JPH0325419B2 - - Google Patents
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- JPH0325419B2 JPH0325419B2 JP57074377A JP7437782A JPH0325419B2 JP H0325419 B2 JPH0325419 B2 JP H0325419B2 JP 57074377 A JP57074377 A JP 57074377A JP 7437782 A JP7437782 A JP 7437782A JP H0325419 B2 JPH0325419 B2 JP H0325419B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬の合成中間体として有用な新規
２−アゼチジノン誘導体及びその製造法に関す
る。さらに詳しくいえば、本発明は一般式（） （式中、R1は水素，アジド又はアミノ基、R2
はC1〜C4のアルキル基又はフエニル，ｐ−メチ
ルフエニル，ｐ−メトキシフエニル，ｐ−ブロモ
フエニルあるいはベンジル基、R3は水素又はSO3
Ｍ で表わされる基である。Ｍ は水素又はカ
チオンを表わす。） で表わされる新規２−アゼチジノン誘導体に関す
る。 式（）で示される２−アゼチジノン誘導体
は、文献未記載の新規化合物であり、医薬の合成
中間体として重要な化合物である。例えば、式 で表わされるアズスレオナム（Azthreonam，
SQ26776）は、グラム陰性菌に対して強い抗菌活
性を示す新しい抗生物質として注目されるβ−ラ
クタム化合物であるが、この化合物の多くの絶縁
体が本発明の化合物（）から合成できる。 本発明の化合物（）において、C3位及びC4
位に不斉炭素が存在し、従つて（3S，4S），（3R，
4R），（3S，4R）及び（3R，4S）の四種の光学
異性体が存在するが、いずれの異性体も本発明の
範囲に含まれる。 本発明の化合物（）は、次式（） （式中R1は水素、アジド又はアミノ基である） で表わされる化合物と、一般式 （式中、R2はC1〜C4のアルキル基、又はフエ
ニル、ｐ−メチルフエニル、ｐ−メトキシフエニ
ル、ｐ−ブロモフエニルあるいはベンジル基、ｘ
はクロル又はＮ−イミダゾリル基を表わす） で表わされる有機スルホニル化合物を、塩基の存
在下で反応させて、一般式（） （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される反応成績体（）を得る。化合物
（）は必要に応じて更に三酸化イオウ複合体と
反応させて、一般式（） （式中、R1，R2は前記と同じ基であり、Ｍ
は水素又はカチオンを表わす） で表わされる化合物（）に変換できる。化合物
（）でR1がアジド基である化合物は、これを還
元反応に付して一般式（） （式中、R2，Ｍ は前記と同じ） で表わされる化合物に変換できる。化合物（）
を同様の還元反応に付せば、R1がアミノ基であ
る化合物（）の製造も可能である。 塩基の存在下で行なう反応は、用いる塩基の種
類に応じてそれぞれ適切な反応条件が選択され
る。塩基として有機塩基を用いる場合、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、イミダゾ
ール等が用いられ、好ましくはトリエチルアミン
を化合物（）に対して１〜２倍モル、望ましく
は1.2〜1.5倍モル共存させた有機溶剤、好ましく
は塩化メチレンあるいはベンゼン中で、有機スル
ホニル化合物（Ｘがクロル）を化合物（）に対
して１〜２倍モル、好ましくは１〜1.5倍モル作
用させる方法が採用される。このときの反応は−
20℃〜０℃の冷却下に実施することが望ましい。
塩基として水素化ナトリウム又は水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属を用いる場合、テトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグラ
イム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶
剤中で化合物（）に対して１〜２倍モル、好ま
しくは１〜1.5倍モルの水素化アルカリ金属を反
応させて化合物（）をアルコラートとなし、次
いで有機スルホニル化合物（特にＸがＮ−イミダ
ゾリル基であるものが好ましい）を作用させる方
法が選択される。反応は室温から用いる溶剤の沸
点までの温度で実施される。塩基として、無水炭
酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水炭酸バリ
ウム、又は無水炭酸カルシウム等の無水炭酸アル
カリ金属あるいはアルカリ土類金属塩を用いる場
合、反応溶剤として無水アセトンが好ましい溶剤
であり、上記の炭酸塩塩基を化合物（）に対し
て１〜10倍モル、好ましくは３〜５倍モル共存さ
せて、有機スルホニル化合物（Ｘがクロル）を化
合物（）に対して１〜３倍モル、好ましくは
1.1〜２倍モル作用させる方法が採用できる。本
反応は０℃から室温までの温度で実施される。こ
れらの反応の反応成績体（）は、通常の有機溶
剤抽出法で単離でき、必要ならばシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフイーで精製できる。有
機スルホニル化合物は、メシルクロリド、メシル
イミダゾール、トシルクロリド、トシルイミダゾ
ール、ベンジルスルホニルクロリドが好ましい
が、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロムベンゼ
ンスルホニルクロリド又はそれらのＮ−イミダゾ
