JPH03255077A - ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミジン誘導体およびそれらを有効
成分とする血小板凝集阻止剤に関するものである。

〔従来の技術〕

本発明者は、非ピリン系解熱鎮痛薬として汎用されてい
るｐ−アセチルアミノフェノール（アセトアミノフェン
）の硫酸塩が、ウサギ血小板およびヒト血小板に対して
顕著な凝集抑制作用を示すことを解明した（特願昭６３
−２８６５２８号）。

また本発明者は、４−置換ベンゾ［ｈ〕キナゾリン誘導
体および４−置換ベンゾ〔６，７〕シクロヘプクＣＩ、
ｌ−ｄ：ｌ　ピリミジン誘導体の中に血小板凝集抑制作
用を示す物質があることを解明した（特願平ｉ４４８４
７号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は、今般新たに合成した新規ピリミジン誘導体
の中に血小板凝集抑制作用を示す物質があることを見出
し、本発明に到達したものである。

本発明の目的は、血小板凝集阻止作用を有する新規なピ
リミジン誘導体を提供することにある。

「課題を解決するための手段〕 本発明のピリミジン誘導体は、下記のものからなる。

（１）、下記の一般式 で示されるピリミジン誘導体のうち、式中の置換基Ｒ′
　が３−ヒドロキンプロピル基、２−ヒドロキン−１−
メチルエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒド
ロキシメチルプロピル基または２−ヒドロキンブチル基
のいずれかであるもの。

（２）、４．９−ジクロロ−７−メタクリロイル−６フ
ージヒドロー５　Ｈ−ピリミドｌ：５，１−ｄｌ［１）
ペンツアゼピン、７−アクリロイル−９クロロ−４−オ
キソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド
Ｉ：５．　４−ｄ〕　〔ｌ）ペンツアゼピン、２．３．
６．７−チトラヒドロー１Ｈ５Ｈ−ピ　リ　ミ　ド　（
１’　、　２　°　：１，６　　〕　−ピ　リ　ミ　ド
　〔５４−ｄＥ　　［１）ベンツアセピン、２−メチル
１．２，５．６−ヒトラヒドロー４Ｈ−イミダゾ〔１°
、２°：１，６〕−ピリミド［５，４−ｄ）　　［１〕
ペンツアゼピンおよび２−メチル−１，２，５６−ヒト
ラヒドロー４Ｈ−イミダゾ［１’、２’；１．６〕−ピ
リミドＣ５，４−ｄ、）Ｃ１，：］ベンツアゼピン。

（３）、下記の一般式 で示されるピリミジン誘導体のうち、式中の置換基Ｒ２
がシアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−メチ
ルカルバモイル基、２−カルボキシピペリジニル基、３
−カルボキシピペリジニル基、２−カルボキシ−１−ピ
ロリジニル基、Ｎ−メチルアラニノ基またはメチオニノ
基のいずれかであるもの。

以下、上記ピリミジン誘導体の製法および血小板凝集阻
止作用を実施例により説明する。

〔実施例１〕 ４．９−ジクロロ−７−メタクリロイル−６゜７−シヒ
ドロー５Ｈ−ピリミド［：５．４−ｄ：］　　Ｃ１〕ペ
ンツアゼピンの合成 ４９−ジクロロ−６，７−シヒドロー５Ｈピリミド［５
，ｌ−ｄ：］　　［１〕ペンツアゼピン０５０　ｇ　（
１，８９ｍｍｏｌ）をりｏｏホルム３０−に溶解し、ト
リエチルアミン１．０−（７゜２　ｍｍｏ　ｌ　）並び
に塩化メタクリロイル０．９０　ｇ　（８，６９ｍｍｏ
ｌ）を水冷下で加え、４３時間室温撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧詔去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム溶出部をエタノール
から再結晶して目的物の無色柱状晶０２８ｇを得た（収
率４４％、融点２２２〜２２３℃）。

元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　３　Ｃｊ！　２　Ｎ　ｓ
　Ｏ計算値：Ｃ＝５７．５０．　　Ｈ＝３．９２．　　
Ｎ＝１２．５７実験値：Ｃ＝５７．２４．、　　Ｉ（＝
３．７５．　　Ｎ＝１２．２３Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）
　　ｃｍ−’　：　１６５０（Ｃ＝０）’　Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤ　ＣＲ３）　　　δ　：１、、６２　（３Ｈ
，ｓ、　　ＣＨ３）２．７８　ａｎｄ　３．３５（ｅａ
ｃｈ　　１８．　　ｅａｃｈ　ｂｒ、　　５−Ｈ）３．
８２（ＩＨ，ｂｒ、　　ｏｎｅ　ｏｆ　６−Ｈ）４、７
２　（２ｔＬ　　ｂｒ　　ｓ、　　ＣＤＣ−ＣＨ２）。

７、１５　（１，Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１．０［Ｉｚ、　　
８−）１）７．３０（１１（、ｄｄ、　　、Ｌ−４，０
）ｌｚ、　　Ｊ２＝１．Ｈｚ、　　１０　　ｔｌ）７．
７７（１Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．０Ｈｚ、　　１．１
−ｔｌ）８．９７（Ｉｌｌ、　　Ｓ、　　２−Ｈ）。

〔実施例２〕 ７−アクリロイル−９−クロロ−４−オキソ３．４，６
．７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド１１’５．４−ｄ
）［１）ベンツアゼピンの合成ニアーアクリロイルー４
．９−ジクロロ−６，７ジヒドロー５Ｈ−ピリミド［：
５．４−ｄ〕　Ｃ１〕ペンツアゼピン０．１３　ｇ　（
０，４１ｍｍｏｌ）を濃硫酸２０−に溶解し、６０〜８
０℃で↓２分間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を冷
却し、氷中に＝８ 注ぎ、濃アンモニアで１１１１８８．０とした後、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を分取後水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
エタノールより再結晶して目的物の淡黄色針状晶７５＋
ｎｇを得たく収率６０％、融点２５７〜２５９℃）。

元素分析：Ｃ＋ｓＨ＋□Ｃｌ２Ｎ３０２計算値：Ｃ＝５
９．７１．　　Ｈ＝４．０１．　　Ｎ＝１３．９３実験
値：　Ｃ＝５９．４６．　　Ｈ＝３．８９．　　Ｎ＝１
３．５５Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂ　　ｒ　　）　　ａｍ−’
　　：　２Ｂ９０（Ｎ−Ｈ）、　　１６３０（Ｃ二ｏ）
Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＩ（−ｄ４）　　　δ２　３１（１
Ｎ、　　ｔｄ、　　Ｊ、＝６．５Ｈｚ、　　Ｊ　２＝２
．６Ｈｚ。

ｏｎｅ　　Ｏｆ　　５−ｔｌ） ３．３５（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＋＝６．５Ｈｚ、Ｊ２・
２．６Ｈｚ。

