JPS6253988A

JPS6253988A - ２−アザ置換１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸

Info

Publication number: JPS6253988A
Application number: JP61132906A
Authority: JP
Inventors: バートン　ジー．クリステンセン; ロナルド　ダブリユ．ラトクリフ; ジヨン　シー．チヤバラ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1985-06-10
Filing date: 1986-06-10
Publication date: 1987-03-09
Anticipated expiration: 2009-02-23
Also published as: JPH03255085A; EP0208889A1; CA1297110C; JPH0613517B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アジド、アシルアミノ、アミノ、アルキル−
およびジアルキルアミノ、トリアゾリル、トリアシリニ
ル、アジリジニルを包合−Ｆス９−７ぜ暑焔光ルノ、り
壱１１１１→Ｉ。

（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）　抗生物質、およびそれラノ
調薬上許容可能な塩、エステル、アミドおよび無水物誘
導体類に関するものである。

カルバペネム抗生物質類は主としてチェナマイシンの発
見によって当業者に知られており、治療上興味あるまた
魅力ある広汎な抗菌活性スペクトルを示し、その構造式
は、であり、これは米国特許牙３，９５０，３５７号に
開示されている。

チェナマイシンのＮ−ホルムイミドイル誘導体は、結晶
形でありまた市販品では成長性の高いチェナマイシン形
であってこれも望ましい広い抗菌活性スペクトルを示す
ものであり、米国特許牙４，１９４，０４７号に開示お
よび特許請求されており、それにはチェナマイシンから
の合成法も開示されている。

チェナマイシンおよびその誘導体類の抗菌活性は驚異的
でしかも特別に広いスペクトルをもっているが、それで
もなお新らしいより効果的な抗生物質類が引続き求めら
れている。

その理由は、大量使用を継続すると病原菌種に選択的に
耐性菌株を生じさせるので、どの抗生物質にも安定した
効果がないことである。

また既知の抗生物質には、成るタイプの微生物にたいし
てだけしか効果がないという欠点もある。したがって新
抗生物質の探索が続けられており、これはカルバペネム
類化合物にもあてはまる。

たとえば、クリステンセンら（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ
−ｅｔａｌ、）による米国特許牙４，４２４，２３０号
（これは１９８４年１月３日に許与され、メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ　＆　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、　）に譲渡されている）
（式中、Ｒ′およびＲ“は互に無関係にＨ１置換または
未置換アルキル、およびアラルキル基から選ばれるか、
または一体となって置換または未置換の環状基を形成す
る）の６−（１′−ヒドロキシエチル）−３−置換アミ
ノ−１−７ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−カルボン酸類が開示されている。

またビー、ジー、クリステンセンら（Ｂ、Ｇ。

Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　）による米国
特許矛４．２１７，４５３号（これは１９８０年８月１
２日に許与され、メルク社に譲渡されている）には構造
式、（式中、Ｒ１は水素またはアシルであり、Ｒ／およびＲ
１１は互に無関係に水素、置換または未置換のアルキル
およびアラルキルからなる群未置換の環状基を形成する
〕の６−アミド−３−置換−アミノ−１−７ザビシクロ
［３，２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸が開示されている。

文献へテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　
　牙２２巻、牙１１号、牙２４８７−２４９０頁には、
　Ｃ（３）−７ジドセフエムとグリニヤール試薬との反
応によるトリアジン類の形成、および電子に富む多種の
ジポーラロフィル類（ｄｉｐｏｌａｒｏｐｈｉｌｅｓ）
　　との反応によるＣ（３）−置換アミジン類、イミデ
ート類、イミノラクトン類およびアジリジン類の生成に
ついて述べられている。しかしカルバペネム類について
詳しく述べられていない。

本発明の目的は、動物と人間との治療および非動物系に
有用な新規の抗生物質を提供することである。これらの
抗生物質類は、代表的にニス、アウレウス（Ｓ、　ａｕ
ｒｅｕｓ　）、ストレプトミセス・ピオゲネス（Ｓｔｒ
ｅｐ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびビー、ズブチリス
（Ｂ、　５ｕｂｅｔｉｌｉｓ）−の↓うなダラム陽性菌
とイー、コリ（Ｂ、ｃｏｌｔ）、　シュードモナス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、プロテウスモルガニ（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓｍｏｒｇａｎｔｉ）、セラチア（Ｓｅｒｒ−ａ
ｔｉａ）、およびクレーブシーラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ）、めようなダラム陰性菌とをともに含む広い範囲の
病原菌にたいして活性があると信じられる。さらに本発
明の目的は、上記抗生物質類およびそれらの無毒性の薬
学的に許容される塩類および誘導体類；上記抗生物質類
を含む医薬組成物類；を製造する化学的方法の提供であ
り、また抗生物質効果が求められる場合における上記抗
生物質類および組成物類の投薬を含む治療法の提供であ
る。

本発明によれば、下記の構造、（式中、Ｒａは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学的に許容できるエステル基であり　Ｒ６
およびＲ７は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
って置換できる直鎖状、分校状または環式Ｃ１−Ｃ，ア
ルキルから選ばれ；またＲ６およびＲ７は両者が同時に
未置換アルキルとはならないことを条件として、一体と
なって、必要に応じて上記の置換基によって置換された
Ｃ、−Ｃ４アルキリデンとすることもでき、また１１４
は独自に水素またはメチルである）をもつ化合物が提供
される。

また構造式、（式中、Ｒ８は水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学的に許容されるエステル基であり　１７
およびＲ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
って置換できる直鎖状、分枝状、または環式のＣ，−Ｃ
，アルキルから選ばれ、またＲ６およびＲ７は両者が同
時に未置換アルキルとはならないことを条件として、共
同して、必要に応じて上記の置換基によって置換された
Ｃ２−Ｃ，アルキリデンとすることもでき、Ｒ１６はＨ
ｔたはメチルであり　Ｂｌは水素、置換または未置換非
アシルヒドロカルビルからなる群から選ばれ、またＲ２
はアシルである）の化合物も提供される。′非アシルヒ
ドロカルビル〃という用語は非アシル連結によって直接
アミノ窒素につながったヒドロカルビル基を意味する。

１ヒドロカルビル′という用語は、１−１０個の炭素原
子をもつアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シク
ロアルキル環中に３−６個の炭素原子をもちまたアルキ
ル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルおよびアリール；アリール部分は
フェニルであり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子
をもっ７ラルキル、アラルケニル、およびアラルケニル
８１個または複数個のへテロ原子は１−４個の酸素、窒
素または硫黄原子からなる群から選ばれ、またその複素
環部分に連結するアルキル部分は１−６個の炭素原子を
もつヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、およびヘテロシクリルアルキルを包含することを意
味する。Ｒ１上の１個または複数個の置換基は独自にカ
ルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ，アルキル、ｃ、−ｃ、ア
ルコキシ、（ｃ、　−ｃ。

アルコキシ）カルボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（ｃｌ−ｃ、フル
キル）−７ミノ、ジ（ｃ、　−ｃ、　フルキル）アミノ
、ｃｌ　　’６アルキルチオ、ｃｌ−Ｃ６アルキルスル
フィニル、ｃ、−ｃ６アルキルスルホニル、必要に応じ
て１個または２個の０１　　’４アルキルによってＮ原
子上を置換されアルキル）−カルボニル、アリールカル
ボニル、またはへテロアリールカルボニルから選ばれる
。−アシル′であるということは、Ｒ２が下記の諸基か
らなる群から選ばれるものであることを意味しており、その式中、Ｒ３は水素；１−１０個の炭素原子をもつ置
換または未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル
：シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもち、ま
たアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロ
アルキル；アリール；アリール部分はフェニルであり、
また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラルキル
、アラルケニル、およびアラルケニル：１個または複数
個の複素原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選ばれ、またその複素環部分に連結するア
ルキル部分は１−６個の炭素原子をもち、またヘテロア
リール基は必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル基によって
環窒素が４級化されうるヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル；
からなる群から選ばれ一、Ｒ３上の１個または複数個の
置換基は独自に、１個またはより複数個のカルボキシル
、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ，アルコ
キシ）カルボニル、臭素、塩素、フッ素、アジド、ヒド
ロキシル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ４アルキルン
アミノ、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アンモニウム、Ｃ
１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニ
ル％　Ｃ１’６アルキルスルホニル、必要に応じて１個
または２個のＣ，−Ｃ，アルキルによってＮ原子上を置
換されたカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ，−Ｃ，
アルキル）−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、（ＣｔＣａアルキル）カルボニル
オキシ、（Ｃ１’６アルキル）カルボニルオキシ、必要
に応じてＣ，−Ｃ４アルキルによって１個またはより複
数のＮ原子上が置換されたグアニジノ、および必要に応
じてＣ，−Ｃ４アルキルによって１個または２個のＮ原
子上を置換されたカルバモイミドイルから選ばれ；また
Ｒ４およびＢＳは互に無関係に、水素；１−１０個の炭
素原子をもつ置換または未置換アルキル；シクロアルキ
ル環内に３−６個の炭素原子をもち、またアルキル部分
に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、およびアルキルシクロアルキル：フェ
ノールのようなアリール；脂肪族部分は１−６個の炭素
原子をもつアラ−４個の酸素、窒素または硫黄部分から
なる群から選ばれ、また脂肪族部分は１−６個の炭素原
子をもち、またへテロアリール基は必要に応じて、Ｃ１
−Ｃ４アルキル基によって環窒素原子が四級化されうる
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル；
からなる群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５上の１個または
複数個の置換基は互に無関係に、１個または複数個のカ
ルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ，−Ｃ４
アルキル）アミノ、ジ（ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ、
トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル〕アンモニウム、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ、Ｃ，−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ６アル
キルスルフィニル、Ｃ２−Ｃ６アルキルスルホニル、シ
アノ、必要に応じて１個または２個のＣ１−０４アルキ
ルによって窒素上を置換されたカルバモイル、スルファ
モイルまたはスルホから選ばれ；また置換基Ｒ４および
Ｒ５はそれらが結合している原子とともに５−７または
複数個の上記置換基によって置換でき、また必要に応じ
て酸素、硫黄、アミノ、またはモノ（Ｃ，−Ｃ４アルキ
ル）アミノのような複素基によって中断できる。Ｒ１お
よびＲ２もまたそれらが結合している窒素原子とともに
連結して５−７員複素環を形成でき、この環は必要に応
じてＲ１およびＲ２にたいして上記に規定された置換基
によって置換できる。

また下式の化合物が提供される。

式中、Ｒ７およびＲ６は水素：フッ素、ヒドロキシ、保
護されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護された
アミノによって置換されてもよい直鎖状、分枝状または
環式Ｃ０−Ｃ。

アルキルから選ばれ、またＲ６およびＲ？は両者とも同
時に未置換アルキルとはならないことを条件として、一
体となって、必要に応じて上記の置換基によって置換さ
れたＣ、　−Ｃ４アルキリデンとすることができ；　Ｒ
１６はＨまたはメチルであり、また各Ｒ２は互に無関係
にアシルとなるが、Ｈｌ　と１アシル〃とは上記に規定
したものと同じである。

さらにまた、下式の化合物が提供される。

式中、ＨＩＬは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学上許容される基であり、１１１１は水素
またはメチルであり、Ｒ？およびＲ６はフッ素、ヒドロ
キシ、保護されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保
護されたアミノによって置換できる直鎖状、分枝状また
は環式Ｃ，−Ｃ，アルキルから選ばれ、またＲ６とＲ７
とは両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
件として、一体となって、必要に応じて上記の置換基に
よって置換すｈ　ｔ、ニー　ｃ２−ｃ、アルキリデンと
なることができ、またＲ８およびＲ９は互に無関係にＨ
；必要に応じて八日、ＯＲ＋　１、ＮＲ，”　、ＣＯＲ
”。

Ｃ０ＮＲ２”、　ＣＯＲ”、ＣＮ、　０ＣＯＲＩＩ、Ｎ
Ｒ”　Ｃ（Ｘ）　Ｒ”、Ｎ３、Ｒ”　Ｓ、　Ｒ”Ｓｏ、
Ｒ”Ｓｏ２．およびＯＳ　０２Ｒ”から選ばれた１−３
個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、
またはアルキニルから選ばれ、上式中、Ｒ１°＝アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１′＝Ｒ１０
またはＨｌおよびｘ＝ｏ、ｓ、またはＮ　Ｒ１１であり
、またＲ８およびＲ９はアリール、アラルキル；０、Ｓ
、またはＮから選ばれた４原子以下を含む５または６員
へテロアリール環、およびヘテロアラルキル、から選ぶ
ことができ、これらはハロ、アルキル、　ＣＦ、、ＯＲ
”、Ｎ　Ｈ，ｌ　１、ＣＯ２Ｒ’　”、Ｃ０ＮＲ，”、
ＣＯＲ”、ＣＮ、　０ＣＯＲ”、ＮＲ”　Ｃ（Ｘ）Ｒ”
、　Ｒ”　Ｓ、　Ｒ”　Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ２から選
ばれた１乃至３個の置換基によって置換でき、またＲ８
およびＲ９は互に無関係に０Ｒ１１、ＮＲ−”　　　ｒ
’ｎ−’ｐ−”　　　ｌ”！ｎＮＷ−１１ｒｎｔ＞ｉｔ
　　　（’Ｍ　　ｎｒｙｎｕ”ＮＲ宜ＩＣ（Ｘ）Ｒ”、
Ｒ”Ｓ、　Ｒ”Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ、から選ぶことが
でき、ま°たＲ８とＲ９とは接合して０、Ｎ、Ｓ、Ｓｏ
、またはＳ０２から選ばれた複素原子２個以下を含有す
る５乃至７員複素環をも形成できる。