リル誘導体も採用できる。化合物（）を三酸化
イオウ複合体と反応させると、アズスレオナム誘
導体の重要中間体である化合物（）が製造でき
るが、三酸化イオウ複合体としては、ピリジン−
三酸化イオウ、ルチジン−三酸化イオウ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウ、又はピ
コリン−三酸化イオウ等が採用できる。該反応を
ピリジンあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中で例えばクロロスルホン酸トリメチルシリルエ
ステル〔ClSO2OSi（CH3）3〕を作用させて、反応
系内で対応するピリジン−三酸化イオウあるいは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウを
形成させる反応でも目的の化合物（）を製造で
きる。 式（）でR1がアミノ基である化合物はこの
アミノ基に種々のアシル基を導入して多くの有用
医薬を製造するための極めて重要な中間化合物で
あるが、該化合物（）は、化合物（）でR1
がアジド基である化合物を還元反応に付すことに
よつて容易に取得できる。還元反応は、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、あるいは酢酸エチルエステルのような有機溶
剤中で、酸化白金、パラジウム、漆原ニツケルあ
るいはラネーニツケルを触媒とする接触還元が最
も好ましいが、亜鉛−酢酸、あるいはメタノール
中１，３−プロパンジチオールを用いる還元反応
も採用できる。 本発明の化合物（）を製造するための出発原
料化合物（）に関しては、R1が水素である化
合物は本出願人による方法（特願昭57−49527）
を用いて、次式 で示される化合物が取得できる。又、R1がアジ
ドである化合物は、同じく本出願人による方法
（特願昭57−4515）で容易に取得できる、次式 で示される化合物を、酸性条件下にイソプロピリ
デン保護基を除去することによつて製造できる。 以下、実施例で本発明を詳しく説明する。 実施例 １ （4R）−（２−メシルオキシエチル）−２−アゼ
チジノンの製造 （4R）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチ
ジノン〔mp64〜66.℃，〔α〕25 D＋13.4゜（C2.0，
MeOH）〕346.5mg（3.01ミリモル）を乾燥アセト
ン10mlに溶解し、無水炭酸カリウム2.02ｇ（14.6
ミリモル）を加えて室温下に激しく撹拌しながら
メシルクロリド0.35ml（4.52ミリモル）を加え、
更に撹拌を続けた。薄層クロマトグラフイー
（TLC）で原料の消失を確認（２時間）して、反
応液から無機塩を去し、無機塩を新しいアセト
ンで洗浄した洗液と液とを合わせて濃縮する
と、黄色油状物質0.92ｇが得られた。これをシリ
カゲル（Wakogel C200，24ｇ）を用いるカラム
クロマトグラフイーに供し、トルエン−アセトン
（３：２，ｖ／ｖ）で展開して、目的化合物の白
色結晶463.6mg（80％）を得た。mp70〜71℃，
〔α〕25 D＋8.7゜（C2.0，MeOH） TLCのRf値：0.13（トルエン−アセトン＝３：
２，HBr−ニンヒドリン呈色） IR νKBr nax：3230，1760（sh），1730，1720，1350
，
1180，945cm-1 1 HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 実施例 ２ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造
＜方法Ａ＞ 化合物（）、〔α〕25 D＋141.3゜（C1.16，MeOH）
，
0.71ｇ（4.5ミリモル）とトリエチルアミン0.68ｇ
（6.7ミリモル）を乾燥塩化メチレン20mlに溶解
（の一部は不溶）し、氷−食塩浴で−10℃以下
に冷却してから、メシルクロリド0.39ml（5.0ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン６mlに溶かした溶液
を約10分間で滴下した。混合物を−10℃以下で約
30分間撹拌した後、0.5M−リン酸カリウム緩衝
液（PH6.0）100mlを加え、塩化メチレン層を分取
した。水層を食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出
（30ml×２回、60ml×２回）し、先の塩化メチレ
ン層と合わせて乾燥後、溶媒を減圧下に除去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム−アセトン＝90：10，
85：15，80：20）で精製して標記化合物（）の
淡黄色シロツプ0.84ｇ（80％）を得た。 n25 D1.575，〔α〕25 D＋93.2゜（C2.0，MeOH）。 IR νneat nax：3350，2120，1760，1350，1175cm-1 1HNMR（90MHz，CD3OD）：δppm. 2.2（2H，ｍ，CH2 CH2OMs），3.10（3H，ｓ，
OSO2 CH3 ），3.37（1H，ｄ−ｔ，H4，Ｊ＝
２，３，7.5Hz），4.37（2H，ｔ，CH2 CH2
OMs，Ｊ＝7.5Hz），4.4（1H，ｄ，H3，Ｊ＝
2.3Hz） ＜方法Ｂ＞ 化合物（）1.4ｇ（8.97ミリモル）を無水ア
セトン80mlに溶解し、無水炭酸カリウム12.4ｇ
（89.7ミリモル）を加えて室温下に激しく撹拌し
ながらメシルクロリド1.4mlを注射器を使つて約
２分で滴加した。激しい撹拌を続ける中に、反応
混合物は副生した塩化カリウムの微粉末で白く濁
