JPH03255085A - ２―アザ置換１―カルバデチアペン―２―エム―３―カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アジド、アシルアミノ、アミン、アルキル−
およびジアルキルアミノ、１−リアゾリル、１〜リアシ
リニル、アジリジニルを包含する２−アザ置換基をもつ
カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）抗生物質、およ
びそれらの調薬」二「「容可能な塩、エステル、アミド
および無水物誘導体類に関するものである。

カルバペネム抗生物質類は主としてチェナマイシンの発
見によって当業者に知られており、治療」二興味あるま
た魅力ある床机な抗菌活性スペクトルを示し、その構造
式は、Ａ であり、これは米国特許第３，９５０，３５７号に開示
されている。

チェナマイシンのＮ−ホルムイミドイル誘導体は、結晶
形でありまた市販品では成長性の高いチェナマイシン形
であってこれも望ましい広い抗菌活性スペク１ヘルを示
すものであり、米国特許第４　、１．９４　、０４７号
に開示および特許請求されており、それにはチェナマイ
シンからの合成法も開示されている。

チェナマイシンおよびその誘導体類の抗菌活性は驚異的
でしかも特別に広いスペク１〜ルをもっているが、それ
でもなお新しいより効果的な抗生物質類が引続き求めら
れている。

その理由は、大量使用を継続すると病原菌種に選択的に
耐性菌株を生しさせるので、どの１９ ノー］−アザビシクロ［３，２，○コーヘプ１−−２−
エン−７−オン−カルボン酸類が開示されている。

またビー、ジー、クリステンセンら（Ｂ。

Ｇ　、　Ｃｈｒｊｓｔｅｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）によ
る米国特許第４．２１．７，４５３号（これは１９８０
年８月１２日に許与され、メルク社に譲渡されている）
には構造式、 （式中、Ｒ１は水素またはアシルであり、Ｒ′およびＲ
″は互に無関係に水素、置換または未置換のアルキルお
よびアラルキルからなる群から選ばれるかまたはこの両
者で置換または未置換の環状基を形成する）の６−アミ
ド３−置換−アミノ−１−アザビシクロ［３゜２、Ｏ］
ヘプト−２−エン−７−オン−２カルボン酸が開示され
ている。

抗生物質にも安定した効果がないことである。また既知
の抗生物質には、成るタイプの微生物にたいしてたけし
か効果がないという欠点もある。したがって新抗生物質
の探索が続けられており、これはカルバペネム類化合物
にもあてはまる。

たとえば、クリステンセンら（Ｃｈｒｉ、５ｔｅｎｓｅ
ｎ−ｅｔ　ａｌ、−）による米国特許第４．４．２４，
２３０号（これは１９８４年１月３１１に許与され、メ
ルク（Ｍ、ｅｒｋ　＆　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、）に譲渡され
ている）には構造式、 １１ （式中、Ｒ′およびＲ“は互に無関係にＨ１置換または
未置換アルキル、およびアラルキル基から選ばれるか、
または一体となって置換または未置換の環状基を形成す
る）の６−（１′−ヒドロキシエチル）−３−置換アミ
２０ 文献へテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｉｅｓ）第
２２巻、第１−１号、第２４．８７−２４９０頁には、
Ｃ（３）−アジドセフェムとグリニヤール試薬との反応
によるトリアジン類の形１＆、および電子に富む多種の
ジポーラロフィル類（ｄｊｐｏｌａｒｏｐｈｊ、１ｅｓ
）との反応によるＣ　（３）　−置換アミジン類、イミ
デート類、イミノラクトン類およびアジリジン類の生成
について述べられている。しかしカルバペネム類につい
て詳しく述べられていない。

本発明の目的は、動物と人間との治療および非動物系に
有用な新規の抗生物質を提供することである。これらの
抗生物質類は、代表的にニス、アウレウス（Ｓ、　ａｕ
ｒｅｕｓ）、ス１〜レプトミセス・ピオゲネス（Ｓｔｒ
ｅｐ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびビー、ズブチリス（
Ｂ、　５ｕｂｓｔｉｌｊｓ）、のようなダラム陽性菌と
イー、コリ（Ｅ、　ｃａｌｊ）、シュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　、プロテウスモルガニ（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓｍｏｒｇａｎｊｉ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔ
ｊ　ａ）　、およびクレーブシーラ（Ｋｌｅｂ３ｉｅｌ
ｌａ）　、のようなグラム陰性菌とをともに含む広い範
囲の病原菌にたいして活性があると信じられる。さらに
本発明の目的は、上記抗生物質類およびそれらの無毒性
の薬学的にＪ′「容される塩類および誘導体類；上記抗
生物質類を含む医薬組成物類；を製造する化学的方法の
提供であり、また抗生物質効果が求められる場合におけ
る１；記抗生物質類および組成物類の投薬を含む治療法
の提供である。

本発明によれば、下記の構造、 （式中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロンキン
グ基または薬学的に許容できるエステル基であり、Ｒ６
およびＲ’ｌは水素；フッ素、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノに
よって置３ −Ｃ，Ｃ４アルキル選ばれ、またＲ６およびＲ７は両者
が同時に未置換アルキルとはならないことを条件として
、共同して、必要に応じて上記の置換基によって置換さ
れたＣ２Ｃ４アルキリデンとすることもでき、Ｒ”はＨ
またはメチルであり、Ｒ１は水素、置換または未置換非
アシルヒドロカルビルからなる群から選ばれ、またＲ２
はアシルである）の化合物も提供される。″非アシルヒ
ドロカルビル″′という用語は非アシル連結によって直
接アミノ窒素につながったヒドロカルビル基を意味する
。″ヒドロカルビル基″という用語は、］−１０個の炭
素原子をもつアルキル、アルケニルおよびアルキニル；
シクロアルキル環中に３−６個の炭素原子をもちまたア
ルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル
、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキ
ル；フェニルのようなアリール；アリール部分はフェニ
ルであり、また脂肪族部分は↓−６個の炭素原子をもつ
置換できる直鎖状、分枝状、または環式Ｃ１Ｃ５アルキ
ルから選ばれ；またＲ６およびＲ７は両者が同時に未置
換アルキルとはならないことを条件として、一体となっ
て、必要に応じて上記の置換基によって置換されたＣ２
Ｃ４アルキリデンとすることもでき、またＲ　””は独
自に水素またはメチルである）をもつ化合物が提供され
る。

また構造式、 （式中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ７
およびＲ５は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
って置換できる直鎖状、分枝状、または環式のＣ１２４ ラルキル、アラルケニル、およびアラルケニル；↓個ま
たは複数個のへテロ原子は１−４個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選ばれ、またその複素環部分に
連結するアルキル部分は１−６個の炭素原子をもつヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およ
びヘテロシクリルアルキルを包含することを意味する。

Ｒ１上の１個または複数個の置換基は独自にカルボニル
、スルホ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ，−ＣＳアルコキシ
、　（ｃ　ｓ　　ｃ　ａアルコキシ）カルボニル、塩素
、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、二Ｉ〜口、アミ
ノ、モノ（Ｃ１−０４アルキル）−アミノ、ジ（ＣＩ　
　Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ，−０６アルキルチオ、　
Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ６アルキル
スルホニル、必要に応じて１個または２個のＣ，−Ｃ４
アルキルによってＮｆＭ子上を置換されたカルバモイル
、スルファモイル、（Ｃｔ　　Ｃａアルキル）−カルボ
ニル、アリールカルボニル、またはへテロアリールカル
ボニルから選ばれる。″アシル′１であるということは
、Ｒ２が下記の諸基からなる群から選ばれるものである
ことを意味しており、 ｓ　　　　　ｓ　　　　　　　ｏｏ　　　　　。

ＩＩ　　　　　ＩＩ　　　　　　１１　　　　ＩＩ　　
　　　１１ＣＯＲ４、−ＣＮＲ４ＲＳ、−５Ｒ”、−８
ＯＲ４、−５ＮＲ’　Ｒ５，１１ＩＩ　　　　　ＩＩ ０　　　０　　　　０ その式中、Ｒ３は水素；　１．−１０個の炭素原子をも
つ置換または未置換アルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもち
、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアル２７ ム、Ｃ，−Ｃ，、アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルス
ルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、必要に応
してｌ個または２個のＣ，−０４アルキルによってＮ原
子上を置換されたカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ
，、Ｃｃデアルル）−カルボニル、アリールカルボニル
、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
カルボニルオキシ、（ＣＩ−０６アルキル）カルボニル
オキシ、必要に応じてＣ１−０４アルキルによって１個
またはより複数のＮ原子−１−が置換されたグアニジノ
、および必要に応してＣ□−０４アルキルによってｔ個
または２個のＮ原子−Ｌを置換されたカルバモイミドイ
ルから選ばれ；またＲ４およびＲ５は互に無関係に、水
素；　］−１，０個の炭素原子をもつ置換または未置換
アルキル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子を
もち、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル；フェノールのキルシクロアルキル；
アリール；アリール部分はフェニルであり、また脂肪族
部分は１６個の炭素原子をもつアラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル；１−個または複数個の複素原子
が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から
選ばれ、またその複素環部分に連結するアルキル部分は
１−６個の炭素原子をもち、またヘテロアリール基は必
要に応じてＣ，−Ｃ，アルキル基によって環窒素が４級
化されうるヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルアルキル；からなる群か
ら選ばれ；Ｒ”Ｊ：：の］個または複数個の置換基は独
自に、」−個またはより複数個のカルボキシル、Ｃ，−
Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ。

（Ｃ１，ＣＧアルコキシ）カルボニル、臭素、塩素、フ
ッ素、アジド、ヒドロキシル、スルホ、シアノ、二１〜
口、アミノ、モノ（Ｃ１Ｃ４アルキル〉アミノ、ジ（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４アルキル）アミノ、ｌ・す（Ｃニー０４アル
キル）アンモニラ２８ ようなアリール；脂肪族部分は１−６個の炭素原子をも
つアラルキル；上側または複数個のへテロ原子は１−４
個の酸素、窒素または硫黄部分からなる群から選ばれ、
また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもち；またへテ
ロアリール基は必要に応じて、Ｃ，−Ｃ４アルキル基に
よって環窒素原子が四級化されうるヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリル；からなる群から選ば
れ；Ｒ４およびＲ５上の１−個または複数個の置換基は
互に無関係に１個または複数個のカルボキシル、ヒドロ
キシル、アミノ、モノ（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）アミノ
、ジ（Ｃ１，Ｃ４アルキル）アミノ、トリ　（ｃ＋　　
Ｃ４アルキル）アンモニウム、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、
Ｃ，−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ，アルキルスルフィ
ニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、シアノ、必要に
応じて１個または２個の０１−０４アルキルによって窒
素上を置換されたカルバモイル、スルファモイルまたは
スルホから選ばれ；また置換基Ｒ４およびＲ５はそれら
が結合している原子とともに５−７員環を形成でき、こ
の環は必要に応じて１個または複数個の上記置換基によ
って置換でき、また必要に応じて酸素、硫黄、アミノ、
またはモノ（Ｃ１，Ｃ４アルキル）アミノのような複素
基によって中断できる。Ｒ１およびＲ２もまたそれらが
結合している窒素原子とともに連結して５−７員複索環
を形成でき、この環は必要に応じてＲ１およびＲ′にた
いして上記に規定された置換基によって置換できる。

また下式の化合物が提供される。

式中、Ｒ７およびＲ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保
護されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護された
アミノによって置換され３１− れたアミノによって置換できる直鎖状、分枝状または環
式Ｃ，−Ｃ，アルキルから選ばれ、またＲ６とＲ７とは
両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条件と
して、一体となって、必要に応じて上記の置換基によっ
て置換されたＣ、−Ｃ４アルキリデンとなることができ
、またＲ８およびＲ９は互に無関係にＨ；必要に応して
ハロ、０Ｒ１１、Ｎ　Ｒ，１１、ＣＯＲ１＋、Ｃ０ＮＲ
２１１、ＣＯＲ”、ＣＮ、０ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ、
）Ｒ”、Ｎ３、Ｒ”　１Ｓ、Ｒ１０Ｓ○、Ｒ１１ｓ○２
、およびＯ２０，、Ｒ”から選ばれたｌ−３個の置換基
によって置換されたアルキル、アルケニル、またはアル
キニルから選ばれ、上式中、Ｒ１０＝アルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、Ｒ１′＝Ｒ”またはＨｌお
よびＸ＝Ｏ１Ｓ、またはＮ　Ｒ”であり、またＲ９およ
びＲ９はアリール、アラルキル；Ｏ，Ｓ、またはＮから
選ばれた４原子以下を含む５または６員へテロアリール
環、およびヘテロアラルキル、から選ぶことてもよい直
鎖状、分枝状または環式Ｃ，−Ｃ。

アルキルから選ばれ、またＲ６およびＲ７は両者とも同
時に未置換アルキルとはならないことを条件として、一
体となって、必要に応して上記の置換基によって置換さ
れたＣ７−Ｃ４アルキリデンとすることができ；　Ｒ１
１ｉはＨまたはメチルであり、また各Ｒ２は互に無関係
にアシルとなるが、Ｒａと１′アシル″とは上記に規定
したものと同しである。

さらにまた、下式の化合物が提供される。

式中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロッキング
基または薬学上許容される基であり、Ｒ”は水素または
メチルであり、Ｒ７およびＲ６はフッ素、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護さ＝
３２− ができ、これらはハロ、アルキル、ＣＦ３．０Ｒ１１、
Ｎ　Ｒ、、＋　１、Ｃｏ２Ｒ′１、Ｃ０ＮＲ７”ＣＯＲ
”、ＣＮ、０ＣＯＲ”、ＮＲ１１Ｃ（Ｘ、）Ｒ１，１、
Ｒ１，ｊ、　ｓ　、　Ｒｌ。ＳＯｌまたはＲ”’Ｓｏ。

から選ばれた１乃至３個の置換基によって置換でき、ま
たＲ８およびＲ９は互に無関係にＯＲｌ　ｌ、Ｎ　Ｒ２
１１、Ｃｏ、Ｒ，”＝、ＣＯＮ　Ｒ２”ＣＯＲ”１、Ｃ
Ｎ、○ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ″１、Ｒ’ｌＳ　、
　Ｒ１０Ｓ　Ｏ、マタはＲｌＱＳ　Ｏ２から選ぶことが
でき、またＲ８およびＲ９とは接合１，４０．Ｎ、Ｓ、
Ｓｏ、またはＳ０２から選ばれた複素原子２個以下を含
有する５乃革７員複素環をも形成できる。

また、下式の化合物が提供される。

式中、ＲｌＧはＨまたはメチルであり、Ｒ′およびＲ６
は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換で
きる直鎖状、分枝状または環式Ｃ，−Ｃ，アルキルから
選ばれ、またＲ６とＲ′とは両者が同時に未置換アルキ
ルにはならないことを条件として、両者で、必要に応し
て」二記の置換基によって置換されたＣ、−Ｃ４アルキ
リデンとすることかでき、またＲａは水素、塩カチオン
、エステルブロッキング′基、または薬学的に許容され
るエステル基であり；ＲＩ、Ｒ１３Ｒ，１，４、および
Ｒ”は互に無関係にＨ、アルキル、アルケニル、および
アラルキニルから選１まれ、これらはハロ、０丁＜１．
　Ｉ、Ｎ１１ｊ、１１、Ｃｏ、ＲＩ、Ｃ０ＮＲ７”、Ｃ
Ｎ、０ＣＯＲ”ＣＯＲ”、ＮＲ，”Ｃ（Ｘ、）Ｒ”、Ｒ
”Ｓ、Ｒ”’Ｓ　Ｏ５またはＲ”ＳＯ７によってモノま
たはジ置換でき、上式中、Ｒ”はアルキル、アリールま
たはアラルキルであり、ＲＩ　１．　：ｌ：　Ｒ１，０
ま５− る。この環形成構成物であるＲ　１２とＲ１，４および
／またはＲ１３とＲ１″どはたがいにシス方向となる。

さらに下式の化合物が提供される。

Ｒ”５ 式中、Ｒ１６は　Ｉ］またはメチルであり、Ｒ７および
Ｒ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒＩ−〇
キシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって
置換できる直鎖状、分枝状または環式Ｃ１−Ｃ，アルキ
ルから選ばれ、またＲ’とＲ７とは、両者が同時に未置
換アルキルとはならないことを条件として両者で、必要
に応してに記の置換基によって置換できるＣ７−Ｃ４ア
ルキリデンとすることができ、Ｒａは水素、塩カチオン
、工たはＨｌおよびＸ、＝Ｏ，Ｓ、またはＮ　Ｒｌ　＋
であり、またＲ１２、Ｒ＋　３、Ｒ１４およびＲＩ　５
は４原子以トのＯ，Ｎ、またはＳを含有する５または６
員環のアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキルとすることができ、また３個以下のハロ
、アルキル、ＣＩＦ□、ＯＲ”、ＮＴｉ＜、”、Ｃｏ、
Ｒ”、ＣＯＮ　Ｒ、１，１、ＣＯＲ，”、ＣＮ、０ＣＯ
Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ”、Ｒ”　Ｓ　−Ｒ’。Ｓ　Ｏ
、またはＲ”ＳＯ２によって置換でき、またＲ　”Ｒ，
１３、Ｒ１４、およびＲ１５は２個以下のｏ　ＲＩ　Ｉ
ＩＮ　Ｒ，”、ＣＯＲ，２Ｒ１”、ＣＯＮ　Ｒ２”、Ｃ
Ｎ、Ｃｏ１１＜”、ｏｃｏＲ”、ＮＲ１１Ｃ（Ｘ、）Ｒ
”ＲｌＳ　、Ｒ１０Ｓ　ＯｌまたはＲ１０Ｓｏ２とする
ことができ；またさらにＲ”およびＲ１４および／また
はＲ１３とＲ１５とは周環中のへテロ原子の合計数が２
個よりも多くないことを条件どして接合して、２個以下
のＯ，Ｎ、Ｓｏ、または　ＳＯ２を含有する５乃辛７員
環をそれぞれ含有する１個または２個の環を形成でき６
− ステルブロッキング基または薬学的に許容されるエステ
ル基であり、ｒ＜１２、Ｒ１、Ｒ”およびＲ１５は亙に
無関係にＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキルから選ばれ、このアル
キルはハロ、Ｃ０７Ｒ１′、Ｃ０ＮＨＲ７”、ＣＯＲ”
、Ｒ１０ＳＯ２およびＲ”’　Ｓ　Ｏ，、から選ばれた
２個以−ドの基によって置換でき、上式中、ＲＩ　ｕは
アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ”＝Ｒ
”またはＨおよびＸ−○またはＮＲ”であり；またさら
にＲ”、Ｒ’３、Ｒ”、およびＲ１５は上記の置換基に
よって置換されたＯ乃聚４個のＯ，Ｎ、またはＳを含有
する５または６員環のアリール、アラルキル、ヘテロア
リール、およびヘテロアラルキルとすることができ、ま
たＲ１２、Ｒ１，３、Ｒ１４、およびＲ”はＯ乃至２個
の０ＣＯＲ，”、ＣＮ、Ｃ０Ｒ”、ＧＯ２Ｒ”、ＣＯＮ
　Ｒ２”、Ｒ”ＳＯ５またはＲ”ＳＯ，とすることがで
き、さらにＲＩとＲ”および／またはＲ”とＲ１５とは
内環の複素原子の数が４個を超えないことを条件として
、接合して、Ｏ乃至２個のＯ，Ｎ、Ｓ、Ｓ○、またはＳ
Ｏ２を含有する１乃至２個の５乃至７員環を形成でき、
また複素環Ｎ原子はアシル化形態アジリジンとの結合の
α位置においてのみ位置することができる。この環形成
置換基Ｒ＋　２どＲ１４および／またはＲ”とＲｉ５と
は互にシス位置となる。

下式の化合物か提供される。

式中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロッキング
基、または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ７
およびＲＧは水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
って置換できる直鎖状、分枝状または環式子をもつヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およ
びヘテロシクリルアルキル；を意味するものであり、Ｒ
１およびＲ２上の１個または複数個の置換基は独自にカ
ルボキシル、スルホ、　Ｃ□−０６アルキル、Ｃ４−Ｃ
，アルコキシ、（Ｃ，−Ｃ，アルコキシ）カルボニル、
塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ（Ｃ。

−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃｔ、　　Ｃ４アルキル
）アミノ、　Ｃ，、−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−０６ア
ルキルスルフイニル、　Ｃ，、−Ｃ，アルキルスルホニ
ル、必要に応じて］−個または２個のＣ，−Ｃ４アルキ
ルによってＮ原子上を置換されたカルバモイル、スルフ
ァモイル、（Ｃ７−ＣＦ、アルキル）−カルボニル、ア
リールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルか
ら選ばれる。

また下記の構造式ＩＶＡ　をもつ化合物を製造する方法
において、 Ｃ，−Ｃ，アルキルから選ばれ、またＲ６とＲ７とは両
者とも未置換アルキルではないことを条件として一体と
なって、必要に応じて」―記の置換基によって置換され
たＣ７−０４アルキリデンを形成でき、またＲ１および
Ｒ２は独自に水素；置換または未置換非アシルヒドロカ
ルビルからなる群から選ばれる。″非アシル化ヒドロカ
ルビル”という用語は、ｉ　−１−０個の炭素原子をも
つアルキル、アルケニル、およびアルキニル；シクロア
ルキル環内に３−６個の炭素原子をもちまたアルキル部
分に１−６個の炭Ｍ原子をもつシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；アリ
ール部分はフェニルであり、また脂肪族部分は１−６個
の炭素原子をもつアリール、アラルキル、アラルケニル
、およびアラルケニル；１個または複数個のへテロ原子
が］−−４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群か
ら選ばれ、また複素環式部分に接合されたアルキル部分
は］−−６個の炭素原４〇− ｔＶ八 （ａ）　２環式ケトエステル： （ＩＩ） （式中、Ｒｅ１、Ｒ′′、Ｒ７およびＲ”Ｌｔ前記ニ規
定した通りである）と活性化剤との接触による２置換カ
ルバペネムＶの形成： ■ （式中、Ｘは脱離基である） （ｂ　）、Ｊ−、記のようにして形成されたカルバペネ
ムとアンド交換試薬との接触によるアジド化合物用の形
成； １ （ｃ）　　上記のようにして形成されたアジド化合物の
接触水素化反応または化学還元反応による還元、（式中
、Ｒ”は水素、塩カチオン、エステルブロッキング基、
または薬学的に許容可能なエステル基であり、Ｒ′およ
びＲ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって
置換できる直鎖状、分枝状または環式のｃ　ｉ、　−ｃ
　５アルキルから選ばれ、またＲ１′とＲ７とは両者と
も未置換アルキルではないことを条件として一体となっ
て、必要に応して上記の置換基によって置換され４３ Ｃ１−Ｃ！ｉアルキルであり、またＲ６およびＲ７は両
者が同時に未置換アルキルとはならないことを条件とし
て一体となって、同様に置換されたＣ７−Ｃ４アルキリ
デンとすることができ；また式中のＡ　ｚ　ａは−Ｎ３
または−ＮＲ’Ｒ２であり、ここでＲ１およびＲ２がと
りわけ水素、アルキル、アシルであり、また接合してト
リアゾリル、１〜リアシリニル、アジリジニルを含む３
乃至７個の原子から成る環を形成でき、またＹり１６は
Ｒ１およびＲ２がＨまたはアルキルである場合にメチル
であることを条件としてＨまたはメチルである。Ｒ“、
Ｒ′、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ２の重要性については後に
より詳しく述べる。

また既知の適切に置換された２環式ケトエステル■から
２−アジドの中間体ＩＩＩを経由して構造工の抗生物質
を製造する方法が欧州特許第７９７３号および米国特許
第４．３１．０．５３８号に記載されており、この両特
許は参考文献としてここに組み入れる。

