JPH0525152A - ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法 - Google Patents
３−ｄｐａ−ラクトンの製造法Info
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- JPH0525152A JPH0525152A JP3204601A JP20460191A JPH0525152A JP H0525152 A JPH0525152 A JP H0525152A JP 3204601 A JP3204601 A JP 3204601A JP 20460191 A JP20460191 A JP 20460191A JP H0525152 A JPH0525152 A JP H0525152A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 γ−リボノラクトン〔１〕の２位及び５位の
水酸基を保護して式〔２〕の化合物とし、次いで３位の
水酸基を脱離させて２位と３位とにわたる二重結合を形
成し（式〔３〕の化合物）、この２位と３位とにわたる
二重結合を還元した（式〔４〕の化合物）後、水酸基の
保護基を脱離させて３−ＤＰＡ−ラクトン〔５〕とす
る。 【効果】 天然界から大量に入手することが困難な３−
ＤＰＡ−ラクトンを、入手の容易な原料から従来の合成
法と比較して短工程で簡易かつ選択的に合成し、高い収
率で得ることが可能となる。
水酸基を保護して式〔２〕の化合物とし、次いで３位の
水酸基を脱離させて２位と３位とにわたる二重結合を形
成し（式〔３〕の化合物）、この２位と３位とにわたる
二重結合を還元した（式〔４〕の化合物）後、水酸基の
保護基を脱離させて３−ＤＰＡ−ラクトン〔５〕とす
る。 【効果】 天然界から大量に入手することが困難な３−
ＤＰＡ−ラクトンを、入手の容易な原料から従来の合成
法と比較して短工程で簡易かつ選択的に合成し、高い収
率で得ることが可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−ＤＰＡ−ラクトンの
製造法に関する。
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、医薬品、農薬等のファインケミカ
ル分野において、天然界に存在する含糖化合物や糖類似
化合物が有用な生理活性物質として注目されている。そ
のような糖類似化合物の一つとして、次式［５］、
ル分野において、天然界に存在する含糖化合物や糖類似
化合物が有用な生理活性物質として注目されている。そ
のような糖類似化合物の一つとして、次式［５］、
【０００３】
【化６】
【０００４】で表わされる、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−ヒドロキシメチル-４-ブタノリド（３−Ｄ
ＰＡ−ラクトン）が知られている。この３-ＤＰＡ-ラク
トンは、動物の体液中に存在し、空腹時のラットにおい
て血中濃度の増加が観察されたり、その投与により摂食
行動の誘発が観察されることから、内因性摂食促進物質
として知られている［大村 裕，清水宣明、「化学と生
物」，２２巻,４号,２２８頁、及びその参考文献、 O.U
chikawa,N.Okukado,T.Sakata,K.Arase,K.Terada,Bull.C
hem.Soc.Jpn.,61,2025(1988)］。したがって、３−ＤＰ
Ａ−ラクトンは、ヒトを含む動物の摂食行動の科学的解
明に欠くことができないものであり、その結果得られた
知見は食品、医薬品、農薬の開発などに広く応用するこ
とが可能である。また、その摂食促進作用を利用して、
例えば家畜用飼料に配合することにより、家畜の肥育を
図ることができる。
ロキシ−４−ヒドロキシメチル-４-ブタノリド（３−Ｄ
ＰＡ−ラクトン）が知られている。この３-ＤＰＡ-ラク
トンは、動物の体液中に存在し、空腹時のラットにおい
て血中濃度の増加が観察されたり、その投与により摂食
行動の誘発が観察されることから、内因性摂食促進物質
として知られている［大村 裕，清水宣明、「化学と生
