JPH03240776A - ピリミジン―４，６―ジカルボン酸ジアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する化合物はコラーゲン特異性ヒドロキシル化
反応に影響を与えることによりコラーゲン生合成の著し
い選択的抑制を行う。これらの過程中で、蛋白質と結合
したプロリンまたはリジンは酵素プロリンヒドロキシラ
ーゼとリジンヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化さ
れる。もしこれらの反応が阻害剤により抑制されると、
はんの少量だけハイポヒドロキシル化コラーゲン分子が
生皮され、それは機能を果たすことができないものであ
りそして細胞によって細胞外空間に放出されうる。／＼
イボヒドロキシル化コラーゲンはまたコラーゲンのマト
リックス中へ合体されないで、非常に容易にタンパク質
加水分解的に分解される。これらの効果の結果として、
細胞外部に堆積されるコラーゲンの全体量は減少する。

σ、σ　−ジピリジルのような既知の抑制剤によるプロ
リンヒドロキシラーゼの抑制がマクロファージのＣＱｑ
生合生合抑制を引き起こすことが知られている（Ｗ、Ｍ
Ｏｌｌｅｒ等、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、　９０（１９７８
）、　２１８；およびＩｍｍｕｎｂｉｏｌｏｇｙ　１５
５（１９７８）。

４７）。これは補体の活性化の古典的経路の損失を生じ
る。それゆえプロリンヒドロキシラーゼの阻害剤は例え
ば免疫性複合体病におけるように免疫抑制剤としても作
用する。

酵素プロリンヒドロキシラーゼはピリジン−２，４−ま
たは−２，５−ジカルボン準により効果的に阻害される
ということが知られている（Ｋ。

Ｍａｊａｍａａ等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　１３８（１９８４）、　２３９〜２４５）。しかしな
がら、これらの化合物は非常に高濃度においてのみ培養
細胞の阻害剤として効果的である（　Ｔｓｃｈａｎｋ、
　Ｇ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ。

２３８（１９８７）、　６２５〜６３３）。

西独特許公開第３，４３２．０９４号にはアルキルエス
テル部分に１〜６個の炭素原子を持つピリジン−２，５
−ジカルボン酸ジエステルがプロリンヒドロキシラーゼ
およびリジンヒドロキシラーゼの阻害剤として記述され
ている。

しかしながら、これら低級アルキルジエステルは、生物
体中であまりにも速く分解して酸を生じ、十分に高い濃
度で細胞の活性部位に達しないという不利な点をもつの
で医薬としての可能性のある投与に特に適するものでは
ない。

西独特許公開第３，７０３，９５９号、同第３，７０３
，９６２号および同第３．７０３．９６３号には、−船
釣な形で、動物モデルのコラーゲン生合成を効果的に阻
害するピリジン２，４−および−２，５−ジカルボン酸
の混合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステルお
よびジアミドが記述されている。

Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−ピリジン−２
，４−ジカルボン酸ジアミドおよびＮ、Ｎ’ビス（３−
インプロポキシプロビル）−ピリジン−２，４−ジカル
ボン酸ジアミドの合皮がこのようにして、特に西独特許
公開第３．７０３．９５９号に記述されている。

Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−ピリジン−２
，４−ジカルボン酸ジアミドの改良された製造方法は西
独特許出願Ｐ３８２６４７１．４号およびＰ３８２８１
４０．６号に提案されている。西独特許出Ｉ［Ｐ３９２
４０９３．２号は新規なＮ、Ｎ’−ビス（アルコキシア
ルキル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドを
提案している。