また、下式の化合物が提供される。

式中、Ｒ１６はＨまたはメチルであり　Ｒ？およびＲ６
は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換で
きる直鎖状、分校状または環式Ｃ１−Ｃ，アルキルから
選ばれ、またＲ６と８７とは両者が同時に未置換アルキ
ルにはならないことを条件として、両者で、必要に応じ
て上記の置換基によって置換されたＣ２−Ｃ４アルキリ
デンとすることができ、またＲａは水素、塩カチオン、
エステルブロッキング基、または薬学的に許容されるエ
ステル基であり；Ｒ１ζ１１３、Ｒ１４、および１１５
は互に無関係にＨ，アルキル、アルケニル、およびアラ
ルキニルから選ばれ、これらはハロ、０Ｒ１１、Ｎ　Ｈ
，１１、ＣＯ２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ，”、ＣＮ、　０ＣＯＲ
１１、Ｃ０ＲＩ’、ＮＲ”　Ｃ（Ｘ）Ｒ”、　Ｒ”　Ｓ
、　Ｒ’°ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ、によってモノまたは
ジ置換でき、上式中、Ｒ１０はアルキル、アリール、ま
たはアラルキルであり、１１１　＝：　１１０またはＨ
ｌおよびｘ＝ｏ、ｓまたはＮ　Ｈｌ　１であり、またＲ
１２　、　Ｒ１３、Ｒ１４およびＨＩ　Ｓは４原子以下
の０、Ｎ、またはＳを含有する５または６員環の７リー
ル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ルとすることができ、また３個以下のハロ、アルキル、
ＣＦ、、ＯＲ”、Ｎ　Ｒ２１１、Ｃｏ２Ｒ”。

Ｃ０ＮＲ，”、ｃｏＲ’′、ＣＮ、　０ＣＯＲ”、ＮＲ
”　Ｃ（Ｘ）Ｒ”、Ｒ”　Ｓ、　Ｒ”　Ｓｏ、またはＲ
”Ｓｏ□　゛によって置換でき、またＲ１２、ｇ１！、
Ｒ１４、および１１５は２個以下の０ＲＩＯ１ＮＲ，！
０１ＣＯＲ２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ，”、ＣＮ、　ＣＯＲ”、
０ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ”、Ｒ”Ｓ、Ｒ”Ｓｏ、
　　また□はＲ１０Ｓｏ２　　とすることができ；また
さらにＲＩ２と１１４および／またはＲＩ３とＲＩ　５
　　とは両環中のへテロ原子の合計数が２個よりも多く
ないことを条件として接合して、２個以下の０、Ｎ、Ｓ
ｏ、またはＳ０２を含有する５乃至７員環をそれぞれ含
有する１個または２個の環を形成できる。この環形成構
成物であるＨ　１２とＢ　Ｉ　４および／またはＨ１３
とＨ＋　５　とはたがいにシス方向となる。

゛さらに下式の化合物が提供される。

式中、Ｒ１６はＨまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ６
は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって置換で
きる直鎖状、分枝状または環式Ｃ１−Ｃ，アルキルから
選ばれ、またＲ６と８７とは両者が同時に未置換アルキ
ルとはならないことを条件として両者で、必要に応じて
上記の置換基によって置換できるＣ２−Ｃ，アルキリデ
ンとすることができ、Ｒａは水素、塩カチオン、エステ
ルブロッキング基または薬学的に許容されるエステル基
であり、１１１、Ｈ１３、Ｒ１４およびＲＩ　ＩＩは互
に無関係にＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキルから選ばれ、このア
ルキルはハロ、ＣＯ，Ｒ”　’、ＣＯＮＨＲ２’　ｔ、
　ＣＯＲ”、Ｒ”Ｓｏ、およびＲ１０Ｓｏ２から選ばれ
た２個以下の基によって置換でき、上式中、Ｒ１０はア
ルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｈ１１＝１
１０またはＨおよびＸ＝ＯまたはＮ　Ｈ１１であり；ま
たさらにＢ　Ｉｌｌ、Ｈ１３，１１４、およびＨ１５は
上記の置換基によって置換された０乃至４個の０、Ｎ１
またはＳを含有する５または６員環の７リール、アラル
キル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルとする
ことができ、−ｉ　タＲ１２、Ｒ１３，１１４、オヨヒ
Ｒ１５ハＯ乃至２個の０ＣＯＲ”、ＣＮ、　ＣＯＲ”、
Ｃｏ２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ２”。

Ｒ”Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ□とすることができ、さらに
Ｒ１２とＢ　Ｉ　４および／またはＲＩ　３とＲＩ　５
とは両環の複素原子の数が４個を超えないことを条件と
して、接合して、０乃至２個の０、Ｎ、Ｓ、ＳＯｌまた
はＳＯ□を含有する１乃至２個の５乃至７員環を形成で
き、また複素環Ｎ原子はアシル化形態アジリジンとの結
合のα位置においてのみ位置することができる。この環
形成置換基Ｈ１２とＲ１４および／またはＲ１３と１１
５とはたがいにシス位置となる。

下式の化合物が提供される。

式中　Ｈｌは水素、塩カチオン、エステルブロッキング
基、または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ７
およびＲ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
　。

つて置換できる直鎖状、分枝状または環式Ｃ１−Ｃ，ア
ルキルから選ばれ、またＲ６とＲ？とは両者とも未置換
アルキルではないことを条件として一体となって、必要
に応じて上記の置換基によって置換されたＣ２−Ｃ４ア
ルキリデンを形成でき、またＲ１およびＲ２は独自に水
素；置換または未置換非アシルヒドロカルビルからなる
群から選ばれる。′非アシル化ヒドロカルビル′という
用語は、１−１０個の炭素原子をもつアルキル、アルケ
ニル、およびアルキニル；シクロアルキル環内に３−６
個の炭素原子をもちまたアルキル部分に１−６個の炭素
原子をもつシクロアルキル、シクロアルキルアルキルお
よびアルキルシクロアルキル；アリール部分はフェニル
でありまた脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアリ
ール、アラルキル、アラルケニル、およびアラルケニル
１１個または複数個のへテロ原子が１−４個の酸素、窒
素または硫黄原子からなる群から選ばれ、また複素環式
部分に接合されたアルキル部分は１−６個の炭素原子を
もつヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、およびヘテロシクリルアルキル；を意味するもので
あり、Ｒ１およびＲ２上の１個または複数個の置換基は
独自にカルボキシル、スルホ、Ｃ３−Ｃ６アルキル、ｃ
ｌ−Ｃ６アルコキシ％（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ〕カルボ
ニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、モノ（Ｃ１Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ
１Ｃ，アルキル）アミノ・、ｃｌ−ｃ、フルキルチオ、
ｃＩ　　ｃ、アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキ
ルスルホニル、必要に応じて１個または２個のＣ，−Ｃ
４アルキルによってＮ原子上を置換された、　カルバモ
イル、スルファモイル、（ｃｌ−ｃ。

アルキル）−カルボニル、アリールカルボニル、または
へテロアリールカルボニルから選ばれる。

また下記の構造式ＩＶＡをもつ化合物を製造する方法に
おいて、ＶＡ（ａ）２環式ケトエステル：（ｎ）（式中、Ｒａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１６は前記に規定し
た通りである）と活性化剤との接触による２置換カルバ
ペネム■の形成：（ｂ）　　上記のようＫして形成されたカルバペネムと
アジド交換試薬との接触によるアジド化合物■の形成： ■ （ｃ）　　上記のようにして形成されたアジド化合物の
接触水素化反応または化学還元反応による還元、（式中
、Ｈ＆は水素、塩カチオン、エステルブロッキング基、
または薬学的に許容可能なエステル基であり、Ｒ？およ
びＲ６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによって
置換できる直鎖状、分枝状ま　　　　　□たは環式Ｃ，
−Ｃ，アルキルから選ばれ、またＲ６とＲ７とは両者と
も未置換アルキルではないことを条件として一体となっ
て、必要に広１−で）−ＩＰの督漁其ｆ上つイ晋揃火柄
ナーｒ−Ｃ４アルキリデンとすることができ、Ｒ１６は
水素またはメチルである）を含む構造式ＩＶＡをもつ化
合物を製造するプロセスが提供される。

上述のように、本発明は一般式Ｉの成る種の２−アザ−
置換１−力ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸
好ましい式ＩＢの化合物、および抗生物質として有用な
それらの薬学的に許容される塩およびエステル誘導体類
に関するものである。

式中、Ｒ６およびＨ？は互に無関係に水素；７ツ素、Ｉ
：）’ロキシ、保護されたヒドロキシ、スルフオキシ、
アミノ、保護されたアミノによって置換できる直鎖状、
分枝状または環式Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、またＲ６
およびＲ７は両者が同時に未置換アルキルとはならない
ことを条件として一体となって、同様に置換されたＣ２
−Ｃ４アルキリデンとすることができ；また式中のＡｚ
ａは−Ｎ３または−ＮＲ’　Ｒ”であり、ここでＲ１お
よびＲ２がとりわけ水素、アルキル、アシルであり、ま
た接合してトリアゾリル、ドリアシリニル、アジリジニ
ルを含む３乃至７個の原子から成る環を形成でき、また
３１６はＲ１およびＲ２がＨまたはアルキルである場合
にメチルであることを条件、としてＨ４たはメチルであ
る。Ｒ６、Ｒ？、ＲＩ６．Ｒ１およびＲ２の重要性につ
いては後により詳しく述べる。

また既知の適切に置換された２環式ケトエステル■から
２−アジドの中間体■を経由して構造■の抗生物質を製
造する方法が欧州特許子７９７３号および米国特許矛４
，３１０，５３８号に記載されており、この両特許は参
考文献としてここに組み入れる。

■旦式中、Ｈ＆は水素、塩カチオン、脱離性のエステル保護
基、または薬学的に許容できるエステル部分である。

またＩの薬学的に許容できるカルボキシル誘導体がその
エステル類、無水物類およびアミド類を含めて開示され
ているが、これらは抗生物質であり、下記の一般構造式
（ＩＡ）によって表わすことができる。

式中、Ｘ′は酸素、硫黄またはＮＲ”　（Ｒ”　＝Ｈま
たは１−６個の炭素原子をもつ低級アルキルであり；Ｒ
３′は水素：または薬学的に許容し得る塩、エステル、
無水物（Ｒ３′はアシルとなる）、および２環式β−ラ
クタム抗生物質の分野では既知のアミド部分を提供する
ようにとくに選ばれるものであり、またＲ３／は容易に
除去できるブロッキング基とされてもよい。この１３／
の定義について後に詳述する。

本発明はまた一般式Ｉの抗生物質を含む薬剤組成物に関
するものであり、また抗生物質の効果が求められる場合
に、上記の化合物類および組成物類を投薬することを含
む治療法に関するものでもある。

具体的には、本発明の前記方法は下記の反応図式によっ
て特徴づけられる。

エ　　　　　　　　　ニ ■　　　　　　　　　　　　　　　　　■上記の図式に
ついて説明すると、本発明の化合物類は本質的には、■
→Ｖ→■→Ｉの順に従って上記式によって得られる。し
かし、ここでアジドエステル■がとくに重要である点に
注目すべきである。■から■への転換反応は多様であり
、その正確な性格はＲ１およびＲ２の種類に依存する。

すなわち、■から■への転換反応は下記においてはＲ１
／Ｒ２にしたがって分類される。■から■への転換反応
は、必要ならば行われるが、最終脱プロツキング工程で
ある。

出発物質■はその活性化形Ｖと同様に既知であり、たと
えば、米国特許矛４，３１０，５３８号にみることがで
き、この特許は本特定目的にたいする参考としてここに
組み入れる。

１１１１　＝Ｒ６＝１？　＝＝）ｌである構造Ｉは既知
であり、たとえば米国特許牙４，３１８，９１２号にみ
ることができ、この特許はその目的のためここに参考と
して組み入れる。Ｒ６＝＝　１−トリメチルシリルオキ
シエチルおよびＨ１６＝１７＝Ｈである化合物の製造法
の一例は米国特許牙４，３１８，９１２号に開示されて
おり、これはＴＨＦ中でのリチウムジイソプロピルアミ
ドの存在下アセトアルデヒドによるカルバペンエムの６
位置のアルキル化によるものである。

米国特許牙４，３０９，３４６号および米国特許牙４，
３８３，９４６号に述べられているアルキル化剤の適当
な選択によっては他のＲ６およびＲ７が可能となる。米
国特許、１？４，２９０，９４７号４−１だ１−ヒドロ
キシエチル誘導体および好ましい立体化学構造をもつ誘
導体の作成法を述べており、類似のアルキル化同族体を
合成する方法論を記述するための参考として上記４件の
米国特許をここへ組み入れる。

ここに記載された化合物類の範囲内にあるＣＭ３ＣＨＦ
−およびＦＣＨ，のようなフルオロ化合物類は、直接的
なアルキル化による製造は困難であるが、不活性雰囲気
下、−７８°乃至２５℃の温度において約１−２時間、
　ＴＩ（Ｆのような不活性溶剤中におけるＤＡＳＴ　（
商品名）、ジメチルアミノサルファートリフルオライド
、による相当するヒドロキシ化合物類の処理によって製
造できる。

Ｒ１１５がαまたはβのどちらか配置のメチルである構
造Ｉは参考文献へテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅａ）、牙２１巻、屋１．２９−４９、頁（１９８４
）に述べられ℃おり、この文献は本目的用に参考として
ここに組み入れる。