物」，２２巻,４号,２２８頁、及びその参考文献、 O.U
chikawa,N.Okukado,T.Sakata,K.Arase,K.Terada,Bull.C
hem.Soc.Jpn.,61,2025(1988)］。したがって、３−ＤＰ
Ａ−ラクトンは、ヒトを含む動物の摂食行動の科学的解
明に欠くことができないものであり、その結果得られた
知見は食品、医薬品、農薬の開発などに広く応用するこ
とが可能である。また、その摂食促進作用を利用して、
例えば家畜用飼料に配合することにより、家畜の肥育を
図ることができる。
【０００５】３−ＤＰＡ−ラクトンは天然には微量にし
か存在せず、天然物から抽出により大量に入手すること
は困難である。したがって、３−ＤＰＡ−ラクトンは、
合成的手法により製造しなければならない。
か存在せず、天然物から抽出により大量に入手すること
は困難である。したがって、３−ＤＰＡ−ラクトンは、
合成的手法により製造しなければならない。
【０００６】現在、３−ＤＰＡ−ラクトンの製造方法と
しては、光学活性を有するL-リンゴ酸を出発原料とする
方法［O.Uchikawa, N.Okukado, T.Sakata, K.Arase,
K.Terada, Bull.Chem.Soc.Jpn.,61,2025 (1988)］と、
γ−リボノラクトンを出発物質とする方法［K.Bock,I.L
undt,C.Pedersen,Acta.Chem.Scand.,B35,155(1981)］と
が知られている。前者の方法においては、まず、(Ｓ)-
3,4-O-イソプロピリデン-3,4-ジヒドロキシブタナール
のカルボニル基にグリニャール反応によりビニル基を導
入して３−ＤＰＡ−ラクトンの２位の水酸基を形成し、
次にこのビニル基をシャープレス法によって酸化的に開
裂させてカルボキシル基とすることにより、γ−ラクト
ンを形成させる。また、後者の方法においては、γ−リ
ボノラクトンの水酸基をアセチル基により保護した後、
パラジウム−カーボンを触媒として高圧下にて接触水素
添加し、脱アシルして３−ＤＰＡ−ラクトンを精製す
る。
しては、光学活性を有するL-リンゴ酸を出発原料とする
方法［O.Uchikawa, N.Okukado, T.Sakata, K.Arase,
K.Terada, Bull.Chem.Soc.Jpn.,61,2025 (1988)］と、
γ−リボノラクトンを出発物質とする方法［K.Bock,I.L
undt,C.Pedersen,Acta.Chem.Scand.,B35,155(1981)］と
が知られている。前者の方法においては、まず、(Ｓ)-
3,4-O-イソプロピリデン-3,4-ジヒドロキシブタナール
のカルボニル基にグリニャール反応によりビニル基を導
入して３−ＤＰＡ−ラクトンの２位の水酸基を形成し、
次にこのビニル基をシャープレス法によって酸化的に開
裂させてカルボキシル基とすることにより、γ−ラクト
ンを形成させる。また、後者の方法においては、γ−リ
ボノラクトンの水酸基をアセチル基により保護した後、
パラジウム−カーボンを触媒として高圧下にて接触水素
添加し、脱アシルして３−ＤＰＡ−ラクトンを精製す
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前者の
O.Uchikawa らの方法による合成経路ではグリニャール
反応が立体選択的でないため、２位の水酸基に関して２
種類のジアステレオマーが生じてしまう。したがって、
ラクトン形成後にそれらを分離する必要があり、２位炭
素についてＳ配置である目的とする生成物の収率は約３
０％と低いものになってしまう。また、直接の原料であ
る、光学活性を有するヒドロキシアルデヒド自体につい
ても、L-リンゴ酸から６工程を経て製造しなければなら
ず、その収率も２５％である。このため、L-リンゴ酸か
ら３−ＤＰＡ−ラクトンまでは１１工程を経なければな
らず、上述のようにジアステレオマーを分離しなければ
ならないことを考慮すると、総収率はわずか４％と非常
に低いものになってしまう。
O.Uchikawa らの方法による合成経路ではグリニャール
反応が立体選択的でないため、２位の水酸基に関して２
種類のジアステレオマーが生じてしまう。したがって、
