JPH03246233A - 経粘膜投与用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経粘膜投与用薬剤組成物、特に主たる薬効成分
の吸収改善に関する。

［従来技術］ 従来、全身効果を期待する医薬品は経口投与製剤または
注射剤が中心であった。しかし、新たに医薬品として注
目されつつあるペプチドホルモンやプロスタグランジン
のような生理活性物質は、消化管や肝臓で分解または代
謝を受けるため経口投与では全く効果がない。しかも生
物学的半減期が短く、注射では頻回投与が必要となる。

そこで、薬物が肝臓を経ることなく直接血中に入る投与
方法として経皮・経粘膜投与が注目されるようになって
きた。

［本発明が解決しようとする課題］ しかしながら、皮膚や粘膜は本来外界からの侵襲を防止
するための器官であって、薬物の吸収は必ずしも十分で
はない。とりわけ親水性の高い薬物や高分子量の薬物は
吸収されに＜＜、その吸収性改善が望まれていた。

本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり
、その目的は良好な薬剤吸収性を有し、安全性の高い経
粘膜投与用薬剤組成物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 前記目的を達成するために本発明者らが鋭意研究をかさ
ねた結果、経粘膜投与用薬剤にヒアルロン酸ないしその
塩を加えることにより薬剤吸収性が解決されることを見
出した。

すなわち、本出願の請求項１記載の経粘膜投与用薬剤組
成物は、薬剤とヒアルロン酸及び／またはその塩を含有
することを特徴とする 請求項２記載の経粘膜投与用薬剤組成物は、薬剤がペプ
チド性薬剤からなり、蛋白分解酵素阻害剤を含むことを
特徴とする 請求項３記載の経粘膜投与用薬剤組成物は、薬剤がバソ
プレッシンからなり、ｐＨが略４に調整されたことを特
徴とする 請求項４記載の経粘膜投与用薬剤組成物は、薬剤がデス
モプレッシンからなり、ｐＨが略４に調整されたことを
特徴とする。

以下本発明の構成について詳しく説明する。

本発明に用いるヒアルロン酸はヒアルロン酸まはたはそ
の塩であればよく、その塩としてはＮａ塩、Ｋａ塩など
をあげることができる。本発明は上記に限定されるもの
ではないが、その中で特にＮａ塩が好ましい。

本発明に用いるヒアルロン酸またはその塩の配合量は、
薬剤組成物全量中０．０００１〜２重量％であり、好ま
しくは０．１〜１．５重量％の範囲を挙げる事ができる
。０．０００１重量％未満では本発明の効果が十分に期
待できない。また２重量％をこえると粘性が大きすぎて
製剤上不都合であり、コスト的にも不利である。

また、本発明に用いるヒアルロン酸またはその塩の分子
量は特に限定されるものではないが８５万以上が好まし
い。なお、分子量が余りに小さいと製剤が投与部位から
流出しやすく、粘膜への付着性が不十分である。

本発明の薬剤組成物のｐＨは用いる薬剤の特性により異
なるが、ヒト粘膜の生理的環境及びヒアルロン酸の安定
性の点からｐＨ４〜ｐＨ８が好ましく、特にｐＨ４近傍
で優れた薬剤吸収促進効果が得られる。

本発明の薬剤組成物に配合する薬効成分は、ヒアルロン
酸またはその塩と不都合な反応をおこさないものであれ
ばいずれでもよく、バソプレッシン、カルシトニン、イ
ンスリン、オキシトシンなどのペプチドホルモン、ある
いはデスモプレッシン、ブセレリン、ナファレリンなど
のホルモン誘導体を挙げることができる。

本発明の薬剤組成物は上記必須成分に加えて、本発明の
効果をそこなわない範囲でブチルヒドロキシトルエン（
Ｂ）ＩＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、
ｌ−コフェロールなどの酸化防止剤、燐酸水素二ナトリ
ウム、燐酸二水素ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム
などのｐＨ調整剤、メシル酸カモスタットなどの蛋白分
解酵素阻害剤など他の有効成分を配合することができる
。