つた。２時間で原料が消失し、反応混合物から無
機塩を去、更にアセトンで洗浄し、洗液と液
を合わせて濃縮すると、黄色油状物が3.53ｇえら
れた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（Wakogel C200 25ｇ，Ｌ／Ｄ＝80，トルエ
ン−アセトン＝３：１で展開）に付し、目的化合
物（）の淡黄色シロツプ1.87ｇ（89％）を得
た。 TLCのRf値：0.18（トルエン−アセトン＝３：
１） （呈色、2吸着又はHBr−ニンヒドリン） ＜方法Ｃ＞ 化合物（）346.5mg（3.01ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml中で、水素化
ナトリウム87mg（3.6ミリモル）と作用させてア
ルコラートと成し、次いでメシルイミダゾリド
483mg（3.3ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５mlに溶解した溶液を一度に加えて、
50℃で２時間撹拌した。反応液を冷却してから、
0.5Mリン酸カリウム緩衝液50mlで希釈後、酢酸
エチル（50ml×３）で抽出し、有機層を水洗、乾
燥した。溶剤を減圧下に留去し、えられた黄色油
状物を、方法Ｂに述べたのと同じカラムクロマト
グラフイーで精製し、目的化合物（）の淡黄色
シロツプ1.78ｇ（85％）を得た。 実施例 ３ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造 実施例２の方法Ｂで、無水炭酸カリウムの代り
に無水炭酸バリウムを用いた以外は全く同じ方法
で、化合物（）を得た。 実施例 ４ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例２の方法でえられる化合物（）1.65ｇ
（7.04ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド10mlに溶解し、これに窒素雰囲気下ピリジ
ン−三酸化イオウ3.92ｇ（24.6ミリモル）を固体
のまま一度に加え、反応混合物を湯浴温度55〜60
℃で３時間加熱撹拌すると、TLC上で原料の消
失が確認できた。冷却後、反応液をKH2PO410.1
ｇ（74.2ミリモル）を溶かした水溶液100ml中に
投入し、2NKOHでPHを5.8に調整した。塩化メ
チレン（50ml×３）で不要な中性成分を除き、水
層部を減圧濃縮して約50mlの均一褐色液と成し、
硫酸水素テトラ正ブチルアンモニウム2.91ｇ
（8.57mmole）の固体を一度に加え、生成する目
的化合物（）を塩化メチレン（50ml×３）で抽
出した。黄色抽出液を希食塩水で洗浄後、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮を行なうと、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む褐色油状物
質4.45ｇが得られた。1HNMRスペクトルは化合
物（）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの約
１：１（モル比）の混合物であることを示した。
このものは以降の反応に使用できるが、分析値を
うるための純品（）は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（トルエン中０〜20％EtOHの線
形勾配溶出法）によつて精製単離した。形状：淡
黄色水アメ状物質。 〔α〕25 D＋46.6゜（Ｃ＝2.08，MeOH）． IR νneat nax：2100，1760，1350，1250，1175，
1040cm-1 1HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 1.0（12H，ｔ，CH2CH2CH2 CH3 ），1.2〜1.9
（16H，ｍ，CH2 CH2 CH2 CH3），2.2〜2.7
（2H，ｍ，CH2 CH2OMs），3.08（3H，Ｓ，
CH2OSO2 CH3 ），3.27（8H，ｔ，CH2
CH2CH2CH3），3.90（1H，ｍ，H4），4.30
（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz，H3），4.4〜4.7（2H，
ｍ，CH2 CH2 OMs） 実施例 ５ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウムの製造 実施例４で、ピリジン−三酸化イオウの代りに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウを
用い、室温で反応させた以外は全く同じ方法で、
標記化合物を得た。 TLCのRf値：0.10（トルエン−EtOH＝９：１）
0.43（EtOAc−EtOH−H2O＝５：１：１） 実施例 ６ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸テトラブチルアンモニウム（）0.15ｇ
（0.27ミリモル）をメタノール0.6mlに溶かし、10
％パラジウム／炭素0.015ｇを加え、混合物を大
気圧で２時間水素化した。触媒を去し、液を
減圧下に蒸発させ標記化合物（）0.13ｇ（0.25
ミリモル、91％）をガラス様固体として得た。薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル、酢酸エチ
ル：エタトル：水＝５：１：１）ではRf＝0.23。 実施例 ７ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例６で10％パラジウム／炭素の代わりに、