ラクトン形成後にそれらを分離する必要があり、２位炭
素についてＳ配置である目的とする生成物の収率は約３
０％と低いものになってしまう。また、直接の原料であ
る、光学活性を有するヒドロキシアルデヒド自体につい
ても、L-リンゴ酸から６工程を経て製造しなければなら
ず、その収率も２５％である。このため、L-リンゴ酸か
ら３−ＤＰＡ−ラクトンまでは１１工程を経なければな
らず、上述のようにジアステレオマーを分離しなければ
ならないことを考慮すると、総収率はわずか４％と非常
に低いものになってしまう。
【０００８】他方、後者の K.Bock らの方法による合成
経路においては、水素添加を１００気圧の高圧下で行な
わなければならず装置上の簡易性、安全性の面で問題で
あり、工程数も多く、収率も低い。
経路においては、水素添加を１００気圧の高圧下で行な
わなければならず装置上の簡易性、安全性の面で問題で
あり、工程数も多く、収率も低い。
【０００９】したがって、この発明の目的は、入手の容
易な原料から簡易かつ選択的に合成し、高い収率で生成
物を得ることが可能な、３−ＤＰＡ−ラクトンの製造法
を提供することにある。
易な原料から簡易かつ選択的に合成し、高い収率で生成
物を得ることが可能な、３−ＤＰＡ−ラクトンの製造法
を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、γ−リボノラク
トンを出発物質とし、水酸基の保護や脱離反応、接触水
素添加等を位置あるいは立体選択的にすすめることによ
り、従来の製造法より短工程で、かつ収率よく３−ＤＰ
Ａ−ラクトンを製造し得る経路を見いだした。
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、γ−リボノラク
トンを出発物質とし、水酸基の保護や脱離反応、接触水
素添加等を位置あるいは立体選択的にすすめることによ
り、従来の製造法より短工程で、かつ収率よく３−ＤＰ
Ａ−ラクトンを製造し得る経路を見いだした。
【００１１】すなわち、この発明の３−ＤＰＡ−ラクト
ンの製造法は、（ａ） 次式［１］、
ンの製造法は、（ａ） 次式［１］、
【００１２】
【化７】
【００１３】で表わされるγ−リボノラクトンの２位及
び５位の水酸基を保護して、次式［２］（式中、Ｒは水
酸基の保護基を表わす。）、
び５位の水酸基を保護して、次式［２］（式中、Ｒは水
酸基の保護基を表わす。）、
【００１４】
【化８】
【００１５】で表わされる化合物を得る工程と、（ｂ）
上記式［２］で表わされる化合物の３位の水酸基を脱
離させて２位と３位とにわたる二重結合を形成し、次式
［３］（式中、Ｒは水酸基の保護基を表わす。）、
上記式［２］で表わされる化合物の３位の水酸基を脱
離させて２位と３位とにわたる二重結合を形成し、次式
［３］（式中、Ｒは水酸基の保護基を表わす。）、
【００１６】
【化９】
【００１７】で表わされる化合物を得る工程と、（ｃ）
上記式［３］で表わされる化合物の２位と３位とにわ
たる二重結合を還元して、次式［４］（式中、Ｒは水酸
基の保護基を表わす。）、
上記式［３］で表わされる化合物の２位と３位とにわ
たる二重結合を還元して、次式［４］（式中、Ｒは水酸
基の保護基を表わす。）、
【００１８】
【化１０】
【００１９】で表わされる化合物を得る工程と、（ｄ）
上記式［４］で表わされる化合物の保護基を脱離さ
せ、次式［５］、
上記式［４］で表わされる化合物の保護基を脱離さ
せ、次式［５］、
【００２０】
【化１１】
【００２１】で表わされる化合物を得る工程とを具備す
る。
る。
【００２２】以下、この発明の３−ＤＰＡ−ラクトンの
製造方法を、各工程を追って具体的に説明する。
製造方法を、各工程を追って具体的に説明する。
【００２３】まず、工程（ａ）において、上記式［１］
で表わされるγ−リボノラクトンの水酸基に保護基Ｒを
導入する。保護基Ｒとしては、通常水酸基の保護に用い
られる基であればどのようなものでもよく、例えば、ア
セチル、ピバロイル、ベンゾイル、3,5-ジニトロベンゾ
イル、tert-ブチル−ジフェニルシリルを好適に用いる
ことができる。また、保護基Ｒを導入する際に使用され
る溶媒も一般に用いられる有機溶媒を用いることがで
