JPH0733743A - ２−アリール−４−キノリノール誘導体 - Google Patents
２−アリール−４−キノリノール誘導体Info
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- JPH0733743A JPH0733743A JP5181722A JP18172293A JPH0733743A JP H0733743 A JPH0733743 A JP H0733743A JP 5181722 A JP5181722 A JP 5181722A JP 18172293 A JP18172293 A JP 18172293A JP H0733743 A JPH0733743 A JP H0733743A
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- lower alkyl
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- hydroxy
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- acyloxy
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 癌の化学療法に用いられる抗癌剤として有用
な２−アリール−４−キノリノール誘導体を提供する。 【構成】 一般式［Ｉ］で表わされる２−アリール−４
−キノリノール誘導体またはその塩、および当該化合物
またはその塩を有効成分として含有する制癌剤。 〔式中、Ａは水素または低級アルコキシカルボニル基
を；Ａｒは５員（たとえばフラン環）または６員（たと
えばピリジン環）の芳香族ヘテロ環、ナフチルまたは
（置換）フェニルを；Ｒ１は−ＣＮ，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ，低級アシル、
（置換）フェニル、１−ピロリル、１−ピペラジニル等
を；表わす〕
な２−アリール−４−キノリノール誘導体を提供する。 【構成】 一般式［Ｉ］で表わされる２−アリール−４
−キノリノール誘導体またはその塩、および当該化合物
またはその塩を有効成分として含有する制癌剤。 〔式中、Ａは水素または低級アルコキシカルボニル基
を；Ａｒは５員（たとえばフラン環）または６員（たと
えばピリジン環）の芳香族ヘテロ環、ナフチルまたは
（置換）フェニルを；Ｒ１は−ＣＮ，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ，低級アシル、
（置換）フェニル、１−ピロリル、１−ピペラジニル等
を；表わす〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗癌剤として有用な一
般式［Ｉ］で表される新規２−アリール−４−キノリノ
ール誘導体に関する。
般式［Ｉ］で表される新規２−アリール−４−キノリノ
ール誘導体に関する。
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、Ａは水素または低級アルコキシカ
ルボニル基を、Ａｒは５または６員の芳香族ヘテロ環、
ナフチルまたは
ルボニル基を、Ａｒは５または６員の芳香族ヘテロ環、
ナフチルまたは
【０００４】
【化６】
【０００５】（ここでＸ1，Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独
立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ジ低級アルキルホスホノ、アミノまたは低級ア
ルキル基を、或はＸ1とＸ2でメチレンジオキシ基を表
す）を、Ｒ1はシアノ、エチニル、ヒドロキシ低級アル
キル、ヒドロキシメチルエチニル、低級アシル、低級ア
シルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
ル、ハロゲンまたは低級アルキル基で置換されていても
良いフェニル、ピリジル、１−ピロリル、１−ピペラジ
ニル、４−低級アシル−１−ピペラジニル、アミノメチ
ルまたは低級アシルアミノメチル基で置換されていても
良い１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリノ
基または−ＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アシルオキシ低
級アルキル基を、Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキルまたは低級アシルオキシ低級アルキル基を表
す）を表す］ここで、低級アルキルとは炭素数１〜６の
アルキル基を、また低級アシルとは炭素数１〜６のアシ
ル基を意味する。
立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ジ低級アルキルホスホノ、アミノまたは低級ア
ルキル基を、或はＸ1とＸ2でメチレンジオキシ基を表
す）を、Ｒ1はシアノ、エチニル、ヒドロキシ低級アル
キル、ヒドロキシメチルエチニル、低級アシル、低級ア
シルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
ル、ハロゲンまたは低級アルキル基で置換されていても
良いフェニル、ピリジル、１−ピロリル、１−ピペラジ
ニル、４−低級アシル−１−ピペラジニル、アミノメチ
ルまたは低級アシルアミノメチル基で置換されていても
良い１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリノ
基または−ＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アシルオキシ低
級アルキル基を、Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキルまたは低級アシルオキシ低級アルキル基を表
す）を表す］ここで、低級アルキルとは炭素数１〜６の
アルキル基を、また低級アシルとは炭素数１〜６のアシ
ル基を意味する。
【０００６】
【従来の技術とその問題点】癌の化学療法の一部とし
て、癌細胞の有糸分裂を止め、細胞の破壊へと導く、い
わゆる微小管形成阻害剤が注目されたことは、公知の事
実である。コルヒチンに微小管形成阻害活性のあること
が分かってから、コルヒチンの制癌効果について検討さ
れてきた。しかし癌細胞の障害活性が強いにもかかわら
ず担癌動物を延命させるには至らなかった。その後、コ
ルヒチンのアナログ合成が種々なされ、その制癌作用の
研究は今なお続けられている。また、コルヒチンとは構
造を異にする微小管形成阻害物質の研究も活発に行なわ
れ、その成果としてビンクリスチン、ビンブラスチンが
開発され、抗癌剤として臨床に用いられている。臨床適
用のうえで白血病に対する効果は明らかであるが、固形
癌に対する効果には制約があり、腫瘍の種類によっては
無効である。また、これらビンカアルカロイド系誘導体
はいずれも、ｐ−グリコプロテイン（１７０Ｋ）を発現
する多剤耐性細胞に交叉耐性を示し、臨床治療のうえで
大きな障害となっている。更に、これらビンカアルカロ
イド系誘導体は静脈内注射剤としてのみ使用されてい
る。本剤の作用機序から推察すると持続型の経口投与剤
が望まれるが、物性の上から制約される、などの問題点
を有する。従って微小管形成阻害作用をもった、上記の
問題点を改善した新しいタイプの薬の開発が、癌化学療
法の面から切望されている。
て、癌細胞の有糸分裂を止め、細胞の破壊へと導く、い
わゆる微小管形成阻害剤が注目されたことは、公知の事
実である。コルヒチンに微小管形成阻害活性のあること
が分かってから、コルヒチンの制癌効果について検討さ
れてきた。しかし癌細胞の障害活性が強いにもかかわら
ず担癌動物を延命させるには至らなかった。その後、コ
ルヒチンのアナログ合成が種々なされ、その制癌作用の
研究は今なお続けられている。また、コルヒチンとは構
造を異にする微小管形成阻害物質の研究も活発に行なわ
れ、その成果としてビンクリスチン、ビンブラスチンが
開発され、抗癌剤として臨床に用いられている。臨床適
用のうえで白血病に対する効果は明らかであるが、固形
癌に対する効果には制約があり、腫瘍の種類によっては
無効である。また、これらビンカアルカロイド系誘導体
はいずれも、ｐ−グリコプロテイン（１７０Ｋ）を発現
する多剤耐性細胞に交叉耐性を示し、臨床治療のうえで