30％パラジウム／BaCO3をパラジウムとして化
合物（）の1.5重量％用いた以外は全く同じ方
法で、化合物（）を得た。分析用純品は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製単離し
た。 〔α〕25 D＋4.5゜（Ｃ＝2.0，MeOH） IR νKBr nax：3400，2960，2880，1760，1470，
1350，1245，1175，1045，750，635cm-1 1HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 1.0（12H，ｔ，CH2CH2CH2 CH3 ），1.2〜1.8
（16H，ｍ，CH2 CH2 CH2 CH3），2.0（2H，
NH2），2.1〜2.6（2H，ｍ，CH2
CH2OSO2CH3），3.1（3H，ｓ，OSO2 CH3 ），
2.9〜3.5（8H，ｔ，CH2 CH2CH2CH3），3.6〜
3.9（2H，ｍ，H3，H4），4.6（2H，ｍ，CH2
CH2OSO2CH3） TLCのRf値：0.59（EtOAc−EtOH−H2O＝
２：１：１）（検出：2吸着，ニンヒドリ
ン…黄色） 実施例 ８ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例６で10％パラジウム／炭素の代りに、漆
原ニツケルＡを用いた以外は全く同じ方法で化合
物（）を得た。 実施例 ９ （4R）−４−（２−トシルオキシエチル）−２−
アゼチジノン（）の製造 水素化ナトリウム（ｎ−ヘキサンで鉱油を除い
たもの）90mgを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）５ml中に保ち、氷冷下に化合物（）
392mg（3.4ミリモル）をDMF5mlに溶かした液を
滴下し30分間撹拌した。次いでトシルイミダゾー
ル758mg（3.4ミリモル）のDMF溶液５mlを加え、
氷浴を外して３時間撹拌した。0.25Mリン酸緩衝
液（PH６）40mlを加え、酢酸エチル（50ml×３）
で抽出し、有機層を食塩水で洗い、乾燥した。有
機溶剤を減圧下に除去して化合物（）の粗固体
を得た。塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから結晶化
を行ない、（）の白色結晶450mg（49％）を得
た。 IR νKBr nax：1725（β−ラクタム）cm-1 TLCのRf値：0.26（トルエン−EtOH＝９：１） 実施例 10 （3R，4R）−３−アジド−４−（２−トシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造 水素化ナトリウム（鉱油を含まない粉末）24mg
を無水テトラヒドロフラン（THF）６ml中に保
つたところへ、室温下に化合物（）57.8mg
（0.37ミリモル）のTHF溶液６mlを加え30分間撹
拌した。次いでトシルクロリド76mgのTHF溶液
２mlを加えて２時間撹拌すると、TLCで原料
（）の消失が確認できた。0.25Mリン酸緩衝液
（PH６）20mlを加え、酢酸エチル（30ml×２）で
抽出し、食塩水洗浄、乾燥の後、有機溶剤を減圧
下に除去して、黄色シロツプ95mgを得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエ
ン−HtOH＝95：５）で精製し、標記化合物
（）のガラス様淡黄色固体70mg（61％）を得た。 IR νKBr nax：3360，2120，1740，1340，1160，
1090cm-1 TLCのRf値：0.28（トルエン−EtOH＝９：１）
２−アゼチジノン誘導体及びその製造法に関す
る。さらに詳しくいえば、本発明は一般式（） （式中、R1は水素，アジド又はアミノ基、R2
はC1〜C4のアルキル基又はフエニル，ｐ−メチ
ルフエニル，ｐ−メトキシフエニル，ｐ−ブロモ
フエニルあるいはベンジル基、R3は水素又はSO3
Ｍ で表わされる基である。Ｍ は水素又はカ
チオンを表わす。） で表わされる新規２−アゼチジノン誘導体に関す
る。 式（）で示される２−アゼチジノン誘導体
は、文献未記載の新規化合物であり、医薬の合成
中間体として重要な化合物である。例えば、式 で表わされるアズスレオナム（Azthreonam，
SQ26776）は、グラム陰性菌に対して強い抗菌活
性を示す新しい抗生物質として注目されるβ−ラ
クタム化合物であるが、この化合物の多くの絶縁
体が本発明の化合物（）から合成できる。 本発明の化合物（）において、C3位及びC4
位に不斉炭素が存在し、従つて（3S，4S），（3R，
4R），（3S，4R）及び（3R，4S）の四種の光学
異性体が存在するが、いずれの異性体も本発明の
範囲に含まれる。 本発明の化合物（）は、次式（） （式中R1は水素、アジド又はアミノ基である） で表わされる化合物と、一般式 （式中、R2はC1〜C4のアルキル基、又はフエ
ニル、ｐ−メチルフエニル、ｐ−メトキシフエニ
ル、ｐ−ブロモフエニルあるいはベンジル基、ｘ
はクロル又はＮ−イミダゾリル基を表わす） で表わされる有機スルホニル化合物を、塩基の存
在下で反応させて、一般式（） （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される反応成績体（）を得る。化合物
（）は必要に応じて更に三酸化イオウ複合体と
反応させて、一般式（） （式中、R1，R2は前記と同じ基であり、Ｍ
は水素又はカチオンを表わす） で表わされる化合物（）に変換できる。化合物
（）でR1がアジド基である化合物は、これを還