き、特に限定されるものではない。反応は、γ−リボノ
ラクトン１当量に対し、保護基Ｒを有する物質を２〜３
当量とし、０〜４０℃、１０〜１２０分の条件下で行え
ばよい。
で表わされるγ−リボノラクトンの水酸基に保護基Ｒを
導入する。保護基Ｒとしては、通常水酸基の保護に用い
られる基であればどのようなものでもよく、例えば、ア
セチル、ピバロイル、ベンゾイル、3,5-ジニトロベンゾ
イル、tert-ブチル−ジフェニルシリルを好適に用いる
ことができる。また、保護基Ｒを導入する際に使用され
る溶媒も一般に用いられる有機溶媒を用いることがで
き、特に限定されるものではない。反応は、γ−リボノ
ラクトン１当量に対し、保護基Ｒを有する物質を２〜３
当量とし、０〜４０℃、１０〜１２０分の条件下で行え
ばよい。
【００２４】続く工程（ｂ）においては、工程（ａ）で
得られた上記式［２］で表わされる化合物の３位の水酸
基を脱離（β−脱離）させ、２位と３位とにわたる二重
結合を形成させる。このβ−脱離は、塩基性化合物の存
在下において、上記式［２］で表わされる化合物の３位
の水酸基に脱離基を導入することにより、容易に行なう
ことができる。ここでいう脱離基は、塩基性化合物の存
在下、３位の水酸基を脱離させる能力をもつ官能基であ
ればよく、例えば、メシル基やトシル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基等のスルホン酸基をもつものや、ア
シル基等を用いることができるが、メシル基、トシル
基、トリフルオロメタンスルホニル基が好ましい。反応
は、上記式［２］の化合物１当量に対し、脱離基をもつ
化合物を１〜１０当量とし、０〜４０℃好ましくは室温
下、０．５〜２０時間の条件下で行なえばよい。また、
ここで用いられる溶媒としては、ピリジン等の３級アミ
ン系液体化合物あるいは塩基性化合物を含んだ一般に用
いられる有機溶媒を用いることができるが、特に限定さ
れるものではない。このように、塩基性化合物の存在
下、脱離基によりβ−脱離を行なうことで、上記式
［３］で表わされる化合物が得られる。なお、工程
（ｂ）は、必ずしも工程（ａ）の後に別工程として行な
う必要はなく、工程（ａ）と同時に行なうこともでき
る。
得られた上記式［２］で表わされる化合物の３位の水酸
基を脱離（β−脱離）させ、２位と３位とにわたる二重
結合を形成させる。このβ−脱離は、塩基性化合物の存
在下において、上記式［２］で表わされる化合物の３位
の水酸基に脱離基を導入することにより、容易に行なう
ことができる。ここでいう脱離基は、塩基性化合物の存
在下、３位の水酸基を脱離させる能力をもつ官能基であ
ればよく、例えば、メシル基やトシル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基等のスルホン酸基をもつものや、ア
シル基等を用いることができるが、メシル基、トシル
基、トリフルオロメタンスルホニル基が好ましい。反応
は、上記式［２］の化合物１当量に対し、脱離基をもつ
化合物を１〜１０当量とし、０〜４０℃好ましくは室温
下、０．５〜２０時間の条件下で行なえばよい。また、
ここで用いられる溶媒としては、ピリジン等の３級アミ
ン系液体化合物あるいは塩基性化合物を含んだ一般に用
いられる有機溶媒を用いることができるが、特に限定さ
れるものではない。このように、塩基性化合物の存在
下、脱離基によりβ−脱離を行なうことで、上記式
［３］で表わされる化合物が得られる。なお、工程
（ｂ）は、必ずしも工程（ａ）の後に別工程として行な
う必要はなく、工程（ａ）と同時に行なうこともでき
る。
【００２５】続く工程（ｃ）においては、上記式［３］
で表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重結合の
還元を行い、上記式［４］で表わされる化合物を得る。
この還元法としては接触水素添加を挙げることができ、
例えば、水素雰囲気下の適当な有機溶媒中において、白
金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の適当な金属
触媒と共に室温程度で攪拌することにより容易に行なう