大きな障害となっている。更に、これらビンカアルカロ
イド系誘導体は静脈内注射剤としてのみ使用されてい
る。本剤の作用機序から推察すると持続型の経口投与剤
が望まれるが、物性の上から制約される、などの問題点
を有する。従って微小管形成阻害作用をもった、上記の
問題点を改善した新しいタイプの薬の開発が、癌化学療
法の面から切望されている。
【０００７】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］で表される新規な２−アリール−４−キノリノー
ル誘導体が、癌細胞の有糸分裂を中期において、完全に
停止させることを発見した。更に、同誘導体はチューブ
リン蛋白に作用させると、チューブリンの重合化（チュ
ーブリンから微小管蛋白への形成）を阻害すること、し
かも、チュ−ブリンとの結合様式において、コルヒチン
と拮抗的に阻害することを見いだした。本発明に従う化
合物は、マウス白血病（Ｐ３８８）細胞、ヒト鼻咽腔癌
（ＫＢ）細胞およびヒト大腸癌（ＤＬＤ−１）細胞に対
して、インビトロで顕著な細胞障害活性を示し、更に、
ビンクリスチン、アドリアマイシンに高度な耐性を示す
マウス白血病細胞に対しても、親株と変わらぬ、細胞障
害活性を示した。一方、マウス腫瘍モデルであるＰ３８
８腹水型腫瘍、コロン（ｃｏｌｏｎ）２６マウス結腸癌
およびＭ５０７６マウス固型腫瘍に対しても経口投与に
よって優れた抗腫瘍効果が観察され、チュ−ブリン重合
阻害を機序とし、多剤耐性を克服しうる新しいタイプの
抗癌剤を見いだした。
［Ｉ］で表される新規な２−アリール−４−キノリノー
ル誘導体が、癌細胞の有糸分裂を中期において、完全に
停止させることを発見した。更に、同誘導体はチューブ
リン蛋白に作用させると、チューブリンの重合化（チュ
ーブリンから微小管蛋白への形成）を阻害すること、し
かも、チュ−ブリンとの結合様式において、コルヒチン
と拮抗的に阻害することを見いだした。本発明に従う化
合物は、マウス白血病（Ｐ３８８）細胞、ヒト鼻咽腔癌
（ＫＢ）細胞およびヒト大腸癌（ＤＬＤ−１）細胞に対
して、インビトロで顕著な細胞障害活性を示し、更に、
ビンクリスチン、アドリアマイシンに高度な耐性を示す
マウス白血病細胞に対しても、親株と変わらぬ、細胞障
害活性を示した。一方、マウス腫瘍モデルであるＰ３８
８腹水型腫瘍、コロン（ｃｏｌｏｎ）２６マウス結腸癌
およびＭ５０７６マウス固型腫瘍に対しても経口投与に
よって優れた抗腫瘍効果が観察され、チュ−ブリン重合
阻害を機序とし、多剤耐性を克服しうる新しいタイプの
抗癌剤を見いだした。
【０００８】本発明化合物は一般に知られた方法により
製造することができる。即ち、アニリン誘導体［ＩＩ］
と芳香族アシル酢酸エステル［ＩＩＩａ］またはＮ−ｐ
−アルコキシフェニル芳香族アシル酢酸アミド［ＩＩＩ
ｂ］を脱水縮合させてβ−アリールアミノ−β−アリー
ルアクリル酸エステル［ＩＶａ］または、相当するＮ−
ｐ−アルコキシフェニルアミド［ＩＶｂ］
製造することができる。即ち、アニリン誘導体［ＩＩ］
と芳香族アシル酢酸エステル［ＩＩＩａ］またはＮ−ｐ
−アルコキシフェニル芳香族アシル酢酸アミド［ＩＩＩ
ｂ］を脱水縮合させてβ−アリールアミノ−β−アリー
ルアクリル酸エステル［ＩＶａ］または、相当するＮ−
ｐ−アルコキシフェニルアミド［ＩＶｂ］
【０００９】
【化７】
【００１０】或は、それらの互変異性体［ＩＶａ′，Ｉ
Ｖｂ′］を製造し、次に加熱閉環させる事により、一般
式［Ｉａ］または、その互変異性体［Ｉａ′］で表され
る本発明化合物を製造する事が出来る。
Ｖｂ′］を製造し、次に加熱閉環させる事により、一般
式［Ｉａ］または、その互変異性体［Ｉａ′］で表され
る本発明化合物を製造する事が出来る。
【００１１】更に、本発明化合物［Ｉａ，Ｉａ′］は反
応性炭酸アルキルと不活性溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の中で脱酸剤、例えば、トリ
エチルアミン、炭酸カリウム等の存在下に０℃から１０
０℃までの温度で反応させることにより本発明化合物
［Ｉｂ］に変換する事が出来る。
応性炭酸アルキルと不活性溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の中で脱酸剤、例えば、トリ
エチルアミン、炭酸カリウム等の存在下に０℃から１０
０℃までの温度で反応させることにより本発明化合物
［Ｉｂ］に変換する事が出来る。
【００１２】また、本発明化合物の内、ニトロ基を有す
る化合物は常法に従って還元し相当するアミノ基を有す
る本発明化合物［Ｉｃ］に変換することができる。更
に、本発明化合物の内、エステルまたはアミド基を有す
る化合物は常法に従って加水分解し、相当するヒドロキ
シまたはアミノ基を有する本発明化合物［Ｉｃ］に変換
することができる。
る化合物は常法に従って還元し相当するアミノ基を有す
る本発明化合物［Ｉｃ］に変換することができる。更
に、本発明化合物の内、エステルまたはアミド基を有す
る化合物は常法に従って加水分解し、相当するヒドロキ
シまたはアミノ基を有する本発明化合物［Ｉｃ］に変換
することができる。
【００１３】一方、一般式［Ｉ］で表される本発明化合
物の内、Ｒ1がフェニル誘導体、ヘテロアリール誘導体
あるいはエチニル誘導体である化合物はＲ1がヨ−ドま
たはブロムである化合物［Ｖ］にパラジウム存在下に芳
香族ホウ酸誘導体あるいはアセチレン誘導体を適当な溶
媒例えばアルコ−ル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド
等の中で塩基の存在下、加熱還流することにより、所望
の置換基を導入し、Ｚがベンジル基の場合は常法による
接触還元により脱ベンジルを行い本発明化合物［Ｉｄ］
に誘導する事が出来る。
物の内、Ｒ1がフェニル誘導体、ヘテロアリール誘導体
あるいはエチニル誘導体である化合物はＲ1がヨ−ドま
たはブロムである化合物［Ｖ］にパラジウム存在下に芳
香族ホウ酸誘導体あるいはアセチレン誘導体を適当な溶
媒例えばアルコ−ル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド
等の中で塩基の存在下、加熱還流することにより、所望
の置換基を導入し、Ｚがベンジル基の場合は常法による
接触還元により脱ベンジルを行い本発明化合物［Ｉｄ］
に誘導する事が出来る。
【００１４】また、一般式［Ｉ］で表される本発明化合
物の塩、即ち酸付加塩は、公知の方法により製造する事
が出来る。酸付加塩の酸としては、塩酸、硫酸、りん
酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、酢酸、グリ
コ−ル酸、酒石酸、りんご酸、琥珀酸等が挙げられる。
物の塩、即ち酸付加塩は、公知の方法により製造する事
が出来る。酸付加塩の酸としては、塩酸、硫酸、りん
酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、酢酸、グリ
コ−ル酸、酒石酸、りんご酸、琥珀酸等が挙げられる。
【００１５】本発明化合物の人または動物に対する投与
形態としては、経口、非経口の全身投与あるいは局所投
与が挙げられる。これらの投与は公知の製剤形態例えば
錠剤、顆粒剤、注射剤、座剤、軟膏剤、散剤、水剤、懸
濁剤等により行なうことが出来る。
形態としては、経口、非経口の全身投与あるいは局所投
与が挙げられる。これらの投与は公知の製剤形態例えば
錠剤、顆粒剤、注射剤、座剤、軟膏剤、散剤、水剤、懸
濁剤等により行なうことが出来る。
【００１６】次に、本発明を具体例をもって説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。
が、これによって本発明が限定されるものではない。
【００１７】
【発明の効果】本発明の化合物はチューブリン重合を阻
害することによって、抗癌作用をもたらす新規構造を有
する合成抗癌剤である。従来までは、チューブリン重合
阻害型の抗癌剤としてはビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビンデシンが臨床に使用されている。いずれも静脈
内注射剤としてのみ使用されており、経口投与が出来な
い欠陥があり、それが臨床における適用癌種を大きく制
約している。本発明は経口投与が可能なので、広い抗腫
瘍効果を得ることが出来る。
害することによって、抗癌作用をもたらす新規構造を有
する合成抗癌剤である。従来までは、チューブリン重合
