JPH03254695A - 光学活性アミノプロパンジオール誘導体及びその対掌体エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬、農薬等の光学活性生理活性化合物の合成
中間体として有用な一般式（ＩＩ）ＨＯＣＨ２ＣＨＣＨ
２ＮＨＲ４・・・・・・（ＩＩ）Ｈ （式中、本は不斉炭素原子、Ｒ１は炭素数３又は４のア
ルキル基をそれぞれ示す） で表される光学活性アミノプロパンジオール誘導体及び
その対掌体エステルの製造方法に関するものである。

本発明によれば、一般式（ｎ）で示される光学活性アミ
ノプロパンジオール誘導体及びその対’（体エステルは
、一般式（Ｉ） ３ １００Ｂ （式中、Ｒ，は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２及びＲ
１は水素原子又はメチル基、Ｒ４は前記と同し意義をそ
れぞれ示す） で表されるラセミ体エステルをエステル加水分解酵素で
不斉加水分解し、一般式（Ｉｆ）で表わされる光学活性
アごノプロパンジオール誘導体を生成させ、この生成物
と一般式（１）のラセミ体エステル中未分解の対掌体エ
ステルとを分離することによって工業的有利に製造され
る。

〔従来の技術〕

本発明によって製造される光学活性アミノプロパンジオ
ール誘導体（ｎ）は、例えば（Ｓ）−βブロッカ−の合
成中間体として有用な公知化合物であり、（Ｓ）−アミ
ノプロパンジオール誘導体（ＩＩ）を出発原料とする（
Ｓ）−β−ブロッカ−〇合成方法として以下に示す反応
経路が知られている。［Ｌ、Ｍ、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ　
ｅｔ、ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

虹、　３１２１　（１９７６）］ ）１ｒＹ）ＨＲ Ｈ ↓　　（ＥｔＯ）ｚｃｏ、　ＭｅＯＮａａＯＨ 〔（Ｓ） β−プロンカー〕 （Ｓ）−アミノプロパンジオールの製造法としては、従
来（ｉ）　Ｄ−マンニトールから誘導する方法（Ｌ、Ｍ
Ｊｅｉｎｓｔｏｃｋ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、＋虹。

（１９）、　３１２１　（１９７６）　）及びＧｉ）　
（Ｒ５）−アルキルアミノプロパンジオールを光学分割
剤で分割する方法（Ｄ、Ｆ、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ、　ＵＳ
Ｐ４０９７４９０）が公知である。

しかしながら、（ｉ）の方法ではＤ−マンニトールから
Ｄ−グリセルアルデヒドに誘導する際、多量の四酢酸鉛
を必要とするため、工業的規模で行うには廃棄物の点で
問題があった。

６０の方法は（ＲＳ）−アルキルアミノプロパンジオー
ルが吸湿性であり、−旦吸湿するとと結晶性が悪くなる
ため、光学分割法ではかならずしも収率良く高純度の光
学活性体を得ることが出来ないという問題があった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、前記式（ＩＩ）で示される光学活性アミノプ
ロパンジオール誘導体の工業的有利な製造方法を確立す
ることを目的とするものである。

本発明者等は、ラセミ体（（ＤＬ）又は（ＲＳ）　）エ
ステルを酵素で不斉加水分解すれば、反応系内に生成す
る加水分解物（光学活性ヒドロキシ化合物）と未分解物
（対掌体エステル）との間に極性上の大差を生じ、その
極性の差により、両光学活性体を容易に分離し得ること
に着目し、目的とする（ＩＩ）式の光学活性アミノプロ
パンジオール誘導体を包含するラセミ体の水酸基を各種
のカルボン酸残基でエステル化して相当するラセミ体エ
ステルを合威し、それらを各種のエステル加水分解酵素
で不斉加水分解することにより、不斉加水分解を効率的
に行うために最も好ましいカルボン酸残基の構造及びエ
ステル加水分解酵素の種類を見出すべく種々実験を重ね
本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、 １、一般式（１） ％式％（） （式中、Ｒ＋は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２及びＲ
３は水素原子又はメチル基、Ｒ４は炭素数３又は４のア
ルキル基をそれぞれ示す） で表されるラセミ体エステルをエステル加水分解酵素で
不斉加水分解し、一般式（ＩＩ）＊ ＨＯＣＨｚＣＨＣＨｚＮＨＲ−・・・・・・（Ｉ［）Ｈ （式中、本は不斉炭素原子、Ｒ４は前記と同し意義をそ
れぞれ示す） で表される光学活性アミノプロパンジオール誘導体を１
威させ、この生成物と一般式（Ｉ）ラセミ体エステル中
未分解の対掌体エステルとを分離することを特徴とする
光学活性アミノプロパンジオール誘導体及びその対掌体
エステルの製造方法。