たＣ７−０４アルキリデンとすることができ、Ｒ１１＋
は水素またはメチルである）を含む構造式ＩＶＡをもつ
化合物を製造するプロセスが提供される。

上述のように、本発明は、−数式１の成る稲の２−アザ
−置換１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン
酸好ましい式ＩＢの化合物、および抗生物質として有用
なそれらの薬学的に許容される塩およびエステル誘導体
類に関するものである。

式中、Ｒ６およびＲ７は互に無関係に水素；フッ素、ヒ
ドロキシ、保護されたヒドロキシ、スルフオキシ、アミ
ノ、保護されたアミノによって置換できる直鎖状、分枝
状または環式％式％ 式中、Ｒａは水素、塩カチオン、脱離性のエステル保護
基、または薬学的に許容できるエステル部分である。

またＩの薬学的に許容できるカルボキシル誘導体がその
エステル類、無水物類およびアミド類を含めて開示され
ているが、これらは抗生物質であり、下記の一般構造式
（ＩＡ）によって表わすことができる。

ＩＡ 式中、Ｘ′は酸素、硫黄またはＮＲ１（Ｒ”＝Ｈまたは
］−−６個の炭素原子をもつ低級アルキルであり；Ｒ３
′は水素；または薬学的に許容し得る塩、エステル、　
無水物（Ｒ３′はアシルとなる）、および２環式β−ラ
クタム抗生物質の分野では既知のアミド部分を提供する
ようにとくに選ばれるものであり、またＲ”　は容易に
除去できるブロッキング基とされてもよい。このＲｊ′
の定義について後に詳述する。

本発明はまた一般式Ｉの抗生物質を含む薬剤組成物に関
するものであり、また抗生物質の効果が求められる場合
に、−■−記の化合物類および組成物類を投薬すること
を含む治療法に関するものである。

具体的には、本発明の前記方法は下記の反応図式によっ
て特徴づけられる。

７ Ｒ”−ＲＩｉ＝　Ｒ７＝　Ｈである構造１は既知であり
、たとえば米国特許第４，３１８．９１２号にみること
ができ、この特許はその目的のためここに参考として組
み入れる。Ｒ６＝１−１〜リメチルシリルオキシエチル
およびＲ１６＝Ｒ７＝Ｈである化合物の製造法の一例は
米国特許第４，３１８，９１２号に開示されており、こ
れは”Ｉ”　ＩＴ　Ｆ中でのリチウ１１ジイソプロピル
アミドの存在下アセトアルデヒドによるカルバペンエム
の６位置のアルキル化によるものである。米国特許第４
　、３０９　、３４−６号および米国特許第４，３８３
，９４６号に述へられているアルキル化剤の適当な選択
によっては他のＲ６およびＲ７が可能となる。米国特許
第４，２９０，９４７号もまた］−−ヒドロキシエチル
誘導体および好ましい立体化学構造をもつ誘導体の作成
法を述べており、類似のアルキル化同族体を合成する方
法論を記述するための参考として上記４件の米国特許を
ここへ組み入れる。

上記の図式について説明すると５本発明の化合物類は本
質的には、ｒｉ　−＋　ｖ→ｌ１１−＋ｌの順に従って
上記式によって得られる。しかし、ここでアジドエステ
ル■かとくに重要である点に注目すべきである。■から
ＩＶへの転換反応は多様であり、その正確な性格はＲ′
およびＲ２の柚類に依存する。すなわち、ＩＩ＋から■
への転換反応は下記においてはＲ”　／　Ｒ２にしたが
って分類される。■からＩへの転換反応は、必要ならば
行なわれるが、最終脱ブロッキング工程である。

出発物質■はその活性化形Ｖと同様に既知であり、たと
えば、米国特許第４．　、３１０　、５３８号にみるこ
とができ、この特許は本特定１」的にたいする参考とし
てここに組み入れる。

４８− ここに記載された化合物類の範囲内にあるＣＨ３ＣＩ（
Ｆ−およびＦＣＨ２のようなフルオロ化合物類は、直接
的なアルキル化による製造は困難であるが、不活性雰囲
気下、７８°乃至２５°Ｃの温度において約１−２時間
、′Ｉ″ＨＦのような不活性溶剤中におけるＤＡＳ’ｌ
’（商品名）、ジメチルアミノサルファー１−リフルオ
ライド、による相当するヒドロキシ化合物類の処理によ
って製造できる。

Ｒ”がαまたはβのどちらか配置のメチルである構造Ｉ
は参考文献へテロサイクルズ（１＋ｃｔｅｒｏｃｙｃｌ
　ｅｓ　）　、第２１巻、Ｎｏ、１．２９４９頁（１９
８４）に述べられており、この文献は本目的用に参考ど
してここに組み入れる。−■−記に記載されている適当
なアルキレーション試薬は相当する６−置換−１−メチ
ルヶ１〜エステル誘導体類を生成させる。

一般に脱離基Ｘの導入（■からＶへ）は、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物、ｐ−二１−ロフェニルスルホン酸無
水物、２，４．６−ｌ〜リイソブロビルフェニルスルホ
ン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、１〜ルエンスル
ホニルクロリド、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリ
ド、ジフェニルクロロフォスフェート、１−リフルオロ
メタンスルホン酸無水物などのようなアシル化剤または
活性化剤ＲＸによるケ１−エステル■」のアシル化によ
って達成され、ここでＸは１〜ルエンスルホニルオキシ
、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホ
ニルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ、（
ジフェニルフォスフォノ）オキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシのような対応する脱離基でありそれら
は慣用法によって導入されまた本分野に知られている。

一般に、脱離基Ｘを導入するための上記のアシル化反応
は塩化メチレン（ＣＩ−Ｔ、　ＣＱ　２）、アセトニト
リル（ＣＨ３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）のような溶剤の中にお＝５１ １）ＭＦ、Ｅ　ｔ、Ｏ，ＤＭＡ、Ｃ１などのような溶剤
の中において、−４０℃乃至５０°Ｃの温度において０
．１−乃至５時間行うことによって達成される。

別法として、二環式ケＩ−エステルＨの活性化およびア
ジド源の供給の両件用をもつ試薬を使用して■をヒニル
アジドｎ１へ変換できる。たとえば、ジフェニルフォス
フォリルアシトによる１、１の処理を　Ｃｌ−Ｘ２ＣＱ
７、ＴＨＦ、ＣＩ：（３に　Ｎまたは　Ｉ）　Ｍ、　Ｆ
のような溶剤の中において、Ｅｔ、Ｎ、１Ｐｒ２ＮＥ上
、またはＤＭＡＰのような塩基の存在ド、−２０°乃至
６０°Ｃの温度において０．５乃至４時間行えばＩＩＩ
が得られる。

上記のように、このアジドエステル■は本発明の最終抗
生物質化合物■を誘導する上で中心的な中間体となって
いる。たとえば、還元、すなわち接触水素添加反応によ
って、式１＋　Ｒ’　＝　Ｒ，”　＝　Ｈである、２−
アミノ化合物が得られる。

いて、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ　Ｐ　ｒ　２Ｎ
Ｅｔ）、Ｉ〜リエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（Ｉ）ＭＡ、Ｐ）、イミダゾール、ピ
リジンなどのような有機窒素塩基の存在下、−２０°乃
至４０℃の温度において０．５乃至５時間行われる。中
間体■の脱離基Ｘはまたハロゲンとすることもできる。

この脱離性ハロゲン基は、ＣＨ，、ＣＱ　２、ＣＨ３Ｃ
Ｎ、ＴＨＦ　のような溶剤の中で、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ｌ・リエチルアミン、または４−ジメチルア
ミノピリジンなどのような塩基の存在ド、φ３Ｉ）　Ｃ
Ｑ　７、（φ０）３１：ｌ　ＣＱ　２、φ３ＰＢｒ２、
（φ０）３Ｐ１３ｒ２、オキサリルグロリド、ＰＢｒ、
などのようなハロゲン化剤による■の処理によって達成
される。［φ＝フェニル］ ■からＩＩＩへのアジド置換転換反応は、ＫＮ３、Ｎ　
ａ　Ｎ３、Ｌｉｎ３、テトラメチルグアニジニウムアジ
ドなどのようなアジドによる■の処理をＴＨＦ、ＣＨ３
ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ１２、５２− 上記の２−アミノ化合物は、たとえばＮ−アルキレーシ
ョン、またはＮ−アシレーションによってさらに誘導体
化されて下記の実施態様物■となる。

■ 式中、Ｒ１およびＲ２は互に無関係にすでに記載された
ものから選ばれる。

このアジドエステルはまた多種の付加還元反応を受けて
最終生成物となる。このとき、Ｒ１とＲ２とは互に接合
できる。

ＩＶ　Ｒ 本発明の最終抗生物質類を誘導するこれらのおよび他の
諸反応をつぎに述へる。■から■への転換反応は脱ブロ
ッキンク工程であり、一般に水素化分解反応によって達
成される点が注目されなければならない。たとえば、Ｒ
ａがｐ−二１〜口ベンジルのような置換または未置換ベ
ンジル基であれば、ＩＶはＴ　ｉ（Ｆ、ジオキサン、Ｅ
ｌ、ＯＨ，ｎ　＋３　ｕ　０Ｈ１Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ、■
１，０、などのような溶剤の中で、緩衝液または無機塩
基の添加によりまたは添加なしに、Ｐｄ／Ｃ，Ｐｃｔ　
（ＯＲ）２／Ｃ１ＰＬＯ７などのような触媒の存在下、
０°乃至４０℃の温度において工乃至４気圧の水素下に
０．５乃至８時間像たれることによりＴとなる。

５ Ｒａ＝Ｈ１保護基、薬学的に許容されるエステル部分、
およびＲ”＝ＣＨ３またはＨ０アジド■のアミンｙ　Ａ
　（Ｒ１＝　Ｒ７＝　Ｈ）への還元反応は、リンドラ−
（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（Ｐ　ｄ　／　Ｃａ　ＣＯ３／
　Ｐ　ｂ　＋７）、Ｐ　ｄ　／　＋３ａｓ　Ｏ，、Ｔ）
ｄ／Ｃ，Ｉ’ｄ　　（○Ｔ−１）　２　／　ｃ　、　ｐ
　ｔ　Ｏ２、ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触
媒の存在下で１−乃至４気圧の水素中で、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、低級アルコー
ル類（（乃至４個の炭素原子）などのような溶剤中、−
２０℃ノシ至４０℃の温度における０、１−乃至４時間
の■の水素化反応によって達成され、ＩＶ　（Ｒ１＝　
Ｒ２＝　Ｈ）となる。強力な水素化条件ドにおいて、ま
たＲａが接触水素化反応によって除去できるブロッキン
グ基である場合には、相当するアミノ酸■（Ｒ’＝Ｒ”
＝Ｒａ＝Ｈ）　が得られる。

たとえば、Ｒａがｐ−二トロベンジルである場合、２０
％Ｐｄ　　（ＯＨ）２／Ｃの存在下、ｎ−ＢｕＯＨ−Ｅ
ｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ−ｐＨ７緩ブロツキングエステルＲａ
が置換または未置換アリル基であれば、この脱ブロッキ
ングはパラジウム（０）接触エステル交換プロセスによ
って達成される。たとえば、■はＥｔＯＡｃ、Ｃｌ−ｌ
２Ｃ１１２、Ｔ　ＨＦ、またはＩΣｔ２０のような溶剤
中で１〜リフエニルフオスフイン、テトラキストリフェ
ニルフォスフインパラジウム ン酸またはそのす１−リウムまたはカリウム塩との組み
合わせによって処理される。２−エチルヘキサン酸のす
ｌ−リウム塩またはカリウム塩のどちらかを使用すれば
生成物工の相当する塩となるが、２−エチルヘキサン酸
では遊離のカルボン酸となる。

丁ＶＡ ６ 衝のような溶剤系中、３−５気圧におけるＩｌ＋の水素
添加反応によってアミノ酸ＩＶ（Ｒ”＝Ｒ２＝Ｒ＆＝Ｈ
）が得られる。

アジド■のアミノＩＶＡ　（Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ）への還元
は化学反応によって非触媒的に達成できる。硫化水素，
１，３−プロパンジチオール、またはチオグリコール酸
によるＩ■の処理を、１〜リエチルアミン、ピペリジン
、またはピリジンのような塩基の存在下、エタノール、
メタノール、クロロホルム、または水のような溶剤の中
で０℃乃至６０℃の温度において行えばアミンＩＶ　（
Ｒ１＝Ｒ”＝Ｈ）が得られる。アミノ誘導体もまたトリ
フェニルフォスフインによる■の処理につづくこのフォ
スフインイミノ中間体の酸性加水分解反応によるかまた
ばＥｔ２０またはＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウ
ムのような水素化物還元剤による■の処理によって製造
できる。

２−Ｎ−アルキル誘導体および２−Ｎ−アシル誘導体の
製造 Ｒ１，＋＋ ＴＶ 構造ＩＶの化合物ＴＶ（Ｒ”＝ＨおよびＲ２＝＝前記の
ようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）
は未置換第１級アミンとしてのＩＶ　Ａ、　（１？、　
”　＝　Ｒ７＝　１（’）のＮ−アルキル化反応によっ
て製造される。この方法には過度の臨界性はなく各種の
公知のＮ−アルキル化反応方法のどれでもが使用できる
。

Ｎ−アルキル化剤の決定はＲ２の定義によって決まる限
界内での選択の問題である。このＮ−アルキル化反応は
所望の反応過程にたいして不活性または実質的に不活性
である各種の溶剤系のうちの任意のものの中で行うこと
ができる。適当な溶剤には水、エタノールのような低級
アルコール類、ジオキサン、テ１−９− スルフォネート、メチルフルオロスルフオネ−ｌ−、ク
ロロメチルチ方シアネート、グロロエチルメチルスルフ
イ１〜、ブロモエチルシクロプロパン、２．４−ジニ１
〜ロフルオロベンゼン、２−グロロメチルピリジン、ア
クリロニ１ヘリル、メチルメタグリレ−１〜、二Ｉ−ロ
エチ１ノンなど。

＋１２．　’およびＲ２がともにアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアラルキルから選ばれ、Ｒ′もＲ′もＨてはな
い化合物■は、■（Ｒ′−ＨおよびＲ２−アルキル、ア
ルケニル。

アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアラルキル）のＮアルキル化反応をＴＶ　
（Ｒ”　＝　Ｈ１Ｒ２−アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアラルキル）の製造について述へたと同様の条件
を使用して行うことによって製造される。Ｒ１６がＣＩ
（１であり、Ｒ１およびＲ２が接合して３ラヒトロフラ
ン（ＴＨＦ）、アセ１へ二１ヘリル、ヘキサメチルフォ
スフオールアミド（ＨＭ　Ｉ−）Ａ）、ジメチルホルム
アミド（＋）ＭＦ）などおよびそれらの混合物（とくに
水性混合物）のような極性溶剤；およびベンゼンや塩化
メチレン、クロロホルムなどのような八日炭化水素類の
ような非極性溶剤がある。一般に、この反応は一４０℃
乃至５０℃の温度において１５分間乃至５時間行われる
。通常、この反応はプロピレンオキシド、マグネシウム
オキシド、炭酸カリウムなどのような酸受容体の存在下
に行われる。好ましいＮ−アルキル化剤には活性ハライ
ド類、硫酸エステル、およびミハエル（Ｍｉｃｈａｅ］
）付加反応試薬類がある。下記の試薬は」―記アルキル
化剤の代表例である。ヨウ化メチル、アリルプロミド、
ブロモアセｌ−ン、フェナシルプロミド、ベンジルプロ
ミド、エチルグロロアセテ−１−、プロパルギルプロミ
ド、２−ブロモエチルエチルエーテル、ジメチル硫酸、
エチルフルオロ６０ 乃奎７個の原子の環を形成する化合物ＴＶは、ｉＶ　（
Ｒ’＝Ｒ２＝Ｈ）のアルキル化反応を、ｎ＝２−５およ
びＸおよび／またはＹは」１記の多種のＮ−アルキル化
剤から選ばれる２官能性アルキル化剤Ｘ−（ＣＨ２）ｆ
ｉ−Ｙを使用して行うことによって製造される。

構造ＩＶ（Ｒ１＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘ
テロアラルキルおよびＲ２＝＝　アシル、およびＲ”“
はＨまたはＣ１（、、）の化合物類は、ＩＶ（Ｒ１＝Ｒ
２＝ＨまたはＲ′＝アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテ
ロアラルキルおよびＲ２＝Ｈ）のＮアシル化反応によっ
て製造される。このプロセスには過度の臨界性はなく、
多種の公知のＮアシル化反応法のどれを使用してもよい
。このＮアシル化剤の決定はＲ２の定義によって決まる
限界内での選択の問題である。このＮアシル化反応は所
望の反応過程にたいして不活性または実質的に不活性で
ある多種の溶剤系のどの中ででも行うことができる。適
当な溶剤としては、テ１〜ラヒトロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、アセ１へ二１〜リル、ジメチルホルムアミ
１〜（Ｆ）ＭＦ）、ヘキサメチルフォスフオールアミ１
〜、エタノールのようなアルコール類、水などおよびそ
れらの混合物類（とくに水性混合物類）のような極性溶
剤類；およびベンゼン、エチルエーテル、および塩化メ
チレン、クロロホルムなどのようなハロ炭化水素類のよ
うな非極性溶剤類がある。一般にこの反応は一４０℃乃
至５０°Ｃの温度において１５分間乃至２０時間行われ
る。通常この反応はプロピレンオキシ１−、マグネシウ
ムオキシド、炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１〜リエチルアミン、またはＮ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンなどのような塩基または酸受
容体の存在下に行われる。好ましいアシル化剤には酸ハ
ライド類、酸無水物類、混合酸無水物類、活性ニス３− または２個のＮ−アシル化基を含有する２官能性剤とを
反脆・させることによって製造される。この反応はモノ
アルキル化および／またはモノアシル化生成物の製造に
ついてさきに述べた諸条件を使用して行うことができる
。

」ユ記の２官能性試薬の代表例としては、Ｎカルボエ１
〜キシフタルイミド、マレイン酸無水物、３−ブロモプ
ロピオニルクロリド、サクシニルクロリドなどがある。

ＶＲ 重要なアジド中間体ｎ１はまた不飽和化合物類と付加環
化を起こし、式中のＲ１とＲ２とは連結して環となった
種々の生成物ＴＶ　Ｒを生ずる。

チル類、チオールエステル類などかある。下記のものは
上記のアシル化剤の代表例である。アセチルクロリド、
無水酢酸、メチルイソシアナー１〜、Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルクロリド、メチルクロロホーメ−１〜、ジ
メチルクロロフォスフニー＋−、メタンスルホニルクロ
リドなど。別法として、このアシル化剤は相当する酸と
ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルアジドフ
ォスフェ−１−１１−一工１−キシカルボニルー２−エ
トキシジヒ１−ロキノリンなどのような多数の既知カッ
プリンク剤のどれかとから反応系内で生成させ反応させ
ることができる。

Ｒ′が共有結合によってアシル基Ｒ２へ連結されたアル
キル基であるか、またはＲ１とＲ２とが共有結合によっ
てアシル基へ連結されて５−６個のＪ）；（子を含むＮ
含イイ環を形成する構造ＩＶの化合物類は、このアミノ
中間体ＩＶ　（Ｒｌ＝　Ｒ２＝　Ｈ）とＮ−アルキル化
基およびＮ−アシル化基を含有する２官能性剤と、図− １、アジドＩＩＩはアルキン［ＶＩと反応してＩ　ｎ−
１−、２、３−１〜リアゾール類■となる。

＋１１＋Ｒ１１１ｃミＣ−Ｒ’−〉■ ■ ■１ 大中、置換基Ｒ″およびＲ９は、とりわけ、Ｉ−Ｌアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ−Ｊし、ハロ
、Ｒ，”Ｏ，丁’２””Ｎ、（：０．Ｒ＋、ｘＣＯＮＲ
２”、ＣＮ、ＣＯＲ”、○ＣＯＲ”Ｎ　Ｒ”　ＣＯＲ”
、ＲＩ　Ｏｓ　、　Ｒ１，＋１　ｓ○、およびＲ１０Ｓ
ｏ３から選ばれ、」二式中Ｒ１０はアルキル、アリール
、またはアラルキルでありまたＲ”はＨまたはＲ”から
選ばれたものである。Ｒ１１およびＲ９はまた接合して
２原子以下の０、Ｎ、Ｓ、Ｓ○、またはＳＯ２のいずれ
かの組み合わせを含有する５乃至７原子の環を形成する
こともできる。この反応は無溶剤にてまたはジエチルエ
ーテル、テトラヒ１へロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、酢酸エチル、アセ１〜ン、アセＩ−二ｌ・
リル、Ｉ・ルエン、エタノールなどの中の溶液として一
４０″Ｃ乃至１００°Ｃの温度において１０分間乃竿２
週間行われる。この付加反応のレギオケミスｌ−リイ　
（ｒｃ４ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）および速度は置換基
Ｒ″および１＜９の性質に影響される。一般に、０Ｒ１
０およびＮＲ２１０のような極性の電子供与性置換基は
付加環化速度を高め、またこの電子供与性置換基が主と
して生成物ＩＨ−１．２．３−１〜リアゾールの５位置
にある生成物を提供する。Ｃｏ２Ｒ１１および５ｏ２Ｒ
”　のような極性の電子吸引性置換基は付加環化速度を
高めるが、この電子吸引性基が主として生成物］、Ｈ−
１，２，３−トリアゾールの４位置にある生成物を提供
７ ラルキル、ヘテロアリール、またはハロ、または］−個
または２個のＯＲ１′’、０ＣＯＲ”ＮＲ，”、ＮＲ”
ＣＯＲ”、Ｃｏ２Ｒ１１、ＣＯＲ，Ｃ０ＮＲ，”、ＣＮ
、Ｒ”Ｓ、Ｒ１Ｌ’Ｓ○、またはＲ”Ｓｏ、、から選ば
れ、上式中、Ｒ１０およびＲ１，１は前記の第１部にお
けると同様に定義される。Ｒ１２とＲ１４またはＲ”と
Ｒ”とは接合して、２員以下の０、Ｎ、Ｓ、Ｓｏまたは
ＳＯ２を含有する５乃芋７原子の環を形成する。この反
応は無溶剤でまたはジエチルエーテル、テ１−ラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル
、アセ１〜ン、アセｌ−二トリル、トルエン、エタノー
ルなどの中の溶液中で一４０℃乃至］、　ＯＯ’Ｃの温
度において１０分間乃至２週間行才〕れる。分極化置換
）ｋは反応速度を高める。ＯＥＣ”およびＮＲ２”のよ
うな電子供与性置換基はこの電子吸引性置換基が主とし
てこの（Δ”）−１，２，３−１−リアゾリンの５する
。Ｒ８およびＲ８がアルキルおよびアラルキルのような
非極性のものであるアルキン類はより遅い速度で反応し
て１０−１．２．３１〜リアソ一ル類異性体のほぼ等景
況合物を形成する。

２、　アジドＩＩＩはまたアルケン類■出と反応して（
Δ）２−１．２．３−１〜リアゾリン類■となる。

ｌｌｌ 大中、置換基Ｒ１２、Ｒ”、Ｒ，１４、およびＲ１″′
は１−乃至４個のＨ、アルキル、アリール、アロ８− 位置にある生成物を提供する。Ｃｏ２Ｒ”およびＳｏ２
Ｒ１０のような電子吸引性置換基はこの電子吸引性置換
基が圧倒的に（Δ２）−１。

２．３−１〜リアゾリン■の４位置にある生成物を提偶
する。オレフィン■の立体構造は一般に（Δ”）−１，
２，３−１へリアゾリン中に保留される。

３、　　この（Δ２）−１，２，３−）−リアゾリン類
は熱分解反応または光分解反応によってアジリジン類■
および／またはイミン類Ｘへ変換できる。このアジリジ
ンおよび／またはイミンは、望みならば中間体（Δ２）
　−１−２，３−トリアゾリンの単離なしにアジド■か
ら直接製造できる。成る場合にはΔ２−１゜２．３−ト
リアゾリンのアジリジンおよび／またはイミンへの分解
速度はその生成速度よりも大きいので、トリアゾリン中
間体の単離はできない。