阻害型の抗癌剤としてはビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビンデシンが臨床に使用されている。いずれも静脈
内注射剤としてのみ使用されており、経口投与が出来な
い欠陥があり、それが臨床における適用癌種を大きく制
約している。本発明は経口投与が可能なので、広い抗腫
瘍効果を得ることが出来る。
【００１８】さらに、現在の癌化学療法の最大の課題と
なっている抗癌剤の多剤耐性に関しては、既存のビンク
リスチン、ビンブラスチン、ビンデシンは交叉耐性を示
し、使用が出来ないのに対して、本発明の化合物は交叉
耐性を示さず、優れた抗腫瘍効果を得ることが出来る。
なっている抗癌剤の多剤耐性に関しては、既存のビンク
リスチン、ビンブラスチン、ビンデシンは交叉耐性を示
し、使用が出来ないのに対して、本発明の化合物は交叉
耐性を示さず、優れた抗腫瘍効果を得ることが出来る。
【００１９】
【実施例】実施例１：６−ジメチルアミノ−２−フェニル−４−キ
ノリノール ベンゼン３０ｍｌにｐ−ジメチルアミノアニリン５．０
ｇ，Ｎ−ｐ−メトキシフェニルベンゾイル酢酸アミド
８．３ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸３０５ｍｇを加
え脱水しながら６時間加熱還流した。減圧濃縮して残渣
の結晶をエタノールで洗滌し、１２．１ｇのＮ−ｐ−メ
トキシフェニルーβ−（ｐ−ジメチルアミノフェニルア
ミノ）桂皮酸アミドを得た。このアミド５．０ｇをポリ
りん酸４０ｇに加え、１３０℃に２時間加熱した。冷後
水を加えて溶解し、２０％水酸化ナトリウムで中和し
た。析出結晶を瀘取し、水、重ソウ水、エタノール、次
にエーテルで順次洗滌する。ジメチルホルムアミドで再
結晶して、黄色プリズム晶２．８ｇを得た。融点２９６
〜２９７℃。
ノリノール ベンゼン３０ｍｌにｐ−ジメチルアミノアニリン５．０
ｇ，Ｎ−ｐ−メトキシフェニルベンゾイル酢酸アミド
８．３ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸３０５ｍｇを加
え脱水しながら６時間加熱還流した。減圧濃縮して残渣
の結晶をエタノールで洗滌し、１２．１ｇのＮ−ｐ−メ
トキシフェニルーβ−（ｐ−ジメチルアミノフェニルア
ミノ）桂皮酸アミドを得た。このアミド５．０ｇをポリ
りん酸４０ｇに加え、１３０℃に２時間加熱した。冷後
水を加えて溶解し、２０％水酸化ナトリウムで中和し
た。析出結晶を瀘取し、水、重ソウ水、エタノール、次
にエーテルで順次洗滌する。ジメチルホルムアミドで再
結晶して、黄色プリズム晶２．８ｇを得た。融点２９６
〜２９７℃。
【００２０】元素分析値（％）、Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７７．２５：Ｈ，６．１０：Ｎ，１０．６
０ 実測値：Ｃ，７７．３９：Ｈ，６．１１：Ｎ，１０．５
５。
０ 実測値：Ｃ，７７．３９：Ｈ，６．１１：Ｎ，１０．５
５。
【００２１】実施例２：６−ジエチルアミノ−２−フェ
ニル−４−キノリノール ベンゼン７０ｍｌにｐ−ジエチルアミノアニリン１０．
０ｇ、ベンゾイル酢酸エチル１１．５ｇおよびｐ−トル
エンスルホン酸６００ｍｇを加え、水を除去しながら２
４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製し、β−（ｐ−ジエチルアミノフェニルアミ
ノ）桂皮酸エチル８．０ｇを得た。このエステル５．０
ｇにジフェニルエーテル３０ｍｌを加え２４０℃で４０
分加熱撹拌した。冷後ヘキサンを加えて析出する結晶を
瀘取し、エタノールから再結晶して目的物３．３ｇを得
た。融点２５０〜２５２℃。
ニル−４−キノリノール ベンゼン７０ｍｌにｐ−ジエチルアミノアニリン１０．
０ｇ、ベンゾイル酢酸エチル１１．５ｇおよびｐ−トル
エンスルホン酸６００ｍｇを加え、水を除去しながら２
４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製し、β−（ｐ−ジエチルアミノフェニルアミ
ノ）桂皮酸エチル８．０ｇを得た。このエステル５．０
ｇにジフェニルエーテル３０ｍｌを加え２４０℃で４０
分加熱撹拌した。冷後ヘキサンを加えて析出する結晶を
瀘取し、エタノールから再結晶して目的物３．３ｇを得
た。融点２５０〜２５２℃。
【００２２】元素分析値（％）、Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ・１／
１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７７．５７：Ｈ，６．９２：Ｎ，９．５２ 実測値：Ｃ，７７．７３：Ｈ，６．８８：Ｎ，９．５
７。
１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７７．５７：Ｈ，６．９２：Ｎ，９．５２ 実測値：Ｃ，７７．７３：Ｈ，６．８８：Ｎ，９．５
７。
【００２３】実施例３〜２８ 次の化合物を、実施例２と同様にして、合成した。
【００２４】
【化８】
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例２９：６−ジメチルアミノ−４−エ
トキシカルボニロキシ−２−フェニルキノリン ６−ジメチルアミノ−２−フェニル−４−キノリノール
５００ｍｇおよびトリエチルアミン３８０ｍｇをジメチ
ルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、０℃でクロロ炭酸エ
チル４００ｍｇを徐々に滴下した。室温で１時間撹拌
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。黄色結晶、
融点１１９〜１２０℃、４０９ｍｇを得た。
トキシカルボニロキシ−２−フェニルキノリン ６−ジメチルアミノ−２−フェニル−４−キノリノール
５００ｍｇおよびトリエチルアミン３８０ｍｇをジメチ
ルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、０℃でクロロ炭酸エ
チル４００ｍｇを徐々に滴下した。室温で１時間撹拌
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。黄色結晶、
融点１１９〜１２０℃、４０９ｍｇを得た。
【００２８】元素分析値（％）、Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，７１．４１：Ｈ，５．９９：Ｎ，８．３３ 実測値：Ｃ，７１．２６：Ｈ，５．９９：Ｎ，８．１
８。
８。
【００２９】実施例３０〜３２ 以下の化合物と実施例２９と同様にして合成した。
【００３０】
【化９】
【００３１】
【表３】
【００３２】実施例３３：２−フェニル−６−（３−ピ
リジル）−４−キノリノール ６−ヨ−ド−２−フェニル−４−キノリノール１．０
ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１６
６ｍｇ、水酸化カリウム１．１ｇ、３−ジエチルホウ素
ピリジン４２６ｍｇ、およびテトラブチルアンモニウム
ブロミド４６７ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加
え３時間加熱還流した。減圧濃縮後、酢酸エチル及び水
を加えて析出結晶を瀘取した。ジメチルホルムアミドに
熱時溶解し不溶物を瀘去し、放冷後析出結晶を瀘集し
た。融点＞３００℃の黄色結晶６８０ｍｇを得た。
リジル）−４−キノリノール ６−ヨ−ド−２−フェニル−４−キノリノール１．０
ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１６
６ｍｇ、水酸化カリウム１．１ｇ、３−ジエチルホウ素
ピリジン４２６ｍｇ、およびテトラブチルアンモニウム
ブロミド４６７ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加
え３時間加熱還流した。減圧濃縮後、酢酸エチル及び水
を加えて析出結晶を瀘取した。ジメチルホルムアミドに
熱時溶解し不溶物を瀘去し、放冷後析出結晶を瀘集し
た。融点＞３００℃の黄色結晶６８０ｍｇを得た。
【００３３】マス分析（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ+），２
７０，２４９。
７０，２４９。
【００３４】元素分析値（％），Ｃ20Ｈ14Ｎ2Ｏ・１／
５Ｈ2０として 計算値：Ｃ，７９．５５：Ｈ，４．８０：Ｎ，９．２８ 実測値：Ｃ，７９．７５：Ｈ，４．７１：Ｎ，９．４