ｏｎｅ　　ｏｆ　　５−Ｈ）。

３．７５（１，Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ、＝６．４Ｈ２，Ｊ２
＝２．６Ｈ２゜ｏｎｅ　　ｏｆ　　５−Ｈ）。

４．８５（１，Ｌ　　　ｔｄ、　　　Ｊ、＝６．６Ｈｚ
、　　　Ｊ２＝２．６１（Ｚ。

ｏｎｅ　　ｏｆ　　６−Ｈ）。

５、６７　（２Ｌ　　ｍ、　　Ｃ０Ｃ）Ｉ＝ＣＨ２）６
．３４（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝６．３Ｈｚ、　　Ｊ２
＝１．０Ｈｚ。

Ｃ０ＣＨ＝ＣＩ（２） ７．２３（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝１．０Ｈｚ、　　８
−１１＞７．５３（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝４．２Ｈｚ
、　　Ｊ２・１．、ＯＨｚ、　　１Ｏ−Ｈ）。

７．８］、（ＩＮ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．２Ｈｚ、　　
１ｌ−Ｈ）８゜１６（ＬＨ，Ｓ　　２−Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ　　−ｒｎ／ｚ　　３２０　　（Ｍ＋Ｈ，
４３％）〔実施例３〕 ４−く３−ヒドロキンプロピルアミノ）−６フージヒド
ロー５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄｌ　　Ｃ１〕ペンツア
ゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミドＣ５，
４−ｄ〕　［１］ベンンアセピン２．００　ｇ　９ １０ （８，６６ｍｍｏｌ　）をジオキサン１５ｍ１？に溶解
し、炭酸カリウム１．、００　ｇ　（７，２３ｍｍｏｌ
）および３−アミノ−１−プロパツール２０ｍＰ　（２
６４ｍｍｏｌ）を加え、】６時間加熱還流した。反応終
了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
エタノールより再結晶して目的物の黄色柱状晶１、、５
３　ｇを得た（収率６８％、融点１７４〜１７５℃）。

元素分析：　Ｃ，５Ｈ，、Ｎ４’０ 計算値：Ｃ＝６６．６６、　　Ｈ＝６．７１．　　Ｎ＝
２０．７３実験値：Ｃ＝６６．３９．　　Ｈ＝６．６１
．　　Ｎ＝２０．６０Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ
−’　　：　　３３３０．　３２８０゜３２１０（口１
１　　ａｎｄ　　ＮＨ）Ｆ（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ
　Ｏ−６，６）　　　δ　：］、、７１（２Ｈ，ｑ、　
　Ｊ＝６．６１１ｚ、　　［：ｌＩ、ＣＨ２０Ｈ１）。

２．６８（２ｔｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　　
５−）１）３．４５（６Ｈ，ｍ、　　６　Ｈａｎｄ　Ｃ
）１２ＣＨ２ＣＬＯＨ）。

４．３６（１，Ｈ，ｔ、　　Ｊ−５，１Ｈｚ、　　Ｎ２
０　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ７−Ｈ） ５．９１（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、　　０２０　ｅｘｃｈａｎ
ｇｅａｂｌｅ、　　ＯＨ）。

６．７２　（２Ｈ，ｍ、　　８−ｔｌ　ａｎｄ　１Ｏ−
Ｈ）７．０３（ＩＨ，ｔ、　　、Ｊ＝５．５Ｈｚ、　　
Ｎ２０　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ。

ＮＨｏｆ　５ｉｄｅ　ｃｈａｉｎ）。

７．１．１（１，Ｈ，６ｄｄ、　　Ｊ、−８，５Ｈ２，
Ｊ２−６．９Ｈ２゜Ｊａ＝１．７Ｈｚ、　　９−）１） ７．８７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝８．０Ｈｚ、　　
Ｊ、・１．７Ｈｚ、　　１ｌ−Ｈ）。

８．３６（ＬＨ，Ｓ、　　２−Ｈ）。

Ｅ　Ｔ−ＭＳ　　；ｍ／ｚ　　２７０　　（Ｍ”）〔実
施例４〕 ４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５゜４−ｄｌｃｌ）
ベンツアゼピンの合成；４−クロ０−６．７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピリミ１ ド［：５．４−ｄ）ｌ：１：］ベンツアゼピン１．．９
３　ｇ（８，３５ｍｍｏｌ　＞を［］］ｔ、２−アミノ
ー１−プロパツール１５　ｒｄ　（１９４ｍｍｏｉ）に
溶解し、６時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後
、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール−酢酸
エチルより再結晶して目的物の黄色柱状晶１．３３ｇを
得た（収率７６％、融点８７〜８８℃）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　ｃｒ’　：　　３３２０．　３
２６０（ＯＨａｎｄ　ＮＨ）Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ　Ｓ
〇−ａＳ）　　　δ　：１、　１５　（３８，ｄ、　　
Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　ＣＬ）２　７０（２１（、ｂｒ　
　ｔ、　　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　　５−［１）３２７−３
．５２（４１１，ｍ、　　ＣＬＯｔｌ　ａｎｄ　　６−
８）。

４、２３　（ＩＨ＝　　Ｑ、Ｊ−６，６）１ｚ、　　Ｃ
ＨＣＨ３）。

　２− ４　７２（ＩＬ　　ｔ、　　Ｊ＝５．８４１ｚ、　　Ｎ
２０　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ。

０）１）。

５、８８　（１１１，ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝２．８Ｈｚ
。

Ｄ２Ｄ　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ、　　７−Ｈ）５．
４８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　　ＮＨｏｆ　
　５ｉｄｅ　ｃｈａｉｎ）６　７］、（２［Ｌ　　ｍ、
　　８−ｔｌ　　ａ、ｎｄ　　１Ｏ−Ｈ）７．１．Ｎ１
．１１．　　ｄｄｄ、　　Ｊ、：８．０ｌ−１２，Ｊ２
＝７．１１（ＺＪ３４．６Ｈ２，９−Ｈ）。

７．８７（１，、Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ、＝８．０ｔｌｚ、
　　Ｊ２＝１．ｔｌ＋Ｈｚ、　　１ｌ−Ｈ）。

８、３４（１）１．　　ｓ、　　２−ｔｌ＞〔実施例５
〕 ４−　（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６フージヒ
ドロー５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ）［：１〕ペンツア
ゼピンの合成： ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミド（５，
４−ｄｌ　　（１〕ペンツアゼピン２．　ＯＯｇ（８，
６６ｍｍｏｌ　）を１−アミノ−２−プロパツール１５
　ｍｆ！　（１，９４ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間加熱
還流した。反応終了後、反応液に水を加え、析出した沈
澱物を濾取し、それをエタノール−酢酸エチル＝１４ より再結晶して目的物の黄色柱状晶］、、　９５　ｇを
得た（収率８３％、融点１９１〜１９３℃〉。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ａｍ−’　　＋　　３３２０．　３
１５０（０）１　　ａｎｄ　　ＮＨ）Ｈ−−Ｎ　Ｍ　Ｒ
（Ｄ　Ｍ　　Ｓ　　Ｏ−ｄ　ｅ　）　　　　δ　；１　
０６　（３ｆｌ　　ｄ、　　、、ｂ６．　ＩＨｚ、　　
ＣＬ）。