ことができる。この際に用いられる溶媒としては、酢酸
エチル、エタノール、メタノール等の一般に用いられる
有機溶媒を用いることができ、特に限定されるものでは
ない。この還元反応の際の条件は、上記式［３］で表わ
される化合物１当量に対し、金属触媒を０．０１〜１当
量とし、１０℃から４０℃で０．５時間から１５時間反
応させればよい。
で表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重結合の
還元を行い、上記式［４］で表わされる化合物を得る。
この還元法としては接触水素添加を挙げることができ、
例えば、水素雰囲気下の適当な有機溶媒中において、白
金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の適当な金属
触媒と共に室温程度で攪拌することにより容易に行なう
ことができる。この際に用いられる溶媒としては、酢酸
エチル、エタノール、メタノール等の一般に用いられる
有機溶媒を用いることができ、特に限定されるものでは
ない。この還元反応の際の条件は、上記式［３］で表わ
される化合物１当量に対し、金属触媒を０．０１〜１当
量とし、１０℃から４０℃で０．５時間から１５時間反
応させればよい。
【００２６】最後に、工程（ｄ）において、上記式
［４］で表わされる化合物の２位および５位の水酸基に
導入されている保護基を脱離させ、上記式［５］で表わ
される３−ＤＰＡ−ラクトンを得る。この保護基を脱離
させる際の反応条件は、通常アシル基やシリルエーテル
基の脱離に際し使用し得る条件を用いることができ、特
に限定されるものではない。例えば、アシル基の脱離は
水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の金属水酸化物、
炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の金属炭酸塩、またナ
トリウムメトキシドやカリウムブトキシド等の金属アル
コキシド、またはアンモニア水を用いた塩基性条件下に
おいて、あるいは、塩酸やパラトルエンスルホン酸など
の酸存在下の水溶液もしくはアルコールなどの有機溶媒
を用いた酸性条件下において行なうことができる。得ら
れた生成物は、その旋光度、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルお
よび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定値を文献値［O.Uchi
kawa, N.Okukado, T.Sakata, K.Arase,K.Terada, Bull.
Chem.Soc.Jpn.,61,2025 (1988)］と比較することによ
り、３−ＤＰＡ−ラクトンであることを確認した。
［４］で表わされる化合物の２位および５位の水酸基に
導入されている保護基を脱離させ、上記式［５］で表わ
される３−ＤＰＡ−ラクトンを得る。この保護基を脱離
させる際の反応条件は、通常アシル基やシリルエーテル
基の脱離に際し使用し得る条件を用いることができ、特
に限定されるものではない。例えば、アシル基の脱離は
水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の金属水酸化物、
炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の金属炭酸塩、またナ
トリウムメトキシドやカリウムブトキシド等の金属アル
コキシド、またはアンモニア水を用いた塩基性条件下に
おいて、あるいは、塩酸やパラトルエンスルホン酸など
の酸存在下の水溶液もしくはアルコールなどの有機溶媒
を用いた酸性条件下において行なうことができる。得ら
れた生成物は、その旋光度、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルお
よび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定値を文献値［O.Uchi
kawa, N.Okukado, T.Sakata, K.Arase,K.Terada, Bull.