特にペプチド性の薬物を使用する際には、蛋白質分解酵
素阻害剤を配合することにより、さらにその効果が増す
。

［発明の効果］ 本発明の経粘膜投与用薬剤組成物は、ヒアルロン酸また
はその塩を含むので、薬物の粘膜がらの吸収性を著しく
高め、しかも生体への適合性に優れ、高い安全性を示す
。

また、ペプチド性の薬物を使用する際には、蛋白質分解
酵素阻害剤を配合することによりさらに効果が増す。

さらに組成物のｐＨを略４に調整することにより、究め
て高い薬剤吸収性が得られる。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明を詳述する。なお本発明は
これによって限定されるものではない。

（粘膜吸収試験） 具体的な実施例の説明に先立ち、粘膜吸収試験の方法に
ついて説明する。なお、ここでは薬剤として抗利尿効果
を有する生理活性ペプチドであるバソプレッシン及びそ
の誘導体であるデスモプレッシンを例にとり説明する。

すなわち、バソプレッシン及びデスモプレッシンの鼻粘
膜吸収に及ぼすヒアルロン酸ナトリウムの効果を調べる
ため、以下の実験を行った。

ラットはｆｉｓｔ訂系雄外系雄性ラット：２００〜２３
０ｇ　、　１群４匹）を用い、−夜絶食した後エタノー
ルで麻酔し、気道確保用・経鼻投与用にそれぞれカニュ
レーションを行った。また尿量確保のため股動脈より低
張溶液（１，７％Ｗ／ｖグルコース、０．３％Ｗ／Ｖ　
ＮａＣ１，１，２％Ｗ／Ｖ　エタノール）を持続注入（
０，５ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ）　した。

尿量の安定したラット鼻腔内に、以下の実施例１〜６及
び比較例１〜２にしたがって調整した薬剤組成物を投与
した。

投与前１０分間および投与後１０分毎に採尿を行った。

バソプレッシンおよびデスモプレッシンの吸収はその薬
理作用である抗利尿効果（投与後１０分毎の尿量／投与
前１０分間の尿量Ｘ　１００）により評価した。

ヒアルロン　　　と まず、ヒアルロン酸の濃度と薬剤吸収性を調べるため、
以下の各実施例、比較例により粘膜吸収試験を行なった
。

実Ｕよ ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
０．５重量％とした溶液中にバソプレッシン（０゜０２
５ＩＵ／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

実１１汁！ ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
１．０重量％とした溶液中にバソプレッシン（０゜０２
５ＩＵ／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

実１叩旦 ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
１．５重量％とした溶液中にバソプレッシン（０゜０２
５１Ｕ／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

ル較勇１ 燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）にバソプレッシンＩＵ／Ｋｇ
）を加え比較組成物とする。

（０，０２５ １１週Ａ ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
０，５重量％とした溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

実ｍ旦 ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
１．０重量％とじた溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

寒ｍ旦 ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
１．５重量％とした溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

比ｆｆｆｌλ 燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え比較組成物とする。

（ここで用いたヒアルロン酸ナトリウムは分子量８５万
〜１６０万：資生堂社製のものを使用した。

またバソプレッシン及びデスモプレッシンは［Ａｒｇ”
］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、　　［ｄｅａｍｉｎｏ−
Ｃｙｓ”、　Ｄ−Ａｒｇ”］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ
　：いずれもシグマ社製を用いた。）以上の結果を第１
図、第２図及び表−１，２に示す。

表−１ ＡＡＣ： Ｐ、Ａ、　　： Ａｒｅａ　　ａｂｏｖｅ　　ｔｈｅ　ＣｕｒｖｅＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ表−
２ ＡＡＣ： Ａｒｅａ　　ａｂｏｖｅ　　ｔｈｅ ｕｒｖｅ Ｐ、Ａ、　　： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙここでＡＡＣとは抗利尿効果を時間で積算したもの、
すなわち第１図及び第２図で得られた曲線から１００％
ラインまでの面積を求め総合的な抗利尿効果の指標とし
たものである。