本発明者らは驚くべきことに、式Ｉ （式中、 Ｒ１は未置換であるか、または）＼ロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはア
ルキル−もしくはジアルキルアミノ（ここでアルキル基
は１〜４個の炭素原子を含む）またはインドリルもしく
はフェニル（ここでこれらは未置換であるか、またはハ
ロゲン、ニトロ、ｃＩ〜Ｃ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ
４アルコキシから戊る群の１，２または３個の置換基に
より置換されたものである）によってモノ置換されたＣ
１〜Ｃ１−アルキル、０１〜ＣローアルケニルまたはＣ
３〜Ｃ１，−アルキニルあるか、またはＣ，〜Ｃ１２ー
アルキル、Ｃ，〜Ｃ，，−アルケニルおよびＣ，〜Ｃ．
ーアルキニルの場合には、また上記の置換基でポリ置換
されたもの同一かまたは異なっており、 であり、そしてこのポリ置換の場合には置換基は独立し
て互いに異なることができるものであり、 またはＲ１は場合によりベンゾ縮合された飽和Ｃｓ　”
”’　Ｃｙ−シクロアルキルであるか、またはＲ１は未
置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６−アルキルおよび０１〜Ｃ４−アルコキシからなる
群の１．２または３個の置換基により置換されたアリー
ルまたはへテロアリールであり、ここでポリ置換の場合
には置換基は独立して互いに異なることができるものか
、 またはＲ１は、Ｒ２がＨであるという条件で、未置換か
またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニルもしくはＣ１〜
Ｃ３−アルキルカルボニルによりモノもしくはジ置換さ
れたアミノであり、 そして、Ｒ２は水素またはＲ１であり、Ｒ２とＲ１はま
たは、基Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒に次の式の基 〔式中、ｎは１〜３であり、 Ｘは０．５ＳＣＨ！またはＮ−２３であり、ただしＲ１
は水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ，
−アルケニルまたはＣ１〜Ｃ１−アルキニルであるもの
とし、これらの７エニル、アルキル、アルケニルおよび
アルキニル基は未置換であるか、またはハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１つまたはそれ以上の置換基でモノまたはポ
リ置換されたフェニル、 またはＮＣＲ’）！　（ここでＲ１はＨまたはＣ，−Ｃ
，−アルキルである） またはＧＯＯＲ’　（ここでＲ６はＨまたはＣ８〜Ｃ，
アルキルである） またはＣ０Ｎ（Ｒ’）ｚもしくはＣ０ＮＨＲ’　（ここ
・でＲ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、ま
たは（ｔ”）ｓはＣ４〜Ｃ，アルキレン鎖であって、そ
のＣＨ。

基がＯｌＳまたはＮ−Ｒ’によって置換されていないも
の、または窒素原子とは直接に隣接しないＣＲ２基の１
つがＯｌＳまたはＮ−Ｒ’で置き換えられたものである
）で七ノーまたはポリ置換されるものであるか、 またはＲ３はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−カルボニルまた
はＣ５〜Ｃ２−シクロアルキルである）で表されるもの
である〕 のピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドおよび生
理学的に許容される塩は同様に動物モデルにおいてリジ
ンヒドロキシラーゼおよびグロリンヒドロキシラーゼを
効果的に阻害することを見い出したのである。

この結果は特に驚くべきものである。なぜならピリジン
とピリジン誘導体の薬理学的活性も明らかに対応するピ
リミジンとピリミジン誘導体に容易に転移できないから
である。すなわち、ｆｌＭＬばニコチン酸についての対
応する脂質を低下させるピリミジンアナログは知られて
いない。

同じことは結核薬として使用されるインニアシトのピリ
ミジンアナログにも当てはまるものである。

本発明は特に、式Ｉのピリミジン−４，６−ジカルボン
酸ジアミドであって、式中　Ｒ１は、未置換マたはフェ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカ
ルボニルまたはアルキル−またはジアルキルアミノ（こ
こでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含む）によって
モノ置換されたＣ　Ｉ−ＣＩ　！−アルキルであるかま
たは０８〜Ｃ１，アルキルの場合にはまた上記した直換
基でポリ置換されたものであるか、 またはＲ１は未置換のまたはハロゲン、ニトロ、シアノ
、メチルもしくはメトキシでモノ置換されたフェニルで
あるか、 またはＲ１は、Ｒ２がＨであるという条件で、未置換か
またはＣ１〜Ｃ１−アルキル、フェニルもしくは０１〜
Ｃ３−アルキルカルボニルによりモノ置換されたアミノ
であり、 そしてＲ′は、水素であるか、 または基Ｒ′およびＲ２は窒素原子と一緒に次の式 （式中、Ｘは○、ＣＨ，またはＮ−Ｒ３であり、ただし
、Ｒ３は水素またはＣ２〜Ｃ３−アルキルである）の基
を形成するものである、上記のピリミジン−４，６−ジ
カルボン酸ジアミドおよび生理学的に許容される塩に関
する。

ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素と解釈さ
れ、アリールとはフェニル基またはす７チル基と解釈さ
れ、ヘテロアリールとは１．２または３個の窒素および
／または酸素および／または硫黄原子を持ち、場合によ
りベンゾ縮合されうる５−および６員の芳香環と解釈さ
れ、このヘテロアリール基は、特に、ピリジル、ピラゾ
リル、ピリミジル、ピラジル、１．３．５−トリアジル
、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、チエニル、オキサシリルおよびチアゾリルおよびもし
適当な場合にはそれらのベンゾ縮合化合物である。

前述および後述の“ポリ置換されたパとはアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール
基中に存在する少なくとも２つ、多くともすべての水素
原子が前述の置換基により置換されていることを意味す
る。ポリ置換の場合、置換基はお互いに独立に異なるこ
ともできる。

２１１以上の炭素原子をもつ前述のアルキルおよびアル
ケニル基すべてと３個以上の炭素原子をもつアルキニル
基すべては直鎖または分枝のどちらかでありうる。

本発明はさらに医薬として使用するための式■の化合物
に関する。その上本発明はプロリンヒドロキシラーゼと
リジンヒドロキシラーゼの抑制およびコラーゲンとコラ
ーゲン様の物質の代謝またはＣＱ９の生合成に影響を与
えるためと同様に腺維芽抑制薬および免疫抑制薬として
使用するための式Ｉの化合物とピリミジン−４，６−ジ
カルボン酸ジアミド（Ｒ’＝Ｒ”・Ｈ）に関する。

さらに本発明は、式■ の化合物と弐ｍ、■またはＶ （式中、Ｒ１とＲ２は式■の場合に与えられる意味を持
ち、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシ、またはカルボニル基と一緒になって活性エステ
ルまたは混合無水物を形成し、Ｓｇは保護基である）の
化合物とを反応させ、次いで式Ｉの化合物中の保護基を
存在する場合に除去し、そしてもし適当ならば反応生成
物をその生理学的に許容される塩に転換することから威
る式Ｉの化合物の製造方法に関する。

式Ｉの化合物の調製およびこのために必要とされるそし
てそれらが商業的に入手できない場合についての出発物
質の調製は以下により詳しく記述する。

本発明による化合物は最も単純には２つの成分、式（Ｕ
）によるピリミジン誘導体と式（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）ま
ｔ；は（Ｖ）によるアミンを等モル量またはｍ１■また
はＶをおおよそ５倍まで過剰にしたものを一緒に合わせ
、反応が終わるまで、それを−３０−１５０’ｏ、好ま
しくは２０−１００℃の温度で反応させることにより調
製される。反応の終了は、例えば、溝層クロマトグラフ
ィーにより決定できる。この方法の１つの変形は、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフ
ランのような適切な溶媒、塩化メチレン、クロロホルム
もしくはトリーまたはテトラクロロエチレンのような塩
素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、またはジメチルホ
ルムアミド、アセトン、メタノールもしくはエタノール
のようなアルコールまたはジメチルスルホキシドのよう
な極性溶媒といった適当な溶媒の使用を含む。

おおよそ５倍量までの式（Ｉ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
の過剰のアミンもここで使用できる。この反応の反応温
度は室温と溶媒の沸点の間であり、室温から１３０℃の
範囲にある温度が特に好ましい。

本反応はエチルクロロホルメートのような混合無水物に
より、またはバラニトロフェニルエステル（Ｙ＝Ｃ（２
ＣＨ，−Ｃｏｏまｔ；はＮｏ、−Ｃ，Ｈ４−０）のよう
な活性化されたエステルにより同様に達成することがで
きる。対応する方法は文献に記述されている。

もし適当であれば、本反応はまた塩基の存在においても
遠戚できる。追加の塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
炭酸塩もしくは重炭酸塩またはトリエチル、トリブチル
アミン、エチルジイソプロピルアミンのような第３アミ
ンまｔ二はＮ−アルキルモルフォリン キノリンもしくはジアルキルアニリンのようなヘテロ環
式アミンである。