上記に記載されている適当なアルキレーション試薬は相
当する６−置換−１−メチルケトエステル誘導体類を生
成させる。

一般に脱離基Ｘの導入（■からＶへ）は、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物、ｐ−二トロフェニルスルホン酸無水
物、２，４．６−）リイソプロビルフェニルスルホン酸
無水物、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホニル
クロリド、ｐ−ブロモ・フェニルスルホニルクロリド、
ジフェニルクロロフォスフェート、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物などのよりなアシル化剤または活性化
剤ＲＸによるケトエステル■のアシル化によって達成さ
れ、ここでＸはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−二トロ
フェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、
ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ、（ジフェニルフ
ォスフォノ）オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシのような対応する脱離基でありそれらは慣用法によ
って導入されまた本分野に知られている。一般に、脱離
基Ｘを尋人するための上記のアシル化反応は塩化メチレ
ン（ＣＨ２（１４）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ　）
　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡＣ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）のような溶剤の中において、ジイソプロピルエチル
アミン（ｉＰｒ、ＮＥｔン、トリエチルアミン（ｇｔ３
Ｎ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、イミ
ダゾール、ピリジンなどのような有機窒素塩基の存在下
、−２０’乃至４０℃の温度において０．５乃至５時間
行われる。中間体Ｖの脱離基Ｘはまたハロゲンとするこ
ともできる。この脱離性ハロゲン基は、　ＣＨ，ｃｔ２
、Ｃ）Ｉ、ＣＮ、　ＴＩ（Ｆ’　　のような溶剤の中で
、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ま
たは４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存
在下、φ、　Ｐ　Ｃ／、、（φｏ）、ｐａ、、φ、ｐｎ
ｒ、、（φ０）３ＰＢｒ２、オキサリルクロリド、ＰＢ
ｒ、などのようなハロゲン化剤によるＨの処理によって
達成される。〔φ＝フェニル〕■から■へのアジド置換
転換反応は、ＫＮ、、ＮＢＮ、、ＬｉＮ３．テトラメチ
ルグアニジニウムアジドなどのようなアジドによるＶの
処理をＴＨＦ、　ＣＨ，ＣＮ、　ＣＨ２Ｃ／、、ＤＭＦ
、　Ｅｔ２０．　ＤＭＡＣ，などのような溶剤の中にお
いて、−４０’乃至５０℃の温度において０．１乃至５
時間行うことによって達成される。

別法として、二環式ケトエステル■の活性化およびアジ
ド源の供給の両件用をもつ試薬を使用して■をビニルア
ジド■へ変換できる。

たとえば、ジフェニルフォスフォリルアシトによる■の
処理をＣＨ２Ｃｌ２．　ＴＨＦ、　ＣＨ，ＣＮまたはＤ
ＭＦ　　のような溶剤の中において、Ｅｔ３Ｎ。

１Ｐｒ２ＮＥｔ、またはＤＭＡＰのような塩基の存在下
、−２０°乃至６０℃の温度において０．５乃至４時間
行えば■が得られる。

上記のように、このアジドエステル■は本発明の最終抗
生物質化合物■を誘導する上で中心的な中間体となって
いる。たとえば、還元、すなわち接触水素添加反応によ
って、式中Ｒ’　：Ｒ２＝ｌ（である、２−７ミノ化合
物が得られる。

ＶＡ上記の２−７ミノ化合物は、たとえばＮ−フルキレ−ジ
ョン、またはＮ−７シレーシヨンによってさらに誘導体
化されて下記の実施態様物■となる。

式中　Ｒ１およびＲ２は互に無関係にすでに記載された
ものから選ばれる。

このアジドエステルはまた多種の付加環化反応を受けて
最終生成物となる。このとき、Ｒ１とＲ２とは互に接合
できる。

本発明の最終抗生物質類を誘導するこれらのおよび他の
諸反応をつぎに述べる。■からＩへの転換反応は脱プロ
ツキング工程であり、一般に水素化分解反応によって達
成される点が注目されなげればならない。たとえば、Ｈ
ａ　がｐ−ニトロベンジルのような置換または未置換ベ
ンジル基であれば、■はＴＨＦ　、ジオキサン、ＥｔＯ
Ｈ，ｎＢｕＯＨ，ＥｔＯＡｃ、　Ｒ２０、などのような
溶剤の中で、緩衝液または無機塩基の添加によりまたは
添加なしに、Ｐ　ｄ／Ｃ，Ｐ　ｄ　（ＯＨ）２　／Ｃ。

ｐｔｏ、などのような触媒の存在下、０°乃至４０℃の
温度において１乃至４気圧の水素下に０．５乃至８時間
保たれることによりＩとなる。

ブロッキングエステルＨａ　が置換または未置換アリル
基であれば、この脱ブロッキングはパラジウム（０）接
触エステル交換プロセスによって達成される。たとえば
、■はＫｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２．　ＴＨＦＳｉたハＥ
ｔ２０ノヨうな溶剤中でトリフェニルフォスフイン、テ
トラキストリフェニルフォスフインパラジウム（Ｏ）、
と２−エチルヘキサン酸またはそのナトリウムまたはカ
リウム塩との組み合わせによって処理される。２−エチ
ルヘキサン酸のナトリウム塩またはカリウム塩のどちら
かを使用すれば生成物■の相当する塩となるが、２−エ
チルへキサン酸では遊離のカルボン酸となる。

ＶＡＲａ：＝Ｈ１保護基、薬学的に許容されるエステル部分
、および　Ｒ１６＝ＣＨ，またはＨ０アジド■のアミン
ＩＶＡ（１１＝Ｒ２＝Ｈ）への還元反応は、リンドラ−
（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（Ｐ　ｄ／Ｃａ　ＣＯｓ　／Ｐ
　ｂ　”　２）　、　Ｐ　ｄ／Ｂ　ａ　Ｓ　０４　、Ｐ
　ｄ／Ｃ。

Ｐ　ｄ　（ＯＨ）２／Ｃ，Ｐ　ｔ　Ｏ２、ｐｔ／ｃ、ラ
ネーニッケルなどのような触媒の存在下で１乃至４気圧
の水素中で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、低級アルコール類（１乃至４個の炭素原子
）などのような溶剤中、−２０℃乃至４０℃の温度にお
ける０、１乃至４時間の■の水素化反応によって達成さ
れ、ＩＶ　（Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｈ）となる。強力な水素化
条件下において、またＲａが接触水素化反応によって除
去できるブロッキング基である場合には、相”Ａスルフ
　Ｅ、　ノ酸■（Ｒ’　＝Ｒ’　＝４”＝［）が得られ
る。たとえば、Ｒａがｐ−ニトロベンジルである場合、
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７）存在下、ｎ−Ｂ　ｕ　
０Ｈ−Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ−Ｒ２０−ｐ［Ｉ　７緩衝のよ
うな溶剤系中、３−５気圧における■の水素添、＋１１
１　反応Ｋ　ヨッテ７　ミ／　酸ＩＶ　（Ｒ’　＝Ｒ２
＝Ｒａ＝Ｈ）が得られる。

アジド■のアミノＩＶＡ　（Ｒ”　＝ｎ２＝Ｈ）　　へ
の還元は化学反応によって非触媒的に達成できる。硫化
水素、１，３−プロパンジチオール、またはチオグリコ
ール酸にょる■の処理を、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、またはピリジンのような塩基の存在下、エタノール
、メタノール、クロロホルム、または水のような溶剤の
中で０℃乃至６０’Ｃの温度において行えばアミンＩＶ
　（Ｒ’　＝Ｒ”　＝Ｈ）が得られる。アミノ誘導体も
またトリフェニルフォスフインによる■の処理につづく
このフォスフインイミノ中間体の酸性加水分解反応によ
るかまたはＥｔ２０またはＴＨＦ中の水素化リチウムア
ルミニウムのような水素化物還元剤による■の処理によ
って製造できる。

Ｖ構造■の化合物ＩＶ（Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝　　前記の
ようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）
は未置換子１級アミンとしての■Ａ　（Ｒ’　＝Ｒ２＝
Ｈ）のＮ−アルキル化反応によって製造される。この方
法には過度の臨界性はなく各種の公知のＮ−アルキル化
反応方法のどれでもが使用できる。Ｎ　−アルキル化剤
の決定はＲ２の定義によって決まる限界内での選択の問
題である。このＮ　−アルキル化反応は所望の反応過程
にたいして不活性または実質的に不活性である各種の溶
剤系のうちの任意のものの中で行うことができる。適当
な溶剤には水、エタノールのような低級アルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニ
トリル、ヘキサメチルフォスフオールアミド（ＨＭＰＡ
　）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などおよびそれ
らの混合物（とくに水性混合物）のような極性溶剤；お
よびベンゼンや塩化メチレン、クロロホルムなどのよう
な八日炭化水素類のような非極性溶剤がある。一般に、
この反応は一４０℃乃至５０℃の温度において１５分間
乃至５時間行われる。通常、この反応はプロピレンオキ
シド、マグネシウムオキシド、炭酸カリウムなどのよう
な酸受容体の存在下に行われる。好ましいＮ−アルキル
化剤には活性ハライド類、硫酸エステル、およびミハエ
ル（Ｍｉ　ｃｈａｅ　１　）付加反応試薬類がある。下
記の試薬は上記アルキル化剤の代表例である。

ヨウ化メチル、アリルプロミド、ブロモアセトン、フェ
ナシルプロミド、ベンジルプロミド、エチルクロロアセ
テート、プロパルギルブロゴド、２−ブロモエチルエチ
ルエーテル、ジメチル硫酸、エチルフルオロスルフォネ
ート、メチルフルオロスルフォネート、クロロメチルチ
オシアネート、クロロエチルメチルスルフィド、ブロモ
エチルシクロプロパン、２．４−ジニトロフルオロベン
ゼン、２−クロロメチルピリジン、アクリロニトリル、
メチルメタクリレート、ニトロエチレンなど。

Ｒ１およびＲ２がともにアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキルから選ばれ、Ｒ１もＲ２もＨではない化合物
■は、■（Ｒ”　：ＨおよびＲ２＝アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、またはヘテロアラルキル）のＮアルキル化反応を■
（Ｒ’　＝：Ｈ，Ｒ２＝アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアラルキル）の製造について述べたと同様の条件
を使用して行うことによって製造される。

Ｒ１６がＣＨ，であり、Ｒ１およびＲ２が接合して３乃
至７個の原子の環を形成する化合物■は、ＩＶ　（Ｒ”
　＝Ｒ２＝Ｈ）のアルキル化反応を、ｎ　＝　２−５お
よびＸおよび／またはＹは上記の多種のＮ−アルキル化
剤から選ばれる２官能性アルキル化剤Ｘ−（ＣＨ，）ｎ
−Ｙ　を使用して行うことによって製造される。

構造ＩＶ（Ｒ’＝Ｈ，アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはへ
テロアラルキルおよびＲ２＝アシル、およびＲ１６はＨ
またはＣＨ３）の化合物類は、■（Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｈま
たはＲ１＝アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリール、またはへテロアラル
キルおよびＲ”＝Ｈ）のＮアシル化反応によって製造さ
れる。このプロセスには過度の臨界性はなく、多種の公
知のＮアシル化反応法のどれを使用してもよい。このＮ
アシル化剤の決定はＲ２の定義によって決まる限界内で
の選択の問題である。とのＮアシル化反応は所望の反応
過程にたいして不活性または実質的に不活性である多種
の溶剤系のどの中ででも行うことができる。適轟な溶剤
としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ヘキサメチルフォスフオールアミド、エタノールのよう
なアルコール類、水などおよびそれらの混合物類（と（
に水性混合物類〕のような極性溶剤類；およびベンゼン
、エチルエーテル、および塩化メチレン、クロロホルム
などのような八日炭化水素類のような非極性溶剤類があ
る。一般にこの反応は一４０℃乃至５０℃の温度におい
て１５分間乃至２０時間行われる。通常この反応はプロ
ピレンオキシド、マグネシウムオキシド、炭酸カリウム
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン、またはＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基また
は酸受容体の存在下に行われる。

好ましいアシル化剤には酸ハライド類、酸無水物類、混
合酸無水物類、活性エステル類、チオールエステル類な
どがある。下記のものは上記のアシル化剤の代表例であ
る。アセチルクロリド、無水酢酸、メチルイソシアナー
ト、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド、メチルク
ロロホーメート、ジメチルクロロフォスフェート、メタ
ンスルホニルクロリドなど。別法として、このアシル化
剤は相ｉする酸とジシクロへキシルカルボジイミド、ジ
フェニルアジドフォスフェート、１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシジヒドロキノリンなどのような多数の
既知カップリング剤のどれかとから反応系内で生成させ
反応させることができる。

１１が共有結合によってアシル基Ｒ２へ連結されたアル
キル基であるか、またはＲ１とＲ２とが共有結合によっ
てアシ九基へ連結されて５−６個の原子を含むＮ含有環
を形成する構造■の化合物類は、このアミノ中間体■（
Ｒ’　＝１２＝Ｈ）とＮ−アルキル化基およびＮ−アシ
ル化基を含有する２官能性剤と、または２個のＮ−アシ
ル化基を含有する２官能性剤とを反応させることによっ
て製造される。

この反応はモノアルキル化および／または半ノアシル化
生成物の製造についてさきに述べた諸条件を使用して行
５ことができる。上記の２官能性試薬の代表例としては
、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、マレイン酸無水物
３−ブロモプロピオニルクロリド、サクシニルクロリド
などがある。