０。
５Ｈ2０として 計算値：Ｃ，７９．５５：Ｈ，４．８０：Ｎ，９．２８ 実測値：Ｃ，７９．７５：Ｈ，４．７１：Ｎ，９．４
０。
【００３５】実施例３４：６−（４−フルオロフェニ
ル）−２−フェニル−４−キノリノール ４−ベンジルオキシ−６−ヨード−２−フェニルキノリ
ン５００ｍｇおよびテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム４１ｍｇをベンゼン４ｍｌに加え、撹拌下２
Ｍ炭酸ソ−ダ水溶液２ｍｌおよびｐ−フルオロフェニル
ホウ酸１８３ｍｇのエタノ−ル２ｍｌ溶液を加えて、４
時間加熱還流撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出
し、有機層を水、次に飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ソ
−ダで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム）で精製することにより４−ベンジ
ルオキシ−６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニ
ルキノリン４００ｍｇを得た。これを１０％パラジウム
炭酸４０ｍｇと共にエタノ−ル２０ｍｌおよびジメチル
ホルムアミド５ｍｌの混液に加え水素気流中２時間撹拌
した。エタノ−ルを留去し、ジメチルホルムアミドを加
え熱時触媒を瀘去した。瀘液を５ｍｌまで濃縮し、一夜
放置した。析出結晶を瀘取し１９３ｍｇの目的物を得
た。融点＞３００℃。
ル）−２−フェニル−４−キノリノール ４−ベンジルオキシ−６−ヨード−２−フェニルキノリ
ン５００ｍｇおよびテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム４１ｍｇをベンゼン４ｍｌに加え、撹拌下２
Ｍ炭酸ソ−ダ水溶液２ｍｌおよびｐ−フルオロフェニル
ホウ酸１８３ｍｇのエタノ−ル２ｍｌ溶液を加えて、４
時間加熱還流撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出
し、有機層を水、次に飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ソ
−ダで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム）で精製することにより４−ベンジ
ルオキシ−６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニ
ルキノリン４００ｍｇを得た。これを１０％パラジウム
炭酸４０ｍｇと共にエタノ−ル２０ｍｌおよびジメチル
ホルムアミド５ｍｌの混液に加え水素気流中２時間撹拌
した。エタノ−ルを留去し、ジメチルホルムアミドを加
え熱時触媒を瀘去した。瀘液を５ｍｌまで濃縮し、一夜
放置した。析出結晶を瀘取し１９３ｍｇの目的物を得
た。融点＞３００℃。
【００３６】元素分析値（％）、Ｃ21Ｈ14ＦＮＯ・１／
１０Ｈ2０として 計算値：Ｃ，７９．５３：Ｈ，４．５１：Ｎ，４．４１ 実測値：Ｃ，７９．５１：Ｈ，４．４７：Ｎ，４．６
６。
１０Ｈ2０として 計算値：Ｃ，７９．５３：Ｈ，４．５１：Ｎ，４．４１ 実測値：Ｃ，７９．５１：Ｈ，４．４７：Ｎ，４．６
６。
【００３７】実施例３５：６−（４−メチルフェニル）
−２−フェニル−４−キノリノール 実施例３４と同様にして合成した。シリカゲルカラムク
ロマト（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精
製して融点＞３００℃。の目的物を得た。
−２−フェニル−４−キノリノール 実施例３４と同様にして合成した。シリカゲルカラムク
ロマト（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精
製して融点＞３００℃。の目的物を得た。
【００３８】元素分析値（％）、Ｃ22Ｈ17ＮＯ・１／５
Ｈ2０として 計算値：Ｃ，８３．８９：Ｈ，５．５７：Ｎ，４．４５ 実測値：Ｃ，８３．９５：Ｈ，５．４８：Ｎ，４．６
０。
Ｈ2０として 計算値：Ｃ，８３．８９：Ｈ，５．５７：Ｎ，４．４５ 実測値：Ｃ，８３．９５：Ｈ，５．４８：Ｎ，４．６
０。
【００３９】実施例３６：２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ジメチルアミノ−４−キノリノール ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ジメチルアミノ
−４−キノリノール１ｇに４７％臭化水素酸酢酸溶液１
０ｍｌを加え１３０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を
氷水中に注ぎ活性炭処理後、濃アンモニア水で中和し
た。析出結晶を集め、エタノ−ルで再結晶すると黄色針
状晶８００ｍｇを得た。融点＞３００℃。元素分析値
（％），Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2・１／１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７２．３７：Ｈ，５．７９：Ｎ，９．９３ 実測値：Ｃ，７２．５２：Ｈ，５．７４：Ｎ，９．９
４。
ル）−６−ジメチルアミノ−４−キノリノール ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ジメチルアミノ
−４−キノリノール１ｇに４７％臭化水素酸酢酸溶液１
０ｍｌを加え１３０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を
氷水中に注ぎ活性炭処理後、濃アンモニア水で中和し
た。析出結晶を集め、エタノ−ルで再結晶すると黄色針
状晶８００ｍｇを得た。融点＞３００℃。元素分析値
（％），Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2・１／１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７２．３７：Ｈ，５．７９：Ｎ，９．９３ 実測値：Ｃ，７２．５２：Ｈ，５．７４：Ｎ，９．９
４。
【００４０】実施例３７：２−（４−アミノフェニル）
−６−ジメチルアミノ−４−キノリノール ニトロ体（実施例１５）３００ｍｇおよび１０％パラジ
ウム炭素３０ｍｇを酢酸３０ｍｌに加え、水素気流中、
室温にて３時間撹拌した。触媒を除きトルエンを加えて
減圧濃縮した。残渣をエタノ−ルより再結晶して黄色結
晶２０５ｍｇの目的物を得た。融点２８８〜２９０℃。
−６−ジメチルアミノ−４−キノリノール ニトロ体（実施例１５）３００ｍｇおよび１０％パラジ
ウム炭素３０ｍｇを酢酸３０ｍｌに加え、水素気流中、
室温にて３時間撹拌した。触媒を除きトルエンを加えて
減圧濃縮した。残渣をエタノ−ルより再結晶して黄色結
晶２０５ｍｇの目的物を得た。融点２８８〜２９０℃。
【００４１】マス分析（ｍ／ｅ）：２７９（Ｍ+）、1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：
【００４２】
【化１０】
【００４３】７．１７〜７．２４（２Ｈ，ｍ，３−Ｈ，
８−Ｈ），
８−Ｈ），
【００４４】
【化１１】
【００４５】６．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），５．
４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），３．１６（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3），２．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），３．１６（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3），２．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【００４６】実施例３８：６−ヒドロキシメチル−２−
フェニル−４−キノリノール ｐ−アミノベンジルアルコール１０ｇ，ベンゾイル酢酸
エチル１５．３ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸８００