元反応に付して一般式（） （式中、R2，Ｍ は前記と同じ） で表わされる化合物に変換できる。化合物（）
を同様の還元反応に付せば、R1がアミノ基であ
る化合物（）の製造も可能である。 塩基の存在下で行なう反応は、用いる塩基の種
類に応じてそれぞれ適切な反応条件が選択され
る。塩基として有機塩基を用いる場合、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、イミダゾ
ール等が用いられ、好ましくはトリエチルアミン
を化合物（）に対して１〜２倍モル、望ましく
は1.2〜1.5倍モル共存させた有機溶剤、好ましく
は塩化メチレンあるいはベンゼン中で、有機スル
ホニル化合物（Ｘがクロル）を化合物（）に対
して１〜２倍モル、好ましくは１〜1.5倍モル作
用させる方法が採用される。このときの反応は−
20℃〜０℃の冷却下に実施することが望ましい。
塩基として水素化ナトリウム又は水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属を用いる場合、テトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグラ
イム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶
剤中で化合物（）に対して１〜２倍モル、好ま
しくは１〜1.5倍モルの水素化アルカリ金属を反
応させて化合物（）をアルコラートとなし、次
いで有機スルホニル化合物（特にＸがＮ−イミダ
ゾリル基であるものが好ましい）を作用させる方
法が選択される。反応は室温から用いる溶剤の沸
点までの温度で実施される。塩基として、無水炭
酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水炭酸バリ
ウム、又は無水炭酸カルシウム等の無水炭酸アル
カリ金属あるいはアルカリ土類金属塩を用いる場
合、反応溶剤として無水アセトンが好ましい溶剤
であり、上記の炭酸塩塩基を化合物（）に対し
て１〜10倍モル、好ましくは３〜５倍モル共存さ
せて、有機スルホニル化合物（Ｘがクロル）を化
合物（）に対して１〜３倍モル、好ましくは
1.1〜２倍モル作用させる方法が採用できる。本
反応は０℃から室温までの温度で実施される。こ
れらの反応の反応成績体（）は、通常の有機溶
剤抽出法で単離でき、必要ならばシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフイーで精製できる。有
機スルホニル化合物は、メシルクロリド、メシル
イミダゾール、トシルクロリド、トシルイミダゾ
ール、ベンジルスルホニルクロリドが好ましい
が、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロムベンゼ
ンスルホニルクロリド又はそれらのＮ−イミダゾ
リル誘導体も採用できる。化合物（）を三酸化
イオウ複合体と反応させると、アズスレオナム誘
導体の重要中間体である化合物（）が製造でき
るが、三酸化イオウ複合体としては、ピリジン−
三酸化イオウ、ルチジン−三酸化イオウ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウ、又はピ
コリン−三酸化イオウ等が採用できる。該反応を
ピリジンあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中で例えばクロロスルホン酸トリメチルシリルエ
ステル〔ClSO2OSi（CH3）3〕を作用させて、反応
系内で対応するピリジン−三酸化イオウあるいは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウを
形成させる反応でも目的の化合物（）を製造で
きる。 式（）でR1がアミノ基である化合物はこの
アミノ基に種々のアシル基を導入して多くの有用
医薬を製造するための極めて重要な中間化合物で
あるが、該化合物（）は、化合物（）でR1
がアジド基である化合物を還元反応に付すことに
よつて容易に取得できる。還元反応は、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、あるいは酢酸エチルエステルのような有機溶
剤中で、酸化白金、パラジウム、漆原ニツケルあ
るいはラネーニツケルを触媒とする接触還元が最
も好ましいが、亜鉛−酢酸、あるいはメタノール
中１，３−プロパンジチオールを用いる還元反応
も採用できる。 本発明の化合物（）を製造するための出発原
料化合物（）に関しては、R1が水素である化
合物は本出願人による方法（特願昭57−49527）
を用いて、次式 で示される化合物が取得できる。又、R1がアジ
ドである化合物は、同じく本出願人による方法
（特願昭57−4515）で容易に取得できる、次式 で示される化合物を、酸性条件下にイソプロピリ
デン保護基を除去することによつて製造できる。 以下、実施例で本発明を詳しく説明する。 実施例 １ （4R）−（２−メシルオキシエチル）−２−アゼ
チジノンの製造 （4R）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチ
ジノン〔mp64〜66.℃，〔α〕25 D＋13.4゜（C2.0，
MeOH）〕346.5mg（3.01ミリモル）を乾燥アセト
ン10mlに溶解し、無水炭酸カリウム2.02ｇ（14.6
ミリモル）を加えて室温下に激しく撹拌しながら
メシルクロリド0.35ml（4.52ミリモル）を加え、
更に撹拌を続けた。薄層クロマトグラフイー
（TLC）で原料の消失を確認（２時間）して、反
応液から無機塩を去し、無機塩を新しいアセト
ンで洗浄した洗液と液とを合わせて濃縮する