Ｐ、Ａ、は静脈内投与効果を１００とした薬学的利用率
である。

表−１及び２から明らかなように、本発明の薬剤組成物
は比較例に対し著しい抗利尿効果を示し、しかもその効
果は配合されるヒアルロン酸の濃度に依存的であった。

また第１図、第２図のように最大抗利尿効果は水溶液に
よる投与と比較してバソプレッシンで約１．５〜２０倍
、デスモプレッシンで約１．０〜１５倍であった。

すなわち、本発明の薬剤組成物は薬剤の吸収を著しく高
めることが示唆された。

且旦ｍ町１収性 次に組成物のｐＨと薬剤吸収性の関係を以下の実施例の
粘膜吸収試験を行なうことにより調べた。

実ＪＬ（汁ヱ ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ、
１．０重量％とした溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

実１１旦 ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ５，０）で膨潤させ、
１．０重量％とした溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

実ＩＬ旦 ヒアルロン酸を燐酸緩衝液（ｐＨ４，０）で膨潤させ、
１．０重量％とした溶液中にデスモプレッシン（９ｎｇ
／Ｋｇ）を加え薬剤組成物とする。

前記実施例７〜９の抗利尿効果を調査した結果、第３図
に示すようにｐＨ５とｐＨ７とでは差が見られなかった
が、ｐＨ４で最大抗利尿効果が増大した。

と 次に蛋白分解酵素阻害剤の添加と薬剤吸収性の関係を、
以下の実施例の粘膜吸収試験により調べた。

実１劃［旦 ヒアルロン酸をリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ
、１．０重量％とした溶液中にバソプレッシン（０００
５１Ｕ／Ｋｇ）、メシル酸カモスタットを５０ｍＭとな
るように加え、薬剤組成物とする。

実ｍ ヒアルロン酸をリン酸緩衝液（ｐ）１５．０）で膨潤さ
せ、１．０重量％とじた溶液中にバソプレッシン（００
０５１Ｕ／Ｋｇ）、メシル酸カモスタットを５０ｍＭと
なるように加え、薬剤組成物とする。

実ＪｆＬｆＬＬλ ヒアルロン酸をリン酸緩衝液（ｐＨ４，０）で膨潤させ
、１．０重量％とした溶液中にバソプレッシン（０゜０
０５１Ｕ／Ｋｇ）、メシル酸カモスタットを５０ｍＭと
なるように加え、薬剤組成物とする。

太ｍ ヒアルロン酸をリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で膨潤させ
、１０重量％とした溶液中にバソプレッシン（０００５
１Ｕ／Ｋｇ）を加え、薬剤組成物とする。

前記実施例１０〜１３の抗利尿効果を調査した結果、第
４図に示すように５０ｍＭメシル酸カモスタットを加え
た場合、カモスタット無添加の薬剤組成物と比較し抗利
尿効果が著しく増大した。

また、その効果はカモスタット添加薬剤組成物のｐＨを
変化させた場合、ｐＨが酸性に傾くほど増大し、特にｐ
Ｈ４附近で優れた抗利尿効果が認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図はラット鼻粘膜におけるバソプレッシン投与後の
尿量の変化を示す図、 第２図はラット鼻粘膜におけるデスモプレッシン投与後
の尿量の変化を示す図、 第３図はｐＨと薬剤吸収性の関係を示す説明図、第４図
は蛋白分解酵素阻害剤の添加と薬剤吸収性の関係を示す
説明図である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬剤とヒアルロン酸及び／またはその塩を含有す
   ることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。
2. （２）請求項１記載の組成物において、薬剤はペプチド
   性薬剤からなり、蛋白分解酵素阻害剤を含むことを特徴
   とする経粘膜投与用薬剤組成物。
3. （３）請求項１または２記載の組成物において、薬剤は
   バソプレッシンからなり、ｐＨが略４に調整されたこと
   を特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。
4. （４）請求項２記載の組成物において、薬剤はデスモプ
   レッシンからなり、ｐＨが略４に調整されたことを特徴
   とする経粘膜投与用薬剤組成物。