Chem.Soc.Jpn.,61,2025 (1988)］と比較することによ
り、３−ＤＰＡ−ラクトンであることを確認した。
【００２７】
【実施例】以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に
説明する。この実施例においては、工程（ａ）において
２位及び５位の水酸基をピバロイルとして保護し、工程
（ｂ）において３位の水酸基をメシル基として保護した
形で脱離反応を行なう例を示す。
説明する。この実施例においては、工程（ａ）において
２位及び５位の水酸基をピバロイルとして保護し、工程
（ｂ）において３位の水酸基をメシル基として保護した
形で脱離反応を行なう例を示す。
【００２８】・工程（ａ）［2,5-ジピバロイルリボノラ
クトンの合成］ リボノラクトン１．０３ｇ（６．７５mmol）をピリジン
１６mlに溶解し、これにピバロイルクロリド２．０４ｇ
（１６．８９mmol）を氷水冷下において徐々に滴下し、
次いで室温で３０分間攪拌した。
クトンの合成］ リボノラクトン１．０３ｇ（６．７５mmol）をピリジン
１６mlに溶解し、これにピバロイルクロリド２．０４ｇ
（１６．８９mmol）を氷水冷下において徐々に滴下し、
次いで室温で３０分間攪拌した。
【００２９】・工程（ｂ） 工程（ａ）の反応液に、メシルクロリド３．０９ｇ（２
６．９８mmol）を氷水冷下において徐々に滴下し、次い
で室温で３時間攪拌した。得られた反応液を氷水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した後、エーテル層を１規
定塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和硫酸銅水
溶液、水の順で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下で溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を用
いて精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル混合溶媒から
再結晶させることにより、次式［６］で表わされる化合
物１．２６ｇ（出発物質からの収率６２．８％）を得
た。
６．９８mmol）を氷水冷下において徐々に滴下し、次い
で室温で３時間攪拌した。得られた反応液を氷水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した後、エーテル層を１規
定塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和硫酸銅水
溶液、水の順で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下で溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を用
いて精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル混合溶媒から
再結晶させることにより、次式［６］で表わされる化合
物１．２６ｇ（出発物質からの収率６２．８％）を得
た。
【００３０】
【化１２】
【００３１】上記式［６］で表わされる化合物の性質
を、次に示す。 融点：66.0 − 67.5 ℃ ［α］26 D -32.6°（Ｃ＝3.07、ＣＨＣｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳからのppm）： （ＣＨ3 ）3ＣＯ；1.18（9H、s）、1.33（9H、s）、 ３位；7.14（1H、d、J= 2.0 Hz）、 ４位；5.22（1H、dd、J= 2.0、4.1 Hz）、 ５位；4.37（2H、d、J= 4.1 Hz）
を、次に示す。 融点：66.0 − 67.5 ℃ ［α］26 D -32.6°（Ｃ＝3.07、ＣＨＣｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳからのppm）： （ＣＨ3 ）3ＣＯ；1.18（9H、s）、1.33（9H、s）、 ３位；7.14（1H、d、J= 2.0 Hz）、 ４位；5.22（1H、dd、J= 2.0、4.1 Hz）、 ５位；4.37（2H、d、J= 4.1 Hz）
【００３２】・工程（ｃ） 上記式［６］で表わされる化合物６．９３ｇ（２３．２
３mmol）を酢酸エチル７０mlに溶解し、これに１０％パ
ラジウム−カーボン０．７０ｇを加えて、水素ガス雰囲
気において室温で２時間攪拌した。次いで、反応液から
パラジウム−カーボンをろ別除去し、ろ液から減圧下に
て溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を用い
て精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル混合溶媒から再
結晶させることにより、下記式［７］で表わされる化合
物７．１６ｇを得た。
３mmol）を酢酸エチル７０mlに溶解し、これに１０％パ
ラジウム−カーボン０．７０ｇを加えて、水素ガス雰囲
気において室温で２時間攪拌した。次いで、反応液から
パラジウム−カーボンをろ別除去し、ろ液から減圧下に
て溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を用い
て精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル混合溶媒から再
結晶させることにより、下記式［７］で表わされる化合
物７．１６ｇを得た。
【００３３】
【化１３】
【００３４】この式［７］で表わされる化合物の性質
を、次に示す。 融点：78.0 − 80.0 ℃ ［α］25 D ＋45.9°（Ｃ＝3.07、ＣＨＣｌ3）1 Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの ppm）： （ＣＨ3）3ＣＯ；1.23（9H、s）、1.26（9H、s）、 ２位；5.50（1H、dd、J= 9、10 Hz）、 ３位；2.03（1H、ddd、J= 10、10、12.8 Hz）、2.77（1H、dd
d、J= 6.1、9、12.8 Hz）、 ４位；4.65-4.73（1H、m）、 ５位；4.20（1H、dd、J= 5.6、12.3 Hz）、4.38（1H、dd、J=
3.3、12.3 Hz）