と、黄色油状物質0.92ｇが得られた。これをシリ
カゲル（Wakogel C200，24ｇ）を用いるカラム
クロマトグラフイーに供し、トルエン−アセトン
（３：２，ｖ／ｖ）で展開して、目的化合物の白
色結晶463.6mg（80％）を得た。mp70〜71℃，
〔α〕25 D＋8.7゜（C2.0，MeOH） TLCのRf値：0.13（トルエン−アセトン＝３：
２，HBr−ニンヒドリン呈色） IR νKBr nax：3230，1760（sh），1730，1720，1350
，
1180，945cm-1 1 HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 実施例 ２ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造
＜方法Ａ＞ 化合物（）、〔α〕25 D＋141.3゜（C1.16，MeOH）
，
0.71ｇ（4.5ミリモル）とトリエチルアミン0.68ｇ
（6.7ミリモル）を乾燥塩化メチレン20mlに溶解
（の一部は不溶）し、氷−食塩浴で−10℃以下
に冷却してから、メシルクロリド0.39ml（5.0ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン６mlに溶かした溶液
を約10分間で滴下した。混合物を−10℃以下で約
30分間撹拌した後、0.5M−リン酸カリウム緩衝
液（PH6.0）100mlを加え、塩化メチレン層を分取
した。水層を食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出
（30ml×２回、60ml×２回）し、先の塩化メチレ
ン層と合わせて乾燥後、溶媒を減圧下に除去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム−アセトン＝90：10，
85：15，80：20）で精製して標記化合物（）の
淡黄色シロツプ0.84ｇ（80％）を得た。 n25 D1.575，〔α〕25 D＋93.2゜（C2.0，MeOH）。 IR νneat nax：3350，2120，1760，1350，1175cm-1 1HNMR（90MHz，CD3OD）：δppm. 2.2（2H，ｍ，CH2 CH2OMs），3.10（3H，ｓ，
OSO2 CH3 ），3.37（1H，ｄ−ｔ，H4，Ｊ＝
２，３，7.5Hz），4.37（2H，ｔ，CH2 CH2
OMs，Ｊ＝7.5Hz），4.4（1H，ｄ，H3，Ｊ＝
2.3Hz） ＜方法Ｂ＞ 化合物（）1.4ｇ（8.97ミリモル）を無水ア
セトン80mlに溶解し、無水炭酸カリウム12.4ｇ
（89.7ミリモル）を加えて室温下に激しく撹拌し
ながらメシルクロリド1.4mlを注射器を使つて約
２分で滴加した。激しい撹拌を続ける中に、反応
混合物は副生した塩化カリウムの微粉末で白く濁
つた。２時間で原料が消失し、反応混合物から無
機塩を去、更にアセトンで洗浄し、洗液と液
を合わせて濃縮すると、黄色油状物が3.53ｇえら
れた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（Wakogel C200 25ｇ，Ｌ／Ｄ＝80，トルエ
ン−アセトン＝３：１で展開）に付し、目的化合
物（）の淡黄色シロツプ1.87ｇ（89％）を得
た。 TLCのRf値：0.18（トルエン−アセトン＝３：
１） （呈色、2吸着又はHBr−ニンヒドリン） ＜方法Ｃ＞ 化合物（）346.5mg（3.01ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml中で、水素化
ナトリウム87mg（3.6ミリモル）と作用させてア
ルコラートと成し、次いでメシルイミダゾリド
483mg（3.3ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５mlに溶解した溶液を一度に加えて、
50℃で２時間撹拌した。反応液を冷却してから、
0.5Mリン酸カリウム緩衝液50mlで希釈後、酢酸
エチル（50ml×３）で抽出し、有機層を水洗、乾
燥した。溶剤を減圧下に留去し、えられた黄色油
状物を、方法Ｂに述べたのと同じカラムクロマト
グラフイーで精製し、目的化合物（）の淡黄色
シロツプ1.78ｇ（85％）を得た。 実施例 ３ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造 実施例２の方法Ｂで、無水炭酸カリウムの代り
に無水炭酸バリウムを用いた以外は全く同じ方法
で、化合物（）を得た。 実施例 ４ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例２の方法でえられる化合物（）1.65ｇ
（7.04ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド10mlに溶解し、これに窒素雰囲気下ピリジ
ン−三酸化イオウ3.92ｇ（24.6ミリモル）を固体
のまま一度に加え、反応混合物を湯浴温度55〜60
℃で３時間加熱撹拌すると、TLC上で原料の消
失が確認できた。冷却後、反応液をKH2PO410.1
ｇ（74.2ミリモル）を溶かした水溶液100ml中に
投入し、2NKOHでPHを5.8に調整した。塩化メ
チレン（50ml×３）で不要な中性成分を除き、水
層部を減圧濃縮して約50mlの均一褐色液と成し、
硫酸水素テトラ正ブチルアンモニウム2.91ｇ
（8.57mmole）の固体を一度に加え、生成する目
的化合物（）を塩化メチレン（50ml×３）で抽