ｍｇをベンゼン６０ｍｌに加え１００℃で８時間加熱還
流した。ベンゼンを留去し残渣にジフェニルエーテル６
０ｍｌを加えて３０分間２５０℃で撹拌した。冷後、ヘ
キサンを加えて結晶を析出させた。結晶を瀘集し、エタ
ノールから再結晶して白色結晶の目的物５．３ｇを得
た。融点２６５〜２６６℃。
フェニル−４−キノリノール ｐ−アミノベンジルアルコール１０ｇ，ベンゾイル酢酸
エチル１５．３ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸８００
ｍｇをベンゼン６０ｍｌに加え１００℃で８時間加熱還
流した。ベンゼンを留去し残渣にジフェニルエーテル６
０ｍｌを加えて３０分間２５０℃で撹拌した。冷後、ヘ
キサンを加えて結晶を析出させた。結晶を瀘集し、エタ
ノールから再結晶して白色結晶の目的物５．３ｇを得
た。融点２６５〜２６６℃。
【００４７】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．５〜７．
９（８Ｈ，ｍ，５−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），
６．３２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），２．４１（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2）。
９（８Ｈ，ｍ，５−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），
６．３２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），２．４１（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ2）。
【００４８】実施例３９：６−プロポキシメチル−２−
フェニル−４−キノリノール ６−メチル−２−フェニル−４−キノリノール６．５
ｇ，およびベンジルブロミド５．６ｇ，無水炭酸カリウ
ム９．５ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに加え８０
℃で１．５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し４−ベンジルオキシ−６−メ
チル−２−フェニルキノリン７．７ｇを得る。４−ベン
ジルオキシ−６−メチル−２−フェニルキノリン３．０
ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド１．９６ｇを塩化メ
チレン７０ｍｌに溶解し、撹拌下、光照射により還流さ
せた。２時間３０分後、不溶物を瀘去し、溶媒を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することに
より６−ブロモメチル体１．１ｇを得た。この６−ブロ
モメチル体４００ｍｇ、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド２０ｍｇおよびプロピルアルコール１８０ｍｇを５
０％水酸化カリウム水溶液４．７ｍｌおよびベンゼン
１．５ｍｌに加え、室温で一夜撹拌する。反応液を水洗
乾燥後溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（塩化メチレン）で精製すると２００ｍｇの６−プロポ
キシメチル体を得た。この結晶１５０ｍｇおよび１０％
パラジウム炭素１５ｍｇをエタノール１０ｍｌに加え水
素気流中３時間撹拌した。触媒を瀘去し、濃縮残渣をエ
タノールから再結晶して７０ｍｇの白色結晶、融点２２
２〜２２４℃を得た。
フェニル−４−キノリノール ６−メチル−２−フェニル−４−キノリノール６．５
ｇ，およびベンジルブロミド５．６ｇ，無水炭酸カリウ
ム９．５ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに加え８０
℃で１．５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し４−ベンジルオキシ−６−メ
チル−２−フェニルキノリン７．７ｇを得る。４−ベン
ジルオキシ−６−メチル−２−フェニルキノリン３．０
ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド１．９６ｇを塩化メ
チレン７０ｍｌに溶解し、撹拌下、光照射により還流さ
せた。２時間３０分後、不溶物を瀘去し、溶媒を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することに
より６−ブロモメチル体１．１ｇを得た。この６−ブロ
モメチル体４００ｍｇ、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド２０ｍｇおよびプロピルアルコール１８０ｍｇを５
０％水酸化カリウム水溶液４．７ｍｌおよびベンゼン
１．５ｍｌに加え、室温で一夜撹拌する。反応液を水洗
乾燥後溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（塩化メチレン）で精製すると２００ｍｇの６−プロポ
キシメチル体を得た。この結晶１５０ｍｇおよび１０％
パラジウム炭素１５ｍｇをエタノール１０ｍｌに加え水
素気流中３時間撹拌した。触媒を瀘去し、濃縮残渣をエ
タノールから再結晶して７０ｍｇの白色結晶、融点２２
２〜２２４℃を得た。
【００４９】マス分析（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ，５−
Ｈ），７．４９〜７．９３（７Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−
Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．３４（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），４．
５６（２Ｈ，ｓ，ＰｒＯＣＨ 2），３．４３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＥｔＣＨ 2ＯＣＨ2），１．５８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．ｌ，６．６Ｈｚ，ＭｅＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＣＨ3）。
Ｈ），７．４９〜７．９３（７Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−
Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．３４（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），４．
５６（２Ｈ，ｓ，ＰｒＯＣＨ 2），３．４３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＥｔＣＨ 2ＯＣＨ2），１．５８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．ｌ，６．６Ｈｚ，ＭｅＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＣＨ3）。
【００５０】実施例４０：６−（３−アミノメチルピロ
リジン−１−イル−２−フェニル−４−キノリノール 実施例２６の化合物１ｇを濃塩酸８０ｍｌに加え、１０
０℃で１９時間加熱後、氷水に加え水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、析出結晶を瀘取した。この結晶をシリカ
ゲルカラムクロマト（塩化メチレン）で精製後、エタノ
−ルに溶解し活性炭処理して濃縮し目的物１６０ｍｇを
得た。融点２４５〜２４７℃。
リジン−１−イル−２−フェニル−４−キノリノール 実施例２６の化合物１ｇを濃塩酸８０ｍｌに加え、１０
０℃で１９時間加熱後、氷水に加え水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、析出結晶を瀘取した。この結晶をシリカ
ゲルカラムクロマト（塩化メチレン）で精製後、エタノ
−ルに溶解し活性炭処理して濃縮し目的物１６０ｍｇを
得た。融点２４５〜２４７℃。