を、次に示す。 融点：78.0 − 80.0 ℃ ［α］25 D ＋45.9°（Ｃ＝3.07、ＣＨＣｌ3）1 Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの ppm）： （ＣＨ3）3ＣＯ；1.23（9H、s）、1.26（9H、s）、 ２位；5.50（1H、dd、J= 9、10 Hz）、 ３位；2.03（1H、ddd、J= 10、10、12.8 Hz）、2.77（1H、dd
d、J= 6.1、9、12.8 Hz）、 ４位；4.65-4.73（1H、m）、 ５位；4.20（1H、dd、J= 5.6、12.3 Hz）、4.38（1H、dd、J=
3.3、12.3 Hz）
【００３５】・工程（ｄ） 上記式［７］で表わされる化合物１０．５５ｇをメタノ
ール５３．７mlに溶解し、この溶液に１０％水酸化ナト
リウム水溶液５３．７mlを加えて室温で２０時間攪拌し
た。その後、氷水冷下において、この反応液に１規定塩
酸を徐々に滴下することにより酸性溶液とした。次い
で、反応液から減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル）を用いて精製
し、油状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−４−ブタノリド（３−ＤＰＡ−ラクト
ン）４．５３ｇ（収率９７.６％）を得た。
ール５３．７mlに溶解し、この溶液に１０％水酸化ナト
リウム水溶液５３．７mlを加えて室温で２０時間攪拌し
た。その後、氷水冷下において、この反応液に１規定塩
酸を徐々に滴下することにより酸性溶液とした。次い
で、反応液から減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル）を用いて精製
し、油状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−４−ブタノリド（３−ＤＰＡ−ラクト
ン）４．５３ｇ（収率９７.６％）を得た。
【００３６】該化合物の性質を下記に示す。 ［α］28 D ＋22.6°（Ｃ＝3.07、ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからの ppm）： ２位；4.56（1H、dd、J= 8.6、10.8 Hz）、 ３位；1.92-2.04（1H、m）、2.54（1H、ddd、J= 5.5、8.5、1
2.5 Hz）、 ４位；4.42-4.50（1H、m）、 ５位；3.59（1H、dd、J= 5.0、12.6 Hz）、3.80（1H、dd、J=
2.8、12.6 Hz）13 Ｃ−ＮＨＲ［ＣＤ3ＯＤ、ＣＤ3ＯＤからのppm（Ｃ
Ｄ3；49.8ppm）］：179.9、79.4、70.1、64.6、34.4
2.5 Hz）、 ４位；4.42-4.50（1H、m）、 ５位；3.59（1H、dd、J= 5.0、12.6 Hz）、3.80（1H、dd、J=
2.8、12.6 Hz）13 Ｃ−ＮＨＲ［ＣＤ3ＯＤ、ＣＤ3ＯＤからのppm（Ｃ
Ｄ3；49.8ppm）］：179.9、79.4、70.1、64.6、34.4
【００３７】
【発明の効果】本発明によれば、天然界から大量に入手
することが困難な３−ＤＰＡ−ラクトンを、入手の容易
な原料から従来の合成法と比較して短工程で簡易かつ選
択的に合成し、高い収率で得ることが可能となる。近
年、医薬品、農薬などのファインケミカル分野で生理活
性物質として含糖化合物や糖類似化合物が注目されてい
るが、この発明により、摂食促進物質として知られてい
る有用な生理活性物質である３−ＤＰＡ−ラクトンを容
易に供給することができる。
することが困難な３−ＤＰＡ−ラクトンを、入手の容易
な原料から従来の合成法と比較して短工程で簡易かつ選
択的に合成し、高い収率で得ることが可能となる。近
年、医薬品、農薬などのファインケミカル分野で生理活
性物質として含糖化合物や糖類似化合物が注目されてい
るが、この発明により、摂食促進物質として知られてい
る有用な生理活性物質である３−ＤＰＡ−ラクトンを容
易に供給することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古関 幸史 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 松下 肇 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】（ａ） 次式［１］、 【化１】 で表わされるγ−リボノラクトンの２位及び５位の水酸
基を保護して、 次式［２］（式中、Ｒは水酸基の保護基を表わす。）、 【化２】 で表わされる化合物を得る工程と、 （ｂ） 上記式［２］で表わされる化合物の３位の水酸
基を脱離させて２位と３位とにわたる二重結合を形成
し、 次式［３］（式中、Ｒは水酸基の保護基を表わす。）、 【化３】 で表わされる化合物を得る工程と、 （ｃ） 上記式［３］で表わされる化合物の２位と３位
とにわたる二重結合を還元して、 次式［４］（式中、Ｒは水酸基の保護基を表わす。）、 【化４】 で表わされる化合物を得る工程と、 （ｄ） 上記式［４］で表わされる化合物の保護基を脱
離させ、 次式［５］、 【化５】 で表わされる化合物を得る工程とを具備することを特徴
とする、 ３−ＤＰＡ−ラクトンの製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3204601A JPH0525152A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法 |
| DE69215070T DE69215070T2 (de) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Verfahren zur herstellung von 3-dpa-lacton |
| PCT/JP1992/000925 WO1993002070A1 (fr) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Procede de production de 3-dpa-lactone |
| EP92915775A EP0553358B1 (en) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Process for producing 3-dpa-lactone |