弐■の化合物の反応が式■またはＶのアミンで遠戚され
るならば、保護基Ｓｇは後に選択された保護基に適当で
文献に記述されている条件下で取り除かれる。置換基Ｒ
１および／またはＲ２中に、例えば遊離のＯＨ，　Ｎｌ
２またはＣＯＯＨ基を含む式Ｉのそれらの化合物はこの
方法で調製できる。

このようにして、例えばＮ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシア
ルキル）−ピリミジン−４．６−ジカルボン酸ジアミド
を調製するためは好ましくは対応するビス（アルコキシ
アルキル）ジアミドが文献から知られている工程、例え
ば三臭化ホウ素で対応するビス（ヒドロキシアルキル）
ジアミドに変換する方法を続けて行う。

もし適当であれば、生成物を例えば抽出または例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより仕上げることが
できる。単離された生成物は再結晶および適当であれば
生理学的に許容される塩を生じさせるために適当な酸と
反応させることができる。可能な適当な酸の例は：塩酸
または゛臭化水素酸、同様に、硫酸、リン酸、硝酸もし
くは過塩素酸のような鉱酸またはギ酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、マレイン酸、７マル酸、フェニル酢酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸
、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１．５−ジスルホ
ン酸もしくはアスコルビン酸のような有ｅａである。

式（Ｉ［［）の出発化合物は、商業的に入手できない場
合には、簡単な方法で合皮できる（例えばＯｒｇａｎｉ
ｋｕｍ，　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ
　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋ−ｔｉｋｕｍ　（Ｂａｓｉｃ　Ｐ
ｒａｔｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、１５版、ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ．　Ｖｅｒｌ
ａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈ−ａｆｔｅｎ，　　
１９７６　；様々な可能性の論評はＭｅＬｂｏｄＲｅｇ
ｉｓｔ’ｅｒ，　　８２２頁に見い出すことができる）
。

式■とＶのアミンは、商業的に入手できない場合に、文
献から知られている方法により保護基Ｓｇ（アミノ−お
よびカルボキシ−保護基：　Ｋｏｒｌｔａｋｔｅ　Ｍｅ
ｒｃｋ、　　３／７９．　１５頁以下参照；カルボキシ
保護基：　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ−ｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ
　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、　Ｅ５巻４９６−５０４頁、１９８５　
；ヒドロキシ−保護基：　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

Ｖｏｌｕｍｅ　Ｖｌ／ｌｂ　Ａｌｋｏｈｏｌｅ（Ａｌｃ
ｏｈｏｌｓ）ＩＩＩ　７３５〜７８３頁、第４版、Ｇｅ
ｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇ−
ａｒｔ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８４）との反応によ
り非保護化合物から得られる。適当なアミノ保護基の例
はＰｙｏｃ、　Ｆｍｏｃ、　Ｔｃｂｏｃ、　　Ｚ％Ｂｏ
ｃ％Ｄｄｚ％ＤｏｂｚまたはＭｏｃである。適当なカル
ボキシ−および／またはヒドロキシ−保護基の例はＯＭ
ｅ、　０Ｂｚｌ、０Ｎｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、０Ｐｉｃ　
ＢｕＬまたはＰａｃである。

式（ＩＩ）の出発物質は例えば、好ましくはジメチルホ
ルムアミドのような触媒の存在下で、ピリミジン−４，
６−ジカルボン酸を対応するピリミジン−４，６−ジカ
ルボン酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物に（文献から
知られる方法により）転換することにより得られる。そ
れがらこの酸ハロゲン化物は、例えば、対応する活性エ
ステルを得るために適当なアルコール、例えばバラニト
ロベンジルアルコールト、マたは対応するエステルを得
るためにメタノールのような低級アルコールとのどちら
かと反応させることができる。ピリミジン−４，６−ジ
カルボン酸も同様にまた最初に適当なカルボン酸または
エチルクロロホルマートのようなカルボン酸エステルの
付加により混合無水物に転換することができ、それから
混合無水物は本発明にょる生成物を得るためにアミン（
ＩＩＩ）、（ｒＶ）またｌ：１（Ｖ）！：反応させる。