２．７０（２Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　
　５−Ｈ）。

３、３０　（２１（ｍ、　　６−ｔｌ）３．５１（２Ｈ
，ｍ、　　ＣＨ２Ｃ）＋２０１（）。

３、８６　（１）１．　　Ｑ、　　Ｊ＝５．　ＩＨ２，
Ｃ１１ＣＨ３）。

４．８０（ＩＬ　　ｂｒ　　ｄ、　　Ｊ＝４．４Ｈｚ。

０、Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ、　　ＤＩＤ５．９０
（ＬＨ，ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝３．７Ｈｚ。

Ｄ２０　　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ、　　７−１１）
。

６．７２（２１＋、　　ｍ、　　８−Ｈａｎｄ　　１Ｏ
−Ｈ）。

５、９５　（ＩＮ、　　ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ。

ＮＨｏｆ　　５ｉｄｅ　　ｃｈａｉｎ）７、１．１（１
，Ｈ，ｄｄｄ、　　Ｊ＋−８，ＯＨ２，Ｊ２”？、旧（
ｚ。

Ｊ　３−１．、　ｆｉＨｚ、　　９−Ｈ）７．８９（１
Ｎ、　　ｄｄ、　　Ｊ、＝８．０Ｈｚ、　　Ｌ＝１．６
Ｈｚ＋　　１ｌ−Ｈ）。

８、３４　（１８，ｓ、　　２−Ｈ） 〔実施例６〕 ４−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）６．７−
シヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，４ｄ〕　〔１〕ペンツ
アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，
ｌ−ｄ、）［１〕ペンツアゼピン２．００　ｇ（８，６
６ｍｍｏｌ　）を２−アミノ−１−ブタノール２０ｍｊ
？　（２１３ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間加熱還流した
。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を
加えて一夜冷却した後、析出した沈澱を吸引濾取して目
的物の淡黄色粉末８０５■を得た（収率３３％、融点１
７３〜１７６℃〉。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−’　＋　３３３０（０
１（ａｎｄ　Ｎ）Ｉ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＰ、３）　
　　δ　：１、．０３（３）１．　　ｔ、　　Ｊニア、
５）１ｚ、　　ＣＬ）。

１．５２−１．７５（３１１，ｍ、　　ｃｈａｎｇｅｄ
　　ｔｏ　　２Ｈａｆｔｅｒａｄｄｉｔｉｏｎ　　ｏｆ
　　Ｄ２Ｄ、　　ＣＬＣＨ３ａｎｄＯＨ）。

２、６９　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　　５−
Ｈ）３．６６−３．８５（５Ｎ、ｍ、ｃｈａｎｇｅｄ　
　ｔｏ　　４Ｈａｆｔｅｒａｄｃｌｉｔｉｏｎ　　ｏｆ
　　０２０　６．　７−ＨａｎｄＣＨ２０Ｈ）。

４．１１（１，１（、ｍ、　　Ｃ）ＩｃＬｃＬ）。

４．８３（］、ｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　
　０．Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ。

Ｎｌｌ　　ｏｆ　　５ｉｄｅ　　ｃｈａｉｎ）６．７３
（Ｉｌｌ　　ｄｄ、　　、Ｌ−７，８）１ｚ、　　Ｊ２
＝１．１Ｈ２，８−Ｈ）７．００（ＬＨ，ｄｄｄ、　　
Ｊ、：１．、ＩＨ２，Ｊ２＝７．１）ＩＺ。

Ｊ＋−７，９Ｈｚ、　　１Ｏ−Ｈ） ７．２４（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ１＝１．６Ｈｚ、　　
Ｊ２＝７．９１１ｚＪｓ−７，Ｅｚ、　　９−）１＞ ８　０２（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝１．６１１ｚ、　　
Ｊ、＝７．９Ｈｚ、　　１．１−Ｈ）。

８．５４（１１（、ｓ、　　２−Ｈ）。

〔実施例７〕 ４−　（２−ヒドロキシブチルアミノ）−６，７ジヒド
ロー５Ｈ−ピリミド［：５．４−ｄ）　　〔ｌ〕ペンツ
アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５４
−ｄ〕　〔１〕ペンツアセピン２．００　ｇ（８，６６
ｍｍｏｌ　）を１−ア□ノー２−ブタンール２０　ｍｌ
、　（２１１ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間加熱還流した
。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルより再結
晶して目的物の黄色針状晶１、、７４　ｇを得たく収率
７１％、融点１３０〜１３２℃）。

１７ 丁８ Ｈ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ−’　　：　　３３３
０（ＯＨａｎｄ　　ＮＨ）Ｈ−Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２）
　　　δ　：１、００　（３）１．　　ｔ、　　Ｊ＝７
．５［ＩＺ、　　ＣＨ３）　。

１、５６（２Ｈ３Ｑ、　　Ｊ＝７．５Ｈ２，ＣＨ２ＣＬ
）。

１．７］（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ、　　０２０　ｅｘｃｈａ
ｎｇｅａｂｌｅ、　　［１１１＞２．６９（２８，ｔ、
　　に６、ＯＨｚ、　　５−Ｈ）。

３、４２　（Ｉｆ（、ｍ、　　ＣＩＩＧＨ）３．７４（
４ｆｌ、ｍ、６−１ｆ　　ａｎｄ　ＣＨ２ＣＨＯＨ１）
。

３．９５（ＩＨ，ｂｒ、Ｄ２０　　ｅｘｃｈａｎｇｅａ
ｂｌｅ、７−Ｈ）。

５．２６（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝４．８Ｈｚ　　
ＮＨｏｆ　　ｓｉ、ｄｅｃｈａｉｎ）。

６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、−８，０Ｈｚ、Ｊ２＝］−
，２Ｈ２，８−Ｈ）。

６．９８（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ、＝１．２Ｈｚ、　　
Ｊ２＝７．’０）ＩｚＪ３＝８．０Ｈ２，１，０−Ｈ）
　。