重要なアジド中間体■はまた不飽和化合物類と付加環化
を起こし、式中のＲＩとＲ２とは連結して環となった種
々の生成物ＩＶＲを生ずる。

１、　アジド■はアルキン類■と反応してＩ　Ｈ−１，
２，３−トリアゾール類■となる。

ＩＩＩ＋Ｒ’ＣミＣ−Ｒ’　　　　　　■−−−−−−
ラ ■ ■ 式中、置換基Ｒ８およびＲＱは、とりわけ、Ｈ，アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｒ
１００、Ｒ２’　ＯＮ、ＣＯ２Ｈｒ　ｓ、Ｃ０ＮＲ，”
、ＣＮ、ＣＯＲ”、０ＣＯＲ”、Ｎ　Ｒ”　ＣＯＲ”、
Ｒ”Ｓ、Ｒ”Ｓｏ、およびＲ”　Ｓ　Ｏ，から選ばれ、
上式中１１０はアルキル、アリール、またはアラルキル
でありまたＲ１１はＨまたはＲ１０から選ばれたもので
ある。Ｒ８およびＲ９はまた接合して２原子以下のＯ，
Ｎ、　Ｓ、　Ｓｏ、またはＳＯ２のいずれかの組み合わ
せを含有する５乃至７原子の環を形成することもできる
。この反応は無溶剤にてまたはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢
酸エチル、アセトン、アセトニトリル、・トルエン、エ
タノールなどの中の溶液として一４０℃乃至１００℃の
温度において１０′分間乃至２週間行われる。

この付加反応のレギオケミストリイ（ｒｅｇｉｏｃ−ｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）および速度は置換基Ｒ８およびＲの性
質に影響される。一般に、ＯＲ１０およびＮＲ２１０の
ような極性の電子供与性置換基は付加環化速度を高め、
またこの電子供与性置換基が主として生成物Ｌ　Ｈ−１
，２，３−）リアゾールの５位置にある生成物を提供す
る。

ＣＯ□１＋１　　および５Ｏ２Ｒ”　　のような極性の
電子吸引性置換基は付加環化速度を高めるが、この電子
吸引性基が主として生成物Ｉ　Ｈ−１，２゜３−トリア
ゾールの４位置にある生成物を提供する。Ｒ８およびＲ
９がアルキルおよびアラルキルのような非極性のもので
あるアルキン類はより遅い速度で反応してＩＨ−１，２
３−トリアゾール類異性体のほぼ等全混合物を形成する
。

２、　アジド■はまたアルケン類■と反応して（Δ）２
−１．２３．−トリアゾリン類■となる。

■ 式中、ｆｔｌ基Ｒ１２、Ｒ１３，ＲＩ４、オヨびＲ”　
ハ１乃至４個のＨ１アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、またはハロ、または１個または２個の
０Ｒ１０、ＯＣＯＲ”、Ｎ　Ｈ２１０、ＮＲ”ＣＯＲ”
、Ｃｏ２Ｒ”、ＣＯＲ，Ｃ０ＮＲ２”、ＣＮ。

Ｒ”Ｓ、Ｒ”Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ□から選ばれ、上式
中、１１　Ｇおよびに１　　は前記の矛１部におけると
同様に定義される。Ｒ１２とＢ　ｌ　４または１１３と
１１５とは接合して、２員以下のＯ，Ｎ、　Ｓ、ＳＯま
たはＳＯ□を含有する５乃至７原子の環を形成する。こ
の反応は無溶剤でまたはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチ
ル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、エタノール
などの中の溶液中で一４０℃乃至１００℃の温度におい
て１０分間乃至２週間行われる。分極化置換基は反応速
度を高める。□　１１０およびＮ　Ｒ，Ｉ　Ｏのような
電子供与性置換基はこの電子供与性置換基が主としてこ
の（Δ２）−１、２，３−トリアゾリンの５位置にある
生成物を提供する。Ｃ０２Ｒ”およびＳＯ□Ｒ１Ｇのよ
うな電子吸引性置換基はこの電子吸引性置換基が圧倒的
に（△”）−１，２，３−トリアゾリン■の４位置にあ
る生成物を提供する。オレフィン■の立体構造は一般に
（△２）−１，２，３−）リアゾリン中に保留される。

３、　この（Δ２）　−１，２，３−）リアゾリン中は
熱分解反応または光分解反応によってアジリジン類■お
よび／またはイミン類Ｘへ変換できる。このアジリジン
および／またはイミンは、望みならば中間体（６”　）
　−１，２，３−トリアゾリンの単離なしにアジド■か
ら直接製造できる。成る場合にはΔ２−１．２．３−ド
リアプリンのアジリジンおよび／またはイミンへの分解
速度はその生成速度よりも大きいので、トリアゾリン中
間体の単離はできない。

■ （アジリジン〕（イミン）（ｗ”　）　−１，２，３−トリアゾリン類のアジリジ
ン類■および／またはイミンＸへのまたはアジド類■の
アジリジン類■および／またはイミン類Ｘへの熱分解変
換は、無溶剤でまたはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル
、アセトニトリル、アセトン、トルエン、エタノール、
などの溶液として一２０℃乃至１５０℃の温度において
１０分間乃至２４時間行われる。別法として、（ΔＦ　
）　　ｔ２、３−　）リアゾリンは紫外線照射をジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、などの溶液の中で一
８０℃乃至２５℃の温度において１０分間乃至１２時間
行うことによってアジリジン■へ変換される。

Δ２−１．２．３−トリアゾリン■の環の炭素Ｃ４およ
びＣ５上の置換基は、ドリアプリン熱分解反応における
反応生成物を決めるのに重要な役割を果たす。イミンＸ
は通常、ＮＲ，’。

またはＯＲ１０のような電子供与性基が０５上に存在す
るときに生成し、一方Ｃ４上のＣ０２Ｒ目またはＣＮの
ような電子吸引性基は主としてもとのトリアゾリンの形
をかなり保留したアジリジン類■を生成させる。Ｃ４ま
たはＣ５上のアルキルまたはアリール基はアジリジン類
とイミン類との混合部を生成させる。

これらの因子および若干の△２−１．２．３−トリアプ
リン類のＩ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール類（下記参
照）への変換反応については、ピー、ケイ、カダバ（Ｐ
、に、Ｋａｄａｂａ　）　　により複素環式化学の進歩
（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＨｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ’）、牙３７巻、エイ、アール、カト
リツキイ（Ａ、　Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）編、アカデ
ミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）（１９
８４）　、２１７−３５０頁に述べられており、この文
献をここに参考として組み入れる。

４、適切に置換された（ｄ　）　−１，２，３−トリア
ゾリン類はＨＲＩ　２、ＨＲ１３、ＨＲＩ　４、または
ＨＲＩ　５　を除去するように反応してＩ　Ｈ−１，２
゜３−トリアゾール類■となり、この化合物中では残存
基ＲＩ２、ＲＩ　３、ＲＩ４またはＲ１５はＲ８または
Ｒ９となる。適切に置換された（ｉ）−１、２，３−ト
リアゾリン類とは、ＲＩ　２またはＲ１３はＯＲＩ　０
１ＮＲ２′。、　ＯＣＯＲ”または５ＲＩ０　　であり
またＲ１４および／またはＲＩ　５はどちらかまたは両
者ともＨであるか、またはＲＩ４またはＲＩ　５はＣＮ
、Ｓｏ□Ｒｌ　Ｏ１α、またはＦであり、またＲＩ　２
および／またはＲ１３のどちらかまたは両者ともＨであ
るようなものである。この反応は無溶剤でまたはジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン
、エタノールなどの溶液中で、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ
２，Ｎａ２ＨＰＯ，、Ｅｔ３Ｎ、　１ＰｒＮＥｔ。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような無
機または有機塩基の存在下または不存下、−５０℃乃至
１００℃の温度において１０分間乃至２週間行われる。

■ 置換基Ｒ１６はＨまたはＣＨ８から選ばれる。

好ましくはこの置換基はメチルであり、もつとも好まし
くはβ−メチル配置のものである。

置換基Ｒ７およびＲ６は互に無関係に水素；フッ素、ス
ルホキシ、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシおよ
び保護されたヒドロキシによって置換できる直鎖状、分
枝状または環式Ｃ，−Ｃ，アルキルからなる群から選ば
れ、Ｒ６およびＲ７はまた両者が同時に未置換アルキル
ではないことを条件として一体となって、必要に応じて
上記と同じ置換基によって置換されたＣ２−Ｃ４アルキ
リデンとすることができる。

Ｒ６およびＲ７の代表例には：水素、ＣＨ３ＣＨ２−１（ＣＨ，）２ＣＨ−１ＨＯＣＨ２−１
ＣＨ３ＣＨＯＨ−１ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）−（式中Ｒは抗
生物質カルバペネム分野において既知の保護基であり、
アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシ
カルボニル、トリーメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などを含む）、（Ｃ
Ｈ３）２ＣＯＨ−１ＦＣＨ２ＣＨＯＨ−１ＦＣＨ２−１
Ｆ、ＣＨ−１Ｆ、　Ｃ−１ＣＨ，ＣＨＦ−１ＣＨ８ＣＦ
２−１（ＣＨｌ）２ＣＦ−１ＣＨ３ＣＩ（（ＯＳＯ３Ｈ
）−１ＣＨ８ＣＨ（ＮＨ，）−１ＣＨ１ＣＨ（ＮＨＲ）
−１および（ＣＨ３）２　Ｃ（ｏｕ）−１があるが、こ
れらに限定されない。

本発明の好ましい実施態様には式■の化合物Ｔｔｌ”　
−）？１　％イｆｌ　７ａ”、十害−ｐｋ　ｌ”ｌ　　
Ｒｘ６ｆ’ｓ女％→たはメチルであり、またＲ６が水素
、　ＣＨ，ＣＨ２−１？１ＦＣＨ，−ＣＨ−１ＣＨ８ＣＨＦ−１ＣＨ３ＣＦ２−１
ＣＨ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２Ｈ２−であるものを含む。

このサブクラスのうち、好ましい化合物はるものである
。

他の好ましい実施態様は、ＲＩ　６が水素またはメチル
であり、Ｒ６とＲ７とが両者でアルる式■の化合物を含
む。

本発明の化合物は数個の隣接キラル中心を含む。たとえ
ば、非水素Ｒ６、７、およびＲＩ　６置換基はαまたは
β配置のどちらをとることもでき、また本発明はそれぞ
れのα−異性体およびβ−異性体およびそれらの混合物
の含むことを意図している。もつとも好ましいものは、
Ｒ７は水素であり、ＲＩ６は水素またはメチルであり、
またＲ６は下記に示す絶対立体構造をもつヒドロキシエ
チルである化合物である。

下記の配置をとる２−アザ化合物類のうち、もつとも好ましいのは
下記のものである：ＨＯ（Ｒ３式中、Ｒａはベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フリル、
ナトリウムまたはカリウムである。

■ 式中Ｈ１６はＣＨ，であり、置換基Ｒ１およびＲ２は独
自に：水素；１−１０個の炭素原子をもつアルキル、ア
ルケニル、およびアルキニル；シクロアルキル環中に３
−６個の炭素原子をもちまたアルキル部分に１−６個の
炭素原子をもつシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルおよびアルキルシクロアルキル：アリール例えばフェ
ニル；アリール部分がフェニルでありまた脂肪族部分が
１−６個の炭素原子をもつアラルキル、アラルケニル、
およびアラルケニル２１個または複数個のへテロ原子が
１−４個の酸素、窒素または硫黄からなる群から選ばれ
またアルキル部分が１−６個の炭素原子をもつ複素環式
部分に連結するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；からな
る群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２上の１個または複数個
の置換基は互に無関係にカルボキシル、スルホ、Ｃ，＝
Ｃ，アルキル、ｃ、　−ｃ６アルコキシ％（ＣＩ−０６
アルコキシ）カルボニル　憔去−息去　７％−Ｊ去　ヒ
ドロキシ−シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ，−Ｃ４
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ４アルキルンアミノ、
Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィ
ニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、必要に応じて１
個または２個のＣ，−Ｃ４アルキル置換基をＮ原子上に
もつカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６アル
キル〕カルボニル、アリールカルボニル、またはへテロ
アリールカルボニルから選ばれる。

このクラスの好ましい実施態様は　Ｒ１およびＲ２は互
に無関係に水素、ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ，、ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＮ。

ＣＨ２０ＣＨ，、ＣＨ２５ＣＨ８、またはＣＨ２ＣＨ２
Ｃｏ２Ｈである式Ｉの化合物類を含む。

このクラスのうち、と（に好ましい化合物類は、Ｒ１が
水素であり、またＲ２がＣＨ，またはＣＨ２Ｃ，Ｈ，で
あるかまたはＲ′およびＲ２がともにＣＨ３となるもの
である。

１、　１１６はＨ４たはＣＨ，であるモノアシル化誘導
体（ＲＩはＨ，アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アラルキル、またはへテロアラルキルであり、
またＲ２はアシルである）。置換基Ｒ１はさきにアルキ
ルとしてのＲ１およびＲ２にたいして定義されたものと
同じであり、またＲ２は下記のものからなるアシル群か
ら選ばれる。

置換基Ｒ３は：水素；１−１０個の炭素原子をもつ置換
または未置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル
；シクロアルキル環中に３−６個の炭素原子およびその
アルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロア
ルキル；アリール例えばフェニル；アリール部分がフェ
ニルであり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をも
つアラルキル、アラルケニル、およびアラルケニル２１
個および複数個の複素原子は１−４個の酸素、窒素また
は硫黄からなる群から選ばれ、またアルキル部分は１−
６個の炭素原子をもつ複素環式部に連結しており、また
このヘテロアリール基は必要に応じてＣ，−Ｃ４アルキ
ル基によって環窒素原子を四級化できるヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシ
クリルアルキル；からなる群から選ばれ、Ｒ３上の１個
または複数個の置換基は互に無関係に１個またはより複
数個のカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ，ア
ルコキシ、（Ｃ，−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、臭素
、塩素、フッ素、アジド、ヒドロキシ、スルホ、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ（ｃｌ−ｃ４アルキル〕アミノ
、ジ（Ｃ，−Ｃ。