対応する方法は同様に文献に記述されている。

ピリミジン−４，６−ジカルボン酸は、例えば商業的に
入手できる２−メルカプト−４，６−シメチルピリミジ
ンの触媒水素化により順番に得られる、例えば４，６−
シメチルピリミジンの酸化により、文献から知られてい
る方法により調製される。

本発明による式１の化合物は有効な薬学的特性を持ち、
特にプロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラー
ゼの抑制剤としての、そして腺維芽抑制薬および免疫抑
制薬としての活性を示す。

これら薬理学的特性の墓碑の上に、本発明による化合物
はコラーゲンとコラーゲン様物質の代謝の障害の治療お
よびＣＣ９の生合成の障害の治療に適している。

それゆえ本発明はまた前述の代謝障害の治療Ｊこおける
本発明による式Ｉの化合物およびその生理学的に許容さ
れる塩の使用に関する。

化合物はそれ自身でまたは生理学的に許容される補助物
または佐薬との混合物としてのどちらかで医薬として使
用できる。この目的のために、それらは経口的に０．０
１−２５．０ｍｇ／　Ｃ９１日、好ましくは０．０１〜
５．０ｍｇ／ｋｇ／Ｅｌの投与量でまたは非経口的にｏ
、ｏｏｉ〜５　ｒｎｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００
１〜２．５１１１９／　ｋｇ／日、特に０．００５〜１
．Ｏｍｇ／ｋｇ／８の投与量で投薬することができる。

重病の場合、投与量は増加してもよい。しかしながら、
より低い投与量もまた多くの場合に十分な量である。こ
れらのデータは約７５ｋｙの体重の大人に関するもので
ある。

さらに本発明は、前述の代謝障害の治療と予防のためＩ
こ使用される医薬の調合における本発明による化合物の
使用に関する。

本発明はまた本発明による式Ｉの１つまたはそれ以上の
化合Ｉ＃およびまたはその生理学的に許容される塩を含
む医薬に関する。

医薬はそれ自体が知られており専門家が精通している方
法により調製される。本発明による薬理学的に活性な化
合物（活性化合物）はそのまままたは、好ましくは適当
な薬学的補助物または賦形剤と組合せて錠剤、・被覆錠
剤、カプセル、座薬、乳化剤、懸濁液または溶液の形の
どれかの薬剤として使用され、活性物質含量は約９５％
まで有利には１０〜７５％である。

望ましい薬学的調剤のための適当な補助物と賦形剤の例
は溶液、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤補助物と他の活性
物質の担体に加え、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤
、発泡抑制剤、染料である。

活性物質は経口的に、非経口的にまたは直腸に投与する
ことができる。

活性化合物は賦形剤、安定剤または不活性な希釈剤のよ
うな、この目的に適切な添加物と混合して、慣習的方法
により、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性
、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性もしくは
油性溶液のような適当な投薬形にさせられる。使用でき
る不活性な賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グル
コースまたは澱粉、特にトウモロコシの澱粉である。調
剤はここで乾燥または湿った顆粒のどちらでも行える。

可能な油性賦形剤または溶媒の例はひまわり油または肝
油のような植物または動物の油である。

皮下または静脈注射投薬のために、もし望むなら溶解補
助剤、乳化剤または他の補助物のような、この目的に適
した物質を使用して溶解、懸濁まｔ；は乳化させる。可
能な溶媒は、例えば生理学的食塩水溶液または、例えば
エタノール、グロパノールもしくはグリセロールのよう
なアルコール、さらに加えてグルコースもしくはマンニ
トール溶液のような糖溶液、または前述の様々な溶媒の
混合物である。

本発明を実施例により以下に詳細に説明する。

実施例　１ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジー（２−メトキシ
エチル）−アミド （式Ｉ　：　Ｒ’＝ＣＨｘ−ＣＨｚ−ＯＣＨｓ　；　Ｒ
”：Ｈ）１．７ｇのピリミジン−４，６−ジカルボン酸
を２０肩ａのトルエンに懸濁させ、２．４９の塩化チオ
ニルと０．２ｍｊ２のジメチルホルムアミドを加えた。