７．２３（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ、＝１．５Ｈｚ、　　
Ｊ２＝７．０Ｈ２Ｊ３・８．０Ｈｚ） ８．０３（ＬＨ，ｃｌｄ、　　Ｊ、４．５１１ｚ、　　
Ｊ２＝８．ＯＨ２，１ｌ−−Ｈ）８．５５（ｌｔｌ、　
　ｓ、　　２−Ｈ）〔実施例８〕 ２．３．６．７−チトラヒドロー１．Ｈ，５）１ビ　リ
　ミ　ド　〔１°、　２”　：１．．６：］　　−ビ　
リ　ミ　ド　［５，４−ｄ〕　〔１〕ベンツアゼピンの
合成 実施例３で得た４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，１１−ｄ〕
　［：１〕ペンツアセピン１．００ｇ（３゜７０ｍｍｏ
ｌ）を塩化ホスホリル２０−に溶解し、２時間加熱還流
した。反応紋了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に
氷を加え、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とした後、クロ
ロホルムで抽出した。

有機層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をジオキガンーエタノールより再結晶して目的物の黄色
羽毛状晶０．５０　ｇを得たく収率５３％、融点〉３０
０℃）。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ｃｍ−’　　：　　３４６０
．　３３１０（Ｎ−Ｈ）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　　　δ”２．１０（２Ｈ，ｍ、　　２−Ｈ） ２．８５（２）１．　　ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝５ＪＨｚ
、　　５−ｔｌ）３、５０　（４Ｎ、　　ｍ　　１．、
３−Ｈ）　。

４．２４（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　　ｃｈａ
ｎｇｅｃｌ　　ｔ。

ｔｒｉｐｌｅｔ（Ｊ＝５．３Ｈｚ）ａｆｔｅｒ　　ａｄ
ｄｉｔｉｏｎｏｆ　　Ｄ２０．　６−１１）。

６．６８（１８，ｂｒ　　ｔ、　　Ｊ＝５．：Ｅｚ０２
０　　ｅｙｃｈａ、ｎｇｅａｂｌｅ、　　？−８）６．
７２（Ｉｌｌ、　　ｄｄｄ、　　Ｊ＋＝１．、］、Ｈｚ
、　　Ｊｚ＝６．９Ｈｚ。

Ｊ３＝８．２Ｈｚ、　　１Ｏ−Ｈ）。

５．８２（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝１．１Ｈｚ、　　Ｊ
＝＝８．４Ｈｚ、　　８−１−１）。

７、２１　（ｉｌｌ　　ｄｄｄ、　　Ｊ、＝１．５Ｈｚ
、　　Ｊ２＝６．９Ｈ２゜Ｊ３−８．４Ｈｚ、　　９−
ｔｌ）。

７９８（１，ｔＬ　　ｄｄ、　　Ｊ、＝１．５．Ｈｚ、
　　Ｊ２＝８．２Ｈ２，１ｌ−Ｈ）。

８　５５（］、Ｈ，ｓ、　　１３−Ｈ）。

ＦＡＢ−ＭＳ　　；ｍ／ｚ　　２５３　　（Ｍ＋Ｈ）〔
実施例９〕 ２−メチル−１，，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ〔１°、２’：１，６）−ピリミド〔５４−ｄ
：ｌ［１１ベンツアゼピンの合成実施例４で得た４−（
２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−６，７−
シヒドロー５８ピリミド［：５，４−ｄ〕　（１〕ペン
ツアゼピン５００　ｍｇ　（１，８５ｍｍｏｌ　）を塩
化ホスホリル４ｒｄに溶解し、３時間加熱還流した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷水を加
えた後、炭酸水素す）　ＩＪウムでｐ　Ｈ８とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、得られた残渣
をジλキザンーエタノールより再結晶して目的物の黄色
針状晶４１．５　ｍｇを得フコ（収率９０％、融点２３
５〜２３９℃）。

２ ■］ Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ−’　　＋　　３４
００．　３２８０（Ｎ−ｔＯ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
δ６）　　　δ１、３６　（３１１，ｄ、　　Ｊ＝５．
７）１２　　ＣＨ３＞　。

２．８４（２Ｈ，ｍ、　　４−Ｈ） ３、４９　（２Ｈ，ｍ、　　５−Ｈ）。

４．１６　　ａｎｄ　　４．７０（ｅａｃｈ　　ＩＨ，
ｅａｃｈ　　ｄ。

Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　　１．−１１）。

４．４３（］、Ｈ，ｍ、　　２−Ｈ）。

６．６５（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＋＝７．２Ｈ２，Ｊ２＝
７．９Ｈ２，９−Ｈ）。

６．７９（１１１，ｔ、　　Ｊ＝８．３１１ｚ、　　Ｄ
２０　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ。

７−Ｈ） ７．１９（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ、・］、、２Ｈｚ、　
　Ｊ、＝７．９Ｈｚ。

Ｊ３・８．３Ｈｚ）。

８．０８（１Ｎ、　　ｄｄ、　　Ｊ、＝１．２１１２．
　　Ｊ２＝７．２１１２．　１Ｏ−Ｈ）。

８．６６（ｉｌｌ、　　ｓ、　　１２−Ｈ）。

〔実施例１０〕 １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ４Ｈ−イミ
ダゾ［１’、２’　：１．６　）−ピリミド〔５ｌ−ｄ
）［１］ペンツアゼピンの合成；実施例５で得た４〜（
２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−シヒドロー
５Ｈ−ピリミド〔５，１−ｄ、］　　（１〕ベンツアセ
ピン１．９５ｇ（７２２ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル３
５−に溶解し、１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、得られた残渣に氷水を加え、炭酸水素ナ
トリウムでｐＨ８とした後、クロロホルムで抽出した。

有機層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をエタノール−ベンゼンより再結晶して目的物の黄色針
状晶６５４　ｍｇを得た（収率３６％融点２１８〜２１
９℃〉。

３ ｒＲ（ＫＢ ’Ｈ−ＮＭＲ １、，３９（３Ｈ。

２．６７（２Ｎ ３．３８（１，１（。

ｎｅ ３．４．３（２Ｈ ３，９９（１，Ｈ。

ｎｅ ４．５０（１，）Ｉ。

６．２７（１，）Ｉ ６−　Ｈ’） ６．６０（ＩＨ，ｄｃｌｄ、　　Ｊ、＝］、、、２Ｈｚ
、　　Ｊ２＝６．９Ｈｚ。

ｒ　）　　ａｍ−’　　：　　３４１０．　３２６０（
Ｎ−Ｈ）（ＤＭＳＯ−δ６）　　　δ ｄ、　　、Ｉ・６．４Ｈｚ、　　ＣＬ）ｍ、　　４．−
Ｈ） ｄｄ、　　Ｊ、−１，４，、ＯＨｚ、　　Ｊ２＝７．０
Ｈｚｏｆ　　２−Ｈ）。

ｍ、　　５−Ｈ） ｄｄ、　　Ｊ、＝１４．　Ｏｆ＋ｚ、　　Ｊ２−］、０
．４Ｈｚｏｆ　　２−Ｈ） ｍ、　　１−Ｈ）。

ｔ、　　Ｊ＝４．ＱＨｚ、　　Ｄ２０　ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ４ Ｊ、＝８．１ｔｌｚ、　　９−Ｈ）。