■　　　　　熱またはｈヤ （Ｉ−リアゾリン）　　　　−Ｎ。

■ （アジリジン） （Δ’）−１，２，３−トリアゾリン類のアジリジン類
■および／またはイミンＸへのまたはアジド類■のアジ
リジン類■および／またはイミン類Ｘへの熱分解変換は
、無溶剤でまたはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ア
セトニトリル、アセトン、トルエン、エタノール、など
の溶液として一１ ２．３−１−リアゾリン類の１．Ｈ−１，２，３Ｉ−リ
アゾール類（下記参照）への変換反応については、ピー
、ケイ、カダバ（Ｐ、Ｋ。

Ｋａｄａｂａ）により複素環式化学の進歩（Ａｄ−ｖａ
ｎｃｅｓ　ｊ、ｎ　）Ｉｅｔｒｏｃｙｃ］ｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、第３７巻、エイ、アール、カトリッキ
イ（Ａ、Ｒ。

Ｋ　ａｔｒｊｔｚｋｙ）編、アカデミツク　プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９８４）　、　２
１７−３５０頁に述べられており、この文献をここに参
考として組み入れる。

４、　適切に置換された（Δ”）−１，２，３トリアゾ
リン類はＨＲ１，２、ＨＲｌ　３、ＨＲ”４またはＨＲ
１５を除去するように反応してＩＨ−上、２．３−１−
リアゾール類■となり、この化合物中では残存基Ｒ１２
、Ｒ”３、Ｒ”またはＲ１５はＲ８またはＲ９となる。

適切に置換された（Δ”）−１，２，３−トリアゾリン
類とは、Ｒ１２またはＲ”はＯＲ”、Ｎ　Ｒ２Ｌ　Ｏ１
○ＣＯＲ”またはＳ　Ｒ”でありまたＲ”および／また
はＲ”はどちらかまたは両者ともＨ２０℃乃至１．５０
″Ｃの温度において１０分間乃至２４時間行われる。別
法として、（Δ′）１、．２．３−１〜リアソリンは紫
外線照射をジエチルエーテル、テトラ上１〜ロフラン、
ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ１〜
、などの溶液の中で一８０℃乃至２５℃の温度において
１０分間乃奎１２時間行うことによってアジリジン■へ
変換される。

Δ２−１．２．３−１〜リアゾリン■の環の炭素Ｃ４お
よびＣ５上の置換基は、１〜リアゾリン熱分解反応にお
ける反応生成物を決めるのに重要な役割を果たす。イミ
ンＸは通常、ＮＲ２１０または○Ｒ１−Ｇのような電子
供与性基がＣ５」二に存在するときに生成し、一方Ｃ４
上のＣＱ、Ｒ１１またはＣＮのような電子吸引性基は主
としてもとの１−リアゾリンの形をがなり保留したアジ
リジン類■を生成させる。Ｃ４またはＣ５，Ｊ二のアル
キルまたはアリール基はアジリジン類とイミン類との混
合部を生成させる・。これらの因子および若干のΔ２−
１゜２ であるか、またはＲ１４またばＲ１″はＣＮ、Ｓ○２Ｒ
１０、ＣＱ、またはＦであり、またＲ１２および／また
はＲ１３のどちらかまたは両者ともＨであるようなもの
である。この反応は無溶剤でまたはジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジメチルスルホキシ１〜、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、アセ１−二トリル、トルエン、エタノ
ールなどの溶液中で、ＮａＨＣＯ３，に７Ｃｏ３、Ｎ　
ａ　２ＨＰ　Ｏ４、Ｅｔ３Ｎ、１ＰｒＮＥｔ、ピリジン
、４−ジメチルアミノピリジンなどのような無機または
有機塩基の存在下または不存下、−５０″Ｃ乃至１、　
ＯＯ’Ｃの温度においてＩＯ分間乃至２週間行われる。

置換基Ｒ１６はＩ−ＴまたはＣＩ−（３から選ばれる。

好ましくはこの置換基はメチルであり、もっとも好まし
くはβ−メチル配置のものである。

置換基Ｒ′およびＲ“は互に無関係に水素；フッ素、ス
ルホキシ、アミノ、保護されたアミノ、ヒ１〜口キシお
よび保護されたヒドロキシによって置換できる直鎖状、
分枝状または環式Ｃ，−Ｃ，，アルキルからなる群から
選ばれ、Ｒ１′およびＲ’はまた両君が同時に未置換ア
ルキルではないことを条件として一体となって、必要に
応して上記と同じ置換基によって置換されたＣ２　　Ｃ
４ｌアルキリデンとすることができる。

Ｒ６およびＲ７の代表例には：　水素、ＣＩ−（３ＧＨ
ｚ−１（ＣＨ３）２ＣＨ−１ＨＯＣＨ７−ＣＩ−ＬＣＩ
−１０Ｈ−１Ｃ）（３ＣＨ（ＯＲ’）−（式ｃ１４Ｒ，
”は抗生物質カルバペネム分野において既知の保護基で
あり、アリルオキシカルボニル、ｐ−二１〜口ペンジル
ーオキシ力ルボニル、５ ＣＩ−Ｉ　Ｎ　Ｈ２−であるものを含む。

このサブクラスのうち、好ましい化合物はとなるもので
ある。

他の好ましい実施態様は、Ｒ″５が水素またはメチルで
あり、Ｒ６とＲ７とが両者でアルキをとる式ＩＶの化合
物を含む。

本発明の化合物は数個の隣接キラル中心を含む。たとえ
ば、非水素Ｒｒ′、Ｒ７およびＲ１Ｇ置換基はαまたは
β配置のどちらをとることもでき、また本発明はそれぞ
れのα−異性体およびβ−異性体およびそれらの混合物
の含むことを意図している。もっとも好ましいものは、
Ｒ７は水素であり、Ｒ１Ｇは水素またはメチルであり、
またＲ６は下記に示す絶対立体構造をもつヒドロキシエ
チルである化合物である。

トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチル−ジメチルシ
リル（ＴＢＤＭＳ）などを含む）、（ＣＦ■、）　２Ｃ
Ｏ１（−１Ｆ　Ｃｉ（２ＣＨＯＨ−５ＦＣＨ，、−１Ｆ
　、ＣＨ−１Ｆ３Ｃ−５ＣＨ３ＣＨＦ、ＣＨ３ＣＦ２−
１（ＣＴ−（３）、ＣＦ−１ＣＨ３ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）
−５ＣＨ３ＣＨ（Ｎ　Ｒ２）ＣＨ３ＣＩ（（Ｎ　ＨＲ”
）−１および（ＣＨ：＋）。

Ｃ（○Ｉ−Ｔ）−１があるが、これらに限定されない。

本発明の好ましい実施態様には式ＩＶの化合物において
Ｒ７が水素であり、Ｒ１６が水素またはメチルであり、
またＲ６が水素、 ＣＩ（３ＣＨ２−１ＣＨ３−ＣＨ−１ＣＨ３−ＣＨ−Ｃ
Ｈ３ Ｃ１（、ＣＩ−（１？−１ＣＨ３ＣＦ２−　　、ＣＨ３
ＣＨ０８ｏ３Ｈ１（ＣＨ２）、ＣＯＨ−１またはＣＩ（
。

７６ 下記の配置 をとる２−アザ化合物類のうち、もっとも好ましいのは
下δ己のものである： Ｏ Ｃ１１つ 式中、Ｒｏはベンジル、ｐ−二１〜口ベンジル、アリル
、ナＩ−リウムまたはカリウムである。

アルキルとしてのＲ１，Ｒ２の定義 式中Ｒ’６はＣＨ３であり、置換基Ｒ１およびＲ２９ シアノ、ニトロ、アミノ、モノ　（Ｃ，−Ｃ４アルキル
）アミノ、シＣＣｓ　　Ｃ４アルキル）アミン、Ｃ，−
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ
ニーＣ６アルキルスルホニル、必要に応して　１個また
は２個のＣ３−０４アルキル置換基をＮ原子上にもつカ
ルバモイル、スルファモイル、　（Ｃ４−０６アルキル
）カルボニル、アリールカルボニル、またはへテロアリ
ールカルボニルから選ばれる。

このクラスの好ましい実施態様は、Ｒ１およびＲ２は互
に無関係に水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｉ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２、Ｃ，Ｈ２Ｃ，Ｈ，、、ＣＨ２−ピリジル、
　ＣＨ、、ＣＨ、Ｎ　（ＣＨ３）　ｚ、ＣＨ＝ＣＨ７Ｏ
Ｈ，ＣＨ２ＣＮ、ＣＩ（、、○ＣＨ３、ＣＨ，、Ｓ　Ｃ
Ｈ，、またはＣＨ７ＣＨ２ＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物
類を含む。

このクラスのうち、とくに好ましい化合物類は、Ｒ１が
水素であり、またＲ２がＣＨ３またはＣＨ，Ｃ６Ｈ，で
あるかまたはＲ１およびＲ２がともにＣＨ３となるもの
である。

は独自に：水素；　１．−１０個の炭素原子をもつアル
キル、アルケニル、およびアルキニル；シクロアルキル
環中に３−６個の炭素原子をもちまたアルキル部分に１
−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；アリール例
えばフェニル；アリール部分がフェニルでありまた脂肪
族部分がエーロ個の炭素原子をもつアラルキル、アラル
ケニル、およびアラルケニル；上個または複数個のへテ
ロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄からなる群か
ら選ばれまたアルキル部分が１−−６個の炭素原子をも
つ複素環式部分に連結するヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキ
ル；からなる群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２上の１、個
または複数個の置換基は互に無関係にカルボキシル、ス
ルホ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ。

−Ｃ，アルコキシ、（ｃ、−ｃ、アルコキシ）カルボニ
ル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、０− アシルとしてのＲ１、Ｒ２の定義 １、　　Ｒ１１′はＨまたはＣＩＩ　３であるモノアシ
ル化誘導体（Ｒ１は）（、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキ
ルであり、またＲ２はアシルである）。置換基Ｒ１はさ
きにアルキルとしてのＲ”およびＲ２にたいして定義さ
れたものと同しであり、またＲ２は下記のものからなる
アシル群から選ばれる。

置換基Ｒ３は：水素；ｌ １０個の炭素原子 をもつ置換または未置換アルキル、アルケニル、および
アルキニル；シクロアルキル環中に３−６個の炭素原子
およびそのアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル；アリール例えばフェニル；アリール
部分がフェニルであり、また脂肪族部分は１−６個の炭
素原子をもつアラルキル、アラルケニル、およびアラハ
キニル；１個ｊＨよび複数個の複素原子は↓−４個の酸
素、窒素または硫黄からなる群から選ばれ、またアルキ
ル部分は１−６個の炭素原子をもつ複素環式部に連結し
ており、またこのヘテロアリール基は必要に応じてＣ，
−０４アルキル基によって環窒素〃Ｘ子を四級化できる
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、
およびヘテロシクリルアルキル；からなる群から選ばれ
、Ｒ：ｌ」−の１個または複数個の置換基は互に無関係
に１個またはより複数個のカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アル
キル、Ｃ，−Ｃｒ。

３ 素；　１．−１０個の炭素原子をもつ置換または未置換
アルキル；そのシクロアルキル環内に３−６個の炭素原
子をまたアルキル部分に１６個の炭素原子をもつシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシ
クロアルキル；アリール例えばフェニル；その脂肪族部
分は１−６個の炭素原子をもつアラルキル；１個または
複数個のへテロ原子が１４個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選ばれまた脂肪族部分は」−６個の炭
素原子をもち、ヘテロアリール基は必要に応してＣ，−
Ｃ，アルキル基によってその環式窒素が四級化されてい
てもよいヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリル；からなる群から選ばれ、Ｒ４およびＲ５上の］
、個または複数個の置換基は互いに独立に１個またはよ
り複数個のカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、モノ
　（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ４ア
ルキル）アミン、トリ　（Ｃ。

Ｃ４アルキル〉アンモニウム、Ｃ１−Ｃｒ、アアルコキ
シ、（Ｃ１−〇、、アルコキシ）カルボニル、臭素、塩
素、フッ素、アンド、ヒドロキシ、スルホ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、モノ（Ｃ１−０４アルキル）アミノ、ジ
（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミノ、１−リ　（ＣＩ　　Ｃ
４アルキル）アンモニウム、Ｃ，−Ｃｒ、アルキルチオ
。

Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ６アルキル
スルホニル、必要に応して１個または２個のＣ１，Ｃ４
アルキルによってＮ原子上を置換されたカルバモイル、
スルファモイル、（Ｃ，−Ｃ６アルキル〉カルボニル、
アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ
Ｉ−Ｃ，、アルキル）カルボニルオキシ、　（Ｃ，−０
６アルキル）カルボニルアミノ、必要に応して１個また
は複数個のＮ原子」−をＣ１−０４アルキルによって置
換されたグアニジノおよび必要に応じて１個または２個
のＮ原子−１−をＣ，−０４アルキルによって置換され
たカルバモイミドイルから選ばれる。

置換基Ｒ４およびＲ５は互に無関係に：水８４− ルコキシ、Ｃｓ　　Ｃｓアルキルチオ、Ｃ，−ＣＧデア
ルルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、シ
アノ、必要に応して１個または２個のＣ，−Ｃ，アルキ
ルによって窒素」二を置換されたカルバモイル、スルフ
ァモイルまたはスルホから選ばれる。置換基Ｒ４および
Ｒ５はまたともに結合してそれらが付着している原子と
ともに５−７員環を形成する。上記環は必要に応じて、
１個またはより多数個の前記の置換基によって置換でき
、また必要に応して酸素、硫黄、アミノ、またはモノ（
ｃ　。

−０４アルキル）アミノのような複素基によって中断で
きる。

このクラスの好ましい実施態様には、Ｒ１０１１　　　
　　　　　　　　　　０ である化合物が含まれる。

このクラスのとくに好ましい実施態用には、Ｒ１が水素
でありＲ７が　　１ｌ −ＣＣＨ３、 合物が含まれる。

２、　環式モノ−およびジアシル化誘導体（Ｒ１はＲ２
に連結したアルキル、Ｒ２はアシルであるかまたはＲ１
およびＲ２はたがいに連結したアシルである）。置換基
Ｒ１およびＲ２は、アルキルとしてのＲ’　Ｒ”にたい
して、またＲ１７ である化合物が含まれる。

置換基Ｒ８およびＲ９は互いに無関係にＨ；ハロ、ｏ　
Ｒ，Ｉ　１、ＮＲ２”、Ｃ０７Ｒ”、Ｃ０ＮＲ７”、Ｃ
ＯＲ”、ＣＮ、０ＣＯＲ”、ＮＲ”またはＲ２のどちら
も水素ではなくＲ’およびＲ２の一方または両方はアシ
ルでなければならないという点を除くアシルとしてのＲ
１、Ｒ′にたいしてさきに定義したものと同じであり、
またＲ１およびＲ２は井有結合によって連結し、それら
が付着されている窒素原子とともに５−７員環を形成す
る。この連結結合は置換基Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のどれ
から発するものでもよく、またこれらの置換基の１個ま
たは２個を置換することもできる。収得される５−７員
環は必要に応じて、さきにアシルとしてのＲ１、Ｒ′に
たいして定義した置換基の１個またはより複数個によっ
て置換することができ、またさらに付加的に融合アリー
ルまたはへテロアリール環を含んでもよい。

このクラスの好ましい実施態様としては、式■の−ＮＲ
”ｉｃが ８ Ｃ（Ｘ）Ｒ，”、Ｎ３、Ｒ”Ｓ、Ｒ１０Ｓ○、ＲＩ　ｌ
ｌＳＯ２、およびＯＳＯ□ｒ＜、　１．０のいずれかの
０３個によって置換されたアルキル、アルケニル、また
はアルキニルから選ばれ、」二式中ＲＩ　Ｉ＋−アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１１＝＝　Ｒ
ｉｌ＋またはＨｌであり、またＸ　＝　ＯｌＳ、および
Ｎ　Ｒ”　テア７、、ｌ。

Ｒ８およびＲ９はまた互いに無関係にアリール、アラル
キル、○、Ｓ、またはＮのいずれかの４原子以下を含有
する５または６員環のヘテロアリール、およびハロ、ア
ルキル、ＣＦ３、ＯＲ”、　Ｎ　Ｒ７”、Ｃｏ２Ｒ”、
Ｃ０ＮＲ７１１、ＣＯＲ１１、ＣＮ、ＯＣＲ”、ＮＲ１
１Ｃ（Ｘ）　Ｒ，”、Ｒ１１８，Ｒ”’Ｓ○、またはＲ
′。

ＳＯ２のＯ乃至３個によって置換されたヘテロアラルキ
ルから選ばれる。

ＲＩ′およびＲ″はまた互に無関係にＯＲ”ＮＲ７”、
Ｃｏ２　Ｒ１１、ＣＯＮ　Ｒ２”、ＣＯＲ”ＣＮ、０Ｃ
ＯＲ１１、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ”、Ｒ”Ｓ、ＲｌａＳｏ、
またはＲ”ＳＯ２から選ばれる。

Ｒ１１およびＲ９はまた接合して、○、Ｎ、Ｓ、ＳＯ５
またはＳＯ２のＯ乃至２個を任意の組合わせで含む５乃
至７員環を生成できる。

このクラスの好ましい実施態様は、丁くＢおよびＲｇは
Ｈ；またはＯまたは１個のＯＨ、アルコキシ、ＮＲ２、
モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ　Ｒ″”Ｃ（Ｘ）Ｒ
”、Ｎ３、またはＲ′。ＳＯ２０によって置換された低
級アルキルから選ばれる化合物類を含む。Ｒ８およびＲ
’はまたＯ乃至２個のＦ、Ｃ（！、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ
’＝、Ｎ　Ｒ２”、ＯＣＯＲ”、またはＮＲ”Ｃ（Ｘ）
　Ｒ１１によって置換されたフェニル、ベンジル、ピリ
ジル、ピリジルメチル、チエニル、またはチエニルメチ
ルから選ばれる。Ｒ８およびＲ９はまた接合してＯまた
は１個のＯまたはＮを含有する５または６員環を形成で
きる。

このクラスのもっとも好ましい化合物類を下表にしめす
。

１− ＩＵｓ○２によって置換されたアルキル、アルケニルお
よびアラルキニルから選ばれ、上式中、Ｒ１０、Ｒ１１
およびＸはｌの部で定義されたものと同じである。

丁＜１２、Ｒｌｊ、Ｒ１４およびＲ１！′はまたＯ、Ｎ
、またはＳのいずれかの４ｙＫ子以下を含有する５また
は６員環であり、Ｏ乃至３個のハロ、アルキル、ＣＦ３
、　ＯＲ”、ＮＲ２”、ＣＯ。

Ｒ１，ｌ、ＣＯＮ　Ｒ”、ＣＯＲ”、ＣＮ、○ＣＯＲ１
，ｌ、ＮＲ１１Ｃ（Ｘ）　Ｒ１１、Ｒ１］、　ｓ　、　
Ｒ１，＋ｌ　ｓＯｌまたはＲ１Ｏ８○２によって置換さ
れたアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘ
テロアラルキルとすることができる。

Ｒｌ　２、Ｒ”、Ｒ”およびＩ＜１５はまたＯ乃至２個
のＯＲ″０、ＮＲ２′。、Ｃ０２Ｒ”、ＣＮ、ＣＯＲ”
、○ＣＯＲ１１、ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）　Ｒ１１Ｒ”　Ｓ　
、　Ｒ”０Ｓ　ＯｌまたはＲ”’Ｓｏ２から選ぶことも
できる。

Ｒ１２トＲ１４および／またはＲ１ＩトＲ１ｓトは接合
し、両種中のへテロ原子の合計数は２よＲ’ Ｃ１，ｌ２ＣＩｌ、　０Ｈ ＣＩ（、、Ｃ１１，Ｃ１１２０１（ ＣＯ２Ｃ１ｌ、０３Ｏ２ＣＨ。

ｃｌｉ、ｃＨ，、Ｎ５ （ｌ　ＩＥ　ｔ ［Ｉ ＮＥｔ。

ａ Ｂｚｌ＋　ＰＮ１３．Ｎａ Ｒ７，ｌ、ＰＮＢ、Ｎａ ＰＮＢ １）ＮＢ ＰＮＢ、　　Ｎａ ＰＮＢ、Ｎａ ＰＮＢ 置換基Ｒ１２、Ｒ′３、Ｒ１４およびＲ”は互いに無関
係に１乃至４個のＨ；０乃至２個のハロ、ＯＲ”、ＮＲ
２”、ＣＯ２Ｃ１ｌ、ＣＯＮ　Ｒ１′、ＣＮ、０ＣＯＲ
′１．ＣＯＲ”、Ｎ　Ｒ１１Ｃ（Ｘ）Ｒ”、Ｒｌｉ　Ｓ
　、　Ｒ，”　ＳＯ、およびＲ９２ り多くないことを条件として各０７３至２個の０、Ｎ、
Ｓ、ＳｏまたはＳＯを含有する１−個または２個の５乃
至７員環を形成する。

このクラスの好ましい実施態様は、Ｒ１２Ｒ１３、Ｒ１
４およびＲ”は独自に１乃至４個のＨ：またはＯまたは
１個のＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、モノ
−およびジアルキルアミン、またはＮＲ”Ｃ（Ｘ、）Ｒ
”　によって置換されたアルキルから選ばれる化合物類
を含む。

Ｂ、　１．２、Ｒ”’、　Ｒ”およびＲ，Ｉ　Ｓはまた
Ｏ乃至２個のハロ、ＯＲ１，ｌ、Ｎ　Ｒ２１１，０ＣＲ
１１またはＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ１１によって置換されたフ
ェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、チエニ
ル、またはチエニルメチルから選ばれる。

Ｒ１２とＲ′４　とは接合して、Ｏ乃至２個の０、Ｎ、
Ｓ、Ｓｏ、またはＳＯ２を含有する５または６原子のシ
ス融合環を形成できる。

このクラスのもっとも好ましい化合物類を下表に示す。

Ｒ１２／Ｒ１４ ｌ　３ １５ ａ −ＣＨ５Ｃ１＋、　０ １（ ｌ（ ｔ３ｚ１．ＰＮＢ ＣＩｌ、　ＣＩｌ、ＣＨ７０ １ １（ Ｂｚｌ、ＰＮＢ （シス融合） ３、　アジリジン類 置換基Ｒ１，２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに
無関係に１乃至４個のＨ；Ｏ乃至２個のハロ、ＯＲ″１
、Ｎ　Ｒ２１，ｌ、Ｃｏ、Ｒ”、Ｃ０ＮＨＲ２１１、Ｃ
ＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ″１、Ｒ１”Ｓ、Ｒ”ＳＯ５
およびＲ”ＳＯ２によって置換されたアルキル、アルケ
ニル、またはアルキニル；から選ばれ、上式中、Ｒ１０
、Ｒ１１およびＸは］の部で定義したものと同じである
。

５− おいてのみアジリジンとの橋かけにたいしてαの位置に
くることを条件とする。

このクラスの好ましい実施態様は、Ｒ１，２Ｒ１″、Ｒ
″４およびＲ１，５が互いに無関係に工乃至４個のＩＩ
；または０乃至１個のＯＩ−１、アルコキシ、アシルオ
キシ、アミノ、七ノーまたはジアルキルアミノ、または
ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）Ｒ”によって置換されたアルキルから
選ばれる化合物類を含む。

Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ”　およびＲｈはまた０乃至２個の
ハロ、ＯＲ”、Ｎ　Ｒ２１１、○ＣＯＲ”またはＮＲ１
１Ｃ（Ｘ）Ｒ１１によって置換された１乃至４個のフェ
ニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、チエニル
、またはチエニルメチルから選ばれる。