出した。黄色抽出液を希食塩水で洗浄後、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮を行なうと、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む褐色油状物
質4.45ｇが得られた。1HNMRスペクトルは化合
物（）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの約
１：１（モル比）の混合物であることを示した。
このものは以降の反応に使用できるが、分析値を
うるための純品（）は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（トルエン中０〜20％EtOHの線
形勾配溶出法）によつて精製単離した。形状：淡
黄色水アメ状物質。 〔α〕25 D＋46.6゜（Ｃ＝2.08，MeOH）． IR νneat nax：2100，1760，1350，1250，1175，
1040cm-1 1HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 1.0（12H，ｔ，CH2CH2CH2 CH3 ），1.2〜1.9
（16H，ｍ，CH2 CH2 CH2 CH3），2.2〜2.7
（2H，ｍ，CH2 CH2OMs），3.08（3H，Ｓ，
CH2OSO2 CH3 ），3.27（8H，ｔ，CH2
CH2CH2CH3），3.90（1H，ｍ，H4），4.30
（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz，H3），4.4〜4.7（2H，
ｍ，CH2 CH2 OMs） 実施例 ５ （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウムの製造 実施例４で、ピリジン−三酸化イオウの代りに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−三酸化イオウを
用い、室温で反応させた以外は全く同じ方法で、
標記化合物を得た。 TLCのRf値：0.10（トルエン−EtOH＝９：１）
0.43（EtOAc−EtOH−H2O＝５：１：１） 実施例 ６ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 （3R，4R）−３−アジド−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸テトラブチルアンモニウム（）0.15ｇ
（0.27ミリモル）をメタノール0.6mlに溶かし、10
％パラジウム／炭素0.015ｇを加え、混合物を大
気圧で２時間水素化した。触媒を去し、液を
減圧下に蒸発させ標記化合物（）0.13ｇ（0.25
ミリモル、91％）をガラス様固体として得た。薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル、酢酸エチ
ル：エタトル：水＝５：１：１）ではRf＝0.23。 実施例 ７ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例６で10％パラジウム／炭素の代わりに、
30％パラジウム／BaCO3をパラジウムとして化
合物（）の1.5重量％用いた以外は全く同じ方
法で、化合物（）を得た。分析用純品は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製単離し
た。 〔α〕25 D＋4.5゜（Ｃ＝2.0，MeOH） IR νKBr nax：3400，2960，2880，1760，1470，
1350，1245，1175，1045，750，635cm-1 1HNMR（90MHz，CDCl3）：δppm. 1.0（12H，ｔ，CH2CH2CH2 CH3 ），1.2〜1.8
（16H，ｍ，CH2 CH2 CH2 CH3），2.0（2H，
NH2），2.1〜2.6（2H，ｍ，CH2
CH2OSO2CH3），3.1（3H，ｓ，OSO2 CH3 ），
2.9〜3.5（8H，ｔ，CH2 CH2CH2CH3），3.6〜
3.9（2H，ｍ，H3，H4），4.6（2H，ｍ，CH2
CH2OSO2CH3） TLCのRf値：0.59（EtOAc−EtOH−H2O＝
２：１：１）（検出：2吸着，ニンヒドリ
ン…黄色） 実施例 ８ （3R，4R）−３−アミノ−４−（２−メシルオ
キシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸テトラ正ブチルアンモニウム（）の
製造 実施例６で10％パラジウム／炭素の代りに、漆
原ニツケルＡを用いた以外は全く同じ方法で化合
物（）を得た。 実施例 ９ （4R）−４−（２−トシルオキシエチル）−２−
アゼチジノン（）の製造 水素化ナトリウム（ｎ−ヘキサンで鉱油を除い
たもの）90mgを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）５ml中に保ち、氷冷下に化合物（）
392mg（3.4ミリモル）をDMF5mlに溶かした液を
滴下し30分間撹拌した。次いでトシルイミダゾー
ル758mg（3.4ミリモル）のDMF溶液５mlを加え、
氷浴を外して３時間撹拌した。0.25Mリン酸緩衝
液（PH６）40mlを加え、酢酸エチル（50ml×３）
で抽出し、有機層を食塩水で洗い、乾燥した。有
機溶剤を減圧下に除去して化合物（）の粗固体
を得た。塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから結晶化
を行ない、（）の白色結晶450mg（49％）を得
た。 IR νKBr nax：1725（β−ラクタム）cm-1 TLCのRf値：0.26（トルエン−EtOH＝９：１） 実施例 10 （3R，4R）−３−アジド−４−（２−トシルオ