６．７１［ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、：１．２Ｈ２，Ｊ２＝
８．２Ｈ２，７−Ｈ）。

７．０５（１，Ｈ，ｄｄｄ、　　Ｊ＋・１．．５Ｈ２，
Ｊ２＝６．９Ｈ２Ｊ３＝８．２Ｈ２，８−Ｈ） ７．９４（１１−１，ｄｄ、　　Ｊ、−］、５Ｈｚ、　
　Ｌ・８．１Ｈｚ、　　１．０−〇）。

８、０９　（１）ｆ、　　ｓ、　　１．２−Ｈ）ＦＡＢ
−ＭＳ　　；ｍ／ｚ　　２５３　　（Ｍ＋Ｈ）Ｃ実施例
１１〕 Ｎ−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６７〕ンクロ
へブタ［：１．２−（１，：ｌ　ピリミジン−４イル１
−Ｎ−メチルアラニンの合皮 ４−クロｏ−６．７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ［：６．
７：ｌ　シクロへブタ［１，２−ｄ、）ピリミジ：／　
２３１ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）　、Ｎ−メチル−ＤＬ−ア
ラニン１０３■（１ｍｍ○１〉および炭酸カリウム２０
７■（１，、、５ｍｍｏｌ　＞の混合物に６−のジオキ
ザンー水（１：１．、　Ｖ／ν〉の混合溶媒を加えて４
８時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、
残渣にできるだけ少量の水を加えた。不溶物を濾去後、
濾液をクロロホルムで抽出して副生成物を除き、５ ６ 水層を酢酸酸性にしてクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を水洗した後、飽和食塩水で水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をエタノールから再結晶して目的物の無色柱状晶
１４８ｍｇを得たく収率５０％融点１８２〜１８４℃）
。

元素分析：　ＣＩ　７８　＋　９Ｎ　３０２計算値：Ｃ
＝６８．２８．　　Ｈ＝６．３７．　　Ｎ＝１３．７ｆ
ｔ実験値：　Ｃ＝６８．６６、　　Ｈ＝６．４４．　　
Ｎ　＝１４．１３Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂ　　ｒ　　）　　
ａｍ　　’　　：　　　３４００（ｂｒ、　　　ローＨ
）１７００　（Ｃ＝０） Ｉ（−ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄＣ）　　　δ　：１、４６
（３）１．　　ｄ、　　、ｌ−７Ｈｚ、　　ＣＩ（ＣＬ
）。

２．２７　　ａｎｄ　　２．６３（４Ｈａｎｄ　　２Ｈ
，ｍ　　ａｎｄ　　ｔ（６Ｈｚ）５　６　　ａｎｄ　　
７−Ｈ） ３、１０　（３１１，ｓ、　　ＮＣＨ，）。

４．６５（１１（、ｑ、　　Ｊ＝７）１ｚ、　　ＣＨＣ
Ｌ）。

７．３９（３Ｈ，ｍ、　　８．　９　ａｎｄ　１．０−
１１）７．７３（ＬＨ，ｍ、　　１ｌ−Ｈ）。

８．５１（ＩＨ，ｓ、　　２−１ｔ）。

Ｍ　Ｓ　；Ｉｌ＋／’Ｚ　　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　　ｉ
ｏｎ　ｐｅａｋ　ｗａｓ　ｎｏｔｏｂｓｅｒｖｅｄ ２６４　　（Ｍ”−ＬＯ−Ｃ）Ｉ３） ２３６　　（Ｍ”−ＨＣｏｏ）Ｉ−ＣＨ３）。

１９５　　（Ｍ＋−５ｉｃｌｅ　ｃｈａｉｎ）〔実施例
１２１ Ｎ−（６，７〜ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６７〕シクロ
ヘプタ〔ｌ、ｌ−ｄ〕ピリミジン−４イル）−０Ｌ−プ
ロリンの合成 ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ［６，７
）シクロヘプタ（１，２−ｄ〕ピリミジン２３１　ｍｇ
　（１ｍｍｏｌ）　、ＯＬ−プロリン４６１ｍｇ（４開
０］）および炭酸カリウム２７６　ｍｇ　（２ｍｍｏｌ
）の混合物に６−のメチルセロソルブ−水（１：１．　
ｖハ）の混合溶媒を加えて２時間加熱還流した。反応液
を冷却後、溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の水を
加えて溶かした後、酢酸酸性とした。

白濁するが結晶は析出しなかったため、これをクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をエタノールから再結晶して目的物の無色柱状
晶２１３ｍｇを得た（収率７４％、融点２２２〜２２４
．５ｔ′）。

元素分析：　Ｃｕｅ　Ｈｌａ　Ｎ３０２計算値：Ｃ＝６
９．４．６．　　Ｈ＝６．２４．　　Ｎ＝１３．５５実
験値：Ｃ＝６９．８８．　８＝６．１９．　　Ｎ＝１．
３．５８Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ｃｍ−’　　：　　
３４００（ｂｒ、　　０−Ｈ）■７００（Ｃ＝０） Ｅ　　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　　；ｍ／ｚ　　ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ　　ｉｏｎ　　ｐｅａｋ　　ｗａｓｎｏｔ　　ｏｂｓ
ｅｒｖｅｄ。

２９１　　（Ｍ”Ｊ＋２０） 〔実施例１３〕 ４−シアノ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６，７
：ｌ　シクロへブタ［１，２−ｄ’ｌ　ピリミジンの合
成 シアン化ナトリウム１．１８　ｇ　（２４ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド３０ｍ１に溶解し、４−クロロ６
．７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ［６，Ｌｌ　シクロヘプ
タ（１，２−ｄ〕ピリミジン３．６９ｇ　（１，６ｍｍ
ｏｌ）を加え、７５℃で７時間撹拌した。反応液を冷却
後、水３５０−を加え、析出した黄色結晶を吸引濾取後
、シクロヘキサンから再結晶して目的物の黄色柱状晶３
．１２　ｇを得た（収率８Ｂ％、融点１３１〜１３２．
５℃）。

９ ０ 元素分析：Ｃ１，Ｈ８Ｎ３ 計算値：Ｃ＝７６．２４．、　　Ｈ＝５．ＯＯ，Ｎ＝］
、９．３３実験値：Ｃ＝７５．９９．　　Ｈ＝５．０１
．　　Ｎ＝１８．９９Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ
−’　：　　２２３０（Ｃ＝Ｎ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ａ３）　　　δ ２．５６（６Ｈ，ｍ、　　５．　６　　ａｎｄ　　７−
１４）７．３０（３Ｈ，ｍ、　　８．　９　ａｎｄ　　
１Ｏ−Ｈ）。