【００５１】元素分析値（％）、Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ・１／
２Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７３．１５：Ｈ，６．６０：Ｎ，１２．８
０ 実測値：Ｃ，７３．３３：Ｈ，６．５４：Ｎ，１２．９
３。
２Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７３．１５：Ｈ，６．６０：Ｎ，１２．８
０ 実測値：Ｃ，７３．３３：Ｈ，６．５４：Ｎ，１２．９
３。
【００５２】実施例４１：６−エチルアミノ−２−フェ
ニル−４−キノリノ−ル ６−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−フェニルキノリ
ン３００ｍｇのジオキサン溶液（１０ｍｌ）にジ−ｔ−
ブチルカーボネート４０１．６ｍｇを加え９５℃で６時
間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（塩化メチレン）で精製し４−ベンジル
オキシ−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
フェニルキノリン３４６ｍｇを得た。ソジウムヒドリド
（４１．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン・ジメチルホル
ムアミド（９：１）溶液（１ｍｌ）に、この化合物３４
０ｍｇのテトラヒドロフラン・ジメチルホルムアミド
（９：１）溶液（３ｍｌ）およびヨウ化エチル（２．４
ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加
え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して４１２．８ｍ
ｇの４−ベンジルオキシ−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル）アミノ−７−フェニルキノリンを
得た。精製することなく次の反応に使用した。この化合
物４１２ｍｇに濃塩酸１５ｍｌを加え、室温で１０分間
撹拌し、続いて１１０℃で３０分加熱撹拌した。冷後、
氷水を加えて後２０％水酸化カリウム水溶液を徐々に加
えｐＨ７〜８付近にした。析出結晶を瀘取し、シリカゲ
ルカラムクロマト（１０％塩化メチレン・メタノール）
で精製し、１９４．８ｍｇの目的物を得た。融点２３０
〜２３３℃。
ニル−４−キノリノ−ル ６−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−フェニルキノリ
ン３００ｍｇのジオキサン溶液（１０ｍｌ）にジ−ｔ−
ブチルカーボネート４０１．６ｍｇを加え９５℃で６時
間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（塩化メチレン）で精製し４−ベンジル
オキシ−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
フェニルキノリン３４６ｍｇを得た。ソジウムヒドリド
（４１．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン・ジメチルホル
ムアミド（９：１）溶液（１ｍｌ）に、この化合物３４
０ｍｇのテトラヒドロフラン・ジメチルホルムアミド
（９：１）溶液（３ｍｌ）およびヨウ化エチル（２．４
ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加
え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して４１２．８ｍ
ｇの４−ベンジルオキシ−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル）アミノ−７−フェニルキノリンを
得た。精製することなく次の反応に使用した。この化合
物４１２ｍｇに濃塩酸１５ｍｌを加え、室温で１０分間
撹拌し、続いて１１０℃で３０分加熱撹拌した。冷後、
氷水を加えて後２０％水酸化カリウム水溶液を徐々に加
えｐＨ７〜８付近にした。析出結晶を瀘取し、シリカゲ
ルカラムクロマト（１０％塩化メチレン・メタノール）
で精製し、１９４．８ｍｇの目的物を得た。融点２３０
〜２３３℃。
【００５３】元素分析値（％）、Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ・１／
４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７５．９５：Ｈ，６．１９：Ｎ，１０．４
２ 実測値：Ｃ，７５．８６：Ｈ，５．９６：Ｎ，１０．３
５。
４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７５．９５：Ｈ，６．１９：Ｎ，１０．４
２ 実測値：Ｃ，７５．８６：Ｈ，５．９６：Ｎ，１０．３
５。
【００５４】実施例４２：６−ピペラジン−１−イル−
２−フェニル−４−キノリノール 実施例２５の化合物３００ｍｇを濃塩酸２０ｍｌに加え
９０℃で２時間加熱撹拌した。冷後氷水中に注ぎ水酸化
ナトリウム液で中和し、析出結晶を瀘集した。この結晶
を再度希塩酸に溶解し濾過した。瀘液を水酸化ナトリウ
ム液で中和し、析出結晶を瀘取乾燥すると１９８ｍｇの
結晶を得た。融点２５５〜２５７℃。
２−フェニル−４−キノリノール 実施例２５の化合物３００ｍｇを濃塩酸２０ｍｌに加え
９０℃で２時間加熱撹拌した。冷後氷水中に注ぎ水酸化
ナトリウム液で中和し、析出結晶を瀘集した。この結晶
を再度希塩酸に溶解し濾過した。瀘液を水酸化ナトリウ
ム液で中和し、析出結晶を瀘取乾燥すると１９８ｍｇの
結晶を得た。融点２５５〜２５７℃。
【００５５】元素分析値（％）、Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ・１／
３Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７３．２９：Ｈ，６．３７：Ｎ，１３．４
９ 実測値：Ｃ，７３．０４：Ｈ，６．１６：Ｈ，１３．４
０。
３Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７３．２９：Ｈ，６．３７：Ｎ，１３．４
９ 実測値：Ｃ，７３．０４：Ｈ，６．１６：Ｈ，１３．４
０。
【００５６】実施例４３：６−（ジ−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−２−フェニル−４−キノリノール 実施例１９の化合物２．０ｇをメタノール１２ｍｌと５
０％水酸化カリウム水溶液３ｍｌの混液に加え、４０℃
で１５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、濃塩酸で
中和し析出する結晶を瀘集した。ヘキサンで洗滌後、ク
ロロホルム・エタノールから再結晶し、１．４ｇの目的
物を得た。融点２５２℃。
チルアミノ）−２−フェニル−４−キノリノール 実施例１９の化合物２．０ｇをメタノール１２ｍｌと５
０％水酸化カリウム水溶液３ｍｌの混液に加え、４０℃
で１５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、濃塩酸で
中和し析出する結晶を瀘集した。ヘキサンで洗滌後、ク
ロロホルム・エタノールから再結晶し、１．４ｇの目的
物を得た。融点２５２℃。
【００５７】元素分析値（％）、Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3・１／
１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６９．９６：Ｈ，６．２４：Ｎ，８．５８ 実測値：Ｃ，６９．９５：Ｈ，６．４７：Ｎ，８．４
０。
１０Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６９．９６：Ｈ，６．２４：Ｎ，８．５８ 実測値：Ｃ，６９．９５：Ｈ，６．４７：Ｎ，８．４
０。
【００５８】次に、本発明化合物の制癌効果について試
験例を挙げて説明する。
験例を挙げて説明する。
【００５９】試験例１ ヒト鼻咽腔癌ＫＢ細胞、ヒト大腸癌ＤＬＤ−１細胞およ
びマウス白血病Ｐ３８８細胞に対する細胞増殖抑制作用 １０％牛胎児血清を補足したＲＰＭ１−１６４０培地あ
るいは最小必須培地で細胞浮遊液を作り、その６０μｌ