フルキル）アミノ、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキルンアンモ
ニウム、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
スルフィニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、必要に
応じて１個または２個のＣ，−Ｃ，アルキルによってＮ
原子上を置換されたカルバモイル、スルファモイル％（
Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、アリールカルボニル
、ヘテロアリールカルボニル％（ＣＩ−Ｃ６アルキル〕
カルボニルオキシ、　（Ｃ１Ｃ６アルキル〕カルボニル
アミノ、必要に応じて１個または複数個のＮ原子上をＣ
１−Ｃ，アルキルによって置換されたグアニジノおよび
必要に応じて１個または２個のＮ原子上をＣ１−Ｃ４ア
ルキルによって置換されたカルバモイミドイルから選ば
れる。

置換基Ｒ４およびＲ５は互に無関係に：水素；１−１０
個の炭素原子をもつ置換または未置換アルキル；そのシ
クロアルキル環内に３−６個の炭素原子をまたそのアル
キル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロアルキ
ル；アリール例えばフェニル；その脂肪族部分は１−６
個の炭素原子をもつアラルキル：１個または複数個のへ
テロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子からな
る群から選ばれまた脂肪族部分は１−６個の炭素原子を
もち、ヘテロアリール基は必要に応じてＣ１−Ｃ４アル
キル基によってその環式窒素が四級化されていてもよい
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル；
からなる群から選ばれ　Ｒ４およびＲ５上の１個または
複数個の置換基は互いに独立に１個またはより複数個の
カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ，−Ｃ
４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ
、トリ（Ｃ，−Ｃ，アルキルンアンモニウム、Ｃ，−０
６アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、
シアノ、必要に応じて１個または２個のＣ，−Ｃ，アル
キルによって窒素上を置換されたカルバモイル、スルフ
ァモイルまたはスルホから選ばれる。置換基Ｒ４および
Ｒ５はまたともに接合してそれらが付着している原子と
ともに５−７員環を形成する。上記環は必要に応じて、
１個またはより多数個の前記の置換基によって置換でき
、また必要に応じて酸素、硫黄、アミノ、またはモノ（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノのような複素基によって中
断できる。

このクラスの好ましい実施態様には、Ｒ１が水素または
ＣＭ、でありＲ２が　　１１−〇〇Ｈ，、である化合物が含まれる。

このクラスのとくに好ましい実施悪用には、（ｎ　ｌは
Ｒ２に連結したアルキル、Ｒ２はアシルであるかまたは
Ｒ１およびＲ２はたがいに連結したアシルである）。置
換基Ｒ１およびＲ２は、アルキルとしてのＲ’　Ｒ２に
たいして、またＲ１またはＲ２のどちらも水素ではな（
ｎ　Ｉ　およびＲ２の一方または両方はアシルでなけれ
ばならないという点を除くアシルとしてのＲ１、Ｒ２に
たいしてさきに定義したものと同じであり、またＲ１お
よびＲ２は共有結合によって連結し、それらが付着され
ている窒素原子とともに５−７員環を形成する。

この連結結合は置換基Ｒ３、１４またはＲ５のどれから
発するものでもよく、またこれらの置換基の１個または
２個を置換することもできる。収得される５−７員環は
必要に応じて、さきにアシルとしてのＢ　Ｉ　、　Ｒ２
にたいして定義した置換基の１個またはより複数個によ
って置換することができ、またさらに付加的に融合アリ
ールまたはヘテロアリール環を含んでもよい。

このクラスの好ましい実施態様としては、１、トリアゾ
ール類置換基Ｒ８およびＲｅは互いに無関係にＨ；ハロ、□Ｒ
１１、ＮＲ２Ｉｆ、ＣＯ□Ｒ”、　Ｃ０ＮＲ２”、ＣＯ
Ｒ”１ＣＮ、　０ＣＯＲＩＩ、ＮＲＩＩ　Ｃ（Ｘ）Ｒ”
、Ｎ、、ＢｌｌξＲ”　Ｓ　０１Ｒ１０Ｓ　０２、およ
びＯＳ　Ｏ□Ｒ’°１７）イずれかノ０−３個によって
置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルか
ら選ばれ、上式中Ｒ１０＝アルキル、アリールまたはア
ラルキルであり、Ｒ１１＝ＨＩＯ−ｉまたはＨｌであり
、またＸ＝Ｏ１Ｓ。

およびＮ　Ｒ１１である。

ＨｌおよびＲ９はまた互いに無関係にアリール、アラル
キル、ｏ、ｓｉたはＮのいずれかの４原子以下を含有す
る５または６員環のヘテロアリール、およびハロ、アル
キル、ＣＦ３、ＯＲ１１，Ｎ　Ｒ２１１、ＣＯ２Ｒｌ　
ｌ、Ｃ０ＮＲ２”、ＣＯＲ”、ＣＮ、ＣＯＲ目、ＮＲ”
Ｃ（Ｘ）Ｒ”、　Ｒ１１Ｓ、　Ｒ”Ｓｏ。

またはＲ１０ＳＯ□のＯ乃至３個によって置換されたヘ
テロアラルキルから選ばれる。

Ｒ８およびＲ９はまた互に無関係に□Ｂｌｌ、Ｎ　Ｒ２
”、Ｃ０２Ｒ”、ＣＯＮ　Ｒ，”、Ｃ□　Ｒ１ｌ、ＣＮ
。

０ＣＯＲ”、　ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ”、　Ｒ”Ｓ、　Ｒ１
０Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ□から選ばれる。

Ｒ８およびＲｏは−ｔた接合して、０、Ｎ、　Ｓ、ＳＯ
，またはＳＯ□の０乃至２個を任意の組合わせで含む５
乃至７員環を生成できる。

このクラスの好ましい実施態様は、Ｒ１１およびＲ９は
Ｈ；またはＯまたは１個のＯＨ。

アルコキシ、ＮＨ，、モノ−またはジアルキルアミノ、
Ｎ　Ｒ’Ｉ　Ｃ（Ｘ）　Ｒ”、Ｎ、またはＲＩ０Ｓ０２
０によって置換された低級アルキルから選ばれる化合物
類を含む。Ｒ８およびＲ９はまた０乃至２個のＦ、α、
Ｂｒ、ＣＦ、、□　ＲＩ　１、Ｎ　Ｒ２１１゜ＯＣＯＲ
”、またはＮ　Ｒ”　Ｃ（Ｘ）　Ｒ”　によって置換さ
れたフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、
チェニル、またはチェニルメチルから選ばれる。Ｒ８お
よびＲ１１はまた接合して０または１個のＯまたはＮを
含有する５または６員環を形成できる。

このクラスのもつとも好ましい化合物類を下表にしめす
。

Ｒ’　　　　　　　Ｒ’　　　　　　ＲａＣＨ２ＣＨ２
０ＨＨＢｚ　１．　ＰＮＢ、　ＮａＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
０ＨＨＢｚｌ、ＰＮＢ、　ＮａＣＨ，ＣＨ，０８０□Ｃ
Ｈ３ＨＰＮＢＣＨ２ＣＨ，Ｎ３ＨＰＮＢＯＥｔ　　　　　　　　　Ｈ’　　　ＰＮＢ、ＮａＨＯ
Ｅｔ　　　　ＰＮＢ、ＮａＮＥｔ２ＣＨ５ＰＮＢ置換基ＲＩ２、ＲＩ　３、ＲＩ　４およびＲＩ　５は互
いに無関係に１乃至４個のＨ；０乃至２個のハロ、０Ｒ
１１、ＮＲ２ＩＩ、Ｃｏ２Ｒ”、ＣＯＮ　Ｒ２”、ＣＮ
、　０ＣＯＲ′１、ＣＯＲ”、ＮＲ”　Ｃ（Ｘ）　Ｒ”
、　Ｒ”　Ｓ、　Ｒ”Ｓ　ＯｌおよびＲ”Ｓｏ□によっ
て置換されたアルキル、アルケニルおよびアラルキニル
から選ばれ、上式中、ＲＩＧ、Ｒ１１およびＸは１の部
で定義されたものと同じである。

Ｒｌ　２、ＨＩ　３、Ｒ１４およびＲＩ　５はまたＯ、
Ｎ、またはＳのいずれかの４原子以下を含有する５また
は６員環であり、０乃至３個のハロ、７ルキル、ＣＦ３
．ＯＲ”、Ｎ　Ｒ２１１、Ｃｏ２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”夏、
ＣＯＲ”、ＣＮ、　０ＣＯＲ”、　ＮＲ”　Ｃ（Ｘ）　
Ｒ”、Ｒ１１Ｂ。

ＲｌｏＳＯＳまたはＲ”Ｒｏ２　　によって置換された
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ
アラルキルとすることができる。

Ｂ　ｌ　２、Ｈ１３、Ｒ１−４およびＢ　Ｉ　５はまた
０乃至２個の０Ｒ１０、Ｎ　Ｒ２１０、Ｃｏ、Ｒ”、Ｃ
Ｎ、　ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、Ｎ　Ｒ”　Ｃ（Ｘ）　Ｒ
■、Ｒ”　Ｓ、　Ｒ”　５Ｏ１ｔ　７’、：　ハＲ”　
Ｓ　Ｏ２力ら選ぶこともできる。

ＨＩ２とＨＩ　４および／またはＲＩ３とＨＩ　５とは
接合し、両環中のへテロ原子の合計数は２より多くない
ことを条件として各０乃至２個のＯｌＮ、Ｓ、Ｓｏまた
はＳＯ２を含有する１個または２個の５乃至７員環を形
成する。

このクラスの好ましい実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｈ
Ｉ４およびＨＩ５　　＆′！：独自に１乃至４個のＨ：
またはＯまたは１個のＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ
、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、またはＮＲ
１１（（Ｘ　）　ＲＩ　＋によって置換されたアルキル
から選ばれる化合物類を含む。

Ｈｌ　２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＨＩ５　　はまたＯ
乃至２個のハロ、□　ＲＩ　Ｉ、Ｎ　Ｒ２Ｉ　Ｉ、ＯＣ
Ｒ”、またはＮＲ”　Ｃ（Ｘ）Ｒ”によって置換された
フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、チェ
ニル、またはチェニルメチルから選ばれる。

ＨＩ　２とＲ１４とは接合して、０乃至２個の０、Ｎ、
Ｓ、Ｓｏ、またはＳ０２を含有する５または６原子のシ
ス融合環を形成できる。

このクラスのもつとも好ましい化合物類を下表に示す。

（シス融合）３、　アジリジン類Ｒ１２置換基ＲＩ　２、Ｒｌ　３、ＨＩ　４およびＲ１５は互
いに無関係に１乃至４個のＨ：０乃至２個のノ１０、Ｏ
Ｒ”、　ＮＲ２”、　Ｃｏ、　Ｒ１’、Ｃ０ＮＨＲ２１
１、ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｘ）Ｒ”、　Ｒ”Ｓ、　Ｒ”
ＳＯ，およびＲ”ＳＯ□によって置換されたアルキル、
アルケニル、またはアルキニル；から選ばれ、上式中　
ＲＩＧ、Ｒ１１およびＸは１の部で定義したものと同じ
である。

Ｒ１２、Ｒ１３、Ｈｌ　４、およびＲ１５はまたＯ乃至
４原子のＯ，Ｎ、またはＳを含有する５または６員環で
あり、０乃至３個のハロ、ＯＲ１１、Ｎ　Ｒ２１１，０
ＣＯＲ”、　ＮＲＩ’　Ｃ（Ｘ）Ｒ”、　ＣＯＲ”、Ｃ
０２Ｒ”、またはＣＦ、によって置換されたアリール、
アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル
から選ばれる。

Ｈｌ　２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＨｌ５はまた０乃至
２個（７）　０Ｒ１０，０ＣＯＲ”　、　ＮＲ”　Ｃ（
Ｘ）Ｒ”、ＣＮ、　ＣＯＲ”、ＣＯ□Ｒ”、　Ｃ０ＮＲ
２”、ＳＲ’°、Ｒ”Ｓｏ、またはＲ”Ｓｏ。

から選ぶことができる。

Ｒ１２と１１４　および／またはＨｌ３とＲ１５とはと
もに接合して０乃至２個の０．　Ｎ、　Ｓ、　Ｓ。

またはＳＯ２を含有する１個または２個の５乃至７員環
を形成できるが、ただし、両環中のへテロ原子の数は４
個を越えないことおよび複素環式Ｎ原子はアシル化形、
すなわち上記のＲ”’ＮＣ（Ｘ　）　Ｒ”のようなもの
、においてのみアジリジンとの橋かげにたいしてαの位
置にくることを条件とする。

このクラスの好ましい実施態様は、１１２．Ｒ１３、Ｈ
ｌ４、およびＲ１５が互いに無関係に１乃至４個のＨ；
またはＯ乃至１個のＯＨ，アルコキシ、アシルオキシ、
アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、またはＮＲ”
Ｃ（Ｘ）Ｒ”によって置換されたアルキルから選ばれる
化合物類を含む。

Ｈｌ２、Ｈｌ３、Ｒ”　’ＭよびＨｌ５はまた　ｏ乃至
２個の八日、０Ｒ１１、Ｎ　Ｒ，Ｉ　Ｉ、ＯＣＯＲ”、
またはＮＲ”　Ｃ（Ｘ）Ｒ”によって置換された１乃至
４個のフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル
、チェニル、またはチェニルメチルから選ばれる。

Ｈｌ２とＲ１４とは接合して０乃至２個のＯｌＮ、Ｓ、
ＳｏまたはＳＯ２を含有する５または６原子のシス−融
合環を形成できるが、ただしアジリジンに橋かけする複
素環式Ｎ原子はアシル化形、すなわち上記のＮＲ”　Ｃ
（Ｘ）Ｒ”のような形でのみ現われることを条件とする
。