Ｒ１２とＲ”　とは接合してＯ乃至２個のＯｌＮ、Ｓ、
Ｓｏまたは　ＳＯ２を含有する５または６Ｍ子のシス−
融合環を形成できるが、ただしアジリジンに橋かけする
複素環式ＮＲ子はアシル化形、すなわち」二記のＮＲ”
Ｃ（Ｘ）Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ”はまたＯ乃
至４原子の０、Ｎ、またはＳを含有する５または６員環
であり、Ｏ乃至３個のハロ、　ＯＩ＜１、ＮＲ２’−’
、○ＣＯＲ１１、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ″、ｃｏＲ’１、Ｇ
　Ｏ、、Ｒ”　”、またはＣＦ、によって置換されたア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロア
ラルキルから選ばれる。

Ｒ１２、Ｒｏ、Ｒ１４およびＲ１′′はまたＯ乃至２個
の０Ｒ１０，０ＣＯＲ，”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）ＲＩ　ｌ
、ＣＮ、ＣＯＲ”、ｃｏ、Ｒ，”＝、Ｃ０ＮＩＩ；！、
”、　ＳＲ’０、Ｒ”ＳＯｌまたはＲ’−’Ｓ○２から
選ぶことができる。

Ｒ１，２とＲ１４および／またはＲ１１とＲ１，５とは
ともに接合してＯ乃至２個のＯ，Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ２を含有する１個または２個の５乃苗７員環を形成で
きるが、ただし、円環中のへテロ原子の数は４個を越え
ないことおよび複素環式Ｎ原子はアシル化形、すなわち
」１記のＲ”ＮＣ（Ｘ）Ｒ”のようなもの、に９６ Ｒ″１のような形でのみ現われることを条件とする。

このクラスのもっとも好ましい例を下表にしめす。

Ｒ”　′Ｒ”　３Ｒ”　４Ｒ”　　　　Ｒ８０Ａｃ　　
　　ＨＨＩＩ　　　　Ｂｚｌ　　ＰＮＢＣｏ、、Ｅｔ　
　　ＨＨＨＰＮＢＮａ ＯＡｃ　　　ＣＨ３ＩＩ　　　ｔ＋　　　　ＰＮＢ、Ｎ
ａＣＨ３ＨＣ１，ＨＩ）ＮＢ 上記にしたがって、本発明の化合物類はまた、一般に下
記の構造式によって表わすことができる。

　Ｉ　Ｇ 式中、Ｘ′は酸素、硫黄またはＮＲ’　　（Ｒ’は水素
または１乃至６個の炭素原子をもつ低級アルキルである
）であり；またＲ３′は水素、または、とりわけ、薬学
的に許容される塩、エステル、無水物（Ｒ３′はアシル
）および２還元弐ρ−ラクタム抗生物質分野において既
知のアミド部分を提供するため代表的に選ばれたもので
あり；Ｒ３′　はまた容易に除去できるブロッキング基
であってもよい。

ＣＯＸ’　Ｒ”基の同定 本発明の化合物の総括的な表示（上記の１）において、
−ｃｏｘ’　Ｒ”’で表わされる基は、とりわけ、−Ｃ
ＯＯＨ（Ｘ、’は酸素であり、Ｒ３′　は水素である）
であり、またセファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｓｐ
ｏｒｊｎｓ）やペニシリン類（ｐｅｎｉｃｉｌｌｊ　ｎ
ｓ）およびそれらの核類似物類のような２環式β−ラク
タム抗生物質分野において薬学的に許容されるエステル
、無水物（Ｒ３′はアシル）およびアミド基として有効
であることが知られているすべての基＝９９− エステルには、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、アセトニルオキシカルボニル １〜リクロロエ１−キシカルボニルがある。

（ｊＮ）　　Ｒ”　＝少なく　ともＲａ．ＲｈおよびＲ
ｏのうちの２個がアルキルたとえばメチルまたはエチル
、またはアリールたとえばフェニルのような炭化水素で
あり、残りのＲａ、Ｒ１′およびＲｅがもしｌ個あれば
、それは水素であるＣＲａＲｂＲＣ。このタイプの適当
なエステルにはｔ−ブチルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル ニルメトキシカルボニルがある。

シリルエステル類。この範ちゅうのブロッキング基は式
Ｒ３’Ｓ　５　Ｘ’　のハロシランから簡便に製造でき
、上式中，Ｘ′は塩素または臭素のようなハロゲンであ
り、またＲ４は１６個の炭素原子をもつアルキル；フェ
ニルまたはフェニルアルキルである。

本発明の薬学的に許容されるカルボキシルである。ここ
で使用する「薬学的に許容されるエステル、無水物およ
びそれらのアミド誘導体」という用語は一ＣＯＸ’　Ｒ
”　という記述によって包含されるすべての化合物類を
意味する。

適当な代表的ブロッキングエステルＲ”（Ｘ．＝Ｏ）に
は代表例としての下記から選ばれたものがある。

（ｉ　）　　Ｒ３′＝　少なく　ともＲａ．Ｒｂおよび
ＲＣのうちの１個が電子供与体、たとえば、ｐ−メ１−
キシフェニルであるＣＲａＲｂＲｃ、残りのＲａ．Ｒｈ
およびＲＣ基は水素または有機置換基とすることができ
る。このタイプの適当なエステル基にはｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルがある。

（ｉｉ）　　Ｒ”　”　少なくともＲ”、ＲｂおよびＲ
ｏのうちの１個が電子吸引体、たとえば、Ｐ−二トロフ
ェニル、トリクロロメチル、ビニル、アセチル、および
。−二トロフェニルであるＣＲ’ＲｂＲ’。このタイプ
の適当な１０〇− 誘導体類は、工とアルコール類、アシル化剤などとの反
応によって誘導されるものである。たとえば、興味ある
エステル類およびアミド類は、３位置に一ＣＯＸ’　Ｒ
”基をもつ上記の出発物質および最終生成物であって、
ここでＸ′は酸素，硫黄またはＮＲ’　（Ｒ’はＨまた
はＲ３′である）であり、またＲ”はメチル、エチル、
Ｌ−ブチルなどのような］−−６個の炭素をもつ直鎖状
または分枝状アルキル；フェナシルを含むカルボニルメ
チル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエ
チル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルを
含むアミノアルキル；アルカノイルオキシ部分が直鎖状
または分枝状であって１−６個の炭素原子をもち、また
そのアルキル部分は１−６個の炭素原子をもつアルカノ
イルオキシアルキルたとえばピバロイルオキシメチル、
ニーアセトオキシエチル、アセトオキシメチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、１−（エトキシ力ルポニル
オキシ）−エチル、１−ピバロイルオキシエチル；ハロ
は塩素であり、またそのアルキル部分は１−６個の炭素
原子をもつ直鎖状または分枝状であるハロアルキルたと
えば、２，２゜２−トリクロロエチル；１−４個の炭素
原子をもつ２−プロペニル、３−ブテニル、４−ブテニ
ル、および４−メチル−２−オキソ１．３−ジオキザレ
ンー５−イルメチルのようなアルケニル；ベンジル、ベ
ンツヒドリル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、およびＰ−二１へロベンジルのようなアラルキル
および低級アルコキシ−およびニトロ置換アラルキル；
フタリジル；フタルイミドメチル；ａ−１Ｏ個の炭素原
子をもつベンジルオキシメチル、および（４−二１−口
）ベンジルオキシメチルのようなベンジルオキシアルキ
ルである。

に述のエステル類（およびチオエステル類）Ｒ′ に加えて、アミド類、すなわちＸ′が　１Ｎ １０３ フィロコックス・アラレス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓａｕｒｅｕｓ）、エシェリキア・コーリ　（Ｅｓｈ
ｅｒｊｃｈｉａｃｏｌｊ、）　−クレーブシーラ・ニュ
ーモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ）　、バチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５
ｕｂｔｉｌｊｓ）、サルモネラチフォーザ（Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ）。シュードモナス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ）およびバクテリウムプロテウス（Ｂ
ａｃｔｅｒｉ、ｕｍ　ｐｒｏｔｅｕｓ）がある。

本発明の抗菌剤類は薬剤としての利用にとどまらず、産
業の諸方面の、たとえば、動物飼料添加剤、食品保存剤
、消毒剤およびバクテリア生長の制御が望まれるその他
の産業面において使用できる。たとえば、それらは医用
および歯科医用器具」二の有害なバクテリアの生長を阻
止または抑制するため溶液中０．１乃至１００Ｆ！Ｉ？
、ｆｆｌにわたる抗生物質濃度における水性組成物とし
て使用でき、また産業用殺菌剤として、たとえば、有害
なバクテリアの生長を抑制するための水性ペイントにお
いてまた製紙工場の白水において使用できる。

基であるものもまた本発明に含まれる。このようなアミ
ド類の代表は、Ｒ′が水素およびメチルおよびエチルの
ようなアルキルからなる群から選ばれるものである。

本発明のもっとも好ましい−ＣＯＸ、’Ｒ３′基は、（
前記構造式ＩＬ二ついて）Ｘ′は酸素であり、Ｒ３Ｉは
水素；１−４個の炭素原子をもつ低級アルキル；３−メ
チルブテニル；４−ブテニル、アリルなどのような低級
アルケニル；Ｐ−ニトロベンジルのようなベンジルおよ
び置換ベンジル；ピバロイルオキシメチル；３−フタリ
ジル、１−（工１〜キシカルボニルオキシ）エチル；４
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキサレノ−５−イ
ルメチル；およびフェナシルとなるものである。

本特許のさまざまな新規化合物類は、多種のダラム陽性
菌およびダラム陰性菌にたいして有効な耐菌活性があり
、医薬および動物薬としての用途があると思われる。抗
生物質工にたいして敏感な代表的病原菌には、スター　
１（）４− 本発明による製品は多様な薬剤調製物の形態で使用でき
る。すなわちカプセル、粉末形体物として、溶液または
懸濁液として使用できる。それらは多様の手段によって
施薬できるが、重要なものとしては経口、投与、あるい
は局所投与または注射（静脈内または筋肉内の）による
非経口投与がある。

経口投与用に作られた本生成物の錠剤およびカプセルは
、単位投与形態とすることができ、また結合剤、たとえ
ば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカン１〜ゴム、またはポリビニルピロリドン；
充てん材、たとえば、ラクトース、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリセリ
ン；潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカ；崩解剤、たと
えば、ポテトスターチ、ラウリル硫酸す１〜リウムのよ
うな許容可能な湿潤剤；のような若干の慣用賦形剤を含
有することができる。錠剤はこの分野に衆知の方法によ
っ−Ｃ被覆される。

経［１用液体製剤は水性または油性懸濁液、または溶液
の形態とすることができ、また使用まえに水または他の
適当なビークルによって再調剤するための乾燥製品とし
ても提供できる。上記の液体製剤は、懸濁剤、たとλ、
ば、ソルビト−ル、メチルセルロース、グルコース／砂
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
またはカルボキシメチルセルロース、のような慣用添加
剤を含有してもよい。座薬とする場冶には、ココアバタ
ーまたはその他のクリセリド類のような若干の慣用座薬
基剤を含有できる。

注射は好ましい投薬ルートであるが、注射用の組成物は
アンプル入り単位投薬形態として、またはバイアル瓶入
りとして調製することができる。この組成物は油性また
は水性ビクルにおける懸濁液、溶液、または乳濁液とし
ての形態をとることができ、また若干の処方剤を含有し
てもよい。また本活性成分は、１０７ いて治療対象の体重ｋｇあたり約５乃至約６００　ｍ　
ｇの活性成分となる。成人にたいする好ましい投薬日量
は、体重ｋｇあたり約１０乃至２４−　Ｏｍ　ｇの活性
成分という範聞内にある。正確な投薬量管理に影響を与
える他の因子は、その感染の性質や治療される個体差を
別にすると１本発明の選ばれた化合物の分子量である。

単位投薬量として刻入投薬に供される組成物は、液体で
も固体でも、０．１％乃至９９％、好ましくは約１０−
６０％の範囲の活性物質を含イイできる。この組成物は
一般に約１５ｍｇ乃至約１５００ｍｇの活性成分を含有
するが、一般には約２５Ｑｍｇ乃至１．０００ｍｇの範
囲における投薬量の使用が好ましい。非経口投薬におい
ては、単位投薬物は通常は純粋な化合物■の殺菌水溶液
、または溶液にするための可溶性粉末である。ここに述
べられている両性イオン穐にたいしては、」二記溶液の
ｐＨは一般的にはこの両性イオン点に相当する点と殺菌
水のような適当なビークルによって投薬時に再調剤する
ための粉末形体物とすることもできる。

本組成物はまた鼻およびのどの粘膜または気管支の組織
を介して吸収されるための適当な形態どして調製するこ
とができ、液体噴霧剤または吸入剤、甘味り錠剤、また
はのど塗薬の形態とするのが便利である。目または耳の
薬物治療用には、本調製物は液体または半固体形態物と
して提供できる。局所塗布用のものは、軟膏、クリーム
、ローション、室布剤、または粉末のような疎水性また
は親水性の基剤の中へ調合できる。

与えられるべき投薬量は、治療対象の病状や体重および
投薬のルートや頻度に大きく依存する。全身感染には注
射による非経口ルーｈが好ましい。しかしながらこれら
のことは抗生物質の分野には衆知の治療原則に従って医
者の白餡判断に任される。一般に投薬日量は、↓１」あ
たり１回または多数回の治療にお−１，０８− されるが、溶解度や安定性の個別の性質を考慮すると、
上記の水性溶液はその双性イオン点以外のｐ　Ｉ（、た
とえば５．５乃至８．２の範囲内のＴＩ　Ｈとする必要
があることもある。

定義された抗生物質の全合成についての」―記の反応図
の説明において、正確な反応の諸パラメータの選択には
かなりの許容度があることを理解すべきである。この許
容度およびその幅は、一般に等価の溶剤系、温度範囲、
保護基、および関連試薬の種類の範囲の枚挙によって暗
示される。また、所定の順序でいくつかの工程を含むよ
うな合成方式の是示は、それが必要な条件としてよりも
むしろ記述上の利便のためであると理解されるべきであ
る。

したがって機械的に細分化された方式は一本化された合
成方式を表わしていること、および実際の操作において
は若干の工程は併合されて同時に行われるか、または合
成の進行を実質的に変更することなく逆の順序で行われ
るのは可能であることも理解されるであろう。

下記の諸実施例は総括的な合成法の正確な方式を述へる
ものである。本叙述の目的は全合成法をさらに説明する
ためのものであって何らの制限を課するためのものでは
ないことを理解されたい。温度は℃で表わす。実施例１
−２３の化合物はラセミ体としで製造した。

適切な鏡像異性体の出発物質からの出発によって、これ
らの化合物は所望の５Ｒ配置をもつものを製造できる。

またラセミ生成物は、この分野の標準法を使用してそれ
らの鏡像異性体へ分割できる。

害ｉＵ！ＬＬ。

１１− ０．６　　を中心とするバンドを酢酸エチルによって溶
出し、この溶出液を真空蒸発させて９．２ｍｇ（６７％
）のベンジル−２−アジド−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートを薄黄色のガラスとして収得した。

５：１（容量／容量）のジエチルエーテルージグロロメ
タンからこのガラスを再結晶させ薄黄色Ｏゼットの針状
物を収得した。融点二８／Ｕ−８５℃（分解）；１．Ｒ
，（赤外線分析）（無溶媒膜）：２Ｌ１０、Ｌ７８５．
１７１Ｏ１１６ｏ５、上２８５．１２１０．１Ｌ９０ｃ
ｍ−’　；　ＮＭＲ（Ｃ１，）ＣＱ、３）　　：δ　（
ｄｅｌ、）２．９９ｄ　ｄ　（Ｊ、＝３Ｈｚ、Ｊ、、＝
１．６Ｈｚ、上Ｈ）　、　　３　、０７　ｄ　　（Ｊ　
＝　９　Ｈｚ、２Ｈ）、３　、５２　ｄ　ｄ　　（Ｊ　
、　＝　５　Ｈｚ　、　Ｊ　、＝　１６１−（ｙ、、１
、Ｈ）、４．２５ｍ（１，８）、５．３０ｄ（Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ＬＨ）、５．３３ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７．３
７ｍ（５Ｈ）；　ＵＶ　（ＣＨ２Ｃｆ１２）λｍＢｙ（
ｃ）：　３１０　（１０，０００）ｎｍ；ＭＳ　（ｍ／
　ｅ）　：　２５６　（Ｍ”−Ｎ、）、２４３．２２８
、ベンシル２−アジド−カルバペン−２−エム方法　ｌ
。

無水アセトニトリル（１，０ｍ（１）およびジグロロメ
タン（０，２ｍ（＋）中、本発明の］」的用に参考とし
２てここに組み入れである米国特許第４，４２４，２ａ
ｏｓに記載されたものと類似の方法にしたがって製造し
たベンジル２−（ｐ−１〜ルエンスルホニルオキシ）−
カルバペンー２−エム−３−カルホキシレーＩ・（２０
，０ｍ＋；、４８．４ミクロモル）と］−、４，。

７．１０，１３．１６−へキサオキサシクロオクタデカ
ン（１２，８ｍｇ、４８．４ミクロモル）との溶液へ室
温においてかきまぜながらカリウムアンド（Ｌｌ、６＋
ｎｇ、１４３ミクロモル）を添加した。１時間後、この
混合物を２枚の２０ｃｍＸ２０ｃｍ、２５０ミクロンシ
リカゲル、分取用薄層クロマ１−グラフイブ１ノートへ
かけ、３：２（容量／容量）のトルエン−酢酸エチルに
よって展開した。Ｒｆ１１２ ２１４、１７８、１６２、１−６０．１２７゜１−２０
．１０７゜ 方法２゜ 無水の５：１　（容量／容量）のアセ１−二トリルージ
クロロメタン中のベンジル２−（ｐ二Ｉ−ロベンゼンス
ルホニルオキシ）−力ルバペン−２−エム−３−カルホ
キシレー１〜（５，１ｍｇ、１２ミクロモル）のＯ’Ｃ
溶液へかきまぜながらカリウムアジド（３，２ｍｇ、３
９ミクロモル）を添加した。１０分後、この混合物を１
枚のＩＱｃｍＸ２０ｃｍ、２５０ミクロンシリカゲル薄
層り０７１−グラフィプレー１−へかけ、ジエチルエー
テルによって展開した。Ｒｆｏ、５　　を中心とするバ
ンドを酢酸エチルによって溶出し、この溶出液を真空蒸
発させて１．２ｍｇ（３７％）のベンジル２−アジドカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを収得した
。

失速−例−至。

Ａ既 方法　１゜ 無水アセ１〜二１〜リル（］、３．５ｍＱ）およびジグ
ロロメタン（２，７ｍｆｌ）中本発明の目的用にここに
参考として組み入れである米国特許第４　、４−２４　
、２３０号に記載された方法によって製造されたｐ−二
１−口ベンジル−２（ｐ−１〜ルエンスルホニルオキシ
）−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシレ−トへ（
３００ｍｇ、０．６５５ミリモル）と１，４゜７．１．
０，１．３．１６−へキサオキサシクロオクタデカン（
１７３ｍｇ、０．６５５ミリモル）とのＱ’Ｃ溶液へか
きませながらカリウムアジ１１５ Ｂ、２４　ｄ　（−１＝８　Ｈｚ　、２　Ｈ）　；　Ｕ
Ｖ　　（ＣＨ２ＣＨ２）λｍａｙ：　　２６９．２９９
ｎｍ；Ｍ、Ｓ。

（ｍ／ｅ）：　　３２９　　（ｍ”）、３１５．３０１
．２８７、２５５、１３６゜ 方法２゜ 無水アセトニトリル トル）中のｐ−ニトロベンジル２−オキソカルバペンエ
ム−３−カルボキシレート（１　５．４　ｍ　ｇ．　５
０．６ミクロモル）、４−ジメヂルアミノピリジン（１
．、３ｍｇ、１１ミクロモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン（１０．４ミクロリツトル、５９．アミクロ
モル）の０℃溶液へかきまぜながらジフェニルクロロフ
ォスフニーｈ（］、０．９ミクロリットル、５２．６ミ
クロモル）を添加した。５分後、カリウムアジド（１２
．６ｍＢ、１５５ミクロモル）、およびｉ，　４−、　
７，　１　０，　ｉ　３，　１．６−へキサオキサシク
ロオクタデカン（１３．３ｍｇ、５０．３ミクロモル）
を添加した。さらに５分間、この混合物を水で３回洗浄
し、無ド（１５９ｍｇ、１．９６ミリモル）を添加した
。１．５時間後、この混合物をフロリシル（ｆ］ｏｒｉ
ｓｊ．ｌ）を通して濾過し、このフロリシルを酢酸エチ
ル（１５０ｍＤ．）で洗浄し，炉液と洗浄液とを合わせ
て、真空下蒸発乾固させて２０３ｍｇ（９４％）の固形
ｐー二１〜ロベンジル３ーアジド−カルバペン−２−エ
ム−３−カルホキシレー１〜を収得した。酢酸エチルか
らの再結晶によって白色結晶を収得した。

融点ニア７℃（分解）；　１．Ｒ．：　２１　１０、１
７８５、１．　７　］−　０、１６０５、ｉ　５　２　
０　。

」３５０、１−２８５、工２１０、１１９０、］−　０
　８　５　ｃ　ｍ−１；　　ＮＭ．Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　
Ｒ３）　　：δ：３．２０ｄｄ　　（Ｊ．、＝３Ｈｚ、
、Ｊ，＝＝１６．５Ｈ　ｚ、１．Ｈ）、３　、　１−　
１　ｄ　（　Ｊ　＝　９　Ｈ　ｚ、２Ｈ）、３、５６ｄ
ｄ（Ｊ，＝５Ｎ（ｚ．Ｊ，＝１６．５１−ＩＺ、ＩＨ）
、４．、２７ｔｄｄ（Ｊ，＝９Ｈｚ、、１　、ｌ＝　３
Ｈ　　ｚ　　、　　　Ｊ　　３　＝　　５　　１−１　
　ｚ　　、　　１．Ｈ）　、　　５．２　　８　　ｄ　
　（、丁　＝１　３　、　５　Ｈ　ｚ、ＬＨ）、５．４
　５　ｄ　（Ｊ　＝１３．５Ｈ　　ｚ　　、　　ＬＨ）
　、　　７．６　　４　　ｄ　　（、丁　＝　　８　　
Ｈ　　ｚ　　、　　２Ｈ）　、１１６ 水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。こ
の残渣を１枚の２０ｃｍＸ２０ｃｍ、２５０ミクロンシ
リカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへかけ、
酢酸エチルで展開した。酢酸エチルによる溶出およびこ
の溶出液の真空蒸発によって３．２ｍｇ（１９％）のｐ
−ニトロベンジル２−アジド−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレートを収得した。

実施例彰。

ｔ−ブタノール（５０ミクロリツトル）を含有する乾燥
ジオキサン（０．８０ｍｆｉ）の中のベンジル２−アジ
ド−カルバペン−２−エムー３−カルポキシレ−１へ（
７，７ｍｇ、２アミクロモル）と釦にされた炭酸カルシ
ウム担持パラジウム（１，，２，８ｍｇ）との室温混合
物に水素を２０分間バブルさせながらかきまぜた。この
混合物を濾過し同体をジエチルエーテルで洗浄（０，５
ｍＱづつ８回）した。炉液と洗浄液とを合わせて真空濃
縮して０．５ｍ（ｌとし、残渣を］−枚の２００ｍＸ　
２０ｃｍ２５０ミクロンシリカゲル分取用薄層クロマ１
〜グラフィプレー１〜へかけ、１：１　（容量／容量）
の１〜ルエンー酢酸エチルで展開した。Ｒ＋０．２を中
心とするバントを酢酸エチルて溶出し、この溶出液を真
空蒸発させて２．６ｍｇ（３７％）のベンジル２−アミ
ノ−カルバペン−２−エム−３−カルホキシレー１−を
明黄色ガラスどして収得した。１．Ｒ。

