
    ウムイオン、約0.5乃至約4mM／のマグネシウ
    ムイオン、約10乃至約50mM／の重炭酸イオ
    ン、約２乃至約10mM／のデキストロース及び
    約0.03乃至約0.5mM／の酸化グルタチオン又は
    当量の還元グルタチオンを含有し、かつ、前記潅
    注生成物が約6.8乃至約8.0のPH及び約250乃至約
    350mOsm／Kgのオスモル濃度を有することから
    なる前記潅注生成物。 ２ 前記塩基性溶液は、前記組織潅注生成物のリ
    ン酸イオン濃度が約１乃至約5mM／であるの
    に十分な量においてリン酸イオンも含有する特許
    請求の範囲第１項に記載の潅注生成物。 ３ ナトリウムイオンが前記塩基性溶液中に含有
    される特許請求の範囲第１項に記載の潅注生成
    物。 ４ カリウムイオンが前記塩基性溶液中に含有さ
    れる特許請求の範囲第１項に記載の潅注生成物。 ５ ナトリウムイオン及びカリウムイオンが前記
    塩基性溶液に含有される特許請求の範囲第１項に
    記載の潅注生成物。 ６ 約290乃至約320mOsm／Kgのオスモル濃度を
    有する特許請求の範囲第５項に記載の潅注生成
    物。 ７ 約7.2乃至約7.8のPHを有する特許請求の範囲
    第５項に記載の潅注生成物。 ８ 前記塩基性溶液は、前記組織潅注生成物のリ
    ン酸イオン濃度が約１乃至約5mM／であるの
    に十分な量においてリン酸イオンも含有する特許
    請求の範囲第５項に記載の潅注生成物。 ９ 前記塩基性溶液のPHが約7.2乃至約7.8であ
    り、そして前記酸性溶液のPHが約５以下である特
    許請求の範囲第８項に記載の潅注生成物。 １０ 前記塩基性溶液：前記酸性溶液の容積比が
    約10：１乃至約40：１である特許請求の範囲第８
    項に記載の潅注生成物。 １１ 前記塩基性溶液が塩化ナトリウム、塩化カ
    リウム、二塩基性リン酸ナトリウム及び重炭酸ナ
    トリウムを含有し、そして前記酸性溶液が塩化カ
    ルシウム、塩化マグネシウム、デキストロース及
    び酸化グルタチオンを含有する特許請求の範囲第
    ８項に記載の潅注生成物。 １２ 前記塩基性溶液のPHが約7.2乃至約7.8であ
    る特許請求の範囲第１１項に記載の潅注生成物。 １３ 前記酸性溶液のPHが約５以下である特許請
    求の範囲第１１項に記載の潅注生成物。 １４ 前記塩基性溶液：前記酸性溶液の容積比が
    約10：１乃至約40：１である特許請求の範囲第１
    １項に記載の潅注生成物。 １５ ２部系組織潅注生成物を含む製造物であつ
    て、 (a) 重炭酸イオンを含む安定な無菌性の塩基性溶
    液を含んだ収納物であつて、前記収納物は真空
    中で溶液を含み、 (b) カルシウムイオン、マグネシウムイオン、デ
    キストロース及びグルタチオンを含む安定な無
    菌性の酸性溶液を含んだビンであつて、前記ビ
    ンはゴム栓によつて閉じられており、 (c) 無菌性の二重端針 からなり、かつ 前記両溶液の少なくとも一方がナトリウムイオ
    ンを含有し、前記両溶液の少なくとも一方がカリ
    ウムイオンを含有し、そして前記両溶液の少なく
    とも一方が塩素イオンを含有し、 塩基性溶液を含む収納物に二重端針の一端を無
    菌的に差し込み、かつ酸性溶液を含むビンに二重
    端針の他端を無菌的に差し込んで前記酸性溶液と
    前記塩基性溶液とを混合し、塩基性溶液は真空状
    態をを維持したままで、真空を利用して酸性溶液
    を塩基性溶液に移動させ、 混合された前記酸性溶液と前記塩基性溶液は手
    術中に人体組織に潅注するための潅注生成物を形
    成し、潅注生成物は約130乃至約180mM／のナ
    トリウムイオン、約３乃至約10mM／のカリウ
    ムイオン、約１乃至約5mM／のカルシウムイ
    オン、約0.5乃至約4mM／のマグネシウムイオ
    ン、約10乃至約50mM／の重炭酸イオン、約２
    乃至10mM／のデキストロース及び約0.03乃至
    約0.5mM／の酸化グルタチオン又は当量の還
    元グルタチオンを含有し、かつ、前記潅注生成物
    が約6.8乃至約8.0のPH及び約250乃至約
    350mOsm／Kgのオスモル濃度を有することから
    なる、前記製造物。 １６ 前記塩基性溶液は、前記組織潅注生成物の
    リン酸イオン濃度が約１乃至約5mM／である