７．５０（ＬＨ，ｍ、　　１ｌ−Ｈ） ９、３２　（ＩＨ，ｓ、　　２−Ｈ） Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　　；ｍ／ｚ　　２２１　　（Ｍ”）〔
実施例１４〕 Ｎ−（６，７−−ジ巳ドロー５Ｈ−ベンゾ〔６７〕シク
ロヘプタＮ、２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）　−０Ｌ
−メチオニンの合成 ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６，Ｌ
）シクロヘプタ［：］、、１−ｄ）　ピリミジン２３１
ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）　、ＤＬ−メｆｔニア５９７ｎ＋
ｇ（４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７６　ｍｇ　（
２ｍｍｏｌ）の混合物に６−のジオキサン−水（１：］
、　ｖ／ｖ）の混合溶媒を加えて４０時間加熱還流した
。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣にできるだけ少
量の水を加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮
した後、酢酸酸性とし、−夜冷蔵置の中で放置した。析
出した固体を吸引濾取後、熱水で水洗し、濾液と洗液と
を合わせてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。

得られた残渣を先の固体と共にクロロホルム−ｎヘキサ
ンから再結晶して目的物の無色針状晶２９２ｍｇを得た
（収率８９％、融点１５６〜１５７℃）。

元素分析：　Ｃｌｅ　Ｈ２、Ｎ３０２Ｓ計算値：Ｃ＝６
２．８２．　　Ｈ＝６．２６．　　Ｎ＝１１．．７１実
験値：　Ｃ＝６２．９５．　　Ｈ＝６．１６　　Ｎ　＝
１２２３Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ−’　＋　　
２３５０（ｂｒ、　　０−Ｈ）１７００（Ｃ・０） δ ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ａＳ＞ ２、０５　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３１１２１３ａｎｄ　
　２．４４（４Ｈａ、ｎｄ　　２ｔｌａｎｄ　　？−Ｈ
） ｍ、　　ＣＨ２Ｃｔ＋２ＳＣＨｚ） ｍ　　ＣＨ，ＣＨ２ＳＣＨ３） ｍ、　　ｃｈａｎｇｅｄｔｏ　　ｄｄ　　（Ｊ＝５．３
Ｈｚ。

７）１ｚ）ａｔ　　４．８３　ｐｐｍ　　ａｆｔｅｒ　
　ａｄｄｉｔｉｏｎＤ２０．　　ＮＨＣＨＣＯ）。

ｄ、　　Ｊ＝７．６１（ｚ、　　ｌ）、口２．３５（２
Ｈ。

２．５４（２Ｈ。

４．６４（Ｉｌｌ ｆ ７．１７（ＩＨ ＮＨ）。

７．３５（３Ｈ，ｍ ７．５９（１）１．　　ｍ。

８．４Ｈ１ｔ＋、　　ｓ。

Ｅｌ−ＭＳ；ｍ／ｚ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｅａｃｈｍ　　５　６ ８、　９　　ａｎｄ　　１Ｏ−Ｈ） １１−）１） ２−）１）　。

ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　　ｉＯｎ　　ｐｅａｋ　　ｗａｓ
ｎｏｔ　　ｏｂｓｅｒｖｅｄ ３２５　　（Ｍ＋−Ｈ２０）。

２６４　　（Ｍ”−８２０−Ｃ）Ｉ２ＳＣＩ＋３）。

２３６　　（Ｍ”−ＨＣｏｏＨ−ＣＨ２ＳＣＨ３）１９
５　　（Ｍ”−５ｉｃｌｅ　　ｃｈａｉｎ）。

〔実施例１５〕 Ｎ−−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６゜７〕シ
クロヘプタ［１，２−ｄ：］　］ピリミジンー４イル−
ニベコチン酸０’）合Ｆｌ　：４−クロロ−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６，７）シクロヘプタ［１，１
−ｄ、：］　ピリミジン２３１ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）　
、ニペコチン酸５６１ｍｇ（４ｍｍｏｌ　）および炭酸
カリウム２７６ｍｇ　（２ｍｍｏｌ）の混合物に６−の
ジオキサン−水（１：１．　Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を加え
て２時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し
、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした後、酢酸
酸性とした。析出した淡黄色固体を吸引濾取し、熱水で
水洗した。濾液と洗液とを合わせてクロロホルムで抽出
し２、クロロホルム層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
を先の淡黄色固体と共にクロロホルム−メタノールから
再結晶して目的物の無色柱状晶３１１ｍｇを得た（収率
９６％、融点２１４〜２１６℃）。

３ ４ 元素分析：　Ｃ１９Ｎ２１　Ｎ３０２ 計算値：Ｃ＝７０．６７、　　Ｈ＝６．６０．　　Ｎ＝
１２．８３実験値：Ｃ＝７０．５ε、　　Ｈ＝６．５５
．　　Ｎ＝１３．ＯＯＴ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　Ｃｍ−
’　：　　３４００（ｂｒ、　　０−Ｈ）。

１７００（ＣｍＯ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ：１、．５−２
、Ｏ（４８，ｍ、　　４’　、　　５’−１−１）。

２．３２　ａｎｄ　２．６Ｈ４Ｈａｎｄ　３Ｈ。

７−Ｈａｎｄ　　３ ３．０９（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、　　Ｊ＝１．０．５Ｈｚ３
１９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝１３．１Ｈｚｏｎｅ　　
ｏｆ　　６’−Ｈ）。

３６ｇ（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝１３．３Ｈｚ、　ｏｎ
ｅ　ｏｆ　２’−Ｈ）。

３３９（］４１．　　ｄｄ、　　Ｊ、＝１３．３Ｈｚ、
　Ｊ２＝３ＪＨｚ。

ｏｎｅ　　ｏｆ　　２’−Ｈ） ｅａｃｈ　　ｍ　　５．　６ Ｈ）。

ｏｎｅ　　ｏｆ　　５’−Ｈ）。

Ｊ２＝９．８ｔ（ｚ ７　４０（３Ｈ，ｍ、　　８．　９　　ａｎｄ　　１Ｏ
−Ｈ）７．６９（１，Ｈ，ｃｏｄ、　　Ｊ、・７，３Ｈ
２，Ｊ２・１．５Ｈｚ、　　１．１−４１）８６３（Ｉ
Ｈ，ｓ、　　２−Ｈ） １２．４３（ｌｔｌ、　　ｂｒ、　　Ｄ２０　ｅｘｃｈ
ａｎｇｅａｂｌｅ、　　Ｃｏｏｌ−１）Ｅ　Ｔ−ＭＳ　
　；ｍ／ｚ　　３２３　　（Ｍ”）。