このクラスのもつとも好ましい例を下表にしめす。

Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｈ＆ −−−−−−−■１■−−−−−−−−■−−−−−−
−−上記にしたがって、本発明の化合物類はまた、一般
に下記の構造式によって表わすことができる。− 式中、Ｘ′は酸素、硫黄またはＮＲ’　（Ｒ’は水素ま
たは１乃至６個の炭素原子をもつ低級アルキルである）
であり；またＲ３　／は水素、または、とりわけ、薬学
的に許容される塩、エステル、無水物（Ｒ１′はアシル
〕および２環元式β−ラクタム抗生物質分野において既
知のアミド部分を提供するため代表的に選ばれたもので
あり；Ｒ３′はまた容易に除去できるブロッキング基で
あってもよい。

本発明の化合物の総括的な表示（上記のＩ）において、
−ＣＯＸ’　Ｒ”で表わされる傷は、とりわけ、−ＣＯ
ＯＨ（Ｘ　’は酸素であり、Ｒ３／は水素である）であ
り、またセファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒ
ｉｎｓ）　　やペニシリン類（ｐｅｎｉ−ｃｉｌｌｉｎ
ｓ）　　およびそれらの核類似物類のような２環式β−
ラクタム抗生物質分野において薬学的に許容されるエス
テル、無水物（Ｒ３′はアシル）およびアミド基として
有効であることが知られているすべての基である。ここ
で使用する「薬学的に許容されるエステル、無水物およ
びそれらのアミド誘導体」という用語は一〇〇Ｘ’Ｒ”
という記述によって包含されるすべての化合物類を意味
する。

適当な代表的ブロッキングエステルＲ３／（Ｘ＝０９に
は代表例としての下記から選ばれたものがある。

（１）Ｒ３′＝少す＜トモＲａ、ＲｂオヨヒＲｃのうち
の１個が電子供与体、たとえば、ｐ−メトキシフェニル
であるＣＲＲＲ，残りのＨａ、　Ｒ１）およびＨｅ基は
水素または有機置換基とすることができる。このタイプ
の適当なエステル基にはｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルがある。

（ｔｆ）　　Ｒ”＝少（、！：モＲａ、ＲｂオＪ：ヒＲ
ｃ（７）５ちの１個が電子吸引基、たとえば、ｐ−ニト
ロフェニル、トリクロロメチル、ビニル、アセチル、お
よび０−ニトロフェニルであるＣＲＲＲ０このタイプの
適当なエステルには、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、アセトニルオキシカル
ボニル、および２．２．２−　トリクロロエトキシカル
ボニルがある。

’Ｇ１１ｌ　　Ｒ”　＝少ｔ！　＜　トモＲａ、　Ｒｂ
オＪ：ヒＲｃ（７）うちの２個がアルキルたとえばメチ
ルまたはエチル、またはアリールたとえばフェニルのよ
うな炭化水素であり、残りのＨａ、Ｒｈ　　およびＲｏ
がもし１個あれば、それは水素であるＣＲ”Ｒ’Ｒｃ０
　このタイプの適当なエステルにはｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルおよびトリフ
ェニルメトキシカルボニルがある。

シリルエステル類。この範ちゅうのブロッキング基は式
Ｒｓ’ＳｃＸ’のハロシランから簡便に製造でき、上式
中、Ｘ′は塩素または臭素のようなハロゲンであり、ま
たＲ４は１−６個の炭素原子をもつアルキル；フェニル
またはフェニルアルキルである。

本発明の薬学的に許容されるカルボキシル誘導体類は、
■とアルコール類、アシル化剤などとの反応によって誘
導されるものである。

たとえば、興味あるエステル類およびアミド類は、３位
置に一〇〇Ｘ’　Ｒ”基をもつ上記の出発物質および最
終生成物であって、ここでＸ′は酸素、硫黄またはＮＲ
’　（Ｒ’はＨまたはＲ３／である）であり、またＨ３
／はメチル、エチル、ｔ−ブチルなどのよりな１−６個
の炭素をもつ直鎖状または分枝状アルキル；フェナシル
を含むカルボニルメチル；２−メチルアミノエチル、２
−ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメ
チルアミノメチルを含むアミノアルキル；アルカノイル
オキシ部分が直鎖状または分枝状であって１−６個の炭
素原子をもち、またそのアルキル部分は１−６個の炭素
原子をもつアルカノイルオキシアルキルたとえばピバロ
イルオキシメチル、１−アセトオキシエチル、アセトオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（
エトキシカルボニルオキシ）−エチル、１−ピバロイル
オキシエチル；ハロは塩素であり、またそのアルキル部
分は１−６個の炭素原子をもつ直鎖状または分枝状であ
るハロアルキルたとえば、２．２．２−　トリクロロエ
チル；１−４個の炭素原子をもつ２−プロペニル、３−
ブテニル、４−ブテニル、および４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキサレノ−５−イルメチルのようなア
ルケニル；ベンジル、ペンツヒドリル、Ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、およびｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキルおよび低級アルコキシ−およびニ
トロ置換アラルキル；フタリジル；フタルイミドメチル
；３−１０個の炭素原子をもつベンジルオキシメチル、
および（４−ニトロ）ベンジルオキシメチルのようなベ
ンジルオキシアルキルでアル。

基であるものもまた本発明に含まれる。このようなアミ
ド類の代表は、Ｒ′が水素およびメチルおよびエチルの
ようなアルキルからなる群から選ばれるものである。

本発明のもつとも好ましい−ＣＯＸ’　Ｒ”基は、（前
記構造式■について）　Ｘ　／は酸素であり、Ｂ３　／
は水素；１−４個の炭素原子をもつ低級アルキル：３−
メチルブテニル、４−ブテニル、アリルなどのような低
級アルケニル；ｐ−ニトロベンジルのようなベンジルお
よび置換ベンジル；ピバロイルオキシメチル；３−フタ
リジル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル；４
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキサシン−５−イ
ルメチル；およびフェナシルとなるものである。

本特許のさまざまな新規化合物類は、多種のダラム陽性
菌およびダラム陰性菌にたいして有効な耐菌活性があり
、医薬および動物薬としての用途があると思われる。抗
生物質Ｉにたいして敏感な代表的病原菌には、スタフイ
ロコックスーアウレス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）、エシェリキア争コーリ（Ｅｓｈｅｒｉ
ｃｈ−ｊａ　ｃｏ１５人クレーりシーラ・ニューモニエ
（Ｋｌｅｂａｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バ
チルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌ
ｉｓ）、サルモネラチフオーザ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ
ｔｙｐｈｏｓａ）　。シュードモナス’（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）およびバクテリウムプロテウス（Ｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ　ｐｒｏｔｅｕａ）がある。本発明の抗菌剤
類は薬剤としての利用にとどまらず、産業の諸方面の、
たとえば、動物飼料添加剤、食品保存剤、消毒剤および
バクテリア生長の制御が望まれるその他の産業面におい
て使用できる。たとえば、それらは医用および歯科医用
器具上の有害なバクテリアの生長を阻止または抑制する
ため溶液中０．１乃至１００ＰＰＭにわたる抗生物質濃
度における水性組成物として使用でき、また産業用殺菌
剤として、たとえば、有害なバクテリアの生長を抑制す
るための水性ペイントにおいてまた製紙工場の白水にお
いて使用できる。

本発明による製品は多様な薬剤調製物の形態で使用でき
る。すなわちカプセル、粉末形体物として、溶液または
懸濁液として使用できる。それらは多様の手段によって
施薬できるが、重要なものとしては経口、投与、あるい
は局所投与または注射（静脈内または筋肉内の）による
非経口投与がある。

経口投与用に作られた本生成物の錠剤およびカプセルは
、単位投与形態とすることができ、また結合剤、たとえ
ば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリ１トン；
充てん材、たとえば、ラクトース、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリセリ
ン；潤滑剤、たとえば、７二フ目′ノ助７Ｈ＋コ、＾１
．　々Ｉ１．　ｈ　　ポ１１エチレングリコール、シリ
カ；崩解剤、たとえば、ポテトスターチ、ラウリル硫酸
ナトリウムのような許容可能な湿潤剤；のような若干の
慣用賦形剤を含有することができる。錠剤はこの分野に
衆知の方法によって被覆される。

経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、または溶液の
形態とすることができ、また使用まえに水または他の適
当なビークルによって再調剤するための乾燥製品として
も提供できる。上記の液体製剤は、懸濁剤、たとえば、
ソルビトール、メチルセルロース、グルコース／砂糖シ
ロップ、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、また
はカルボキシメチルセルロース、のような慣用添加剤を
含有してもよい。座薬とする場合には、ココアバターま
たはその他のグリセリド類のような若干の慣用座薬基剤
を含有できる。

注射は好ましい投薬ルートであるが、注射用の組成物は
アンプル入り単位投薬形態として一寸たはバイアル瓶入
り２して調製することができる。この組成物は油性また
は水性ビークルにおける懸濁液、溶液、または乳濁液と
しての形態をとることができ、また若干の処方剤を含有
してもよい。また本活性成分は、殺菌水のような適当な
ビークルによって投薬時に再調剤するための粉末形体物
とすることもできる。

本組成物はまた鼻およびのどの粘膜または気管支の組織
を介して吸収されるための適当な形態として調製するこ
とができ、液体噴霧剤または吸入剤、甘味り錠剤、また
はのど塗薬の形態とするのが便利である。目または耳の
薬物治療用には、本調製物は液体または半固体形態物と
して提供できる。局所塗布用のものは、軟膏、クリーム
、ローション、塗布剤、または粉末のような疎水性また
は親水性の基剤の中へ調合できる。

与えられるべき投薬量は、治療対象の病状や体重および
投薬のルートや頻度に大きく依存する。全身感染には注
射による非経口ルートが好ましい。しかしながらこれら
のことは抗生物質の分野には衆知の治療原則に従って医
者の日常判断に任される。一般に投薬日量は、１日あた
り１回または多数回の治療において治療対象の体重匂あ
たり約５乃至約６００■の活性成分となる。成人にたい
する好ましい投薬日量は、体重に９あたり約１０乃至２
４０■の活性成分という範囲内にある。正確な投薬量管
理に影響を与える他の因子は、その感染の性質や治療さ
れる個体差を別にすると、本・発明の選ばれた化合物の
分子量である。

単位投薬量として対人投薬に供される組成物は、液体で
も固体でも、０．１％乃至９９％、好ましくは約１０−
６０％の範囲の活性物質を含有できる。この組成物は一
般に約１５ｍ２乃至約１５００■の活性成分を含有する
が、一般には約２５０■乃至１０００■の範囲における
投薬量の使用が好ましい。非経口投薬においては、単位
投薬物は通常は純粋な化合物■の殺菌水溶液、または溶
液にするための可溶性粉末である。ここに述べられてい
ル両性イオン種にたいしては、上記溶液のｐＨは一般的
にはこの両性イオン点に相当する点とされるが、溶解度
や安定性の個別の性質を考慮すると、上記の水性溶液は
その双性イオン点以外のｐＨ，たとえば５．５乃至８．
２の範囲内のｐｎとする必要があることもある。

定義された抗生物質の全合成についての上記の反応図の
説明において、正確な反応の諸パラメータの選択にはか
なりの許容度があることを理解すべきである。この許容
度およびその幅は、一般に等価の溶剤系、温度範囲、保
護基、および関連試薬の種類の範囲の枚挙によって暗示
される。また、所定の順序でいくつかの工程を含むよう
な合成方式の呈示は、それが必要な条件としてよりもむ
しろ記述上の利便のためであると理解されるべきである
。

したがって機械的に細分化された方式は一本化された合
成方式を表わしていること、および実際の操作において
は若干の工程は併合されて同時に行われるか、または合
成の進行を実質的に変更することなく逆の順序で行われ
るのは可能であることも理解されるであろう。

下記の諸実施例は総括的な合成法の正確な方式を述べる
ものである。本叙述の目的は全合成法をさらに説明する
ためのものであって何らの制限を課するためのものでは
ないことを理解されたい。温度は℃で表わす。実施例１
−２３の化合物はラセミ体として製造した。

適切な鏡像異性体の出発物質からの出発によって、これ
らの化合物は所望の５８配置をもつものを製造できる。

またラセミ生成物は、この分野の標章法を使用してそれ
らの鏡像異性体へ分割できる。

実施例　１０　　　　　Ｃ０２Ｈｚｌベンジル２−アジド−カルバペン−２−エム方法　１゜無水アセトニトリル（１，０ｒｄ）およびジクロロメタ
ン（０，２ｄ）中、本発明の目的用に参考としてここに
組み入れである米国特許子４．４２４，２３０号に記載
されたものと類似の方法にしたがって製造したベンジル
２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−力ルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（２０，０■、４８．
４ミクロモル）と１．４．７．１０．１３．１６−へキ
サオキサシクロオクタデカン（１２，８■、４８．４ミ
クロモル）との溶液へ室温においてかきまぜながらカリ
ウムアジド（１１，６■、１４３ミクロモル）を添加し
た。１時間後、この混合物を２枚の２　’Ｏｃｍ　Ｘ　
２０　ｃｍ。

２５０ミクロンシリカゲル、分取用薄層クロマトグラフ
ィプレートへかげ、３：２（容量／容量〕のトルエン−
酢酸エチルによって展開した。Ｒｆｏ、６を中心とする
バンドを酢酸エチルによって溶出し、この溶出液を真空
蒸発させて９．２■（６７％）のベンジル−２−アジド
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを薄黄
色のガラスとして収得した。

５：１（容量／容量）のジエチルエーテル−ジクロロメ
タンからこのガラスを再結晶させ薄黄色ロゼツトの針状
物を収得した。融点：８４−８５℃（分解）；１．Ｒ，
（赤外線分析）（無溶媒膜）：２１１０．１７８５．１
７１０゜１６０５．１２８５．１２１０．１１９０ｃｒ
ｎ　。