    のに十分な量においてリン酸イオンも含有する特
    許請求の範囲第１５項に記載の製造物。 １７ 前記塩基性溶液が塩化ナトリウム、塩化カ
    リウム、二塩基性リン酸ナトリウム及び重炭酸ナ
    トリウムを含有し、そして前記酸性溶液が塩化カ
    ルシウム、塩化マグネシウム、デキストロース及
    び酸化グルタチオンを含有する特許請求の範囲第
    １５項に記載の製造物。 １８ ２部系組織潅注生成物の製造法であつて、 重炭酸イオンを含む安定な塩基性溶液を調製
    し、 前記塩基性溶液を無菌化し、そして前記塩基性
    溶液をあらかじめ収納し、 カルシウムイオン、マグネシウムイオン、デキ
    ストロース及びグルタチオンを含む安定な酸性溶
    液を調製し、 前記酸性性溶液を無菌化し、そして前記酸性性
    溶液をあらかじめ収納し、 前記両溶液の少なくとも一方にナトリウムイオ
    ンを付与し、前記両溶液の少なくとも一方にカリ
    ウムイオンを付与し、そして前記両溶液の少なく
    とも一方にに塩素イオンを付与し、 混合された前記酸性溶液と前記塩基性溶液は手
    術中に人体組織に潅注するための潅注生成物を形
    成し、潅注生成物は約130乃至約180mM／のナ
    トリウムイオン、約３乃至約10mM／のカリウ
    ムイオン、約１乃至約5mM／のカルシウムイ
    オン、約0.5乃至約4mM／のマグネシウムイオ
    ン、約10乃至約50mM／の重炭酸イオン、約２
    乃至10mM／のデキストロース及び約0.03乃至
    0.5mM／の酸化グルタチオン又は当量の還元
    グルタチオンを含有し、かつ、前記潅注生成物が
    約6.8乃至約8.0のPH及び約250乃至約350mOsm／
    Kgのオスモル濃度を有することからなる、前記潅
    注生成物の製造法。 １９ 前記塩基性溶液は、前記組織潅注生成物の
    リン酸イオン濃度が約１乃至約5mM／である
    のに十分な量においてリン酸イオンも含有する特
    許請求の範囲第１８項に記載の潅注生成物の製造
    法。 ２０ ナトリウムイオン及びカリウムイオンが前
    記塩基性溶液に付与される特許請求の範囲第１８
    項に記載の潅注生成物の製造法。 ２１ 約290乃至約320mOsm／Kgのオスモル濃度
    を有する特許請求の範囲第２０項に記載の潅注生
    成物の製造法。 ２２ 生成物が約7.2乃至約7.8のPHをもつ特許請
    求の範囲第２０項に記載の潅注生成物の製造法。 ２３ 前記組織潅注生成物のリン酸イオン濃度が
    約１乃至約5mM／であるのに十分な量となる
    ように前記塩基性溶液にリン酸イオンが付与され
    る特許請求の範囲第２０項に記載の潅注生成物の
    製造法。 ２４ 前記塩基性溶液のPHが約7.2乃至約7.8であ
    り、そして前記酸性溶液のPHが約５以下である特
    許請求の範囲第２３項に記載の潅注生成物の製造
    法。 ２５ 前記塩基性溶液：前記酸性溶液の容積比が
    約10：１乃至約40：１である特許請求の範囲第２
    ３項に記載の潅注生成物の製造法。 ２６ 塩化ナトリウム、塩化カリウム、二塩基性
    リン酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムが前記塩
    基性溶液に付与され、そして塩化カルシウム、塩
    化マグネシウム、デキストロース及び酸化グルタ
    チオンが前記酸性溶液に付与される特許請求の範
    囲第２３項に記載の潅注生成物の製造法。 ２７ 前記塩基性溶液のPHが約7.2乃至約7.8であ
    る特許請求の範囲第２６項に記載の潅注生成物の
    製造法。 ２８ 前記酸性溶液のPHが約５以下である特許請
    求の範囲第２６項に記載の潅注生成物の製造法。 ２９ 前記塩基性溶液：前記酸性溶液の容積比が
    約10：１乃至約40：１である特許請求の範囲第２
    ６項に記載の潅注生成物の製造法。 ３０ 潅注生成物が眼潅注生成物である特許請求
    の範囲第１，５，８，９，１０又は１４項に記載
    の潅注生成物。 ３１ 組織潅注生成物が眼潅注生成物である特許
    請求の範囲第１５，１６又は１７項に記載の製造
    物。 ３２ 組織潅注生成物が眼組織潅注生成物である
    特許請求の範囲第１８，１９，２１，２４又は２
    ９項に記載の潅注生成物の製造法。
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