２７　ｇ　（Ｍ　＋ＣＯ［）Ｈ） 〔実施例１６） Ｎ−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６７〕シクロ
ヘプク（１，ｌ−ｄ〕ピリミジン−４イル〉−〇シーピ
ペコリン酸の合成： ４−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ［６，７
］　シクロヘプタｌ：１，２−ｄ’ｌ　ピリミジン２３
１　ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）　、ＤＬ−ピペコリン酸５１
６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７６ｍｇ　
（２ｍｍｏ１）の混合物に６ｒｄのジオキサン−水（１
：１．　ｖ／ｖ〉の混合溶媒を加えて２７時間加熱還流
した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣にできるだ
け少量の水を加えて溶かした後、酢酸酸性とした。

析出した結晶を吸引濾取し、熱水で水洗した。濾液と洗
液とを合わせてクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マクネシウムで乾燥し
、溶媒を留去した。得られた残渣を先の結晶と共にメタ
ノールから再結晶して目的物の無色針状晶２２６　ｍｇ
を得た〈収率８２％融点１７７〜１７９℃）。

元素分析：　Ｃ＋９Ｈ２１Ｎ３０２ 計算値：Ｃ＝７０．５３．　　Ｈ＝６．５３．　　Ｎ＝
１．２．８３実験値：Ｃ＝７０．５６．　　Ｈ＝６．５
５．　　Ｎ＝１．３，００Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　
ｃｍ−’　：　　３４００（ｂｒ、　　０−Ｈ）１７０
０　（Ｃ・口） Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　　　δ１、４−２．１
　（６Ｈ，ｍ、　　３°、　　４’、　　５’−Ｈ）。

２．３３　ａｎｄ　２．６０（４８ａ、ｎｄ　２Ｈ，ｅ
ａｃｈ　ｍ、　　５．　６゜ａｎ＋ｊ　　７−Ｈ） ３、５６　（２Ｎ、　　ｍ、　　６’　−Ｈ）４．５５
（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝４．７ｆｌｚ、　　２’−Ｈ）。

７．４０（３Ｈ，ｍ、　　８．　９．　　ａｎｄ　　ｌ
０ＪＩ）。

７．７０（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊｌ＝７．３Ｈ２，Ｊ２＝
１．５Ｈ２，１ｌ−Ｈ）８．５９（１，Ｈ，ｓ、　　２
−１１）１２　５８（ＬＨ，ｂｒ、　　Ｄ２［］　　ｅ
ｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ、　　Ｃ００Ｈ）。

〔実施例１７〕 １−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６゜７〕シク
ロヘプタ（１，２−ｄ）ピリミジン）カルボキシアミド
の合成 実施例１３で得た４−シアノ−６，７−シヒドロー５Ｈ
−ベンゾＣ６，７：］　シシフへブタ〔１２−ｄ〕ピリ
ミジン１１１　ｇ　（５ｍｍｏｆ）をメチルセロソルブ
３０−に溶解し、１Ｎ水酸化カリウム５、５　ｍｌ　（
５，５ｍｍｏｆ　＞を徐々に加え、４０℃で４．５時間
撹拌した。反応液を冷却後、水３００−を加え、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗後、飽和食塩
水で水洗し、無水硫酸マグネンウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をベンゼンから再結晶して目的物の淡黄色
鱗片品０．７１　ｇを得たく収率６０％、融点１７０〜
１７２℃）。

７ ８ 元素分析：　Ｃ１４８，３Ｎ３０ 計算値：　Ｃ＝７０．２１．　　Ｈ＝５４４　　Ｎ　＝
１７．８１実験値：Ｃ＝７０．２７．　　Ｈ＝５４８．
　　Ｎ＝１７．５６Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　ｃｍ−
’　：　　３４２０（Ｎ−Ｈ）、　　１６９０（Ｃｍ０
）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　　δ　：２．４９　　
ａｎｄ　　３．６２（４ｆｌ　　ａｎｄ　　２８．　　
ｍ　　ａｎｄ　　ｔ（Ｊ＝Ｓ１１ｚ）５、　６　　ａｎ
ｄ　　７Ｈ） ５．８７（１，１（、ｂｒ、　　Ｄ２０ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ、　　Ｃ０ＮＩ（ａ）。

７．１２（１）１．　　ｂｒ、　　１１２０　ｅｘｃｉ
＋ａｎｇｅａｂｌｅ、　　Ｃ０ＮＨｂ）。

７．４０（３Ｎ、　　ｍ、　　８．　９．　　ａｎｄ　
　１Ｏ−Ｈ）７．８５（ＩＨ，ｍ、　　ＬＬ−Ｈ）。

９、２２（ＩＨ，ｓ、　　２−Ｈ）。

Ｅ　Ｉ　−ＭＡ　Ｓ　　；ｍ／ｚ　　２３９　　（Ｍ”
）〔実施例１８〕 ４−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６７〕シクロ
へブタ（１，，２−ｄ）ピリミジン）カルボン酸の台底 実施例１３で得た４−シアノ−６，７−シヒドロー５Ｈ
−ベンゾｌ：６．７〕シクロヘプク〔１２−ｄ〕ピリミ
ジン１．１１　ｇ　（５＋ｎｍｏｌ）をメチルセロソル
ブＩＤｍｆｆに溶解し、ＩＮ水酸化カリウム７　ｍ／！
、　（７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて４時間加熱還流した
。反応液を冷却後、水１５０−を加え、塩酸酸性とした
後、再び炭酸水素す）　ＩＪウムを加えて塩基性とし、
クロロホルムで抽出して副生成物を除去した。水層を塩
酸酸性とした後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を水洗後、飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼン
から再結晶して目的物の無色粒状晶０．７４　ｇを得た
く収率６１％、融点１７５〜１７７℃〉。

元素分析：　Ｃ１ｌ　Ｎ１２　Ｎ２０２計算値：Ｃ＝７
０．１３．　　Ｈ＝４．９８．　　Ｎ＝１１．７３実験
値＋Ｃ＝６９．９９．　　Ｈ＝５．０３．　　Ｎ＝１１
．６６Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　Ｃｍ−’　：　　２９
００（０−Ｈ）、　　１７００（ＣｍＯ）Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ１３）　　　δ　：２４７　ａｎｄ　３．１３
（４１１ａｎｄ　２Ｈ，ｍ　ａｎｄ　１ｘ（Ｊ＝６Ｈｚ
＞、　　５．　６　　ａｎｄ　　７）１）。

７３９（３Ｎ、　　ｍ、　　８．　９　ａｎｄ　１Ｏ−
Ｈ）。

７．７９（ＩＮ、　　ｍ、　　１ｌ−Ｈ）８．２４（Ｌ
Ｈ，ｂｒ、　Ｄ、Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ、　Ｃ０
０Ｈ）９．２７（１８，ｓ、　　２−Ｈ）。