を９６マイクロプレ−トに分注し、ＣＯ2インキュベー
ター（５％ＣＯ2導入、３７℃）で培養した。２４時間
後に、種々の濃度の試験化合物を含有する同培地を等量
加えた。更に、７２時間培養した後、ＭＴＴ法［原法は
ティ．モスマン（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ）：ジャーナル
オブ イムノロジカル メソード（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ），６５巻、５５〜６３頁、１９８
５年］を用い殺細胞活性を検出した。即ち、試験化合物
の各濃度の生存率を求め、最小二乗法により５０％殺細
胞活性の濃度（ＩＣ50）を算出した。
びマウス白血病Ｐ３８８細胞に対する細胞増殖抑制作用 １０％牛胎児血清を補足したＲＰＭ１−１６４０培地あ
るいは最小必須培地で細胞浮遊液を作り、その６０μｌ
を９６マイクロプレ−トに分注し、ＣＯ2インキュベー
ター（５％ＣＯ2導入、３７℃）で培養した。２４時間
後に、種々の濃度の試験化合物を含有する同培地を等量
加えた。更に、７２時間培養した後、ＭＴＴ法［原法は
ティ．モスマン（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ）：ジャーナル
オブ イムノロジカル メソード（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ），６５巻、５５〜６３頁、１９８
５年］を用い殺細胞活性を検出した。即ち、試験化合物
の各濃度の生存率を求め、最小二乗法により５０％殺細
胞活性の濃度（ＩＣ50）を算出した。
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】試験例２：ビンクリスチン、アドレアマイ
シン耐性Ｐ３８８細胞に対する細胞増殖抑制作用 試験例１に述べた培養法および殺細胞活性検出法（ＭＴ
Ｔ）を用いて、ビンクリスチン耐性Ｐ３８８細胞（Ｐ３
８８／ＶＣＲ）、およびアドレアマイシン耐性Ｐ３８８
細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対する細胞障害作用を調べ
た。
シン耐性Ｐ３８８細胞に対する細胞増殖抑制作用 試験例１に述べた培養法および殺細胞活性検出法（ＭＴ
Ｔ）を用いて、ビンクリスチン耐性Ｐ３８８細胞（Ｐ３
８８／ＶＣＲ）、およびアドレアマイシン耐性Ｐ３８８
細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対する細胞障害作用を調べ
た。
【００６３】
【表６】
【００６４】両耐性細胞に対するビンクリスチン、ビン
デシン、アドリアマイシンおよびエトポシドの障害活性
は親株のＰ３８８細胞に比べ、明らかな耐性を示した。
これに対して、実施例１の化合物はビンクリスチン、お
よびアドリアマイシン耐性細胞に対して交叉耐性を全く
示さなかった。この成績は現在の抗癌化学療法の中にお
ける多剤耐性の問題の解決に大きな役割を提供する。
デシン、アドリアマイシンおよびエトポシドの障害活性
は親株のＰ３８８細胞に比べ、明らかな耐性を示した。
これに対して、実施例１の化合物はビンクリスチン、お
よびアドリアマイシン耐性細胞に対して交叉耐性を全く
示さなかった。この成績は現在の抗癌化学療法の中にお
ける多剤耐性の問題の解決に大きな役割を提供する。
【００６５】試験例３ コルヒチン結合阻害活性 エム エッチ ツバイグ（Ｍ．Ｈ．Ｚｗｅｉｇ）らの方
法［バイオケミカルファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），２２巻，２１４１
頁（１９７３年）］に従い実施した。即ち、１００ｍＭ
リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、２４０ｍＭスクロー
ス、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭグアノシン−
５´−３リン酸ナトリウムからなる組成物（以下バッフ
ァー）の中で、ラット脳をホモジネイトし、超遠心（１
５００００×ｇ、９０分）の上澄みをチューブリン蛋白
とした。このチューブリン蛋白溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
に，種々濃度の試験化合物および２．５μＭのトリチウ
ム標識コルヒチンを加えて３７℃で３時間インキュベー
トした。大過剰の非標識コルヒチンで反応を停止させて
から、この溶液をＤＥ−８１フィルターに載せ、冷バッ
ファーで３回洗った。フィルターを液体シンチレーター
に入れて、チューブリンに結合したコルヒチンの量を求
め、ライウエイバー・バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−
Ｂｕｒｋ）逆数プロットから結合阻害定数（Ｋｉ）を算
出した。
法［バイオケミカルファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），２２巻，２１４１
頁（１９７３年）］に従い実施した。即ち、１００ｍＭ
リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、２４０ｍＭスクロー
ス、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭグアノシン−
５´−３リン酸ナトリウムからなる組成物（以下バッフ
ァー）の中で、ラット脳をホモジネイトし、超遠心（１
５００００×ｇ、９０分）の上澄みをチューブリン蛋白
とした。このチューブリン蛋白溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
に，種々濃度の試験化合物および２．５μＭのトリチウ
ム標識コルヒチンを加えて３７℃で３時間インキュベー
トした。大過剰の非標識コルヒチンで反応を停止させて
から、この溶液をＤＥ−８１フィルターに載せ、冷バッ
ファーで３回洗った。フィルターを液体シンチレーター
に入れて、チューブリンに結合したコルヒチンの量を求
め、ライウエイバー・バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−
Ｂｕｒｋ）逆数プロットから結合阻害定数（Ｋｉ）を算
出した。
【００６６】
【表７】
【００６７】試験例４ Ｐ３８８腹水型腫瘍に対する抗腫瘍効果 ハンクスバッファ−（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒ）で
１０7個／ｍｌの細胞浮遊液を調整し、その０．１ｍｌ
を９週令のＣＤＦ1雌性マウスの腹腔内に移植した。試
験化合物は１％ツイーン８０含有生理食塩水で調整し、
移植後２４時間目に腹腔内に投与した。各濃度の試験化
合物投与群の各個体の生存日数より、その群における平
均生存日数（Ｔ）を算出した。一方、被検物質非投与群
の平均生存日数（Ｃ）を求め、［（Ｔ／Ｃ）×１００］
（％）を計算し延命率とした。
１０7個／ｍｌの細胞浮遊液を調整し、その０．１ｍｌ
を９週令のＣＤＦ1雌性マウスの腹腔内に移植した。試
験化合物は１％ツイーン８０含有生理食塩水で調整し、
移植後２４時間目に腹腔内に投与した。各濃度の試験化
合物投与群の各個体の生存日数より、その群における平
均生存日数（Ｔ）を算出した。一方、被検物質非投与群
の平均生存日数（Ｃ）を求め、［（Ｔ／Ｃ）×１００］
（％）を計算し延命率とした。
【００６８】
【表８】
【００６９】試験例５ 固形癌（コロン２６およびＭ５０７６）に対する抗腫瘍
効果 コロン２６結腸癌はＣＤＦ1雌性マウスに１×１０6個、
Ｍ５０７６（細網内細胞腫）は２×１０6個をそれぞれ
皮下移植した。試験化合物は２％ツイーン８０溶液に懸
獨し、細胞移植後８日目前後に経口投与した。細胞移植
後１５日目前後にマウスを殺し腫瘍重量（Ｔ）を測定し
た。一方被検物質非投与群の腫瘍重量（Ｃ）も測定し、
腫瘍成長率（％）［（Ｔ／Ｃ）×１００］を求めた。
効果 コロン２６結腸癌はＣＤＦ1雌性マウスに１×１０6個、
Ｍ５０７６（細網内細胞腫）は２×１０6個をそれぞれ
皮下移植した。試験化合物は２％ツイーン８０溶液に懸
獨し、細胞移植後８日目前後に経口投与した。細胞移植
後１５日目前後にマウスを殺し腫瘍重量（Ｔ）を測定し
た。一方被検物質非投与群の腫瘍重量（Ｃ）も測定し、
腫瘍成長率（％）［（Ｔ／Ｃ）×１００］を求めた。
【００７０】
【表９】
【００７１】以上第３表〜第７表に示すように、本発明
