JPH03246264A - ２―アミノペンタン酸化合物の新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、特に免疫抑制剤として有用な２−アミ
ノペンタン酸化合物の新規な製造法に関する。

〔従来の技術〕

特開平１−１０４０８７号公報には、イザリア（Ｉｓａ
ｒｉａ）　Ｋ微生物から免疫抑制物質が産生されること
を、およびその免疫抑制物質がマイリオシン（Ｍｙｒｉ
ｏｃｉｎ、以下ｌ５ＰＩともいう）であることが開示さ
れている。

このマイリオシン （ＩＳＰ−１） とは、式 （） により表わされ、たとえば米国特許第３９２８５７２号
明細書により抗真菌作用を有することが知られていた。

ｌ５Ｐ−Ｉおよび関連誘導体の免疫抑制剤については、
国際出１１ＰｃＴ／ＪＰ８８１０　Ｏ９３３により、さ
らに新規な誘導体が特願平１−１７６９１４号により特
許出願されている。なかでも、後者の特許出願ではＩ　
ＳＰ−１と同等以上の免疫抑制活性を有する弐 Ｈ （ｂ） により表わされる化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記特願平１−１７６９１４号によると、式（ｂ）の化
合物は式（ａ）の化合物をピリジン中、無水酢酸で処理
して得られる窒素、酸素原子がアセチル基で保護された
Ｔ−ラクトン化合物をドライアイスの存在下に水素化ホ
ウ素ナトリウムによりカルボニル基を還元し、得られた
ヒドロキシ化合物に１，１′　　−チオカルボニルジイ
ミダゾールを反応させ、次いで水素化トリブチル錫およ
び２．２″−アゾ（イソブチロニトリル）にてラジカル
還元し、最後にアルカリ加水分解反応に付すことにより
製造される旨、記載されている。

しかしながら、当該方法は工程が長い上に、個個の工程
の収率が高（ないため、より容易に式（ｂ）の化合物を
含む５位がアルケニル基で置換された２−アミノペンタ
ン酸化合物の新規な製造法が必要であった。

〔課題を解決するための手段〕

前記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した
ところ、タレメンイン還元反応を適用することにより容
易に目的物が得られることを見出し、本発明方法を完成
するに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、Ｒ１は鎖中にカルボニル基を有するアルキル基
またはアルケニル基を示す。） により表わされる化合物、そのＴ−ラクトン化合物、ま
たは保護基により保護された化合物をタレメンイン還元
反応に付し、必要に応じγ−ラクトン環開裂反応および
／または脱保護基反応に付すことを特徴とする一般式 （式中、Ｒ２はアルキル基またはアルケニル基を示す。

） により表わされる２−アミノペンタン酸化合物、そのγ
−ラクトン化合物、または保護基により保護された化合
物の新規な製造法に関する。

前記定義中、Ｒ１の鎖中にカルボニル基を有するアルキ
ル基またはアルケニル基とは−（ＣＬ）、Ｃ１ （ＣＨｚ）ｂ　ＣＨ３、＝　ＣＨ（ＣＨｚ）ｃ　Ｃ（Ｃ
Ｈｚ）ｄＣＨ３、１ （ＣＨｚ）−（Ｃｌ＝ＣＨ）ｒ　（ＣＨｚ）ｓ　Ｃ（Ｃ
Ｈｚ）ｈＩ （ＣＨ＝ＣＨ）ｉ　（ＣＨｚ）ＪＣ）１３（ここで、ａ
〜ｊの各記号はＯまたは１〜２０の整数を示す。） により表わされる。

また、 ２ のアルキル基また はアルケニル基としては、前記Ｒ１の例示された置換基
において、カルボニル基がメチレンに還元された基に対
応する。

本発明の目的化合物（Ｉ）においては、金属塩化合物ま
たは酸付加塩化合物、水和物またはその他の溶媒和物が
包含され、さらに、個々の光学異性体、ジアステレオ異
性体、ラセミ体も包含される。

本発明方法を実施するに当っては、好ましくは式（ａ）
で示されるｌ５Ｐ−１をピリジン中、無水酢酸で処理し
て得られる窒素および酸素原子が保護されたＴ−ラクト
ン化合物を出発原料とするのがよい。保護基としては、
アセチル以外に有機合成上繁用されているクロロアセチ
ル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ピラニルな
どが用いられる。