２、不斉加水分解を含水有機溶媒中で行うことを特徴と
する上記１一記載の光学活性ア旦ノプロパンジオール誘
導体及びその対掌体エステルの製造方法。

に関するものである。

本発明に於いて、出発原料として利用する一般式（１）
ラセミ体エステルは、例えば以下の反応式で示されるよ
うに、相当するエポキシ化合物とアルキルアミンとを反
応させることにより容易に製造することが出来る。

３ Ｒ２００ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は前記と同じ意義を
示す） エステル加水分解酵素としては、通常ニスラーゼ又はリ
パーゼと呼ばれている酵素を利用することが出来るが、
それら以外の酵素でも、例えばプロテアーゼしとて分類
されているキモトリプシンのようにエステル加水分解能
を有する酵素であれば、分類、起源等によって限定され
ること無く、本発明に利用することが出来る。

本発明に好適に利用出来る市販酵素の代表例を第１表に
示す。

（本頁以下余白） 第１表 本発明で利用する酵素は市販酵素のような精製酵素のみ
でなく、酵素含有動植物のホモジネート、微生物菌体、
その破砕物、抽出物等各種の形態のもの、あるいは不活
性担体に固定化された状態のものでもよい。

不斉加水分解は原料のラセミ体エステル（Ｉ）とエステ
ル加水分解酵素と゛を液状反応媒体中で接触させること
により行うことが出来る。

接触は、慣用のバッチ法又は酵素を固定化したカラムに
ラセミ体エステル溶液を通塔させる連続的方法等によっ
て行うことが出来る。

反応媒体としては、酵素の至適ｐＨが維持されるような
慣用の緩衝液又は含水有機溶媒を利用することが出来る
。

しかしながら、光学純度の高く目的物を得るためには、
通常含水有機溶媒を利用する方が好ましい。

含水有機溶媒中の含水量は特に限定しないが反応に支障
の無い限り出来るだけ少量にするのが好ましく、通常含
水率１％以下にするのが好ましい。

有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の
炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等
のエーテル類、四塩化炭素、塩化メチレン等のハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチル酢酸メチル等のエステル類、
メタノール、エタノール、イソブタノール等のアルコー
ル類を主とするプロトン性溶媒、アセトン、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、　　
ピリジン等の極性非プロトン性溶媒塔を利用することが
出来る。

含水有機溶媒は、通常、均−系のものを利用するのが好
ましいが、不均一系の場合でも充分利用することが出来
る。

不斉加水分解反応を行う場合、反応媒体中の出発原料ラ
セミ体エステル（１）の濃度は、通常、０．０１〜５０
％が好ましく、酵素の使用量は純度、種類等によって相
違するが、通常基質に対し重量比で１／１０００〜１と
するのが好ましい。

反応温度は５〜５０°Ｃが好ましく、反応時間は酵素の
使用量によって適宜変更出来る。

反応液のｐＨは微酸性に維持するのが好ましく、反応の
進行に伴って生成するカルボン酸により反応媒体のｐＨ
が著しく低下する場合は、化学的加水分解（ラセミ体加
水分解物の生成）が増加する危険性があるので、中和剤
を添加して所定のｐＨを維持するのが好ましい。

反応後、生成した光学活性アミノプロパンジオール（Ｉ
Ｉ）と原料ラセミ体エステル（１）中東分解の対掌体エ
ステルとを分離する方法としては、例えば、濾過、遠心
分離等により反応液中の不溶物を除去した後、両戒分を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行う方
法が推奨される。