| US07/987,277 US5391769A (en) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Method of preparing 3-DPA-lactone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3204601A JPH0525152A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525152A true JPH0525152A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16493164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3204601A Pending JPH0525152A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391769A (ja) |
| EP (1) | EP0553358B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0525152A (ja) |
| DE (1) | DE69215070T2 (ja) |
| WO (1) | WO1993002070A1 (ja) |
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| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) * | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| AP2005003213A0 (en) * | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Univ Cagliari | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections. |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7725980B2 (en) * | 2004-12-15 | 2010-06-01 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| MXPA05006230A (es) | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| CN1692119A (zh) * | 2002-12-26 | 2005-11-02 | 三井化学株式会社 | 2－去氧醛糖类的制备方法 |
| WO2005068642A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-07-28 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Bacterial synthesis of 1,2,4-butanetriol enantiomers |
| BRPI0515279A (pt) * | 2004-09-14 | 2008-07-15 | Pharmasset Inc | preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| ES2422290T3 (es) * | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| US20110165641A1 (en) * | 2006-03-31 | 2011-07-07 | The Board Of Trustees Of Michigan State University | Synthesis of 1,2,4-Butanetriol Enantiomers from Carbohydrates |
| CN101512004A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-19 | 密歇根州州立大学托管委员会 | D-1,2,4-丁三醇的微生物合成 |
| CN104130225B (zh) * | 2014-08-18 | 2016-04-27 | 上海理工大学 | 一种季酮酸的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859677A (en) * | 1987-04-17 | 1989-08-22 | University Of Kansas | Nucleoside analogues having antiviral activity |
-
1991
- 1991-07-22 JP JP3204601A patent/JPH0525152A/ja active Pending
-
1992
- 1992-07-21 WO PCT/JP1992/000925 patent/WO1993002070A1/ja not_active Ceased
- 1992-07-21 EP EP92915775A patent/EP0553358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 DE DE69215070T patent/DE69215070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 US US07/987,277 patent/US5391769A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993002070A1 (fr) | 1993-02-04 |
| US5391769A (en) | 1995-02-21 |
| DE69215070T2 (de) | 1997-04-10 |
| DE69215070D1 (de) | 1996-12-12 |
| EP0553358A1 (en) | 1993-08-04 |
| EP0553358B1 (en) | 1996-11-06 |
| EP0553358A4 (en) | 1993-12-29 |
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