（無溶媒膜）：３４−５０．３３３０．１７８０．１６
９０　ｃ　ｍ−’−；　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　　：
δ２．８　】、、　ｄ　ｄ　（Ｊ、、＝４−Ｈｚ、Ｊ２
＝１６Ｈｚ、ＬＨ）、２．９３ｍ（２Ｈ）、３．２１　
ｄ　ｄ　（Ｊ。

］１９ うした。この混合物を遠心分離し、ペレットを脱イオン
水で洗浄（０，３ｍＱづつ３回）した。上澄み液を合わ
せて酢酸エチルで抽出（０，４ｍＱづつ３回）し、凍結
乾燥してす１−リウム２−アミノーカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートを収得した。

実施例５゜ 乾燥ジクロロメタン（２００ミクロリツトル）中ベンジ
ル２−アミノカルバペン−２−エム−３−カルホキシレ
ー１〜（３、７ｍ　ｇ、］−４ミクロモル）の０℃溶液
をかきまぜなから４−ジメチルアミノピリジン（５，２
ｍｇ。

４３ミクロモル）および塩化アセチル（３，１＝　　５
　１（ｚ　　、　　１丁　、　　＝　　１−　６　　Ｈ
ｚ　　、　　］−Ｔ（）　　　、　　５．２５ｄ（Ｊ　
　＝１３Ｈｚ　　、　　１．Ｈ）　、　　５．３２ｄ　
　　（、丁　＝１３Ｈｚ、ＬＨ）　　、７．３７ｒｎ　
　（５Ｈ）。

尖−施−似ユ（。

ジオキサン（３００ミクロリツトル）中のｐニトロベン
ジル２−アジド−カルバペン−２−エム−３−カルホキ
シレー１へ（３，３ｍｇ、１゜ミクロモル）の溶液脱イ
オン水（１８ｏミクロリツ１〜ル）、無水エタノール（
２５μＱ）、および重炭酸ナトリウム水溶液（０，５Ｍ
の２０ミリリツ１ヘル）を木炭（３，３ｍｇ）Ｊニエ０
％のパラジウムとともに水素約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５
０ｐ　ｓｉｇ）下室温において４０分分間上２０− ミクロリソ１ヘル、３．３ｍｇ、４２ミクロモル）によ
って順次処理した。３．５時間後、この混合物を工枚の
１０ｃｍＸ２０ｃｍ　　２５０ミクロンシリカゲル分取
用薄層クロマ１−グラフィプレートへかけ、３：工（容
量／容量）の酢酸エチル−エーテルで展開した。Ｒｆｏ
、１５を中心とするバンドを酢酸エチルによって溶出し
、この溶出液を真空蒸発させて０　、６　ｒｎｇ（１４
％）のベンジル２−アセｌ−アミド−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートを収得した。１．Ｒ，：１
７７０，１７２５．１６０Ｓ、１．２１０ｃｍ””；　
ＮＭ、Ｒ（ＣＩ）ＣＯ２）：δ２，１．０８（ＣＨ３Ｃ
Ｏ）、７　、３７　（Ａｒ）；Ｕ　Ｖ（ＣＨ２ＣＱ２）
　λｍａＸ（Ｅ　）　：　３００　（８０００）実施例
６゜ ０２Ｂｚ１ Ｏ２ＢＺ１ ペンシル２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）乾燥ジク
ロロメタン（０，４丁ｎ　Ｑ）中、ベンジル２−アミノ
−カルバペン−２−エム−３カルポキシレー１〜（３，
４ｍｇ、１３ミクロモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（３７ミクロリツトル、２５ｍｇ、１９．５ミク
ロモル）の０℃溶液へかきまぜながらｐ−１−ルエンス
ルホン酸無水物（１４Ｌ２ｍｇ、５８．５ミクロモル）
を添加した。２時間後、この混合物を］枚の２０ｃｍＸ
２０ｃｍ２５０ミクロンシリカゲル分取用薄層クロマト
グラフイブＩノートへかけ、２：１（容量／容量）のジ
エチルエーテル−酢酸エチルで展開した。ニンヒ１〜リ
ンネカティブ（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ　ｎｅｇａｔｉｔｉ
ｖｅ）生成物バンドを採取し酢酸エチルで溶出した。

この溶出液を真空蒸発させて０．３ｍｇ（６％）のベン
ジル２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−カルバペン
−２−エム−３−カルボキ２３ 一製−造 過剰の重炭酸ナトリウムを含有する無水ジクロロメタン
（０，７５ｍＱ）の中のベンジル２−アジド−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（１４，３ｍｇ、
５０．３ミクロモル）と２，３−ジヒドロフラン（↓Ｏ
Ｏミクロリットル）との混合物を一４℃において１８時
間保持した。この反応物の１／３をフロリシルによって
伊過し、このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍ　Ｑ）で
洗浄した。炉液と洗浄液とを合わせて真空蒸発させてベ
ルジル２−　（２，３，４−１〜リアザー８−オキサビ
シクロ［３，２，０１オクト−３−エン２−イル）−カ
ルバペン−２−エム−３カルボキシレートの異性体混合
物５．５ｍｇ（９６％）を収得した。Ｒ４（Ｓ　ｊ○２
．Ｅｔ２０）：０．６０　；　Ｉ　　Ｒ（ＣＨ２Ｃ（１
，）：１７８０、シレーＩ〜を収得した。１．Ｒ，（無
溶媒ｐａ＞　：３５８５．３３５０．１−７８０．１７
４５、工６２５．１３６０．１１９０ｃｍ−’実施例−
１−０ ３−カルボキシレート（７）およびベンジル２４ １−７１−０、１５９０、１５１．０、１２７５．１２
１０．１０７０ｃｍ−１；　ＮＭＲ（ＣＤＣｎ、）：δ
　２．３２ｍ　ａｎｄ　　２．５０ｍ　（２Ｈ）、　　
２．９４ｄｄ　　（Ｊ、＝３Ｈｚ１．Ｊ２＝１−７Ｈｚ
）（１１−Ｉ）、３．１４ｍ　　（ＩＩ−Ｉ）、３．２
４ｍ（ＩＨ）、３．４８ｍ　　（２１−１）、　　３．
６０ｍ　　（１，Ｉ（）　　、　３．８４ｍ（ＩＨ）、
４．１０ｍ　　（ＩＨ）、５．３０ｍ（２Ｉ−Ｉ）、６
．７２ｄ　（Ｊ＝６Ｈｚ）および６．８１ｄ（Ｊ＝６Ｈ
ｚ）（ＩＨ）、７．：３７ｍ　　（５Ｈ）。

反応混合物の残余を一４℃に２週間保持してベンジル２
−（４−［２−ヒドロキシエチル］１　、２　、３−１
−リアゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートの溶液を収得した。Ｒ＋（ＳｉＯ，
、Ｅｔ２ｏ）：　０．１０夫聰」Ｌ旦−０ ０ Ｃｏ２ＰＩＩＢ ｐ−二１ヘロペンシル２−（２，３，４トリ ２−工１５−３−カルボキシレート（９）お過剰の重炭
酸すｌ〜リウムを含有する乾燥ジクロロメタン（２，０
ｍＱ）の中のｐ−二Ｉ・ロベンジル２−アジド−カルバ
ペン−２−エムー：３−カルホキシレー１〜（２６，４
ｍＧ、８０．２ミクロモル）と２，３−ジヒドロフラン
（０、１，ｍ　Ｑ　）との混合物を４℃において２７− ５．３２ｄ　（Ｊ　＝　１．５Ｈｚ）および５．４６　
ｄ（Ｊ＝１．５Ｈｚ）（２Ｈ）、　５．７０ｄ　　（Ｊ
＝６　ＨＺ　）および５　、８０　ｄ　（、ｉ　＝　６
　Ｈｚ　）　（ＩＴ−Ｉ　）　　、　　７　、６７　）
）　ｄ　　（，７＝　９　Ｈｚ、　２　Ｈ）　　、８　
、１４．　ｄ　　（Ｊ　＝　９　Ｈｚ、　２Ｈ）。

反応混合部の残余を１−週間４℃に保持し、１枚の２０
　ｃ　ｍ　Ｘ　２０　ｃ　ｍ　２５０ミクロンシリカゲ
ル薄層分取用クロマトグラフィプレー１−へか（づ、１
７：３（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチル
によって展開した。生成物を酢酸エチルで溶出し、溶出
液を真空蒸発させて６．４ｍｇ　　のｐ−二１〜口ベン
ジル２（４，−（２−ヒドロキシエチル］　−１，２゜
３−１〜ＩＩアゾール−１−イル）−力ルバペン−２−
エム−３−カルホキシレー１−を収得した。Ｒｆ（Ｓｊ
Ｏ２、Ｅ　ｔ、Ｏ）：　ｏ、ｏ　８　；　Ｔ　Ｒ（無溶
媒）：　３６００−３２００．１．７７５　。

１、７　］−０、」６７０．１６１５．１５２０．１３
５０．１２９５．１．２１５ｃｍ−”　；　ＮＭ　Ｒ（
ＣＤＣＩ２３）：　　δ　２．５２ｔ；（、丁　＝　　
６　　、　５　　Ｈｚ　　、２．５日間保持した。この
反応混合物のおよそ］−Ｉ４をフロリシルによって濾過
し、このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍＱ、）で洗浄
した。合流させた炉液と洗浄液とを真空蒸発させて８．
５ｍｇのｐ−二トロベンジル２（２，３，４−トリアザ
−８−オキサビシクロ［３，２，Ｏ］オク１−−３−エ
ン−２−イル）−カルバベン−２−エム−３−カルボキ
シＩノー１〜の異性体混合物を収得した。

Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｅｔ２０）：０．４．３；ＩＲ（ＣＨ
，ＣＬ）　：　１．７８０．１７１５、］　６０５．１
．５２０．１，３５０．、　ｉ、２８０、］０７５ｃｍ
−”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１１）：６２．３６ｍ　　ａ＋
＋ｄ２．５４．ｍ　（２Ｈ）、　２．９７ｄ　ｄ（Ｊ、
＝３Ｈｚ、Ｊ２＝１−６Ｈｚ）ａｎｄ　　３．０Ｏｄｄ
　（Ｊ。

３Ｈｚ、　　　Ｊ、＝１　６Ｈｚ）　　（］、Ｈ）　　
、　　３．１　５ｍ（］、、　Ｈ）、：３　、２６　ｍ
　（Ｉ　Ｔ−１）　、３　、５３　ｍ　（２１１）、４
３　、６４　ｍ　（１−Ｈ）、３．９０ｍ（］−Ｈ）、
４．１４−ｍ　（ＩＨ）５，２６ｄ（Ｊ＝１４Ｈｚ）お
よび５　、２５　ｄ　（Ｊ　＝　１４　Ｈｚ　）および
−１２８− ２１４）　　、　２．９６ｄ　ｄ　　（、Ｊ、＝３Ｉ−
（ｚ、　　Ｉ２　＝１６．５　Ｈｚ、ＬＨ）、３．３５
ｄｄ　　（Ｊｌ　＝８Ｈｚ５３丁、＝２０Ｈｚ、１．Ｈ
）、：３．５／Ｊ、、ｄｄ（Ｊ、＝５．５Ｈｚ、Ｊ２＝
　１．６．５　Ｈｚ、　１１１）、３．７　］　　ｔ　
　（、Ｊ　＝６．５Ｈ２、２Ｈ）、　３．８２ｄｄ（Ｊ
、＝１０Ｈｚ、−Ｊ２＝２０Ｈ２、１４（）、４、　、
２０　ｍ　　（１，１（）、　５．２８　ｄ　　（Ｊ　
＝　１４　Ｔ−（ｚ。

］、　Ｈ）　　、　　５　、４．９　ｄ　　（Ｊ　＝　
１．４　Ｔ−Ｔ　ｚ、　］、Ｈ）　　、７　、６６　ｄ
　　（Ｊ　＝　９　Ｈｚ、２　Ｈ）　　、　　８　、２
６ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９　、８４　ｓ　　（，１
，１−Ｔ　）　　。

矢施姻−□。

ペン−２−エム−３−カルボン酸（工１）の奉り左 ジオキサン（３００ミリリツ１〜ル）中のｐ　−二ｌ−
口ベンジル２−（４，−［２−ヒドロキシエチル］−１
．２．３−１〜リアゾール−１−イル）−力ルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（３，５ｍｇ、８．８
ミクロモル）の溶液、脱イオン水（１８０ミクロリツｈ
ル）、無水エタノール（２４ミクロリツトル）、および
ｐＨ７，０の４−モルホリンプロパンスルホン酸緩衝液
（０，５Ｍの６０ミリリツトル）を木炭１０％（重量／
重量）のパラジウム（７，０ｍｇ）とともに水素約３　
、５　ｋｇ／ｃｍ″、　ｇ（５０ｐｓｉに）”Ｆ、室温
において振とうした。

４０分後、この混合物を遠心分離し、ベレン１−を脱イ
オン水で洗浄（０，５ｍＤ、づつ３回）した。上澄液と
洗浄液とを合わせて酢酸エチルで抽出（０，５ｍＡづつ
３回）し、真空濃縮して０　、５　ｍ　Ｑの２−（４−
［２−ヒドロキシエチル］−１，２，３−１−リアゾー
ル−↓イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボ３１ （１３）の製造 過剰の重炭酸ナトリウムを含有する乾燥ジクロロメタン
（上、Ｏｎ＋Ｄ、）中ベンジル２−アジドーカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（２３，９ｍｇ、８
４．１ミクロモル）およびジヒドロピラン（１００ミク
ロリツトル）の溶液を６日間４℃に保持した。薄層クロ
マトグラフィ　　（ｔ、１．ｃ、）（Ｓｉｎ２、Ｅｌ、
２０）はベンジル２−（７，８，９−トリアザ−２−オ
キサビシクロ［４，，３，０コノン−７−エンー９−イ
ル）−力ルバペン＝２−エムー３−カルボキシレート（
Ｒ４０，６７）とベンジル２．−　（４−［３−ヒドロ
キシプロピル］−１，２，３−１−リアゾール１−イル
）−力ルバペン−２−エム−３カルボキシレート（Ｒ＋
　Ｏ，１，６）との混合物ン酸の溶液を収得した。ＵＶ
λ□Ｘ２９９ｎｍはヒドロキシルアミンヒドロクロリド
およびリン酸２カリウム水素を添加することにより７１
４失した。

実施例１−Ｏｌ ３２ の存在を示した。後者は、フロリシルによる反応混合物
の濾過、酢酸エチル（２５ｍ＋Ｑ）によるこのフロリシ
ルの洗浄、合流させた炉液と洗浄液の真空下の蒸発乾固
、およびこの残渣を１枚の２０ｃｍＸ２０ｃｍ２５０ミ
クロンシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレーｌ
−へかけ、９：１（容量／容量）のジエチルエーテル−
酢酸エチルによって展開するクロマ１〜グラフイによっ
て０．９ｍｇ（６％）だけ単離したＩＲ（ＣＨ７Ｃ麩２
）：３６００３２００、１７８０．１７２４ｃｍ−１実
施例　１１゜ １−イル）−力ルバペン−２−より　　３−ジヒドロピ
ラン（］、、ＯｍＱ）中のｐ−ニトロベンジル２−アジ
Ｉく−カルバベンー２−エムーカルポキシレーｈ（２７
，６ｍｇ、８３．８ミクロモル）の溶液を４°Ｃにおい
て４６時間また室温において５１時間保持した。この反
応混合物を２枚の２０ｃｍＸ２０ｃｍ２５０ミクロンシ
リカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレー）〜へかけ
、３：１　（容量／容量〉のジエチルエーテル−酢酸エ
チルによって展開した。Ｒｆｏ、１．０を中心とするバ
ンドを酢酸エチルによって溶出し、溶出液を真空蒸発さ
せて８．０ｍｇ（２３％）のｐ−ニトロベンジル−２−
（４，−［３−ヒドロキシプロピル〕１、．２．３−ト
リアゾール−１−イル〉−力ルバペン−２−エム−３−
カルホキシレー１〜を収得した。ＩＲ（ＣＤＣＬ、）：
３６００−３］００．１７７５、］−７１−０，１６１
０，１５２０，１３４５，１２９０，１２１５ｃｍ−”
；３５− ジオキサン（６００ミクロリツトル）中のｐ−ニトロベ
ンジル３−（４，−［３−ヒドロキシプロピル］−１，
，２，３−１〜リアゾール−上−イル）−力ルバペン−
２−エム−３カルボキシレート（６，５ｍｇ、１６ミク
ロモル）の溶液、脱イオン水（３５０ミクロリツ１〜ル
）、無水エタノール（５０ミクロリツトル）、および０
．５Ｎ重炭素ナトリウム水溶液（３１ミクロリツトル）
を木炭担持１０％（重量／重量）パラジウム（６ｍｇ）
とともに水素約３．５ｋｇ／ａｍ　、ｇ　（５０ｐｓｉ
ｇ）下、室温において振とうした。４５分後この混合物
を遠心分離し、ペレットを脱イオン水で洗浄（２ｍＱづ
つ４回）した。合流させた上澄液と洗浄液とを酢酸エチ
ルによって抽出（４ｍＱ、づつ３回）し、真空濃縮して
２．ＯｍＱのナトリウム２−　（４−［３−ヒドロキシ
ープＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　：　δＬ、７８ｍ（２Ｈ）
　　、２．４４．ｔ（、■　＝　７　。　５Ｈｚ　　、
　　２Ｈ）　、　　２　、９９ｄ　ｄ　　（Ｊ　１”　
３　Ｈｚ　、　　Ｊ　２＝　１７　Ｈｚ、１．Ｈ）、３
　　、　３　７　　ｄ　　ｄ　　　（、Ｊ　　ｓ−＝　
　８　　Ｈｚ　　、　　１丁　２　　＝　　２　０　　
Ｈｚ　　、ＩＨ）、３．５７ｄ　ｄ　　（、Ｌ＝５Ｉ（
ｚ、］２　＝１７Ｈｚ、　　ＬＨ）　、　　３．７０ｂ
ｔ　　　（Ｊ＝６Ｈｚ　　、２Ｈ）、３　、８５　ｄ　
ｄ　　（，１、＝　１０　Ｈｚ５．１２＝２０８’　ｚ
、ＬＨ）、４−　、１．４　ｍ　　（Ｌ　Ｈ）、５．３
１ｄ（Ｊ＝］４−Ｈｚ　、　　ＬＨ）　、　　５．５２
ｄ　　　（、丁　＝１４Ｈｚ、上Ｈ）、７．７０ｄ　　
（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。

８．３１ｄ　　（Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）、９．８４．
ｓ（Ｉ　Ｈ）；　ＵＶ（ＣＨＣＱ、）λ、１ａＸ（ε）
：２７２（６０００）、３１．７（８３００）ｎｍ。

ナトリウム２−（４，−［３−ヒドロキシプロー　１３
６− ロビルコー１．，２．３−トリアソール−１−イル）−
力ルバペンー２−エム−３−カルボキシレートの溶液を
収得した。　ＵＶλｍａｘ２９１ｎｍ：これはヒドロキ
シルアミンヒｌ’ロクロリＩ・およびリン酸２カリウム
水素の添加により消失した。

失嵐鮭≦ヒ４゜ 乾燥ジクロロメタン（８，４ｍｎ）中のｐ−二トロベン
ジル２−　（４−［２−ヒドロキシエチル］　−１，，
２，３−１〜リアゾール−１−イル）−力ルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（４，９、、３ｍｇ、１
２３ミクロモル）のＯ′Ｃ溶液をかきまぜながらジイソ
プロピルエチルアミン（１３１ミクロリツトル、９７．
３ｍｇ、７５３ミクロモル）およびメタンスルホニルオ
キシＦ’（５７，３ミクロリッ１−ル、８４．８ｍｇ、
７４．０ミクロモル）によって順次処理した。１−５分
後、５％（重量／容ｆｉｔ　）重炭素すトリウ１１水溶
液（３ｒｎ　Ｑ　）を活力ｉ１、層を分離し、有機相を
水（３，ＯｍＱ）およびブライン（３，ＯｍＱ）で洗浄
し、無機硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空蒸発さ
せて６０．０ｍ（＜のｐ−ニトロベンジル２−（４，、
−［２−メタンスルホニルオキシ］−１゜２．３−１−
リアゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−カル
ボキシレートを収得した。ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＬ）：δ２
，５４ｔ（Ｊ＝　６　、５　Ｈｚ、２Ｎ（）　、　３．
００　ｄ　ｄ　　（Ｊ、、　＝：３　］（７，、Ｊ２”
’　１７　Ｈｚ、１１−１）　、　３．０４．５（３Ｈ
）　、３−３５ｄ　ｄ　　（Ｊ、＝＝９Ｈｚ１．■、＝
１３９ エトキシアセチレン（１ｍ　Ｑ　）中ｐ−二１へロベン
ジル３−アジドーカルバペン−２−エム−カルホキシレ
ーｈ（４０ｍＦＸ、０．１２ミリモル）の溶液を室温に
おいて一晩中かきまぜた。この混合物を２枚の２０ｃｍ
　Ｘ　２０ｃｍ２５０ミクロシリ力ゲル分取用薄層クロ
マドグ′ラフイブレートへかけ、５：１．（容量／容量
）のジエチルエーテル−酢酸エチルによって展開した。

Ｒｆｏ、３３　　を中心とするバンドを酢酸エチルで溶
出し、溶出液を真空蒸発させて４−　、９　ｍｇ（］、
　Ｏ％）の■）−二トロベンジル２−（５−エトキシ−
１，２，３−１−リアゾール−］−イル）−力ルバペン
−２−エム２　０　　Ｔ：Ｉ　７．　、　　］−Ｈ）　
、　　；う　、５５ｄｄ　　　（Ｊ、＝５１−Ｎｚ　、
Ｊ　　２　＝１７Ｈｚ　　、　　ｌ　　ＩＩ　）　、　
　３，８　１　　ｄ　　ｄ　　　（Ｊ、＝１０１１Ｚ、
　Ｊ２＝２０ＴＩｚ、　ＴＨ）、４．２１ｍ、　　（１
，、、Ｈ）　　、　　４．３０　ｔ　　（Ｊ　＝６，５
）、（ｚ、２Ｈ）　　、　　５　、３０　ｄ　　（、Ｊ
　＝　Ｊ−４ＩＩ　ｙ、、　Ｉ−Ｈ）、５．５０　ｄ　
　（Ｊ　＝　１．４　）１　ｚ、　ＬＨ）、７．６６ｄ
（、、Ｔ二８　Ｊ−１ｚ、２ｌ−ｉ）、８．２６ｄ　（
Ｊ＝８Ｈｚ、２１（）　　、　　９．８０　Ｓ　　（Ｉ
　ＩＩ）　　。

実施例　１４゜ （ＩＣＩＯ７ＰＮＩ１ ４０ ３−カルホキシレ−１−とｐ−二１−口ベンジル２−（
４−エトキシ−１，２，３−１リアゾール−］−イル）
−力ルバペン−２−エム３−カルホキシレー１〜との９
：１混合物を収得した。ＩＲ，（ＣＨ，Ｃ息、、〉　：
　１７８５．１７３５ｃｍ−１；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　
　３７１．３２９．２３５．２０７．１３６；ＮＭＲ（
ＣＤＣＱ、、）：δ↓、３２ｔ　　（Ｊ＝７１（ｚ、３
Ｈ）、３．２３ｄｄ　（Ｊ、＝３Ｈｚ、１７　Ｈｚ、Ｌ
　Ｈ）　、３　、４４　ｄ　　（Ｊ　＝　９　Ｈｚ、２
Ｈ）、３．６７ｄｄ　　（Ｊ、＝６Ｈｚ、Ｊ、＝１７Ｈ
ｚ、Ｉ　Ｈ）　、　４−　、１３　ｑ　　（Ｊ　＝　７
　Ｈｚ、２Ｈ）、４、　、４６　ｍ　（Ｌ　Ｈ）、５．
２８ｄ　　（Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、５．４０ｄ　　（
Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、７　、５４．　ｄ　（Ｊ　＝　
９　Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６ｄ（、Ｉ＝　９　Ｈｚ、２
Ｈ）、８．２６　ｓ　（１，Ｈ）　。