化合物は微小管形成阻害の機構に基づく、有糸分裂の停
止機能を発揮して、各種悪性腫瘍に対して優れた制癌活
性を示した。
化合物は微小管形成阻害の機構に基づく、有糸分裂の停
止機能を発揮して、各種悪性腫瘍に対して優れた制癌活
性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１３ 405/04 ２１５ (72)発明者 大森 康男 栃木県下都賀郡野木町友沼6095 (72)発明者 細見 次郎 埼玉県北埼玉郡大利根町北下新井186−20 (72)発明者 篠田 泰誉 埼玉県川口市戸塚東４−19−21
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ａは水素または低級アルコキシカルボニル基
を、Ａｒは５または６員の芳香族ヘテロ環、ナフチルま
たは 【化２】 （ここでＸ1，Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して水素、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低
級アルキルホスホノ、アミノまたは低級アルキル基を、
或はＸ1とＸ2でメチレンジオキシ基を表す）を、Ｒ1は
シアノ、エチニル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキ
シメチルエチニル、低級アシル、低級アシルオキシ低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲンまた
は低級アルキル基で置換されていても良いフェニル、ピ
リジル、１−ピロリル、１−ピペラジニル、４−低級ア
シル−１−ピペラジニル、アミノメチルまたは低級アシ
ルアミノメチル基で置換されていても良い１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニル、モルホリノ基または−ＮＲ2
Ｒ3（ここでＲ2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキルまたは低級アシルオキシ低級アルキル基を、Ｒ
3は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級
アシルオキシ低級アルキル基を表す）を表す］で表され
る２−アリール−４−キノリノール誘導体またはその
塩。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］ 【化３】 ［式中、Ａは水素または低級アルコキシカルボニル基
を、Ａｒは５または６員の芳香族ヘテロ環、ナフチルま
たは 【化４】 （ここでＸ1，Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して水素、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低
級アルキルホスホノ、アミノまたは低級アルキル基を、
或はＸ1とＸ2でメチレンジオキシ基を表す）を、Ｒ1は
シアノ、エチニル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキ
シメチルエチニル、低級アシル、低級アシルオキシ低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲンまた
は低級アルキル基で置換されていても良いフェニル、ピ
リジル、１−ピロリル、１−ピペラジニル、４−低級ア
シル−１−ピペラジニル、アミノメチルまたは低級アシ
ルアミノメチル基で置換されていても良い１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニル、モルホリノ基または−ＮＲ2
Ｒ3（ここでＲ2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキルまたは低級アシルオキシ低級アルキル基を、Ｒ
3は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級
アシルオキシ低級アルキル基を表す）を表す］で表され
る２−アリール−４−キノリノール誘導体またはその塩
を有効成分として含有することを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5181722A JPH0733743A (ja) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5181722A JPH0733743A (ja) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733743A true JPH0733743A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=16105737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5181722A Pending JPH0733743A (ja) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0733743A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649656B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-11-18 | Teijin Limited | Anthranilic acid derivatives |
| FR2841243A1 (fr) * | 2002-06-19 | 2003-12-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP2004510764A (ja) * | 2000-10-02 | 2004-04-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 代謝共役型グルタミン酸受容体拮抗剤 |
| JP2005524679A (ja) * | 2002-03-29 | 2005-08-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
| JP2009545540A (ja) * | 2006-08-03 | 2009-12-24 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | ６−１ｈ−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規有効鎮痛剤および抗炎症剤 |
| JP2010512319A (ja) * | 2006-12-07 | 2010-04-22 | チャイナ メディカル ユニヴァーシティ | 抗癌剤としての２−アリール−４−キノロンの新規な親水性誘導体 |
| WO2012057312A1 (ja) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | クリノ株式会社 | タウイメージングプローブ |
| JP2017206511A (ja) * | 2010-07-15 | 2017-11-24 | タイレックス， インコーポレーテッドＴａｉｒｘ， Ｉｎｃ． | アリール及びヘテロアリール−キノリン誘導体の合成及び抗癌活性 |
| JP2024508908A (ja) * | 2021-03-02 | 2024-02-28 | フレア・セラビューティクス・インコーポレーテッド | Ｐｐａｒｇ逆アゴニストおよびその使用 |
-
1993
- 1993-07-22 JP JP5181722A patent/JPH0733743A/ja active Pending
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| US6890932B2 (en) | 1998-07-24 | 2005-05-10 | Teijin Limited | Anthranilic acid derivative |
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| WO2004000834A1 (fr) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040127 |