クレメンイン還元反応は、それ自体公知であり、反応に
不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノ
ール、エタノールなど）中、亜鉛末または亜鉛アマルガ
ムと塩酸とを用いて一般式（■）の化合物に対応する窒
素および酸素原子が保護されたＴ−ラクトン化合物に反
応させることにより、−旦カルボニル基がメチレン基に
還元された化合物が得られる。好ましくは塩酸の代りに
塩化水素ガスを飽和させた無水酢酸を用いるのがよい。

反応は室温下または加熱下に５〜３０時間程度で進行す
る。

得られた化合物は、常法によりアルカリ加水分解反応に
付すことにより目的とする一般式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。

目的物は抽出、シリカゲルクロマト、分別蒸留、再結晶
法などにより単離精製することができる。

〔作　用〕

本発明のように、タレメンイン還元反応を行なうことに
より、免疫抑制剤として有用な一般式（Ｉ）の化合物が
容易に製造される。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。

参考例１ ＩＳＰ ■ ↓ ｌ５Ｐ４−１　（Ａｃはアセチルを示す。）ＩＳＰ−１
８，１０ｇに室温中ピリジン６５ｎ＋１を加え、激しく
攪拌しながら無水酢酸７０ｍ１を加えた。約１時間攪拌
を続け、ｌ５Ｐ−Ｉが完全に溶けた後、攪拌を止゛め、
−夜装置した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出
後、ＩＮ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナト
リウム水で順次洗浄し、有機層を乾燥した。溶媒を留去
して得た油状残香１０．０８ｇを酢酸エチル：ヘキサン
−７：３を展開溶媒としてシリカゲルカラム（３００ｇ
）で分離した。９００〜１７００ｍ＋１溶出分を合わせ
て減圧濃縮し、目的とするｌ５Ｐ−Ｉ−１９、２９ｇを
無色透明油状物質として得た（収率９１．４％）。

−以下余白一 ＩＲｖ　ＩＩ−−（ＣｕＣｌ２）　（ｃｍ−’）　：　
　２９３０．１７６０．１６９０，１３８０゜１２２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｉｎ　ＣＤＣｌ５．Ｒｅ
ｆ：ＴＭＳ）、δ：６．０５（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ、、−ＮＨＡｃ）＋　　５．７９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４＋４Ｈｚ＋３−Ｈ）＋５．５７（ＩＨ，ｄｔ、ｔ
−１ｉｋｅ、　　Ｊ−１５，４，６，３Ｈｚ、７−Ｈ）
。

５．３８（ＩＨ，ｄｔ、ｔ−１ｉｋｅ、　　Ｊ＝１５．
４．　６．４Ｈｚ、６−Ｈ）。

４．７２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−７，６，５，１，４，６
Ｈｚ、４−Ｈ）。

４．５１（２Ｈ，ｓ、２ｌ−Ｈｚ）、２．５〜２．２（
２）１．ｍ、５−Ｈｚ）。

２．３８（４Ｌ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１３−．１５−
Ｈｚ）、　　２．１０（３Ｈ。

ｓ、−Ａｃ）、　　２．０５（３Ｈ，ｓ、−Ａｃ）、　
　２．０３（３８，ｓ、−Ａｃ）。

２．１〜１．９（２Ｈ＋ｌｌ＋８−Ｈｚ）＋　　１．５
５（４Ｈ，ｑｕｉ、、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

１２．１６−Ｈり　１１．２７（１２Ｈ，ｂｒ、ｓ１９
〜１１，１７〜１９−Ｈｚ）　。

０．８８（３Ｈ，ｔ、、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｏ−Ｈｓ）
”Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｉｎ　ＣＤＣｌ５．Ｒｅ
ｆ：ＴＭＳ）、　　δ：２１１．３７（ｓ、ｌ４−Ｃ）
、１７２．３２（ｓ、＞Ｃ＝Ｏ）、１７０．０Ｂ、（ｓ
、　　＞Ｃ＝Ｏ）１６９．２７（ｓ、　　＞Ｃ＝０）、
１６８．７５（ｓ、＞Ｃ＝Ｏ）、１３５．０４（ｄ、６
−Ｃ）。