混合物を還流温度で気体の発生が観察されなくなるまで
（約３時間）加熱した。約５ｔＱの溶液を留去させ、混
合物をＯ″〜ｌＯ℃に冷却し、１０肩ａのトルエンに溶
解した１、９９の２−メトキシエチルアミンと２．８ｔ
Ｑのトリエチルアミンを加えた。

溶液をゆっくりと室温まで加熱し、室温で１２時間撹拌
し、蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレン５０ｍ１２
中に取り入れ、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液と共に
振りまぜて３回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ蒸発させた。

固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ　Ｉこ　
。

収量：２．１ｇ；融点：８５〜８６℃ 実施例　２ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジベンジルアミド （式Ｉ：　Ｒ１−ｃｏ、−（＝〉：Ｒ２＝ｕ）実験の経
過に関しては、実施例１参照：混合物：ピリミジン−４
，６−ジカルポン酸１．７ｇベンジルアミン２．７ｇ 収量：２．１９；融点：　１３１−１３２℃（ジイソプ
ロピルエーテルから） 実施例　３ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジエチルアミド （式Ｉ　：　Ｒ’ＩＣＨ１ＣＨｓ　；　Ｒ”−Ｈ）実験
の経過に関しては、実施例１参照：実施例１１ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジー（２−メトキシ
ーイソーグロビル）−アミド （式１：Ｒ’・ＣＨ（ＣＨｚＯＣＨｓ）　；　Ｒ”＝Ｈ
）実験の経過に関しては、実施例１参照：混合物：ピリ
ミジン−４，６−ジカルボン８０．８ｇ２−アミノ−１
−メトキシプロパン １．１ｇ 収量：１．０９；融点＝５５°Ｏ（石油エーテルカラ）
実施例　１２ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジー（２−ヒ）’ロ
キシーエチル）−アミド （式Ｉ　：　Ｒ’＝ＣＨ，−ＣＨ２−ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈ
）実施例１かものピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジ
ー（２−メトキシエチル）−アミド０．９ｇを室温で塩
化メチレン５ＷｒＱに溶解し、溶液を一７８℃に冷却し
、三臭化ホウ素（塩化メチレンの１Ｍ溶液）　１８ｍＱ
をゆっくり１時間にわたり一滴ずつ加えた。混合物を室
温にし、その後３時間撹拌した。それからそれを炭酸ナ
トリウム溶液１２０＋ｍＱの上に注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。

合体させた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。粗生成物をシリカゲル上にクロマトグラフにか
けた。

収量：０．８ｇ；融点二６２℃ 実施例　１３ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジー（３−ヒドロキ
シプロピル）−アミド （式Ｉ　：　Ｒ”ＣＣＨｚ）ｘ−ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈ）本
化合物は実施例１２と同様にピリミジン−４，６−ジカ
ルボン酸ジー（３−メトキシエチル）−アミド（実施例
５）から調製する。

実施例　１４ ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジヒドラジド（式　
Ｉ　　　：　　Ｒ’＝−ＮＨ，、Ｒ”＝Ｈ）ジメチルピ
リミジン−４，６−ジカルボン酸エステル（Ｈ，Ｙａｍ
ａｄａ、　　Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　　１３．　
２３５（１９７９）の方法に従って調製）２ｇを室温で
メタノール７５ｍ（２に溶解した。ヒドラジン水和物１
．１９を加えた。黄色の沈澱が形威し、３時間撹拌し、
ツレから吸引濾過した。

収量：１．９９．融点： 実施例　１５ ピリミジン−４，６−ジカルボン厳ジーアセトヒドラジ
ド （式Ｉ　：　Ｒ”ＮＨ−Ｃ（０）−ＣＨｘ　；　Ｒ”＝
Ｈ）実施例１４からのピリミジン−４，６−ジカルポン
酸ジヒドラジド０．４９を室温で塩化メチレン２５ｒａ
Ｑに懸濁させた。４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇ
と無水酢ｒａ０．４ｇを加え、混合物を室温で１２時間
撹拌した。それを乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル：クロロヘキサン　４：１で撹拌して抽出し、その結
果生じる残渣を吸引濾過し、乾燥させた。