実施例】５゜ す１ヘリウム２−（４−および５−エトキシ１，２．３
−ｌ〜リアソール−ニーイル）−カルバペンン−２−エ
ム−３−カルポキシレ−１〜（１９）の製造 ジオキサン（４２０ミクロリツトル）中のｐ−ニトロベ
ンジル２−（５−工Ｉ−キシ−１゜２．３−１−リアゾ
ール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートどｐニトロベンジル２−（４−工１−キシ−
１゜２．３−トリアゾール−１−イル）−力ルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートとの９＝１混合物（４
，６ｍｇ、工２ミクロモル）の溶液、脱イオン水（２５
０ミクロリツトル）、無水エタノール（３５ミクロリツ
トル）、お１４３ （２０）の製造 ジクロロメタン中、ｐ−ニトロベンジル２−アジド−カ
ルバペン−２−エム−３−力ルボキシレート（５２ｍｇ
および２４　ｍ　ｇ、２３１ミクロモル）および２−ア
セＩ〜キシー１−プロペン（各０．２５ｍＱ）の２溶液
を２．５　日間室温に保持した。この混合物を合わせ、
フロリシルによって濾過し、真空蒸発させた。この残渣
を４枚の２０ｃｍ　Ｘ　２０ｃｍ２５０ミクロンシリカ
ゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートにかけ、５：
１（容量／容、りのジエチルエーテル−酢酸エチルによ
って展開した。Ｒｆｏ、２５　　を中心とするバンドを
酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空蒸発させて、１５．
９ｍｇ　（１７％）のｐ−二１−口ベンジル２−（２−
アセトキシ−２−メチルアジリジン−１−イル）−力ル
バペン−２エム−３−カルボキシレートを収得した。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＱ２）　　：　１−７７０．１７３５
ｃｍ−”、ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌ、）：δｉ、６９ｓよび
０．５Ｍの重炭酸すＩ・ワウ１１水溶液（２２ミクロリ
ツトル）を木炭担持１０％（重欧／ｉＲ量）のパラジウ
ム４．６ｇとともに水素約３．５ｋ）（／ｃｍ′、ｇ　
（５０ｐｓｉｇ＞下、室温において振とうし、ナ１〜リ
ウ４２−（７１および５−工１−キシー１．２．３−ト
リアゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートの溶液を収得した。ｔＪＶλ□、、３
］、６Ｈｍ：これはヒドロキシルアミンヒドロクロリド
およびリン酸２カリウム水素の添加時に消失した。

実施例　」−６゜ バペンー２−エムー３−カルポキシレー１〜−１．４４
− （３Ｈ）、２．１↓ｓ　　（３Ｈ）　　、２．１６ｄ　
　（Ｊ＝　７　Ｈｚ　、　　］、　Ｈ）　　、　　２　
、２２　ｄ　　（Ｊ　＝　７　Ｈｙ、、ＬＨ，）、２．
７４．ｄｄ　　（Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ、＝１．７Ｈｚ　、　
　１　■■）、　　２．７９ｄｄ　　　（、丁　、＝３
Ｈｚ　、　　、１　□＝　１６　Ｈｚ、ＬＨ）　　、２
．８４ｄ　ｄ　　（Ｊ、＝５Ｉ（ｚｌ、１２＝　１７　
Ｈｚ、ＬＨ）　　、　　３．２１　ｄ　ｄ（Ｊ　ｔ　＝
　６　Ｈｚ　、　　Ｊ　２　＝　１．６　Ｈｚ、　１１
（）、４．３０ｍ　　（］、、Ｈ）、５．２９ｄ　　（
Ｊ＝１．２Ｈｚ　　、　　工　１−Ｔ）　　、　　５．
３　５　　ｄ　　　（、丁　＝Ｌ２）（ｚ　、　　ＩＩ
（）　、　　７．５　７ｄ　　　（Ｊ＝９Ｈｚ、　　　
２Ｅ−Ｔ）　、　　８　、２９ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ
）　　；　ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　　：４０２（Ｍ”）、
　３５９、３４２．３１６．３００、２７４、２５８、
２２２゜ 実施例　１フ ルアジリジン ニーイル） カルバペン−２ −エム−カルホキシレー１〜（２↓）の製造ジオキサン
（１００ミクロリツトル）ｌ”ｐ二１〜ロベンジル２−
　（２−アセ１〜キシ−２−メチル−アジリジン−１−
イル）−カルバペン−２−工Ａ−３−カルポキシレー１
〜（０，９ｍ代、２．３ミクロモル）の溶液、脱イオン
水（６０ミクロリツトル）、無水エタノール（８ミクロ
リツトル）および０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（
５ミクロリツｌ〜ル）を木炭担持１０％（重量／重量）
パラジウム（１，、１ｍ＊）とともに水素約３　、５ｋ
ｇ／ｃｍ２．　ｇ（５０ｐｓｊｇ）下、３０分分間上う
した。この混合物を遠心分離し、ペレッ１〜を脱イオン
水で洗浄（］、　ＯＯミクロリットルづつ３回）した。

−１−澄液と洗浄液とを合わせて酢酸エチルで抽出（０
，５ｍｎづつ３回）し、真空蒸発させて４２０ミクロリ
ツ１〜ルのナトリウム２−（２−アセＩ−キシー２−メ
チルアジリジン−１−イル）−力ルバペン−２−エム−
カルボキシレートを収得した。

】４７− 一モルホリンプロパンスルホン酸水溶液（↓０．２ミク
ロリットル）を木炭担持１０％（重量／重量）パラジウ
ム（１，Ｏｙｎｇ）とともに水素約３．５ｋｇ／ｃｍ”
、ｇ　（５０ｐｓｊｇ）１：、室温において振とうした
。３０分後、この混合物を遠心分離し、ベレン１〜を脱
イオン水で洗浄（０，５ｍＱつつ５回）した。合流させ
た」−澄液と洗浄液とを酢酸エチルによって抽出（０、
５ｍ　Ｑ、づつ３回）し、Ｏ′Ｃにおいて真空濃縮して
２．０ｍΩの２−（４−メチル−１、，２，３−１−リ
アゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カ
ルボンと２−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール
−１イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸と
の溶液を収得した。ＵＶλ、□２９５ｎｍ：これはヒド
ロキシアミンヒドロクロリドおよびリン酸２カリウム水
素の添加によって消失した。

実施例　１９゜ 来ｊＭ　（ｊ！ｌ　−Ｑ　８　。

ジオキサン（１，００ミクロリツトル）中ｐニトロベン
ジル２−（４−メチル−１，２゜３−１へリアゾール−
１−イル）−カルバペン２−エム−３−カルボキシレー
トとｐ−二１〜口ベンジル２−（５−メチル−１，２，
３−１〜リアゾール−１−イル）−力ルバペン２−エム
−３−カルボキシレートとの混合物（０，７ｍｇ）の溶
液、脱イオン水（６０ミクロリッ１−ル）、無水エタノ
ール（８，３ミクロリッ１−ル）、およびｐ　Ｈ７、０
の０．５Ｍ４１４８ 乾燥ジクロロメタン（０，３０＋＋＋＋２）中のｐ二１
〜口ベンジル−２−アジド−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（５，９ｍｇ、１８ミクロモル）の
０℃溶液をかきまぜなから１−ジエチルアミノプロピン
（２，５ミクロリツトル、２．０ｍｇ、１８ミクロモル
）によって処理した。１．２５時間後、この混合物を６
　ｃ　ｍ　Ｘ　４　ｍ　ｍのフロリシルの塔によって濾
過し、溶出液を真空蒸発させた。この残渣をｔ枚の５ｃ
ｍＸ２０ｃｍ２５０ミクロンシリカゲル薄層グロマＩ−
グラフィプレー１−へかけ、５；１（容量／容量）のジ
クロロメタン酢酸エチルによって展開し、Ｒ＋０．３０
を中心とするバンドを酢酸エチルで溶出した。

この溶出液を真空蒸発させて］、、２ｍｇＮ、５％）の
ｐ−二１〜口ベンジル２−　（５−ジエチルアミノ−４
−メチル−１，、，２，３−１−リアゾール−１−−イ
ル）−力ルバペン−２−エム−３−カルホキシレー１〜
を収得した。ＩＲ（ＣＨ，、ＣＬ）　：　１７８５．１
．７３０ｃｍ−１：ＮＭＲ（ＣＤＣ氾３）：６０．９２
ｔ　（Ｊ＝７Ｈｚ、　　６８）　　　、　　２．３０ｓ
（３Ｈ）　　　、　　　２．９７ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ
）　、３．１８　ｄ　ｄ　（Ｊ、＝４Ｈｚ１．１　、、
　＝　１．７　Ｈｚ、１．　Ｈ）、３．２４．ｄｄ　（
Ｊ。

＝　１．　Ｏｉ（ｚ、　Ｊ２＝　１．８　Ｈｚ、１．　
Ｈ）　、　３．４．　Ｏｄｄ　（Ｊ、＝８Ｈｚ、Ｊ、＝
１８Ｈｚ、１．Ｈ）、３　、６５　ｄ　ｄ　　（Ｊ　、
＝６　Ｈｚ　、　Ｊ　２　＝１７　Ｈｚ、ＬＨ）、４．
２５ｍ　（１−Ｈ）、５．２２ｄ　（Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．３２ｄ　　（Ｊ＝１４．Ｈｚ、１、　Ｈ）　
、　　７　、４５　ｄ　　（Ｊ　＝　９　Ｉ−Ｉ　ｚ、
２Ｈ）、５１− このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍＱ）によって洗浄
し、合流させた炉液と洗浄液とを真空蒸発させた。残渣
を１枚の２０ｃｍＸ２０（：ｍ２５０ミクロンシリカゲ
ル分取用薄層クロマトグラフィプレートへかけ、９：１
　（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチルによ
って展開した。生成物を酢酸エチルで溶出し、溶出液を
真空蒸発させて］、、２ｍｇ（１９％）のベンジル２−
（２−アセトキシアジリジン−ニーイル）−力ルバペン
−２−エム−３−カルホキシレー１へを収得した。ＩＲ
（ＣＨ２Ｇ　（１２）　：　１７７０．１７３５　ｃ　
ｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ１．９２ｂｔ　（
Ｊ＝６　、５　Ｈｚ、ＩＨ）、２．０８ｔ　（Ｊ＝７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、２．１．３ｓ（３Ｈ）、２．７０ｄｄ　（
Ｊ１＝６　Ｈｚ、　Ｊ　２　”　１７　Ｈｚ、１．　Ｈ
）、２．７６ｄｄ（１丁　ｘ　　＝　６　　Ｈｚ　、　
　Ｊ　２　　＝　１　７　　Ｈｚ　、　　ＩＨ）、　　
　２．８６ｄ　ｄ　（Ｊ　、　＝　２　Ｈｚ　、Ｊ　２
＝　１５　Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４．ｄｄ（、丁、＝５
Ｈｚ、Ｊ２＝１５Ｈｚ、１１（）、４．．１６　ｍ　（
Ｉ　Ｈ）、４．７９ｂｔ（，１８、２２ｄ　　（Ｊ　＝
　９　Ｉ−Ｉ　ｚ　）　　：　Ｍ　Ｓ　　（ｍ　／　ｅ
　）　：４、４．　Ｏｌ　４１４、４　］−２、３９８
，３８４゜３６９、３５７、３５５、３４１、３３３゜
実施例　２０゜ 乾燥ジクロロメタン（２００ミクロリットル）中のベン
ジル２−アジド−カルバペン２−エム−３−カルボキシ
レート（５，３＋ｎ４．１９ミクロモル〉および酢酸ビ
ニル（１００ミクロリツトル）の溶液を過剰の重炭酸す
１ヘリウムによって処理し、３日間室温に保持した。こ
の混合物をフロリシルによって一過し、５２− ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、５．１．７ｓ（２Ｈ）、７．３７
ｍ（５Ｉ−１−）。

実施例２１゜ 乾燥ジクロロメタン中のｐ−ニトロベンジル２−アジド
−カルバペン−２−エム−３カルポキシレー１〜（１１
，，３ｍｇ、３４ミクロモル）、酢酸ビニル（０，１ｍ
Ｑ）、および固形重炭酸ナトリウムの混合物を２日間室
温に保持し、フロリシルによって濾過し、真空蒸発させ
た。残渣を１枚の１５ｃｍＸ２０ｃｍ２５０ミクロシリ
カゲル分取用薄層グロマトグラフィプレートへかけ、５
：１　（容！／容ｊｔ）のジエチルエーテル−酢酸エチ
ルによって展開した。Ｒｆ０．２０　　を中心とするハ
ンドを酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空蒸発させて５
．５ｍｇ（４１％）のｐ−二１〜口ベンジル２−（２−
アセトキシアジリジン−ｊ−イルツー力ルハペンー２−
エム−３−カルホキシレー１〜を収得した。Ｉ　Ｒ（Ｃ
Ｈ２ＣＱＪ）：１７７０．１７３５ｃｍ−’；ＮＭＲ（
ＣＤＣＱ３）：δ１．　、９０　ｄ　ｄ　　（Ｊ　、　
＝　６　Ｈｚ、Ｊ　２　＝７１（ｚ、１Ｉ−ｉ）、２．
１０ｔ（Ｊ＝７Ｈｚ、１−Ｉ−Ｉ）、２．１３ｓ（３Ｈ
）、２．７６ｂｄ　（Ｊ＝５Ｆ（ｚ、２Ｈ）、２．８５
ｄｄ（Ｊ１＝２．５Ｈｚ１．ゴ、＝１５Ｈｚ、１−Ｈ）
、３．２５ｄ　ｄ　（、Ｊ、＝５Ｔ（ｚ、Ｊ２＝１５１
−１．　ｚ、ＬＨ）　、４．１２ｍ　（］、Ｈ）、４．
．８７ｄ　ｄ　　（Ｊ＋、”　６　Ｈ２，Ｊ２＝７　Ｈ
ｚ、１）■）、５．２７ｓ（２Ｈ）、７．４９ｄ　（Ｊ
＝９Ｈｚ、２　１−１　）　　、　　　８　　、２　５
　　ｄ　　　（Ｊ　　＝　　９　　Ｈｚ　　、　　２　
王（）。

実施例２２゜ １５５ ２０ｃｍＸ２０ｃｍ２５０ミクロンシリカゲル分取用薄
層クロマ１〜タラフイプレートへかけ、４：１（容、ａ
ｔ／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチルによって展
開して５．６ｍｇ（３４％）のｐ−ニトロベンジル−２
−（２−カルボエトキシアジリジン−１−イル）−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを１反得した
。Ｒｆ（Ｓｊ−０２，４：↓［ｖ／ｖｌＥ１１．○−Ｅ
ｔＯＡｃ）：０．３０；ＩＲ（ＣＨ，Ｃｌ１１２）：　
１７８０，１７３５，１７１０．１６０５．１５２０．
１３４５．１］、８０ｃｍ−”；ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）
：δ１．３０ｔ　　（Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５　
ｂ　ｔ　　（Ｊ　＝５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、１．９３ｍ　（
ＬＨ）、２．６−２．８ｍ　（４Ｈ）、２．９５ｄｄ　
　（Ｊ１＝５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、↓Ｈ）　、　４
−．０５ｍ　（１）１）　、　４．．２１ｑ　　（Ｊ＝
　７　Ｈｚ、２　Ｈ）、　　５　、３２ｓ　（２Ｈ）、
７．２５ｄ　　（、Ｊ　＝　９　Ｈｚ、２Ｔ（）、８．
３０ｄ　　（Ｊ＝９１（ｚ、２Ｈ）　；　Ｍ、Ｓ　　（
ｍ／　ｅ：ｌ　　：　４０１　　（Ｍ”）、３５５．２
８２．２６５．２３７．２２３゜ＣＯ，Ｅｔ 盪 乾燥ジクロロメタン（０，２５ｍＱ）中Ｐ−二１〜ロベ
ンジル２−アジド−カルバペン−２−エム−３−カルホ
キシレー１−（１２，２ｍＢ、３７．１ミクロモル）お
よび固形重炭酸ナトリウムの混合物へ新しく蒸留したエ
チルアクリレ−１〜（０，２５ｍＱ）を添加した。室温
において２１」間ののち、この混合物をフロリシルによ
って濾過し、このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍＱ）
で洗浄し、合流させた炉液と洗浄液とを真空蒸発させた
。残渣を１枚の−１，５６一 実施例２３゜ ＣＩ＋３ 乾燥ジグロロメタン中のｐ−ニトロベンジル２−アジド
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（８、
１ｍｇ、２５ミクロモル）および過剰の固形重炭酸ナト
リウムとの混合物へ新しく蒸留したＥ−およびＺ−↓−
クロロー１−ブテンの１：ｌ混合物（３００ミクロリツ
トル）を添加した。室温における３０時間および４℃に
おける　２．５日間ののち、この混合物をフロリシルに
よって濾過し、このフロリシルを酢酸エチルで洗浄し、
合流させた炉液と洗浄液とを真空蒸発させた。残渣を１
枚の］、　５　ｃ　ｍ　Ｘ　２０　ｃ　ｍ　２５０ミク
ロンシリカゲル分取用薄層クロマ１−クラフィプＩノー
トにかけ、４：１　（容量／容量）のジエチルエーテル
−酢酸エチルによって展開して２、ＯｍＧ（２２％）の
ｐ−二トロベンジルＥ−およびｚ−２−（２−クロロ−
３−メチルアジリジン−１−イル）−力ルバペン−２エ
ム−３−カルボキシ１ノートの混合物を収得した。Ｒｆ
（Ｓｊｎ、、、４−　：　ｉ、　［ｖ／ｖコＥｔ、０−
ＥｔＯＡｃ）：　　０．５９；　ＩＲ（ＣＨ，Ｃ（１，
）　：　１７７０．１．７３０　ｃ　ｍ−１；ＮＭＲ（
ＣＤ（：Ｑｌ）：δ１．−．３４．　ｄ　（Ｊ　＝　７
Ｈｚ　）および］、、、４４　ｄ　（，１＝６Ｈｚ、２
Ｈ）、２．３０ｍ　（ＩＨ）、２．７８ｄｄ（、］、］
＝：３ｌ−１ｚ１丁　２　　＝　　１　５　　Ｈｚ　　
、　　ＬＨ）　　−２，８１ｄ、　　　（Ｊ＝６Ｈｚ、
２１（、）　、　３−２８　ｄ　ｄ　（Ｊ　、＝６　Ｈ
ｚ、Ｊ、、：１５Ｎ（ｚ、ＩＨ）　、　３　、８０　ｄ
　（Ｊ　＝　６Ｉ−Ｉ　ｚ　）および４．↓４　ｄ　（
Ｊ　＝６Ｈｚ）（Ｉ　Ｈ）、５９ 無水アセＩ−ニトリル（５０ｍ１２）中のカルボン酸１
　（１，６８ｇ、５．５７ミリモル）の溶液をカルボニ
ルジイミダソール（］、００８ｇ６．６８ミリモル、１
．．２ｅｇ）によって処理し、室温において１時間かき
まぜた。マグネシウムアリルマロネート（１，７３ｇ、
５．５７ミリモル）を添加し、この混合物を６０°Ｃの
油浴中において上２時間かきまぜながら加熱した。この
混合物を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中へとり、
ｉ、　Ｎ−Ｅ（ＣＱ　、水、４、．０４ｍ（ＬＨ）、５
．３］、ｍ（２Ｔ（）、７．５６ｄ　　（Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、８．２８ｄ　　（Ｊ＝９ＨＺ、　２Ｈ）。

実施例２４Ａ アリル（ｉＲ５３Ｒ１５Ｒ１６８）−６−［（１１＜）
−］−ヒドロキシエエチル−１−−メチル−２−オキソ
カルバペナム−３−カルボキシレートの製造 本発明の目的用に参考としてここに組み入れであるデー
、エイチ、シイ−ら（１）　、　Ｈ、５ｈｊｈｅｔ　ａ
ｌ、）によるヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ］
、ｅｓ）　２１−巻（］）、２２９４４００頁　１．９
８４）に相当ｐ−ニトロベンジルエステルについて述べ
ているのと類似の方法を使用し、下記に詳述するように
して表題化合物を製造した。

−１，６０− 」０％に２ＣＯ，、水およびブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムによって乾燥し、濾過し。

真空蒸発させて薄黄色の油（１，、６２Ｆ、）を収得し
た。この物質をＥＭシリカゲル６゜（４，０ｇ）による
クロマＩ・グラフにかけ、２：１の塩化メチレン−酢酸
エチルを溶出溶剤として使用し、２分間毎に１．５　ｍ
　Ｑ部分を採取した。フラクション７−１１を合わせ、
真空蒸発させて化合物量（１、１３５，、）を白色の固
体として収得した。

皇見暉彰幹遁 メタノール（１，，２，３ｍＱ）中のケトエステル２　
（１，０４７ｇ、２．７３ミリモル）を６Ｎ　−ＨＣｎ
　　（１、３７ｍ　Ｑ、８．２２ミリモル、３Ｃｇ）に
よって処理し、室温において１−時間かきまぜた。この
溶液をＩ　Ｍ　Ｋ　７ＨＩ）○。

（８，２ｍＱ）によって処理し、数分間かきまぜてから
酢酸エチルおよび水によって稀釈した。有機層を分離し
、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ２、およびブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、真空蒸発させ
て生成物３　（０，６５３ｇ、８９％）を透明な油とし
て収得した。

の製造 −１６３− １：２の塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として使用
し、３分間毎に２５ｍＱ部分を採取した。フラクション
８−２０から薄黄色の油としての粗ジアゾケ１〜エステ
ル−４２（６７％、０．４８ｇ）が得られた。この生成
物は冷凍庫へ貯蔵中に部分固化した。この混合物を石油
エーテル−ジエチルエーテルですりつぶして固体部分を
採取し、追加層ｉ＋Ｉ＋エーテルージエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥して白色結晶としての４を収得した。

（５）の製造 ０ ｅ Ｏ ｅ 無水アセトニトリル（９，６＋ｎＱ）中β−ケトエステ
ル３（０，６５ｇ、２．４１−ミリモル）の溶液をトリ
エチルアミン（０，４０ｍＱ、２．８９ミリモル）およ
びヘキサン中Ｐ−ドデシルベンゼンスルホニルアジドの
溶液（０，８７Ｍ溶液の３　、３　ｍ　Ｑ、２．８９ミ
リモル）によって仮埋した。得られる溶液をふた付きフ
ラスコ中室温において１時間かきまぜながら、真空蒸発
させた。残渣を酢酸エチル中へとり、水（２回）および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、
濾過し、真空蒸発させて黄色の油（１，７６５ｇ）を収
得した。この粗生成物をＥＭシリカゲル６０（３５ｇ）
によるクロマ１−グラフにかけ、−１６４− 結晶としてのジアゾケトエステル４　（４５ｍｇ、Ｏ，
１５２ミリモル）、ロジウムオクタノニー１へ（１，２
ｍｇ、０．００１５４ミリモル）および無水トルエン（
３，０ｍＱ）の混合物を油浴中８０℃において窒素雰囲
気下１５分間加熱した。（注意：加熱まえに室温におい
てガスの発生が起った。）室温へ冷却したのち、この反
応混合物を酢酸エチル（３ｍＱ）で稀釈し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、塩化メチレ
ンによるス１〜リップを行って薄縁色の油としての５（
４１ｍｇ、］、　Ｏ０％）を収得した。