ＮＭＲ’（ＣＤα、）：δ（ｄｅｌ）　２．９９　ｄｄ
（Ｊ１＝３Ｈｚ　。

Ｊ２＝１６Ｈｚ１１Ｈ）、３．０７　ｄ（Ｊ　＝９Ｈｚ
、　２Ｈ）、３、５２　ｄｄ（Ｊ、＝５Ｈｚ、　Ｊ２＝
１６Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、４．２５ｍ（ＩＨ）、５．３０
　ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、５．３３ｄ（’Ｊ　＝
　８Ｈｚ、　ＩＨ）、７．３７ｍ　（５Ｈ）　；ＵＶ（
ＣＨ２α２）λ　　（ε）：　３１０（１０，０００）
ｎｍ　；ａＸＭＳ　（ｒｒＶ／ｅ　）　：　２５６　（Ｍ＋−Ｎ２）
、２４３．２２８．２１４．１７８．１６２．１６０．
１２７．１２０，１０７゜方法　２゜無水の５：１（容量／容量）のアセトニトリル−ジクロ
ロメタン中のベンジル２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（５，１■、１２ミクロモル）の０℃溶液へかき
まぜながらカリウムアジド（３，２１１！ｙ、３９ミク
ロモル〕を添加した。１ｏ分後、この混合物を１枚の１
０副Ｘ２０ｃｒｎ、２５０ミクロンシリカゲル薄層クロ
マトグラフィプレートへカケ、ジエチルエーテルによっ
て展開した。

Ｒ，０，５を中心とするバンドを酢酸エチルによって溶
出し、この溶出液を真空蒸発させて１．２ｍｇ（３７％
）のベンジル２−アジドカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートを収得した。

実施例　２ −２−エム−３−カルボキシレート（２）　（７）　製
造方法１゜無水アセトニトリル（１３，５ｄ）およびジクロロメタ
ン（２，７ｍｊ）中本発明の目的用にここに参考として
組み入れである米国特許子４．４２４，２３０号に記載
された方法によって製造されたｐ−ニトロベンジル−２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−力ルバペンー２
−エム−３−カルボキシレート（３００１１９゜０．６
５５ミリモル）と１．４．７．１０．１３．１６−へキ
サオキサシクロオクタデカン（１７３■、０．６５５ミ
リモル）との０℃溶液へかきまぜながらカリウムアジド
（１５９■、１．９６ミリモル）を添加した。１．５時
間後、この混合物をフロリシル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）　
　を通して濾過し、このフロリシルを酢酸エチル（１５
０ｄ）で洗浄し、Ｐ液と洗浄液とを合わせて、真空下蒸
発乾固させて２０３■（９４％）の固形ｐ−ニトロベン
ジル３−アジド−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートを収得した。

酢酸エチルからの再結晶によって白色結晶を収得した。

融点ニア７℃（分解）；ＬＲｏ：２１１０．１７８５．
１７１０，１６０５．１５２０．１３５０．１２８５．
１２１０，１１９０．１０８５ｃｒｎ’：ＮＭＲ（ＣＤ
Ｑ！、）　：δ３．２０　ｄｄ（Ｊｌ　＝３　Ｈｚ、　
Ｊ２＝１６．５Ｈｚ、ＬＨ）、３．１１　ｄ　（Ｊ＝９
Ｈｚ、　２Ｈ）、３．５６ｄ　ｄ　（Ｊ１＝５　Ｈｚ、
　Ｊ２　”　１６．５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、４．２７ｔ
ｄｄ（Ｊ、＝９＆、Ｊ２＝３Ｈｚ、　Ｊ３＝５Ｈｚ、　
Ｉ　Ｈ）、５．２８ｄ　（Ｊ　＝１３．５　Ｈｚ、　Ｉ
　Ｈ）、５．４５ｄ（Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１　’Ｈ）、
　７．６４　ｄ　（Ｊ＝８Ｈｚ、　　２Ｈ）、　８．２
４　ｄ　　（Ｊ＝８亀、２Ｈ）；Ｕｖ（ＣＨ２ＣＨ２）
λ　　：２６９．２９９ａＸｎｍ：　Ｍ、　Ｓ、　（ｒｒＶ／ｅ　）　：３２９　（
ｍ＋入３１５．３０１．２８７．２５５．１３６゜方法２゜無水アセトニトリル（５００ミクロリツトル）中のｐ−
ニトロベンジル２−オキソ−カルバペンエム−３−カル
ボキシレート（１５，４７９，５０，６ミクロモル）、
４−ジメチルアミノピリジン（１，３η、１１ミクロモ
ル〕およびジイソプロピルエチルアミン（１０，４ミク
ロリツトル、５９．アミクロモル）のｏ℃浴溶液かきま
ぜながらジフェニルクロロフォスフェート（１０，９ミ
クロリツトル、５２．６ミクロモル）を添加した。５分
後、カリウムアジド（１２，６■、１５５ミクロモル）
、および１、４．７．１０．１３．１６−へキサオキサ
シクロオクタデカン（１３，３■、５０，３ミクロモル
）を添加した。さらに５分間、この混合物を水で３回洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発さ
せた。この残渣を１枚の２０ｍＸ２０ｍ、２５０ミクロ
ンシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへか
け、酢酸エチルで展開した。酢酸エチルによる溶出およ
びこの溶出液の真空蒸発によって３．２ｑ（１９％）の
ｐ−ニトロペンシル２−７ジドーカルバペンー２−エム
−３−カルボキシレートを収得した。

ベンジル２−アミノ−カルバペン−２−エムｔ−ブタノ
ール（５０ミクロリツトル）を含有する乾燥ジオキサン
（０，８０ｍ）の中のベンジル２−アジド−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（７，７＋Ｎｉ、２
アミクロモル〕と鉛にされた炭酸カルシウム担持パラジ
ウム（１２，８■）との室温混合物に水素を２０分間バ
ブルさせながらかきまぜた。この混合物を濾過し固体を
ジエチルエーテルで洗浄（０，５−づつ３回）した。Ｆ
液と洗浄液とを合わせて真空濃縮して０．５−とし、残
渣を１枚の２０ｃｒｎＸ２０Ｉ７ｎ　２５０ミクロンシ
リカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへかけ、
１：１（容量／容量〕のトルエン−酢酸エチルで展開し
た。ｕ　ｔ　Ｏ，ｚを中心とするバンドを酢酸エチルで
溶出し、この溶出液を真空蒸発させて２．６■（３７％
〕のベンジル２−アミノ−カルバペン−２−エム−３−
した。Ｉ、Ｒ，（無溶媒膜）：　３４５０．３３３０゜
１７８０．１６９０ｃｍ　　’　：　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３）　：δ２．８１ｄｄ（Ｊ、＝４Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈ
７、ＩＨ）、２．９３　ｍ　（２Ｈ入３．２１　ｄ　ｄ
　（Ｊ＋　＝５　Ｈ２，Ｊ２　＝１６　Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ
）、５．２５ｄ　（Ｊ　＝１３Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、５．
３２ｄ（Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、７．３７ｍ（５Ｈ）。

実施例　４゜ジオキサン（３００ミクロリツトル）中のｐ−ニトロベ
ンジル２−アジド−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（３，３■、１０ミクロモル〕の溶液脱イオ
ン水（１８０ミクロリツトル）、無水エタノール（２５
μｔ）、および重炭酸ナトリウム水溶ｉ（０，５Ｍの　
。

２０ミリリツトル〕を木炭（３，３ｒｒｑ　）上１０ｐ
ｓｉｇ）下室部において４０分間振トうした。

この混合物を遠心分離し、ペレットを脱イオン水で洗浄
（０，３−づつ３回）した。上澄み液を合わせて酢酸エ
チルで抽出（０，４−づつ３回）し、凍結乾燥してナト
リウム２−アミノ−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートを収得した。

実施例　５゜乾燥ジクロロメタン（２００ミクロリツトル）中ベンジ
ル２−７ミノカルバペンー２−エム−３−カルボキシレ
ート（３，７■、１４ミクロモル〕の０℃溶液をかきま
ぜなから４−ジメチルアミノピリジン（５，２■、４３
ミクロモル）および塩化アセチル（３，１ミクロリツト
ル、３．３■、４２ミクロモル）によって順次処理した
。３．５時間後、この混合物を１枚の１０　ｃｍ　Ｘ　
２０　ｃｍ　２５０ミクロンシリカゲル分取用薄層クロ
マトグラフィプレートへかけ、３：１（容量／容量）の
酢酸エチル−エーテルで展開した。ＲｆＯ，１５を中心
とするバンドを酢酸エチルによって溶出し、この溶出液
を真空蒸発させて０．６■（１４％）のベンジル２−ア
セトアミド−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートを収得した。

１、Ｒ１：１７７０．１７２５．１６０５．１２１０ｃ
１ｎ　。

ＮＭＲ（ＣＤ　α、　ン　：　δ　２．１　０　　ｓ　
　（ＣＨ３Ｃｏ　　）　、　７．３７（Ａｒ）；Ｕｖ（
ＣＨ２α２）λｍａｘ（ε）：３００（８０００）ｎｍ
。

実施例　６乾燥ジクロロメタン（０，４ｍ）中、ベンジル２−アミ
ノ−カルバペン−２−エム−３−カルホキシレー）（３
，４■、１３ミクロモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（３７ミクロリツトル、２５■、１９．５ミクロ
モル）の０℃溶液へかきまぜなからＰ−トルエンスルホ
ン酸無水物（１９，２１１！ｙ、　５８．５ミクロモル
〕を添加した。２時間後、この混合物を１枚の２０　ｃ
ｍ　Ｘ　２０　ｃｍ　２５０ミクロンシリカゲル分取用
薄層クロマトグラフィプレートへかけ、２：１（容量／
容量）のジエチルエーテル−酢酸エチルで展開した。ニ
ンヒドリンネガティブ（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ　ｎｅｇａ
ｔｉｔｉｖｅ）生成物バンドを採取し酢酸エチルで溶出
した。この溶出液を真空蒸発させてｏ、３′Ｉｎｇ（６
％〕のベンジル２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを収得し
た。１．Ｒｏ（無溶媒膜）：３５８５．３３５０．１７
８０．１７４５．１６２５．１３６０、実施例　７゜過剰の重炭酸ナトリウムを含有する無水ジクロロメタン
（０，７５ｍ）の中のベンジル２ホキシレー）−（１４
，３〜、５０，３ミクロモル；と２，３−ジヒドロフラ
ン（１００ミクロリツトル）との混合物を一４℃におい
て１８時間保持した。この反応物の１／３をフロリシル
によって濾過し、このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍ
７りで洗浄した。ＰＩと洗浄液とを合わせて真空蒸発さ
せてベルジル２−’（２，３，４−トリアザ−８−オキ
サビシクロ（３，２，０〕オクト−３−エン−２−イル
クー力ルバペンー２−エム−３−カルボキシレートの異
性体混合物５．５■（９６％〕を収得した。Ｒ２Ｃ３ｉ
Ｏ２，Ｅｔ２０）　：０．６０　；ＩＲ（ＣＨ２α２）
：１７８０．１７１０．１５９０．１５１０．１２７５
．１２１０．１０７０ｃｒｎ’　；　ＮＭＲ（ＣＤα３
）：６２．３２ｍ　ａｎｄ　２．５０ｍ（２Ｈ）、２．
９４　ｄｄ（Ｊ、　＝３　Ｈｚ、Ｊ２＝１７Ｈｚ）（Ｉ
Ｈ）、３．１４ｍ（ＬＨ）、３．２４ｍ（ＩＨ）、３．
４８ｍ（２Ｈ）、３．６０ｍ（ＩＨ）、３．８４ｍ（Ｌ
Ｈ）、４．１０ｎ　（１・Ｈ）、５．３０ｍ（２Ｈ）、
６．７２ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ）および６．８１ｄ（Ｊ＝６Ｈ
ｚ）（ＩＨ）、７．３７ｍ（５Ｈ）。

反応混合物の残余を一４℃に２週間保持してベンジル２
−（４−Ｃ２−とドロキシエチル〕−１，２，３−トリ
アゾール−１−イルクー力ルバペンー２−エム−３−カ
ルボキシレートの溶液を収得した。Ｒ，Ｃ３ｉ０２．　
Ｅｔ２０）：　０．１０実施例　８゜ロベンジル２−（４−［２−ヒドロキシエチル剰の重炭
酸ナトリウムを含有する乾燥ジクロロメタン（２，０ｍ
）の中のｐ−ニトロベンジル２−アジド−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（２６，４■、８０．
２ミクロモル〕と２．３−ジヒドロフラン（０，１ｍ）
との混合物を４℃において２．５日間保持した。

この反応混合物のおよそｌ／４をフロリシルによって濾
過し、このフロリシルを酢酸エチル（２５ｍｇ）で洗浄
した。合流させたＰｉと洗浄液とを真空蒸発させて８．
５キのｐ−ニトロベンジル２−（２，３，４−トリアザ
−８−オキサビシクロ［：３，２．Ｏ〕オクト−３−エ
ン−２−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートの異性体混合物を収得した。

Ｒｆ（ｓｔＯ２，Ｅｔ２０　）　：　０．４３　ｓ　”
　Ｒ（”Ｒ２”２　）　’１７８０．１７１５．１６０
５．１５２０．１３５０、ｍ　ａｎｄ　　２．５４ｍ（
２Ｈ）、２．９７ｄｄ（Ｊ、＝　　３七、Ｊ２＝１６Ｈ
ｚ）ａｎｄ　　３．００ｄｄ（Ｊ、＝３Ｈｚ、Ｊ２＝１
６Ｈｚ）（ＩＨ）、３．１５ｍ（ＩＨ）、３．２６ｍ（
ＩＨ）、３．５３ｍ（２Ｈ）、３．６４ｍ（ＩＨ）、３
．９０ｍ（ＩＨ）、４．１４ｍ（ＩＨ）５．２６ｄ（Ｊ
＝１４Ｈｚ）および５．２５ｄ（Ｊ＝１４Ｈｚ）および
５．３２ｄ（Ｊ＝１５Ｈｚ）および５．４６ｄ（Ｊ＝１
５Ｈｚ）（２Ｈ）、５．７０　ｄ　（Ｊ＝６Ｈｚ　）お
よび５．８０　ｄ　（Ｊ＝＝６Ｈｚ　）　（Ｉ　Ｈ）、
７．６７ｂｄ（Ｊ＝９七、２Ｈ）、８．１４　ｄ　（Ｊ
＝９　Ｈｚ、２Ｈ）。