収量：　０．３３９　：融点： 実施例　１６ 薬理学的活性 本発明に従う化合物によるプロリンヒトミキシラーゼと
リジンヒドロキシラーゼの効果的抑制を証明するために ａ）未治療のラット（対照） ｂ）四塩化炭素を投薬したラット（ＣＣＱ、対照）Ｃ）
初めに四塩化炭素、それから本発明による化合物を投薬
したラット の肝臓のヒドロキシプロリン濃度および血清のプロコラ
ーゲンｍペプチドとビリルビン濃度を測定した（この試
験方法はＣ，Ｒｏｕｉｌｌｅｒ、肝臓の実験的毒害に記
述されている；肝臓、Ｃ，Ｒｏｕｉ−１１ｅｒ、第２巻
、３３５〜４７６頁、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋｓ　Ａｃａｄｅ
−ａ＋ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９６４）。

本発明による化合物の活性力を肝臓ヒドロキシラーゼン
とプロコラーゲン型ペプチドの抑制および経口投薬した
後のビリルビン合皮を四塩化炭素だけを投薬した（ＣＣ
Ｌ対照）対照動物と比較した百分率として測定した。結
果を表１に示す。

表 ■ ａ：毎日の経口投与量 ｂ：血清中のビリルビン（全体量） Ｃ：血清中のプロコラーゲンＩＩ［Ｎ−ペプチドｄ：肝
臓中のヒドロキシプロリン含量 ｅ：対照と比べた（絶対）増加量 ｆ：ｃＣｆｆ４治療と比べた減少量百分率ｇ：ビリルビ
ン、ＰＴｆＩＰおよびＨｙＰの全含量、偏差％対照 ＣＱ４ 増加０ 実施例３ 増加０ 減少ｆ 平均値ｇ ０ ２０　　　１．９ ５６　　　４．５ ３６　　　２．６ １１　　　０．０５６ ３２　　　０．２２８ ２１　　　０．１７２ ７ ２．８　　　　２６ ０．９　　　　１５ ５２８ （３６士１５％） ０．２０Ｑ Ｏ，１４４ １６％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ
   ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
   コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または
   アルキル−もしくはジアルキルアミノ（ここでアルキル
   基は１〜４個の炭素原子を含む）、またはインドリルも
   しくはフェニル（ここでこれらは未置換であるか、ハロ
   ゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルコキシから成る群の１、２または３個の
   置換基により置換されたものである）によってモノ置換
   されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿２アルケニルまたはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２アルキニルで
   あるか、またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルキル、Ｃ＿２
   〜Ｃ＿１＿２−アルケニルおよびＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−
   アルキニルの場合には、また上記の置換基でポリ置換さ
   れたものであり、そしてこのポリ置換の場合には置換基
   は独立して互いに異なることができるものであり、 またはＲ＾１は場合によりベンゾ縮合された飽和Ｃ＿５
   〜Ｃ＿７−シクロアルキルであるか、またはＲ＾１は未
   置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
   からなる群の１、２または３個の置換基により置換され
   たアリールまたはヘテロアリールであり、ここでポリ置
   換の場合には置換基は独立して互いに異なることができ
   るものか、 またはＲ＾１は、Ｒ＾２がＨであるという条件で、未置
   換かまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フェニルもしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルカルボニルによりモノもし
   くはジ置換されたアミノであり、 そして、Ｒ＾２は水素またはＲ＾１であり、Ｒ＾２とＲ
   ＾１は同一かまたは異なっており、 または基Ｒ＾１およびＲ＾２は窒素原子と一緒に次の式
   の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜３であり、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ＿２また
   はＮ−Ｒ＾３であり、 ただしＲ＾３は水素、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニルまたはＣ＿２〜Ｃ＿
   ６−アルキニルであるものとし、これらのフェニル、ア
   ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は未置換である
   か、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
   ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシお
   よびトリフルオロメチルから選ばれる１つまたはそれ以
   上の置換基でモノまたはポリ置換されたフェニル、 またはＮ（Ｒ＾４）＿２（ここでＲ＾４はＨまたはＣ＿
   １〜Ｃ＿３−アルキルである） またはＣＯＯＲ＾５（ここでＲ＾５はＨまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿３−アルキルである） またはＣＯＮ（Ｒ＾６）＿２もしくはＣＯＮＨＲ＾６（
   ここでＲ＾６はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルであ
   るか、または（Ｒ＾６）＿２はＣ＿４〜Ｃ＿５アルキレ
   ン鎖であって、そのＣＨ＿２基がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ＾
   ４によって置換されていないもの、または窒素原子とは
   直接に隣接していないＣＨ＿２基の１つがＯ、Ｓまたは