１２３．１６（ｄ、７−Ｃ）、８１．６２（ｄ、４−Ｃ
）、７２．ＯＨｄ、３−Ｃ）６２．７５（ｔ、２ｌ−Ｃ
）、６２．７３（ｓ、２−Ｃ）、４２．８５．４２．７
７（ｅａｃｈ　　ｔ、１３．ｌ５−Ｃ）、３２．４６．
　３２．２０．　３１．６３（ｅａｃｈ　　ｔ。

５−．８−　ｌ８−Ｃ）、２９．１１．　２９．００．
　２８．９７．　２８．９１゜２３．９１，２３．８５
（ｅａｃｈ　ｔ、　　９〜１２．　１６．　１７−Ｃ）
２２．７６（ｑ、−ＣＯＭｅ）、２２．５０（ｔ、ｌ９
−Ｃ）、　　２０．５５（ｑ。

−ＣＯ門ｅ）　、　２０．３１　（ｑ、　−ＣＯＭｅ）
　、　１４．００　（ｑ、　２０−Ｃ）ＥＴ−ＭＳ　ｒ
ａ／ｚ：　５０９．　４９１．　３８２．　３４８．　
２７９．　１２９．　４３ＨＲＥＩ−ＭＳ：　　ＣｚＪ
４ｓＮＯｓとして、計算値：５０９．２９９０、実測値
：５０９．２９９８ 実施例１ ｆｌ） ＩＳＰ−Ｉ−１ ↓ ＩＳＰ ３ｒ ＩＳＰ−Ｉ−１ ７，８０４ｇの塩化水素飽和− 無水酢酸液 （１５６■ｌ）に、塩化ナトリウム−氷浴で冷却下、ゆ
っくりと攪拌しながら約２９．５ｇの活性化した亜鉛末
を少しずつ加えた。添加完了後、さらに１．５時間冷却
上攪拌を続けた０反応液を綿栓濾過して、氷水中に移し
、残香の亜鉛末は酢酸エチルで洗浄した。洗浄酢酸エチ
ル層で反応液を振盪抽出、水層を再び酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮に付し、淡黄色油状残香約７ｇを得た
。

これを直ちに酢酸エチル：ヘキサン＝７＝３を展開溶媒
としてシリカゲルカラム（１４０ｇ）で精製、分離し、
ｌ５Ｐ−Ｉ−１３ｒ　　６．２０４ｇを無色透明油状物
質として得た。（収率８１．７％）ＩＲνＩＩ□（Ｃｕ
Ｃｌ２）（Ｃ１１１−’）：　１７８０，１７５５，１
６８５１１５０００３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｉｎ　ＣＤＣｌ２．Ｒｅ
ｆ：ＴＭＳ）δ：５．９９（ＬＨ，ｂｒ。

ｓ、、−ＮＨ）、　５．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、３−）１）、　５．５８（ＬＨ。

ｄｔ、ｔ−１ｉｋｅ、　Ｊ＝１５．３．６．６ＦＩｚ、
７−ｉ（）、　５．３９（ＩＬｄｔ、ｔ−１ｉｋｅ、　
　Ｊ＝１５．３．　７．１Ｈｚ、６−）１）、　　４．
７１＜ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ＝７．１，５．６，４．４Ｈｚ、４−Ｈ）、
４．５２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、。

２ｌ−Ｈｚ）、　　２．３９（２１（＋ｍ、５−Ｈｚ）
２２．１０（３Ｈ，ｓ、−Ａｃ）。

２．０５（３Ｈ，ｓ、−Ａｃ）、２．０３（３Ｂ、ｓ、
−Ａｃ）、２．０１（２Ｈｍ、８−Ｈｚ）、１．２６（
２２Ｈ，ｂｒ、ｓ、、９〜１９−Ｈｚ）、０．８８（３
Ｈ，ｔ＋Ｊ＝６．４Ｈｚ＋２０−Ｆｉｘ）１３Ｃ−ＮＭ
Ｒ（５０Ｍ）ｌｚ、ｉｎ　ＣＤＣｌ５．Ｒｅｆ：ＴＭＳ
）　　δ：１７２．４４（ｓ、＞Ｃ＝Ｏ）、１７０．１
７　　（ｓ、＞Ｃ＝Ｏ）、１６９．４２（ｓ。