分離された対掌体エステルを化学的に加水分解すれば、
その立体配置を保持した光学活性アミノプロパンジオー
ル（対掌体）を得ることが出来る。

〔実施例〕

以下、本発明の実施態様を具体的に説明するため実施例
を示す。

実施例１（緩衝液媒体中での反応） ０．１Ｍ　　リン酸緩衝液（ｐＨ６，０）　１００ｄに
基質として２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノ−１
−プロピルメタクリレート１０ｇを添加した。所定のエ
ステル加水分解酵素１ｇを加え、ＮａＯＨ溶液でｐＨを
６．０に保ちながら、３０ｇ、２日間加水分解反応を行
った。反応終了液のｐＨを７．０に調整した後、等量の
クロロホルムで抽出し、：ａｗｉ後シ後方リカゲルカラ
ムクロマトグラフィーりエステル画分とアルコール画分
を得た。

各両分の旋光性を測定した結果、第２表に示す通り、い
ずれの酵素を使用した場合もエステル画分は（−）、ア
ルコール画分は（＋）の旋光性を示した。

なお、いずれの場合もエステル画分は２−ヒドロキシ−
３−１−ブチルアミノ−１−プロピルメタクリレート、
アルコール画分は２−ヒドロキシ−３−Ｌ−ブチルアミ
ノ−１−プロパツールであることが核磁気共鳴及び質量
分析法で確認された。

第２表 ノー１−プロピルメタクリレート２．１５　ｇを溶解し
た。次いで、所定のエステル加水分解酵素をケイソウ土
に吸着固定化させて添加し、３０〜３７°Ｃで攪拌し、
酵素反応を行った。反応終了後、不溶物を除去し、残留
する溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによりエステル画分とアルコール画分を分取した
。いずれの酵素を用いた場合もエステル画分は２−ヒド
ロキシ−３−ｔブチルアミノ−１−プロピルメタクリレ
ート、アルコール画分は２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチ
ルアミノ−１−プロパツールであることを確認し、各画
分の比施光度（クロロホルム中）を測定した。

比施光度はユニオン技研社製デジタル施光度計（ＰＭ　
１０１）を用いて測定した。測定結果は第３表に示す。

実施例２（含水有機溶媒中での反応） ０．４％の水を含むイソプロピルエーテル１００ａｉ！
に基質として２−ヒドロフキー３−ｔ−ブチルアミ（本
頁以下余白） 第３表 なお、前記実施例に於いて出発原料として用いたうセミ
体エステル（１）は、以下の参考例に示す方法により製
造することが出来る。

〔参考例〕

イソプロピルアルコール４６６　ｇ　、グリシジルメタ
クリレ−）４００ｇ及びｔ−ブチルアミン２０６ｇを反
応容器に入れ、攪拌しながら６０″Ｃで６時間反応させ
た。反応後、反応液を水浴中で冷却し、２２０　ｇの結
晶を得た。濾液を減圧濃縮して冷却し、さらに１３０ｇ
の結晶を得た。

得られた結晶を合わせてｎ−へキサンで洗浄し、２７０
ｇの粗精製品を得た。この結晶化合物を赤外分析、核磁
気共鳴及び質量分析法で構造確認し、２−ヒドロキシ−
３−１−ブチルアミン−１−プロビルメタフレリレート
と同定した。

〔発明の効果〕

本発明により、医薬、農薬等の光学活性生理活性物質を
台底するための中間体として有用な光学活性アミノプロ
パンジオール誘導体の工業的有利な新規な製造法が提供
された。

本発明によれば、ラセミ体エステルの一方の光学活性成
分を酵素の作用で不斉加水分解して分離する方法を採用
するため、光学純度の高い目的物を効率良く製造し得る
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） （式中、Ｒ＿１は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ＿２及
   びＲ＿３は水素原子又はメチル基、Ｒ＿４は炭素数３又
   は４のアルキル基をそれぞれ示す） で表されるラセミ体エステルをエステル加水分解酵素で
   不斉加水分解し、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） （式中、＊は不斉炭素原子、Ｒ＿４は前記と同じ意義を
   それぞれ示す） で表される光学活性アミノプロパンジオール誘導体を生
   成させ、この生成物と一般式（ I ）のラセミ体エステ
   ル中未分解の対掌体エステルとを分離することを特徴と
   する光学活性アミノプロパンジオール誘導体及びその対
   掌体エステルの製造方法。 ２、不斉加水分解を含水有機溶媒中で行うことを特徴と
   する請求項１に記載の光学活性アミノプロパンジオール
   誘導体及びその対掌体エステルの製造方法。