キシエチル）−２−アゼチジノン（）の製造 水素化ナトリウム（鉱油を含まない粉末）24mg
を無水テトラヒドロフラン（THF）６ml中に保
つたところへ、室温下に化合物（）57.8mg
（0.37ミリモル）のTHF溶液６mlを加え30分間撹
拌した。次いでトシルクロリド76mgのTHF溶液
２mlを加えて２時間撹拌すると、TLCで原料
（）の消失が確認できた。0.25Mリン酸緩衝液
（PH６）20mlを加え、酢酸エチル（30ml×２）で
抽出し、食塩水洗浄、乾燥の後、有機溶剤を減圧
下に除去して、黄色シロツプ95mgを得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエ
ン−HtOH＝95：５）で精製し、標記化合物
（）のガラス様淡黄色固体70mg（61％）を得た。 IR νKBr nax：3360，2120，1740，1340，1160，
1090cm-1 TLCのRf値：0.28（トルエン−EtOH＝９：１）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中、R1は水素，アジド又はアミノ基、R2
はC1〜C4のアルキル基又はフエニル，ｐ−メチ
ルフエニル，ｐ−メトキシフエニル，ｐ−ブロモ
フエニルあるいはベンジル基、R3は水素又はSO3
Ｍ で表わされる基である。Ｍ は水素又はカ
チオンを表わす） で示される２−アゼチジノン誘導体。 ２ R1がアジド基、R2がメチル基、R3が水素で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1がアジド基、R2がｐ−メチルフエニル基、
R3が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４ R1がアジド基、R2がメチル基、R3がSO3
Ｍ 基（基中、Ｍ は水素又はカチオンを表わ
す）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R1がアミノ基、R2がメチル基、R3がSO3
Ｍ 基（基中、Ｍ は水素又はカチオンを表わ
す）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｍ がアルカリ金属イオンである特許請求の
範囲第１項，第４項又は第５項記載の化合物。 ７ Ｍ がテトラ正ブチルアンモニウムイオンで
ある特許請求の範囲第１項，第４項又は第５項記
載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57074377A JPS58192866A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | ２―アゼチジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57074377A JPS58192866A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | ２―アゼチジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192866A JPS58192866A (ja) | 1983-11-10 |
| JPH0325419B2 true JPH0325419B2 (ja) | 1991-04-05 |
Family
ID=13545411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57074377A Granted JPS58192866A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | ２―アゼチジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58192866A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04209120A (ja) * | 1990-12-05 | 1992-07-30 | Takasago Ind Co Ltd | 陶磁製品製造ラインにおける製品選別装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4012383A (en) * | 1975-01-02 | 1977-03-15 | Bristol-Myers Company | Δ2,3 -1,4-morpholine-2-carboxylic acids and derivatives thereof useful in preparation of antibacteria agents |
| EP0035689B1 (en) * | 1980-02-28 | 1984-12-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-substituted-2-oxoazetidine compounds, processes for their preparation, and their use for preparing antibiotics |
-
1982
- 1982-04-30 JP JP57074377A patent/JPS58192866A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58192866A (ja) | 1983-11-10 |
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