Ｅ　Ｉ−ＭＳ　　；＋ｎ／ｚ　　２４０　　（Ｍ”）〔
実施例１９〕 ４−　（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６゜７〕シ
クロヘプタ　（１，，１−ｄ）　ピリミジン）−Ｎ−メ
チルカルボキシアミドの合成： 実施例１８で得た４−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ベン
ゾ〔６，７）シクロヘプク［：１．２−ｄ〕ピリミジン
〉カルボン酸０．３　ｇ　（１，２５ｍｍｏｌ　）に塩
化チオニル０．４５　ｄ　（６，２５ｍｍｏｌ）を加え
、室温下で２４時間撹拌した。反応液から塩化チオニル
を留去した後、ｎ−ペンタンを少量加えてさらに留去し
た。得られた残渣にメチルアミン０．９ｍｆ！　（６，
２５ｍｍｏｌ　）を加え、室温下で１時間撹拌した。析
出した結晶を吸引濾取後、充分に水・洗し、濾液（ｐＨ
９）と洗液とを合わせてクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。

得られた残渣を先の結晶と共にベンゼン−ジエチルエー
テルから再結晶して目的物の淡黄色柱状晶１３１■を得
た（収率４１％、融点１１１〜１１２℃）。

４１ Ｏ− 元素分析：　Ｃｌ５ＨＩＳ　Ｎ３０ 計算値：　Ｃ＝７１．１６．　　Ｈ＝６．００．　　Ｎ
＝１．６．ｌＩＯ実験値：Ｃ＝７１．．１２．　　Ｈ＝
５．９７．　　Ｎ＝１６．５９Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）
　　ｃｍ−’　　：　　３４００（Ｎ−１（＞、　　１
６５０（Ｃ＝０）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　　δ ２．４９　　ａｎｄ　　２．９５−３．１８（４ｔ（ａ
ｎｄ　　２Ｈ，ｅａｃｈ　　ｍ５、　５　　ａｎｃｌ　
　７−１１） ３．０７（３）ｉ　　ｄ、　　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　　ｃ
ｈａｎｇｅｄ　　ｔｏ　　ｓｉｎｇｌｅｔａｆｔｅｒ　
　ａｄｄｉｔｉｏｎ　　Ｄ、［ｌ　　ＮＨＣＨ３）。

７．４４（３Ｈ，ｍ、　　８．　９　　ａｎｄ　　１０
−１０７．９４（ＩＨ，ｍ、　　１ｌ−Ｈ） ８．２０（１）１　　ｂｒ、Ｄ２Ｄ　ｅｘｃｈａｎｇｅ
ａｂｌｅ）。

９、２７　（１８ｓ、　　２−）１） Ｅ　　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　　−ｍ／ｚ　　２５３　　（Ｍ”
）２３８　　（Ｍ”−ＣＲ２） 〔試　験〕 実施例１〜１９で得たピリミジン誘導体の血小板凝集抑
制作用に付き、下記の試験を行った。

−試験方法 ウサギ（日本白色雄性、体重３．５　ｋｇ前後）の耳介
動脈より、３．８％クエン酸ナトリウム溶液１／ｌＯ容
採血し、１０００〜１１００ｒｐｍで１０分間遠心して
多血小板血漿（ＰＰＰ）を採取し、さらに残分を３００
　Ｏｒｐｍで１ｏ分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）
を採取した。

検体を含む２５μｌの１０％ジメチルスルホキシド−Ｉ
Ｎ　Ｈ（ｌ緩衝液（ｐｌ−Ｔ７．４＞を３２５μｌの多
血小板血漿（ＰＲＰ）に加え（検体の総濃度は２５μｍ
ｏｌ／、ｆｆ）　、２分間のインキュベーションの後、
凝集惹起物質としてコラーゲンを加え（（終濃度２０μ
ｇ／ｍｌり、アグリコメーター（Ａｇｇｒｅｃｏｄｅｒ
　　ＩＩ　Ｐ八−３２２０，京都第一科学■）を用いて
測定した。なお、最大凝集率は、以下の計算式より求め
た。

表−１ 試験結果 コラーゲンによって惹起された血小板凝集における最大
凝集率およびＩＣ５ｏを表−１に示す。表中、最大凝集
率の数値は、終濃度５０μｍｏｌ／　Ａにおいて最低３
回以上行った測定結果の平均および標準誤差を示し、％
で表示した。その最大凝集率がＳｔｕ、ｄｅｎｔ’ｓ　
　ｔ−ｔｅｓｔにおいて、アスピリンのそれより、危険
率１％以下（ｐ　＜　０．０１　）の有意差を持つもの
を＊＊で示し、このものに対してのみＴＣｓｏを求めた
。また表中、ＩＣ５ａの欄の上の行の数値はＩ　Ｃｓｏ
を、またカッコ内の数値は９５％信頼限界を示し、各々
μｍｏ１７１で表示した。

これらは、１ｉｉ８ａ度５．　２５．　５０μｍｏｌ／
ｆｆｌ　　（アスピリンの場合のみ２５．　５０．　１
００　μｍｏｌ／Ａ）において各々３回以上行った測定
結果よりｐｒｏｂｉｔ法を用いて求めた。

４５ ６ 表 １ （続き） 〔発明の効果〕 以上のように、本発明化合物は、ウサギ血小板に対して
顕著な凝集抑制作用を示すことから、血小板凝集阻止剤
としての利用が期待される有用な化合物である。

７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒド
   ロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシプロピル
   基、１−ヒドロキシメチルプロピル基または２−ヒドロ
   キシブチル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。 ２，４，９−ジクロロ−７−メタクリロイル−６，７−
   ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツ
   アゼピン、７−アクリロイル−９−クロロ−４−オキソ
   −３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５
   ，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン、２，３，６，７−テ
   トラヒドロ−１Ｈ、５Ｈ−ピリミド〔１’，２’：１，
   ６〕−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン、
   ２−メチル−１，２，５，６−ヒトラヒドロ−４Ｈ−イ
   ミダゾ〔１’，２’：１，６〕−ピリミド〔５，４−ｄ
   〕〔１〕ベンツアゼピンおよび２−メチル−１，２，５
   ，６−ヒトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔１’，２’：１
   ，６〕−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
   からなる群より選択されたピリミジン誘導体。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はシアノ基、カルボキシ基、カルバモイ
   ル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、２−カルボキシピペ
   リジニル基、３−カルボキシピペリジニル基、２−カル
   ボキシピロリジニル基、Ｎ−メチルアラニノ基またはメ
   チオニノ基を表す）で示されるピリミジン誘導体。 ４、請求項１記載のピリミジン誘導体を有効成分とする
   血小板凝集阻止剤。 ５、請求項２記載のピリミジン誘導体を有効成分とする
   血小板凝集阻止剤。 ６、請求項３記載のピリミジン誘導体を有効成分とする
   血小板凝集阻止剤。