＞Ｃ＝０）、１６８．８９　　（ｓ、＞Ｃ＝Ｏ）、１３
５．２９（ｄ、６−Ｃ）。

１２２．９６（ｄ、７−Ｃ）、８１．６６（ｄ、４−Ｃ
）、　　７１．９３（ｄ、３−Ｃ）６２．７３（ｔ、２
ｌ−Ｃ）、６２．６４（ｓ、２−Ｃ）、３２．５７，３
２．１８゜３１．９Ｈｅａｃｈ　　ｔ、　　５−．８−
、ｌ８−Ｃ）、　　２９．６Ｂ、　　２９．６８゜２９
．６８，２９．６８，２９．６８，２９．５１，２９．
３６，２９．２１２９．２Ｈｅａｃｈ　　ｔ、９〜ｌ７
−Ｃ）、　　２２．７７（ｑ、−ＣＯＭｅ）。

２２、７０（ｔ、　ｌ９−Ｃ）　、　２０．５８（ｑ、
−ＣＤ勿）、　　２０．３４（ｑ。

−ＣＯＭｅ）、１４．ＩＨｑ、２０−Ｃ）ＥＩ−ＭＳ　
ｍＨｚ：　　４９５　４３６，３７６．３３４，２６５
，１５１．１２９３ ＨＲＥＩ−ＭＳ：　　ＣｚＪ＜５ＮＯｑとして、計算値
：４９５．３１９７５、実測値：４９５．３１８６４ （２） ＩＳＰ −１３７ ↓ ｌ５Ｐｌ　　−１３ ＩＳＰ−１４３ｒ　３．１０２ｇをメタノール１５０　
ｍｌに？容かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３７．６
ｍｌを加えて窒素気流下、−夜加熱還流した。反応液を
ＩＮ塩酸で中和し、析出した無色勧賞を吸引濾取した。

ここに得た沈殿を充分に水洗し、さらにメタノール−水
（１：１）で１回洗浄し、減圧上乾燥してｌ５Ｐ−１−
１３２，０１８ｇを得た（収率８３，２％）。融点１８
６℃工Ｒｖ、、、　（ＫＢｒ）（ａｍ−’）：　３４０
０，３２００．１６６０，１５６５゜１５２５　１４６
５ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｉｎ　ＣＤ５ＯＤ、Ｒｅ
ｆ：ＴＭＳ）δ：５．５４（１）１．ｄｔ。

ｔ−１ｉｋｅ、　Ｊ＝１５．４．５．９Ｈｚ、７−１（
）、　５．３８（ＬＨ，ｄｔ。

ｔ−１ｉｋｅ、　Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ、６−Ｆｌ
）、　４．００（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝１１．０）１ｚ、２ｌ
−Ｈ）、　３．８６（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、　
２ｌ−）１）。

３．８３（１）１．ｂｒ、ｔ、、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　
４−Ｈ）、３．７８　（ＩＢ。

ｂｒ、ｓ、＋　３−Ｈ）、　２．２６（２Ｈ，ｂｒ、ｔ
、、Ｊ＝６．８Ｈｚ、５−Ｈｚ）２．００（２Ｈ，ｍ、
８−Ｈｚ）、　１．２８（２２Ｈ，ｂｒ、ｓ、、９〜１
９−Ｈり。

０．９０（３８，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２０−）Ｉｓ
）ＦＡＢ−ＭＳ　ｍＨｚ：　３８８．　１０４．　５７
．　４５．　２９元素分析値　Ｃｚ＋Ｌ＋ＮＯｓとして

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は鎖中にカルボニル基を有するアルキル
   基またはアルケニル基を示す。） により表わされる化合物、そのγ−ラクトン化合物、ま
   たは保護基により保護された化合物をクレメンゼン還元
   反応に付し、必要に応じγ−ラクトン環開裂反応および
   ／または脱保護基反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はアルキル基またはアルケニル基を示す
   。） により表わされる２−アミノペンタン酸化合物、そのγ
   −ラクトン化合物、または保護基により保護された化合
   物の新規な製造法。