   Ｎ−Ｒ＾４で置き換えられたものである）でモノ−また
   はポリ置換されるものであるか、 またはＲ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−カルボニ
   ルまたはＣ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキルである）で表
   されるものである〕 で表されるピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミド
   または生理学的に許容される塩。２）Ｒ＾１は未置換で
   あるか、またはフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、
   アミノ、アルコキシカルボニルまたはアルキル−もしく
   はジアルキルアミノ（ここでアルキル基は１〜３個の炭
   素原子を含む）によってモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿１
   ＿２−アルキルであるかまたはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−ア
   ルキルの場合には、また上記の置換基でポリ置換された
   ものであるか、 またはＲ＾１は未置換のまたはハロゲン、ニトロ、シア
   ノ、メチルもしくはメトキシでモノ置換されたフェニル
   であるか、 またはＲ＾１は、Ｒ＾２がＨであるという条件で、未置
   換かまたはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル、フェニルもしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルカルボニルによりモノ置換
   されたアミノであり、そして Ｒ＾２は、水素であるか、 または基Ｒ＾１およびＲ＾２は窒素原子と一緒に次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＣＨ＿２またはＮＲ＾３であり、ただ
   し、Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルであ
   る） の基を形成するものである、請求項１記載の式 I のピ
   リミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドまたは生理学
   的に許容される塩。 ３）Ｒ＾１は未置換であるか、またはフェニル、ヒドロ
   キシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはジア
   ルキルアミノ（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子
   を含む）によりモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−ア
   ルキルであるか、またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルキル
   の場合にはまた上記の置換基でポリ置換されたものであ
   るか、またはＲ＾１はフェニルであるか、 またはＲ＾１は、Ｒ＾２がＨであるという条件で、未置
   換またはメチルカルボニルによりモノ置換されたアミノ
   であり、そして Ｒ＾２は水素であり、 または基Ｒ＾１とＲ＾２は窒素原子と一緒に次の式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＣＨ＿２またはＮ−Ｒ＾３であり、た
   だしＲ＾３は水素またはメチルである） の基を形成するものである請求項１記載の式 I のピリ
   ミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドまたは生理学的
   に許容される塩。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と式III、IVまたはＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は式 I の場合に与えられた意
   味を持ち、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシであるかまたはカルボニル基と一緒に
   活性エステルまたは混合無水物を形成し、Ｓｇは保護基
   である）の化合物とを反応させ、次いで式 I の化合物
   中の保護基を存在する場合に除去し、そしてもし適当な
   らば反応生成物をその生理学的に許容される塩に転換す
   ることから成る式 I の化合物の製造方法。 ５）医薬品として使用するための請求項１〜３のいずれ
   か１項記載の化合物。 ６）プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシ
   ラーゼの抑制のためのピリミジン−４，６−ジカルボン
   酸ジアミドおよび請求項１〜３のいずれか１項記載の化
   合物。 ７）腺維芽抑制薬および免疫抑制薬として使用するため
   のピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドおよび請
   求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ８）式 I の化合物と共に許容される薬学的賦形剤を含
   有する医薬。 ９）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の物質代謝並び
   にＣｌ＿ｑの生合成に影響を与えるためのピリミジン−
   ４，６−ジカルボン酸ジアミドおよび式 I の化合物の
   使用。 １０）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の物質代謝ま
   たはＣｌ＿ｑの生合成の障害の治療のためのピリミジン
   −４，６−ジカルボン酸ジアミドを含む式 I の化合物
   の使用。 １１）式 I の化合物および／またはピリミジン−４，
   ６−ジカルボン酸ジアミドを医薬品に混合することを含
   む、コラーゲンおよびコラーゲン様物質の物質代謝およ
   びＣｌ＿ｑの生合成に影響を与えるための医薬品の製造
   方法。