５のスペクトルデータ：ＩＲ（ＣＨ７Ｃ息、）３６００
．１７６５．１７４５．１．２１０　ｃｍ””　；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＱ、）δ１．．２２　（ｄ、　Ｊ＝　７．８
Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）　、↓、３９　（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ、　ＣＨ３ＣＨＯＨ）、２．８５　（ｄｑ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、３．２７　（ｄｄ、Ｊ＝２．３
　　ａｎｄ　　６．９Ｈｚ、Ｈ６）　、４−．２７（ｄ
ｄ、Ｊ＝２．３　　ａｎｄ　　７．８Ｈｚ、Ｈ５）、４
．３３　（ｍ、ＣＨ３ＣＨＯＨ）、４．７０（ｍ、１−
（３ａｎｄ　　ＯＣＨ，、）、　　５．３５　　（ｍ、
＝ＣＨ２）、５．９０　（ｍ、ＣＨ＝）；Ｍ、Ｓ（質量
スペクトル）ｍ／ｅ　　２６７　（Ｍ”）、２４−９．
２２６．２２３、１８２、１６１　、１３８゜ 実施例　２４゜ ４０ 一エムー３−カルボキシレート（２８）の製造・１６フ
ー バペンー２−エムー３−カルボキシレート（１２ｍｇ＞
を透明な油として収得した。

無水塩化メチレン（０，０３ｍＱ）および無水アセトニ
トリル（０，１２ｍＱ）の中のトシレート（１２ｍｇ、
　０．０２９ミリモル）を０℃まで冷却し、Ｉ、４，７
，１０，１３，１．６−ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン（７，７ｍ４．０．０２９ミリモル）およびす１〜リ
ウムアジド（５，７ｍｇ、０．０８８ミリモル）によっ
て処理し、冷却しながら１．　Ｏ０分間かきまぜた。こ
の混合物を酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムによって乾燥し、濾過し、真空蒸発させて油（
８，５ｍＨ）とした。この残液を１枚の０．２５ｍｍＸ
８．５Ｘ２０ｃｍシリカゲルＯＦプレートによる分取用
クロマトグラフにかけ、３：１の塩化メチレン−酢酸エ
チルを展開溶媒として使用し、アリル（５Ｒ１６Ｓ）−
２−アジド−６−［（Ｒ）−１−ヒトロキシエチルコカ
ルバペン−２−エム−３−カルホキシレー１−無水塩化
メチレン（１−、Ｏｍ　Ｑ　）中に溶解した前実施例２
４．　Ａにおいて製造したアリル（３Ｒ、５丁く　、　
　６Ｓ）　　−６−［（Ｒ）　　−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソカルバベンエム−３−カルボキシレー
ト（２５，３ｍｇ、０．１−ミリモル）の溶液をｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物（３２，６ｍｇ、０１ミリモル
）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９，
２μ、　Ｑ、０．１１　ミ’ＪモｊＩｉ）ニよ−）　テ
％理し、得られる溶液を窒素雰囲気下Ｏ℃において３時
間かきまぜた。この溶液を塩化メチレンによって稀釈し
、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空蒸発させ
た。

残渣を１枚の０．５ｍｍＸ２０Ｘ２０ｃｍシリカゲルＧ
Ｆプレー１〜によるクロマトグラフにかけ、１：工の酢
酸エチル−塩化メチルを展開溶媒として使用してアリル
（５Ｒ１６Ｓ）６−　［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−２−（ｐ−ｈルエンスルホニルオキシ）カル−１６
８− （１，，２ｍｇ）を透明な油として収得した。ＩＲ（無
溶媒）２１１５．１７７０．１７４５．１７００．１５
９０ｃｍ−１；　ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ（１３）６１．３６
　（ｄ、Ｊ＝６゜２１（ｚ、ＣＭ３ＣＨ）。

３．１１．　（ｄ　、　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ、ＣＨ２
）、３．２１（ｄｄｌ、Ｊ　＝　２　、７　　ａ　ｎ　
ｄ　　７　、　］、　Ｈｚ　、　Ｈ６）、４　、２４．
　（ｍ　、Ｈ５およびＣＨ３ＣＨ）。

実施例２５゜ １：］、の］塩化メチレンー酢酸エチル２．７ｍ息〉中
のアリル（５Ｒ１６３）−２−アジド−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレーｈ（４２ｍＦ！、、０．１５ミリモル）お
よび１〜リフエニルフオスフイン（］、２ｒｒ＋Ｂ、０
．０’１．５ミリモル）の７容液を酢酸エチル中の０．
５Ｍカリウム２−エチルヘキサノニー１〜（０，３ｍＱ
、０．１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニル
フォスフイン）パラジウ１．（０）（Ｊ３．８ｍｇ、０
．０１２ミリモル）によって処理する。この混合物を窒
素′＃聞気ト室渇において１５分間かきませ、ジエチル
エーテルで稀釈し、遠心分離を行う。不溶性のペレッ１
〜をエーテルで洗浄し、真空乾燥してカリウム（５Ｒ１
６Ｓ）〜２−アジド−６［（Ｒ）１−ヒドロキシエチル
］−カネバペン−２−エム−３−カルホキシレー１−を
収得する。

実施例２Ｇ。

＋１ｆｌ −１７１− （５Ｒ１６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−２−（ｐ−１〜ルエンスルホニルオキシ）カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを収得する。

この溶液を、カリウムアジ１〜（２４３ｍｇ、３ミリモ
ル）および無水塩化メチレン（１ｍＱ）中１．．．４．
、７．１０．１３．１６ヘキサオキサシグロ方クタデカ
ン（２６４ｍｇ、１ミリモル）の溶液によって処理する
。得られる混合物を０℃において３時間かきまぜてから
、フロリシルの小型パッドによってｉ濾過し、これを酢
酸エチルで洗浄する。

この炉液と洗浄液とを真空蒸発させて残渣とし、これを
シリカゲルによる分取用層クロマｌ−グラフにかけてｐ
−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ）−２−アジド−６−［
（Ｒ）１−ヒ１〜ロキシエチル］カルバペン−２−エム
−３−カルホキシレー１〜を収得する。

実施例　２７゜ 無水アセ１〜ニトリル（１−Ｏｍ　Ｑ、　）中のｐ二Ｉ
〜口ベンジル（３Ｒ１５Ｒ１６８）−６［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルゴー２−オキソカルバペナム−３−カ
ルホキシレー１−（３４，８ｍｇ、］ミリモル）の溶液
を窒素雰囲気下Ｏ″Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１９２μＱ、１　、１ミリモル）およ
び新しく再結晶したｐ−トルエンスルホン酸無水物（３
４３ｍｇ、１．０５ミリモル）によって処理する。得ら
れる溶液を０℃において１時間かきまぜてｐ−ニトロベ
ンジル−１，７２− ｐ−二１−口ベンジル（５Ｒ２６Ｓ）−２−アジド−６
−［（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２
−エム−３−カルホキシレー１−　（７５ｍｇ、０．２
ミリモル）、テトラヒｌくロフラン（］、、　４　ｍ　
Ｑ　）、エタノール（１４ｍＱ）、重炭酸ナトリウム（
１６，８ｍｇ、０．２ミリモル）を含有する脱イオン水
（ｉ］、ｍＱ）およびカーボン担持１０％パラジウム（
７５ｍｇ）の混合物を水素約３．３ｋｇ／ｃｍ、ｇ（４
，５ｐｓｉｇ）下、室温において２時間振とうする。こ
の混合物をシーライ１〜パツドによって肇過して触媒を
除去し、これを水洗する。

合流させた炉液と洗浄液とを３部のジエチルエーテルに
よって抽出し、真空濃縮して約１、　Ｏｍ　Ｑ、とじ、
凍結乾燥してナトリウム（５Ｉく、６Ｓ）　−２−アミ
ノ−６−［（Ｒ）−１＝ヒドロキシエチル］カルバペン
−２−エム−３−カルホキシレー１−を収得する。

実施例２８゜ 水（２，５ｍＱ）中のす１−リウム（５Ｒ１１７５ 中ではげしくかきまぜる。この水性層を分離し、真空濃
縮し、凍結乾燥してナトリウム（５Ｒ１６Ｓ）−２−ア
セトアミド−６＝［（Ｒ）−１−−ヒ１〜ロキシエチル
］カルバペン＝２−エム−３−カルボキシレート（３２
）を収得する。

実施例２９゜ 無水テトラヒドロフラン（２ｍｆｆ）中ｐ−ニトロベン
ジル（５Ｒ１６Ｓ）−２−アンド６　［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カル６Ｓ）　−２−アミノ−６−［（
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−
カルホキシレーｈ　（２３ｍｇ、０．１ミリモル）の溶
液を水浴中にて冷却し、かきまぜながら重炭酸ナトリウ
ム（８４ｍｇ、１ミリモル）およびジオキサンによって
処理する。得られる溶液を冷却してかきまぜなからジオ
キサン（０，５ｍＱ）中アセチルクロリｌ＜（ｌｌμｆ
ｌ、０．１５ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴
下する。さらに３０分間かきまぜたのち、この溶液を１
−Ｍの硫酸によってｐＨ６，８まで酸性化し、ジエチル
エーテルで抽出（１０ｍＱづつ３＠）する。水性相に酢
酸エチル（２，５ｍ＋Ｑ）を加え、１Ｍの硫酸によって
ｐ　Ｈ２，３しこまで酸性化しながら水浴中にて強力に
かきまぜる。この水性相を分離し、さらに酢酸エチルで
抽出（Ｚｍｆｌづつ２回）する。

合流させた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄してから水
（５ｍ（ｉ）を加え、ＩＮの水酸化すＩ−リウムによっ
てｐＨを７にしながら水浴−１７６− バペンー２−エムー３−カルポキシレーＩ・（３７ｍｇ
、０．１ミリモル〉およびトリエチルアミン（１４μα
、０．１ミリモル）の溶液を水浴中で冷却し、その間硫
化水素を１５分間にわたって静かにバブルさせる。０℃
においてさらに１５分間保った後、この溶液を真空蒸発
させ、残渣をシリカゲルによる分取用層クロマトグラフ
にかけてｐ−二トロベンジル（５Ｒ１６Ｓ）−２−アミ
ノ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコカルバペン
−２−エム−３−カルホキシレー１〜を収得する。

実施例３０゜ ｐ−二１〜口ベンジル（５Ｒ１６Ｓ）−２（４ アジド−アセ１〜アミド）　−６−［（Ｒ）−無水テト
ラ上１〜ロフラン（２＋ｒ＋Ｑ）中ｐニトロベンジル（
５Ｒ１６Ｓ）−２−アミノ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチルコカルバペン−２−エム−３−カルホキシレ
ー１−（３５ｍｇ、０．１ミリモル）の１容液を一２５
°Ｃまで冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（１５，
９ｍＦＸ、　０．１３ミリモル）によって処理し、また
テ１〜ラヒドロフラン（０，５ｍＤ、）「４４２−アジ
ドアセチルクロリド（１４，３ｍｇ、０．１２ミリモル
）の溶液を５分間にわたって滴下する。得られる混合物
を窒素雰囲気下Ｏ°Ｃにおいて４時間かきまぜる。この
混合物を酢酸エチルで稀釈し、ｐ　Ｈ３のリン酸塩緩衝
液、水、５％重炭酸す１〜リウム水溶液およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濾過し真空
蒸発させた。残渣をシリカゲル薄層分取用プレー１〜に
よるクロマ］−グー　１７９− Ｎ−メチルモルフォリン塩酸塩緩衝液（０，５ｍ　Ｑ　
）によって稀釈する。得られる混合物をカーボン（１０
ｍｇ’）上２０％の水酸化パラジウムによって処理しパ
ール（Ｐａｒｒ）の装置によって室温において２時間、
約３．２に、ｇ／ｃｍ２．　ｇ（４５ｐｓｉｇ）におい
て水素化を行う。この混合物をシーライ１へパットによ
って濾過し、このパッドを水洗する。合流させた炉液と
洗浄液との水性部分を塩化メチレンによって２回、ジエ
チルエーテルによって１回抽出を行う。この水性相をｆ
〔空濃縮させて約２ｍＱの容積としてダウエックス（Ｄ
Ｏ１１６Ｘ）５０ＷＸ４胡脂（す１〜リウム形、２００
４００メツシユ）のカラムに加え、これを冷室中におい
て脱イオン水によって溶出する。

紫外線検知によって同定された適当なフラクションを合
わせ、真空濃縮させ、さらに凍結乾燥して（５Ｒ１６Ｓ
）−２−（２−アジドアセトアミド）−６−［（Ｒ）＝
↓−ヒドロキシエチルコカルバペン−２−エム−３−力
ラフにかけて、表題化合物を収得する。

実施例３１゜ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセｌ−アミド（０，２ｍＱ）中ｐ−
二１〜ロベンジル−（５Ｒ１６Ｓ）−２＝（２−アジド
アセトアミド）　−６−［（Ｒ，）１−ヒトロキシエチ
ルコーカルバペン−２−エム−３−カルホキシレーｈ（
１０，８ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液をｎ−ブタ
ノール（１，ｏｒｎＱ）、酢酸エチル（０、５ｍ　Ｑ　
）、水（１，０ｍｆｌ）および０．５Ｍのｐ　Ｈ６、８
の−１，８０− ルボン酸を収得する。

実施例　３２゜ 過剰の重炭酸ナトリウムを含有する無水テトラヒドロフ
ラン（５ｍＱ）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ）
−２−アジド−６［（Ｒ）−１−ヒトロキシエチルコー
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（７５ｍ
ｇ、０．２ミリモル）と２，３−ジヒドロフラン（０，
２５ｍｆｌ）との混合物を１週間４℃に保持する。この
混合物を濾過し、炉液を真空蒸発させる。残渣をシリカ
ゲルによる分取用薄層りＯマＩ〜グラフにかけて精製し
、ｐ−二１〜口ペンシル（５Ｒ５６３）−６−［（Ｒ）
−］−ヒドロキシエチルコー２−［４（２−ヒドロキシ
エチル）−１，２，３］・リアゾール−１−イル］カル
バベンー２−エムー３−カルボキシレートを収得する。

実施例３３゜ カルボキシレート（３７）の製造 １８３ トリアゾール−１−イル］カルバペンー２エムー３−カ
ルボキシレートを収得する。

実施例３４゜ 無水アセト二ｌ−リル（］、Ｏｍｎ）中、ここに参考と
して組み入れであるチイ、エイチ。

テトラヒドロフラン（５，５ｍ１２）中ｐ−ニトロベン
ジル（５Ｒ１６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チルコー２−［４−（２−ヒドロキシエチル）　−１，
、２，３−１−リアゾール−１−イル］カルバペンー２
−エムー３−カルポキシレーｈ　（３５ｍｇ、０．０８
ミリモル）の溶液をエタノール（２，８ｍｆｌ）および
重炭酸ナトリウム（６、８ｍｇ、０．０８ミリモル）を
含有する脱イオン水（４，２ｍＱ）によって稀釈する。

得られる溶液をエタノール（２，７＋ｎＱ）中のカーボ
ン担持１０％パラジウム（３７ｍｇ）の事前還元混合物
へ添加し、この混合物を水素雰囲気室温において２時間
かきまぜる。シーライ１〜パツドによってこの混合物を
濾過し、これを水洗する。このミ戸液と洗浄水とを塩化
メチレンおよびジエチルエーテルによって抽出し、真空
濃縮し、凍結乾燥してナトリウム（５Ｒ１６Ｓ）−６［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１，２，３−］＆４− シイ−らのへテロサイクルズ、２１巻（１）、２９−４
０頁に記載の方法によって製造したＰ−二１〜口ベンジ
ルー（ＩＲ１３Ｒ１５Ｒ１６ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−メチルカルバペ
ナム−３−カルホキシレーｈ（３６２ｍｇ、１ミリモル
）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（１９２μα、１．１ミリモル）およびｐ　
−ｈルエンスルホン酸無水物（３４，３ｍｇ、１．０９
ミリモル）によって処理する。得られる溶液を窒素雰囲
気下Ｏ℃において１時間かきまぜてｐ−ニトロベンジル
（ＩＲ１５Ｒ１６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
を収得する。

この２環式ｌ−シレートの溶液をカリウムアジド（２４
，３ｍｇ、３ミリモル）によって処理し、また塩化メチ
レン（１ｍＱ）中の１゜４．７，１０．．１３．１６−
ヘキサオキサシグロオクタデカン（２６４，ｍ　＋ｘ、
１ミリモル）の溶液によって処理する。得られる混合物
を０℃において５時間かきまぜてからフロリシルの小型
のカラムによって濾過し、これを酢酸エチルによって溶
出した。この炉液と洗浄液とを真空蒸発させて残渣とし
、これをシリカゲルによる迅速クロマ１へグラフにかけ
て精製して表題化合物を収得する。

実施例　３５゜ 実施例１−３４に述べたものと類似の方法を使用して下
記の諸化合物を製造する。

１８７ ８ −　Ｎｌｌ５Ｏ２ＣＨ３ ａ ９ １ −　Ｎｌ＋ＣＮ１（ＣＨ３ ａ ０ １ ＮＨＣＮ　（ｃ＋＋３）２ ａ 似企笠 Ｒ″” ＮＲｌＲ” −１８８− １ −ＮＨＣ０ＣＨ３ −Ｎ＋＋とＨ 化會復 Ｒ１６ ＮＲ’Ｒ２ ３ ｉし互換 Ｒ” ＮＲ’Ｒ” ３ １９１ −１９２− ７− ａ ８ １ 一ＮＨＰ　（ＱＣ）１３）２ ａ 但念艷 ｒ＜１．６ Ｒ１Ｒ２ ３ 也企隻 Ｒ” ＮＲ’Ｒ２ ３ ７ ＮＨＣ＋＋３ ａ ８ Ｎ　（Ｃ１，３）。

ａ ６ ７ ８ ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ３ Ｎ３ ＮＨ２ １ −ＮＨＣＣＨ３ ９ ＣＨ３ １ −Ｎ１１ＣＮＨＣ＋＋３ ａ ００ ＣＨ。

１ −Ｎｌ＋ＣＨ ａ ９５− １９６− １０ ＣＨ３ ｌ Ｎ１１ＣＮＨ７ １１ ＣＨ３ −ＮＨＣＩ＋３ １２ ＣＨ３ Ｎ　（ＣＨ３）２ 化登惣 Ｒ１６ ＮＲ”Ｒ” ３ 実施例　３６゜ 薬剤組成物類の製造 一例としての単位投薬量形体物が、化合物Ａ（実施例２
８の化合物）１２０ｍｇとラクトース２０ｍｇおよびス
テアリン酸マグネシウム５ｍｇを混合しこの混合物１４
５ｍｇのＮｏ、３ゼラチンカプセルへ詰めるによって調
製される。同様にして、より多い活性成分とより少いラ
クトースを使用して他の投薬量形体物をＮｏ、３ゼラチ
ンカプセル中へ詰めることもできるが、１４５ｍｇより
も多い成分を一度に混合することが必要な場合には、圧
縮錠剤およびピルのようなより大型のカプセルとするこ
とができる。下記の実施例は調薬処方物の調製を説明す
るものである。

−１９９− 化合物Ａ 稀釈剤（注射用滅菌水） ５００　　ｎ＋ｇ 　　ｃｃ 搭垂蚕戒　　　　　　　　　　　−個あたり化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　１００　ｍ（＜ヒドロプロピ
ルメチルセルロース　　５　ｍｇ滅菌水　　　　　　　
　　　　　全量をＩｍＱ旦１目１夜 化合物Ａ ベンザルコニウムクロリド 滅菌水 １００　　ｍｇ ０．１．Ｂ 全量を１ｍ氾 局処用軟膏 化合物Ａ １．００　　ｍｇ ポリエチレングリコール４０００ 米国薬局方 ４００　　ｍｇ なお、本発明の技術の態様は例えば次のと錠　　　　　
　　　　　１−錠あたり 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　１２５　ｍｇコ
ーンスターチ、米国薬局方　　　　６　Ｉｎｇリン酸２
カルシウム　　　　　　　　Ｈ］２ｍｇラクｈ−ス、米
国薬ノｉ６方　　　　　１．９０　ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　残余／８００　ｍｇこの活性成分をリン
酸２カルシウム、ラクトースおよび約半量のコーンスタ
ーチと混成する。この混合物をつぎに１５％コーンスタ
ーチペースｔ−（６ｍｇ）とともに粒状化し、粗いふる
いにかける。これを４５℃において乾燥し、Ｎｏ、１６
スクリーンを介してふたたびふるいにかける。コーンス
ターチの残余分とステアリン酸マグネシウムとをこの混
合物へ添加し、圧縮して、各８００　ｍ　ｇ、直径約１
．３ｃｍ（０，５インチ）の錠剤とする。

非口径用溶液 アンプルニ 一個あたり −２００− おりである。

王、　下記の構造、 （式中、Ｒ＆は水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ６
およびＲ７は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
って置換できる直鎖状、分枝状または環式のＣ，、−Ｃ
５アルキルから選ばれ、またＲ６　およびＲ７は両者が
同時に未置換アルキルとはならないことを条件として、
一体となって、必要に応して上記の置換基によって置換
されたＣ７−Ｃ４アルキリデンとすることもでき、また
Ｒ、　１．６は独自に水素またはメチルである）をもつ
ことを特徴とする化合物。

２．　Ｒ′が水素であり、またＲ’”は水素、ＣＨｌＣ
Ｉ−Ｉ、−、（ＣＩ■、）、ＣＨｌＩ（○ＣＢ（２−１
ＣＩ（３ＣＴＩ　Ｏｌｌ−１（ＣＨ，）、ＣＯＨ−５Ｆ
ｃＨ７Ｃｌ−１０Ｈ−１ＣＨ，ＣＩＩ　Ｆ−１ＣＨ３Ｃ
Ｆ、−１ＣＨ３ＣＨ（Ｏ８Ｏ３Ｔ（）−５（ＣＨ，）７
Ｃ（○Ｈ）−１またはＣＨ３ｃ　Ｈ（Ｎ　Ｒ２，）　−
；であるが、またはＲ’とＲ７とが一体となッテｃＨ３
Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）＝となっている第１項の化合物。

３、式 大中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロッキング
基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ７お
よびＲ′′は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホ０３ ラルケニル、およびアラルキニル；］個または複数個の
へテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選ばれ、またその複素環部分に連結するアル
キル部分が１−６個の炭素原子をもつヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシク
リルアルキルからなる群から選ばれ、またＲ１上の１個
または複数個の置換基は互に無関係にカルボキシル、ス
ルホ、０１Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、（Ｃ
，−０６アルコキシ）カルボニル、塩素、臭素、フッ素
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（ＣＩ　
　Ｃ４アルキル）−アミノ、ジ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）
アミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキル
スルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、必要に
応じて〕−個または２個のＣ，−Ｃ，アルキルによって
Ｎ原子」二を置換されたカルバモイル、スルファモイル
、（ＣＩ　　Ｃ６アルキル）−カルボニル、アリール、
カルボニル、またはヘテロアリ−キシ、アミン、保護さ
れたアミノによって置換できる直鎖状、分枝状、または
環式のＣ４（：５アルキルから選ばれ、またＲ６および
Ｒ７は両者が同時に未置換アルキルとはならないことを
条件として、一体となって、必要に応じて上記の置換基
によって置換されたＣ２−Ｃ４アルキリデンとすること
もでき、Ｒ１，ＧはＨまたはメチルであり、Ｒ１は水素
、置換または未置換非アシルヒドロカルビルから選ばれ
、またＲ２ばアシルである；の構造をもつことを特徴と
する化合物。

４、　Ｒ１が水素：１−１０個の炭素原子をもつ置換ま
たは未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３−６個の炭素原子をもちまたアル
キル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル。

シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル
；フェニルなどのアリール；アリール部分がフェニルで
あり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラ
ルキル、ア−２０４− ルカルボニルから選ばれ、またＲ２は下記の基からなる
群から選ばれ、 ０　　　０　　　　０ その式中、Ｒ３は水素：　１−１０個の炭素原子をもつ
置換または未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもちア
ルキル部分に１−−６個の炭素原子をもつシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシグロア
ルキル；アリール：アリール部分は）エニルであり、ま
た脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル；１個または複数個の
へテロ原子は１−／１個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選ばれ、またその複素環部分に連結するア
ルキル部分は↓−６個の炭素原子をもち、またへテロア
リール基は必要に応してＣニー０４アルキル基によって
環窒素原子が四級化されうるヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ル；からなる群から選ばれ；Ｒ３」二の１５個または複
数個の置換基は互に無関係に、ｌ個またはより多数個の
カルボキシル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコ
キシ、（Ｃ□−０６アルコキシ）カルボニル、臭素、塩
素、フッ素、アンド、ヒドロキシル、スルホ、シアノ、
ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１Ｃ，アルキル）アミノ、ジ
（Ｃ，、−Ｃ４アルキル）アミノ、トリ　（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）アンモニウム、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ
，−ＣＢアルキ−２０７− 炭素原子をもつアラルキル；１個または複数個のへテロ
原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄部分からなる群
から選ばれ、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をも
ち；またへテロアリール基は必要に応じてＣニー０４ア
ルキル基によって環窒素原子が四級化されうるヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル；からなる
群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５−ｈの１個または複数個
の置換基は互に無関係に１個またはより多数個のカルボ
キシル、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃニー０４アル
キル）アミノ、ジ（Ｃ１−０４アルキル）アミノ、トリ
　（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）アンモニウム、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ１−Ｃｌ、ア
ルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、
シアノ、必要に応じてｌ個または２個のＣ，−Ｃ４アル
キルによって窒素上を置換されたカルバモイル、スルフ
ァモイルまたはスルホから選ばれ；また置換基Ｒ４およ
びＲ５はそれらが結合してぃルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ
，アルキルスルホニル、必要に応じて１−個または２個
のＣ１−０４アルキルによってＮ原子」二を置換された
カルバモイル、サルファモイル、（Ｃｓ、　　ＣＧアル
キル）−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
ールカルボニル、（Ｃ１，ＣＧデアルル）カルボニルオ
キシ、（Ｃニー０６アルキル）カルボニルアミノ、必要
に応じてＣ，−０４アルキルによってｌ個または複数個
のＮ原子上が置換されたグアニジノ；および必要に応し
てＣ，−Ｃ４アルキルによって１個またはより多数個の
Ｎ原子上を置換されたカルバモイミトイルから選ばれ；
またＲ４およびＲｓは互に無関係に、水素；Ｊ−１０個
の炭素原子をもつ置換または未置換アルキル；シクロア
ルキル環内に３−６個の炭素原子をもち、またアルキル
部分に１−−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、およびアルキルシグロアルキル
；フェノールのようなアリール；脂肪族部分が１−６個
の２０８ る原子と共に５−７員環を形成でき、この環は必要に応
じて１個またはより多数個の上記置換基によって置換で
き、また必要に応じて酸素、硫黄、アミノ、またはモノ
（Ｃニー０４アルキル）アミノのようなヘテロ基がその
中に入ってもよく、またＲ１およびＲ２もそれらが結合
している窒素原子とともに連結して５７員複素環を形成
でき、この環は必要に応じてＲ１およびＲ２にたいして
」１記に規定された置換基によって置換できるものであ
る第３項の化合物。

［式中、Ｒ，ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基または薬学的に許容される基であり、Ｒ”は水素
またはメチルであり、Ｒ７およびＲ６はフッ素、ヒドロ
キシ、保護されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保
護されたアミノによって置換できる直鎖状、分枝状また
は環式Ｃ，−Ｃ，，アルキルから選ばれ、またＲ６とＲ
′とは両者が同時に未置換アルキルにはならないことを
条件として、一体となって必要に応じて上記の置換基に
よって置換されたＣ７−Ｃ４アルキリデンとすることが
でき、またＲ８およびＲ″は互に無関係にＩＩ　；必要
に応してハロ、○Ｒ１１、ＮＲ，”ＣＯＲ，”、ＣＯＮ
　Ｒ２”　、　ＣＯＲ”、　ＣＮ、０ＣＯＲ”、ＮＲ，
”Ｃ（Ｘ、、）Ｒ，”！、Ｎ３、Ｒ”Ｓ　、　Ｒ１Ｌ’
　Ｓ　ＯＲ”　Ｓ　Ｏ７、およびＯＳ　Ｏ，Ｒ”’から
選ばれた］−３個の置換基によって置換されたアルキル
、アルケニル、またはアルキニルから選ばれ、上式中、
Ｒ１０＝アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ”Ｒ″′またはト■、およびＸ、＝Ｏ，Ｓ、またはＮ
Ｒ”であり、またＲＲおよびＲ９はアリール。

アラルキル；０、Ｓ、またはＮから選ばれた４原子以Ｆ
を含有する５または６員へテロ１１− メチル；によって置換された低級アルキル；から選ばれ
、それらはさらに↓個またはより複数個の　）パ、ＣＱ
、Ｂ　ｒ、ＣＦ３、ＯＲ”ＮＲ７”、○ＣＯＲ”、また
はＮＲ′１Ｃ（Ｘ、）Ｒ”によって置換され、またＲ８
とＲ９とは接合して１個の酸素または窒素を含む５また
は６貝環を形成してもよい第５項の化合物。

７、式 ［式中、Ｒ”はＨまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ６
は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換で
きる直鎖状、分枝状または環式Ｃ，−ＣＳアルキルから
選ばれ、またＲ６とＲ′とは、両者が同時に未アリール
環、およびヘテロアラルキルから選ぶことができ、これ
らはハロ、アルキル、Ｃド１、○Ｒ１１、ＮＲ２１］、
Ｃｏ７Ｒ”Ｃ０ＮＲ２１″、ＣＯＲ”、ＣＮ、０ＣＯＲ
”ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）　Ｒ”、Ｒ”　Ｓ　、　Ｒ”　Ｓ　
ＯｌまたはＲ，１，Ｏｓ○、から選ばれた↓乃至３個の
置換基によって置換でき、またＲ１′およびＲ９は互に
無関係にＯＲ１，１、ＮＲ７１１、Ｃｏ７Ｒ”Ｃ０ＮＲ
２”、ＣＯＲ”、ＣＮ、０ＣＯＲ”ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）　
１；？、”、Ｒ１１Ｓ　、Ｒ”　Ｓ　ＯｌまたはＲ”Ｓ
Ｏ２から選ぶことができ、またＲ８とＲ９とは接合して
０、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ，ｌから選ばれた２個以
下のへテロ原子を含有する５乃至７員複素環をも形成で
きるコの構造をもつことを特徴とする化合物。

６、　Ｒ８およびＲ９がＨ；またはＯＨ、アルコキシ、
Ｎ　Ｈ２，モノ−またはジアルキルアミン、ＮＲ”Ｃ（
Ｘ）Ｒ”、Ｎ３、Ｒ”５Ｏ２０、フェニル、　ベンジル
、ピリジル、ピリジルメチル、チエニル、またはチエニ
ル−２１２− 置換アルキルとはならないことを条件として、一体とな
って、必要に応じて上記の置換基によって置換されたＣ
、−Ｃ４アルキリデンとすることができ、またＲａは水
素、塩カチオン、エステルブロッキング基、または薬学
的に許容されるエステル基であり、Ｒ１，２Ｒ１３、Ｒ
１４およびＲ”は互に独立にＨ、アルキル、アルケニル
、およびアラルキニルから選ばれ、これらはハロ、ＯＲ
１１、Ｎ　Ｒ，１，ＩＣ○２Ｒ１１、ＣＯＮ　Ｒ２”、
ＣＮ、０ＣＯＲ”ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ、）Ｒ”、Ｒ
”Ｓ、Ｒ”ＳＯ５またはＲ”ＳＯ２によってモノまたは
ジ置換でき、」１式中、Ｒ”はアルキル、アリールまた
はアラルキルであり、Ｒ”＝Ｒ”またはＨｌおよびＸ＝
Ｏ，Ｓ、またはＮ　Ｒ１，１であり、またＲ１２、Ｒ１
，３、Ｒ”およびＲ１″′は４原子以下の○、Ｎ、また
はＳを含有する５または６員環のアリール、アラルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルとすることが
でき、また３個以下のハロ、アルキル、ＣＦ３．０Ｒ１
１、Ｎ　Ｒ７１１、ＧＯ７Ｒ１１ＣＯＮＲ２１１、ＣＯ
Ｒ’″、ＣＮ、０ＣＯＲ”ＮＲ１１Ｃ（Ｘ）　Ｒ”、Ｒ
”　Ｓ　、　Ｒ’。Ｓ　ＯｌまたはＲ’０ＳＯ，によっ
て置換でき、またＲ１２Ｒ′３、Ｒ”およびＲ”は２個
以下の○Ｒ′。

ＮＲ，、”、ＣＯＲ７Ｒ”、ＣＯＮ　Ｒ７′。、ＣＮ、
ｃｏｒＣ’、ｏｃｏＲ”、ＮＲ１１Ｃ（Ｘ）Ｒ”Ｒ１１
Ｓ　、　Ｒ”　Ｓ○またはＲ１０Ｓｏ２とすることがで
き、またさらにＲ１２とＲ１，４および／またはＲ″′
とＲ”とは内環中の複素原子の合計数が２個よりも多く
ないことを条件どして、接合して、２個以１Ｚの○、Ｎ
、ＳＯｌまたはＳ０２　を含有する５乃至７員環をそれ
ぞれ含む１個または２個の環を形成できるコの構造をも
つことを特徴とする化合物。

８、　式、 １５− びアルキルシクロアルキル；アリール部分はフェニルで
あり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアリ
ール、アラルキル、アラルケニル、およびアラルケニル
；１個または複数個のへテロ原子が１−４個の酸素、窒
素または硫黄原子からなる群から選ばれまた複素環式部
分に接合されたアルキル部分が１６個の炭素原子をもつ
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、
およびヘテロシクリルアルキル、から選ばれ、Ｒ１およ
びＲ”Ｊｚの１個または複数個の置換基は互に無関係に
カルボキシル、スルホ、Ｃ１−Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、ＣＧＩ　　ＣＧアル
コキシ）カルボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ
、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（ＣＩ　　Ｃ４アルキ
ル）アミノ、ジ（Ｃ＋−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−
Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、必要に応じて１個また
は２個のＣ４−０４アルキルによって［式中、Ｒａは水
素、塩カチオン、エステルブロッキング基、または薬学
的に許容されるエステル基であり、Ｒ７およびＲ”は水
素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、スル
ホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換できる
直鎖状、分枝状または環式のＣ５−〇、デアルルから選
ばれ、またＲ６とＲ７とは両者が同時に未置換アルキル
とはならないことを条件として、一体となって、必要に
応じて上記の置換基によって置換された０２Ｃ４アルキ
リデンを形成でき、またＲ１およびＲ２は互に無関係に
水素；置換または未置換非アシルヒドロカルビルからな
る群から選ばれる］表されることを特徴とする化合物。

９、　Ｒ１およびＲ２が水素；１−１．０個の炭素原子
をもつ置換または未置換アルキル、アルケニル、および
アルキニル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子
をもち、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつ
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ１６− Ｎ）Ｍ子上を置換されたカルバモイル、スルファモイル
、（Ｃ，−Ｃ，アルキル）−カルボニル、アリールカル
ボニル、またはへテロアリールカルボニルから選ばれる
第８項の化合物。

１０、　　下記の構造式Ｉをもつ化合物の製造方法にお
いて、 （ａ）　　化合物■： と活性化剤またはハロゲン化剤との接触によ式中、Ｘは
脱離基である； （ｂ）」１記のようにして形成された化合物とアジド交
換試薬との接触によるアジド化合物■の形成； て、必要に応じて上記の置換基によって置換されたＣ、
、−Ｃ４アルキリデンとすることができ、ＲＩ　Ｇは水
素またはメチルである；の工程を含むことを特徴とする
方法。

（ｃ）上記のようにして形されたアジド化合物の接触水
素化反応または化学還元反応による還元、Ｃ式中、Ｒａ
は水素、塩カチオン、エステルブロッキング基、または
薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ７およびＲ６
は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換で
きる直鎖状、分枝状または環式のＣ１−Ｃ，アルキルか
ら選ばれ、またＲ’とＲ７とは両者が同時に未置換アル
キルとはならないことを条件として、一体となっ２１９ −２２０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
   グ基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ＾
   ７およびＲ＾６は水素：フッ素、ヒドロキシ、保護され
   たヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノ
   によって置換できる直鎖状、分枝状、または環式のＣ＿
   １−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６およびＲ＾
   ７は両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
   件として、一体となって、必要に応じて上記の置換基に
   よって置換された Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることもでき、Ｒ＾１
   ＾６はＨまたはメチルであり、Ｒ＾１は水素、置換また
   は未置換非アシルヒドロカルビルから選ばれ、またＲ＾
   ２はアシルである；の構造をもつことを特徴とする化合
   物。 ２、Ｒ＾１が水素；１−１０個の炭素原子 をもつ置換または未置換アルキル、アルケニルおよびア
   ルキニル；シクロアルキル環中に３−６個の炭素原子を
   もちまたアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシ
   クロアルキル；フエニルなどのアリール；アリール部分
   がフェニルであり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原
   子をもつアラルキル、アラルケニル、およびアラルキニ
   ル；１個または複数個のヘテロ原子が１−４個の酸素、
   窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ、またその複
   素環部分に連結するアルキル部分が１−６個の炭素原子
   をもつヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
   リル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選
   ばれ、またＲ＾１上の１個または複数個の置換基は互に
   無関係にカルボキシル、スルホ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   コキシ）カルボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ
   、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル）−アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル、
   必要に応じて１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   によってＮ原子上を置換されたカルバモイル、スルファ
   モイル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）−カルボニル、ア
   リール、カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル
   から選ばれ、またＲ＾２は下記の基からなる群から選ば
   れ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 その式中、Ｒ＾３は水素；１−１０個の炭素原子をもつ
   置換または未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニ
   ル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもちア
   ルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル
   、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロアル
   キル；アリール；アリール部分はフェニルであり、また
   脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラルキル、ア
   ラルケニルおよびアラルキニル；１個または複数個のヘ
   テロ原子は１−４個の酸素、窒素または硫黄原子からな
   る群から選ばれ、またその複素環部分に連結するアルキ
   ル部分は１−６個の炭素原子をもち、またヘテロアリー
   ル基は必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基によって
   環窒素原子が四級化されうるヘテロアリール、ヘテロア
   ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
   ル；からなる群から選ばれ； Ｒ＾３上の１個または複数個の置換基は互に無関係に、
   １個またはより多数個のカルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルコキシ）カルボニル、臭素、塩素、フッ素、アジ
   ド、ヒドロキシル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、
   モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）アンモニウム、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   キルスルホニル、必要に応じて１個または２個のＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキルによってＮ原子上を置換されたカルバ
   モイル、サルファモイル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）
   −カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカ
   ルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）カルボニルオキ
   シ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）カルボニルアミノ、必
   要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによって１個または
   複数個のＮ原子上が置換されたグアニジノ；および必要
   に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによって１個またはよ
   り多数個のＮ原子上を置換されたカルバムイミドイルか
   ら選ばれ；またＲ＾４およびＲ＾５は互に無関係に、水
   素；１−１０個の炭素原子をもつ置換または未置換アル
   キル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもち
   、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシ
   クロアルキル；フェノールのようなアリール；脂肪族部
   分が１−６個の炭素原子をもつアラルキル；１個または
   複数個のヘテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄
   部分からなる群から選ばれ、また脂肪族部分は１−６個
   の炭素原子をもち；またヘテロアリール基は必要に応じ
   てＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基によって環窒素原子が四級
   化されうるヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
   シクリル；からなる群から選ばれ；Ｒ＾４およびＲ＾５
   上の１個または複数個の置換基は互に無関係に１個また
   はより多数個のカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、
   モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）アンモニウム、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１
   −Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフ
   ィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル、シアノ、
   必要に応じて１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   によって窒素上を置換されたカルバモイル、スルファモ
   イルまたはスルホから選ばれ；また置換基Ｒ＾４および
   Ｒ＾５はそれらが結合している原子と共に５−７員環を
   形成でき、この環は必要に応じて１個またはより多数個
   の上記置換基によって置換でき、また必要に応じて酸素
   、硫黄、アミノ、またはモノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   ）アミノのようなヘテロ基がその中に入ってもよく、ま
   たＲ＾１およびＲ＾２もそれらが結合している窒素原子
   とともに連結して５−７員複素環を形成でき、この環は
   必要に応じてＲ＾１およびＲ＾２にたいして上記に規定
   された置換基によって置換できるものである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
   ング基または薬学的に許容される基であり、Ｒ＾１＾６
   は水素またはメチルであり、Ｒ＾７およびＲ＾６はフッ
   素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、スルホキシ、
   アミノ、保護されたアミノによって置換できる直鎖状、
   分枝状または環式Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、
   またＲ＾６とＲ＾７とは両者が同時に未置換アルキルに
   はならないことを条件として、一体となって必要に応じ
   て上記の置換基によって置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アル
   キリデンとすることができ、またＲ＾８およびＲ＾９は
   互に無関係にＨ；必要に応じてハロ、ＯＲ＾１＾１、Ｎ
   Ｒ＿２＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾
   １、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾
   １＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｎ＿３、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ
   ＾１＾０ＳＯＲ＾１＾１ＳＯ＿２、およびＯＳＯ＿２Ｒ
   ＾１＾０から選ばれた１−３個の置換基によって置換さ
   れたアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選ば
   れ、上式中、Ｒ＾１＾０＝アルキル、アリールまたはア
   ラルキルであり、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾１＾０またはＨ、お
   よびＸ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲ＾１＾１であり、またＲ＾
   ８およびＲ＾９はアリール、アラルキル；Ｏ、Ｓ、また
   はＮから選ばれた４原子以下を含有する５または６員ヘ
   テロアリール環、およ びヘテロアラルキルから選ぶことができ、これらはハロ
   、アルキル、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿２＾１＾
   １、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾１、ＣＯ
   Ｒ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾１Ｃ
   （Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯ、ま
   たはＲ＾１＾０ＳＯ＿２から選ばれた１乃至３個の置換
   基によって置換でき、またＲ＾８およびＲ＾９は互に無
   関係にＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿２＾１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾
   １＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ
   、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１
   、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯ、またはＲ＾１＾０Ｓ
   Ｏ＿２から選ぶことができ、またＲ＾８およびＲ＾９と
   は接合してＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ＿２から選ば
   れた２個以下のヘテロ原子を含有する５乃至７員複素環
   をも形成できる］の構造をもつことを特徴とする化合物
   。 ４、Ｒ＾８およびＲ＾９がＨ；またはＯＨ、アルコキシ
   、ＮＨ＿２、モノ−またはジアルキルアミノ、ＮＲ＾１
   ＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｎ＿３、Ｒ＾１＾０ＳＯ＿２
   Ｏ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、
   チエニル、またはチエニルメチル；によって置換された
   低級アルキル；から選ばれ、それらはさらに１個または
   より複数個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾１
   、ＮＲ＿２＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾１、またはＮＲ＾
   １＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１によって置換され、またＲ＾
   ８とＲ＾９とは接合して１個の酸素または窒素を含む５
   または６員環を形成してもよい特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＾６はＨまたはメチルであり、Ｒ＾７お
   よびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
   ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
   って置換できる直鎖状、分枝状または環式Ｃ＿１−Ｃ＿
   ５アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７とは、両者
   が同時に未置換アルキルとはならないことを条件として
   、一体となって、必要に応じて上記の置換基によって置
   換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることができ
   、またＲ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
   グ基、または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ
   ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は
   互に独立にＨ、アルキル、アルケニル、およびアラルキ
   ニルから選ばれ、これらはハロ、ＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿
   ２＾１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾
   １、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾０、ＮＲ＾
   １＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０
   ＳＯ、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２によってモノまたはジ
   置換でき、上式中、Ｒ＾１＾０はアルキル、アリールま
   たはアラルキルであり、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾１＾０または
   Ｈ、およびＸ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲ＾１＾１であり、ま
   たＲ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾
   ５は４原子以下のＯ、Ｎ、またはＳを含有する５または
   ６員環のアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは
   ヘテロアラルキルとするこ とができ、また３個以下のハロ、アルキル、ＣＦ＿３、
   ＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿２＾１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１
   、ＣＯＮＲ＿２＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣ
   ＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾
   １＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯ、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２
   によって置換でき、またＲ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾
   １＾４およびＲ＾１＾５は２個以下のＯＲ＾１＾０、Ｎ
   Ｒ＿２＾１＾０、ＣＯＲ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２
   ＾１＾０、ＣＮ、ＣＯＲ＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾１、
   ＮＲ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾
   １＾０ＳＯまたはＲ＾１＾０ＳＯ＿２とすることができ
   、またさらにＲ＾１＾２およびＲ＾１＾４および／また
   はＲ＾１＾３とＲ＾１＾５とは両環中の複素原子の合計
   数が２個よりも多くないことを条件として、接合して、
   ２個以下のＯ、Ｎ、ＳＯ、またはＳＯ＿２を含有する５
   乃至７員環をそれぞれ含む１個または２個の環を形成で
   きる］の構造をもつことを特徴とする化合物。 ６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
   ング基、または薬学的に許容されるエステル基であり、
   Ｒ＾７およびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護
   されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたア
   ミノによって置換できる直鎖状、分枝状または環式のＣ
   ＿１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７
   とは両者が同時に未置換アルキルとはなら ないことを条件として、一体となって、必要に応じて上
   記の置換基によって置換された Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキリデンを形成でき、またＲ＾１お
   よびＲ＾２は互に無関係に水素；置換または未置換非ア
   シルヒドロカルビルからなる群から選ばれる］表される
   ことを特徴とする化合物。 ７、Ｒ＾１およびＲ＾２が水素；１−１０個の炭素原子
   をもつ置換または未置換アルキル、アルケニル、および
   アルキニル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子
   をもち、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつ
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
   ルシクロアルキル；アリール部分はフェニルであり、ま
   た脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアリール、ア
   ラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル；１個ま
   たは複数個のヘテロ原子が１−４個の酸素、窒素または
   硫黄原子からなる群から選ばれまた複素環式部分に接合
   されたアルキル部分が１−６個の炭素原子をもつヘテロ
   アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、および
   ヘテロシクリルアルキル、から選ばれ、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２上の１個または複数個の置換基は互に無関係にカル
   ボキシル、スルホ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）カル
   ボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ニ
   トロ、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ
   、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフィニル
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル、必要に応じて１
   個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによってＮ原子
   上を置換されたカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６アルキル）−カルボニル、アリールカルボニ
   ル、またはヘテロアリールカルボニルから選ばれる特許
   請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、下記の構造式 I をもつ化合物の製造方法において
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ）化合物II： ▲数式、化学式、表等があります▼ と活性化剤またはハロゲン化剤との接触による化合物Ｖ
   の形成： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは脱離基である； （ｂ）上記のようにして形成された化合物とアジド交換
   試薬との接触によるアジド化合物IIIの形成； ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）上記のようにして形されたアジド化合物の接触水
   素化反応または化学還元反応による還元、［式中、Ｒ＾
   ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキング基、また
   は薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ＾７および
   Ｒ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
   キシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって
   置換できる直鎖状、分枝状または環式のＣ＿１−Ｃ＿５
   アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７とは両者が同
   時に未置換アルキルとはならないことを条件として、一
   体となって、必要に応じて上記の置換基によって置換さ
   れたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることができ、Ｒ
   ＾１＾６は水素またはメチルである；の工程を含むこと
   を特徴とする方法。