反応混合部の残余を１週間４℃に保持し、１枚の２０α
Ｘ　２０　ｃｍ　２５０ミクロンシリカゲル薄層分取用
クロマトグラフィプレートへかけ、１７：３（容量／容
量）のジエチルエーテル−酢酸エチルによって展開した
。生成物を酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空蒸発させ
て６．４１ｎｇのｐ−ニトロベンジル２　（４−［：　
２−ヒドロキシエチル］　−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートを収得した。Ｒｒ　（Ｓｃ　Ｏ□、１７７５．１
７１０．１６７０．１６１５．１５２０．１３５０．１
２９５．１２１５ｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ２．
５２　ｔ　（Ｊ＝６．５七、２Ｈ）、２．９６ｄｄ　　
（Ｊ、＝３亀、Ｊ、　＝１６．５　Ｈｚ、　　Ｌ　Ｈ）
、３．３５　ｄｄ　　（ｘ、　＝８Ｈ２ｓ　　Ｊ２　”
’　２０　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５４　ｄｄ　　（Ｊ１＝
５．５Ｈｚ　。

Ｊ２＝　１６．５　Ｈｚ、ＩＨ）、３．７１　ｔ　（Ｊ
＝６．５Ｈｚ、　　２Ｈ）、３．８２ｄｄ　　（Ｊ、＝
１０Ｈｚ、Ｊ２＝２０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、４．２０ｍ（Ｌ
Ｈ）、５．２８　ｄ　（Ｊ＝１４　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）
、５．４９ｄ（Ｊ＝１４Ｈｚ、ＬＨ）、７．６６　ｄ　
（Ｊ＝９Ｈｚ、　２）ｔ　）、８．２６　ｄ　（Ｊ＝９
　Ｈｚ、２Ｈ）、９．８４ｓ（ＩＨ）。

実施例　９゜ジオキサン（３００ミリリツトル）中のｐ−二トロベン
ジル２−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシエチル：ｌ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）−カルバペン−２−エム
−３−カルホキシレーｔ’（３，５■、８．８ミクロモ
ル）の溶液、脱イオン水（１８０ミクロリツトル）、無
水エタノール（２４ミクロリツトル）、およびｐ■７．
０の４−モルホリンプロパンスルホン酸緩衝液（０，５
Ｍの６０ミリリツトルンを木炭１０チ（重量／重量）の
パラジウム（７，０■）とともに水素約３．５　ＫＶ’
ｃＭ、？　（５０ｐｓｉｇ）下、室温において振とうし
た。４０分後、この混合物を遠心分離し、ペレットを脱
イオン水で洗浄（０，５−づつ３回）した。上澄液と洗
浄液とを合わせて酢酸エチルで抽出（０，５艷づつ３回
）し、真空濃縮して０．５艷の２−（４−〔２−ヒドロ
キシエチル）　−１，２，３−トリアゾール−１−イル
クー力ルバペンー２−エム−３−カルボン酸の溶液を収
得した。ＵＶλ　　２９９　ｎｍはヒドロキシルアミン
ヒドロａｘクロリドおよびリン酸２カリウム水素を添加することに
より消失した。

実施例　１０゜過剰の重炭酸ナトリウムを含有する乾燥シト−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（２３，９■、８
４，１ミクロモル）およびジヒドロピラン（１００ミク
ロリツトル）の溶液を６日間４℃に保持した。薄層クロ
マトグラフィー（ｔ、１．ｃ、）　（Ｓｔ、２、Ｅｔ２
０）はベンジル２−（７，８，９−トリアザ−２−オキ
サビシクロ［４，３，０］ノン−７−エン−９−イル）
−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（Ｒ，
０，６７）とベンジル２−（４−〔３−ヒドロキシプロ
ピル）　−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−力
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（ＲｆＯ，
１６）との混合物の存在を示した。後者は、フロリシル
による反応混合物の濾過、酢酸エチル（２５ｆｆｉ７り
によるこのフロリシルの洗浄、合流させたＦ液と洗浄液
の真空下の蒸発乾固、およびこの残渣な１枚の２０ｃｒ
ｎＸ　２０ｃｒｎ２５０ミクロンシリカゲル分取用薄層
クロマトグラフィプレートへかけ、９：１（容量／容量
）開するクロマトグラフィによって０．９〜（６俤）だ
け単離したＩＲ（ＣＭ２α２）：３６００−３２００．
１７８０．１７２４ｃｍ’。

実施例　１１゜ジヒドロピラン（１，０ｍ）中のｐ−二トロベンジル２
−アジド−カルバペン−２−エム−カルボキシレート（
２７，６■、８３．８ミクロモル）の溶液を４℃におい
て４６時間また室温において５１時間保持した。この反
応混合物を２枚の２０αＸ　２０　ｃｍ　２５０ミクロ
ンシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへか
げ、３：１（容量／容量〕のジエチルエーテル−酢酸エ
チルによって展開した。

ＲｆＯ，１０を中Ｉトとするバンドを酢酸エチルによっ
て溶出し、溶出液を真空蒸発させて８．０ｍｇ（２３％
）のｐ−ニトロベンジル−２−（４−（３−ヒドロキシ
プロピル〕−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−
力ルバペンー２−エム−３−カルボキシレートを収得し
た。

ＩＲ（ＣＤＣｌ２）　：　　３６００−３１００．１７
７５．１７１０．１６１０，１５２０，１３４５．１２
９０、１２１５ｍ−’　：　ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）　：
　δ１．７８ｍ（２Ｈ）、２．４４　ｔ　（Ｊｍ７．５
Ｈｚ２Ｈ）、２．９９　ｄｄ　（Ｊ、：３Ｈ２，δ２：
１７Ｈ２，ＩＨ）、３．３７　ｄｄ　（Ｊ　、＝８　Ｈ
ｚ、　Ｊ２＝２０Ｈｚ、ＩＨ）、３．５７　ｄｄ　（Ｊ
、＝５　Ｈｚ、−Ｊ　ｔ＝１７　Ｈｚ　、　　Ｌ　Ｈ）
、３．７０　ｂｔ、　　（Ｊ＝６）（ｚ、２Ｈ）、３．
８５　ｄｄ　（Ｊ１＝　１０　Ｈｚ、　Ｊ２＝２０Ｈｚ
、ＬＨ）、４．１４　ｍ　（Ｉ　Ｈ）、５．３１ｄ（Ｊ
＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、５．５２ｄ（Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ
）、７．７０　ｄ　（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）８．３１　ｄ
　（Ｊ　＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．８４ｓ（Ｌ　Ｈ）：　
ＵＶ（０Ｍα２）λｍａｘ　（ε）：２７２Ｃ６０００
）、３１７　（８３００）　ｎｍ。

実施例　１２゜ジオキサン（６００ミクロリツトル）中のｐ−ニトロペ
ンシル３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）　−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（６，５■、１６ミクロモ
ル）の溶液、脱イオン水（３５ｏミクロリツトル八よび
０．５Ｈ重炭素ナトリウム水溶液（３１ミクロリツトル
）を木炭担持１０％（重量／重量）パラジウム（６■）
とともに水素的３．５Ｙｉ、ｙ　（５０ｐｓｉｇ）下、
室温において振とうした。４５分後この混合物を遠心分
離し、ペレットを脱イオン水で洗浄（２−づつ４回〕し
た。合流させた上澄液と洗浄液とを酢酸エチルによつ℃
抽出（４ゴづつ３回）し、真空濃縮して２．０　ｒｒｌ
ｔのナトリウム２７（４＝［：３−ヒドロキシ−プロピ
ル］　−１，２，３−トリアゾール−１−イルクーカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートの溶液を収得
した。

ＵＶλｍａχ　２９１ｎｍ：これはヒドロキシルアミン
ヒドロクロリドおよびリン酸２カリウム水素の添加によ
り消失した。

実施例　１３゜ｐ−ニトロベンジル２−（４−［：２−メタン乾燥ジク
ロロメタン（８，４ｍ）中のｐ−二トロベンジル２−（
４−［２−ヒドロキシエチル］　−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（４９，３■、１２３ミクロモル）００℃
溶液をかきまぜながらジイソプロピルエチルアミン（１
３１ミクロリツトル、９７．３ｑ。

７５３ミクロモル）およびメタンスルホニルクロリド（
５７，３ミクロリツトル、８４．８ｍｙ、７４０ミクロ
モル）によって順次処理した。

１５分後、５％（重量／容量）重炭素ナトリウム水溶液
（３ゴ）を添加し、層を分離し、有機相を水（３，０ｍ
ｊ）およびブライン（３，〇−〕で洗浄し、無機硫酸マ
グネシウムによって乾燥し、真空蒸発させて６０．０■
のｐ−二トロベンジル２−（４−（２−メタンスルホニ
ルオキシ）−１，２，３−１リアゾール−１−イル）−
力ルバペン−２−エム−カルボキシレートを収得した。

ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ２．５４ｔ（Ｊ＝６．５Ｈｚ、
２Ｈ）、３．０Ｏｄｄ（Ｊ、＝３Ｈｚ、Ｊ２＝１７Ｈｚ
、Ｉ　Ｈ）、３．０４ｓ（３Ｈ）、３．３５　ｄｄ　（
Ｊ、　＝９　Ｈｚ、　Ｊ２＝２０Ｈｚ。

ｌＨ）、３．５５　ｄｄ　（Ｊ１＝５　Ｈｚ、　Ｊ２＝
１７Ｈｚ、ＩＨ）、３．８１　ｄｄ　（Ｊ１＝１０　Ｈ
ｚ、Ｊ２＝２０Ｈｚ、ＩＨ）、４．２１　ｍ　（ＩＨ）
、４．３０ｔ（Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、５．３０
ｄ（Ｊ＝１４’Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、５．５０　ｄ　（Ｊ
＝１４Ｈｚ。

ＩＨ）、７．６６　ｄ　（Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）、８．
２６ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、９．８０ｓ（ＩＨ）。

実施例　１４゜エトキシアセチレン（１ｍＡ）中ｐ−ニトロベンジル３
−アジドーカルバペン−２−エム−カルボキシレート（
４０■、０．１２ミリモル）の溶液を室温において一晩
中かきまぜた。

この混合物を２枚の２０αＸ　２０　ｃｍ　２５０ミク
ロシリ力ゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへか
け、５：１（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エ
チルによって展開した〜　Ｒ，（１−：’（３を中、１
゛・〉するバンドを酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空
蒸発させて４．９１！ｌｉ（・１０チ〕のｐ−ニトロベ
ンジル２−（５−エトキシ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートとｐ−ニトロベンジル２−（４−エトキシ−１，
２，３−トンアゾール−１−イルクーカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートとの９＝１混合物を収得し
た。ＩＲ（ＣＨ，α、）：　　１７８５．１７３５ｍ’
；ＭＳ（ｒｒｙ’ｅ　）　：　３７１．３２９．２３５
．２０７．１３６　：　ＮＭＲ（ＣＤα、）：δ１．３
２ｔ（Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ）、３．２３　ｄｄ　（Ｊ、＝３）（ｚ、　１７Ｈ
ｚ。

ｌＨ）、３，４４　ｄ　（Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、３．
６７ｄｄ　（Ｊ　、”＝　６　Ｈｚ　、　Ｊ　ｔ　”　
１７　Ｈｚ　−Ｉ　ＩＩ　）、４．１３ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、４．４６ｍ（ＩＨ）、　５．２８ｄ（Ｊ＝Ｉ
ＲＨｚ、　　　ＩＨ）　　、５．４０ｄ（Ｊ’＝１３Ｈ
ｚ、ＩＨ）、７．５４　ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．
２６ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）、８．２６　ｓ　（ＩＨ）　。

実施例　１５゜の製造ジオキサン（４２０ミクロリツトル）中のｐ−ニトロベ
ンジル２−（５−エトキシ−１゜２．３−トリアゾール
−１−イル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートとｐ　−二トロベンジル２−（４−エトキシ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル）−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートとの９：１混合物（４，
６■、１２ミクロモル）の溶液、脱イオン水（２５０ミ
クロリツトル）、無水エタノール（３５ミクロリツトル
）、および０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２２ミ
クロリツトル）を木炭担持１０％（重量／重量）のパラ
ジウム４．６２とともに水素約３．５　Ｋｖ’ａＡ−９
（５０ｐｓｉｇ）下、室温において振とうし、ナトリウ
ム２−（４および５−エトキシ−１，２゜３−トリアゾ
ール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートの溶液を収得した。ＵＶλｍｉｘ　３１６　
ｎｍ　：これはヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよ
びリン酸２カリウム水素の添加時に消失した。

実施例　１６の製造ジクロロメタン中、ｐ−ニトロベンジル２−アジド−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（５２■お
よび２４ｖｎＶ、２３１ミクロモル）および２−アセト
キシ−１−プロペン（各０．２５ｒｄ）の２溶液を２，
５日間室温に保持した。この混合物を合わせ、フロリシ
ルによって濾過し、真空蒸発させた。この残渣な４枚の
２０　ｃｍ　Ｘ　２０　ｃｍ　２５０ミクロンシリカゲ
ル分取用薄層クロマトグラフィプレートにかけ、５：１
（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチルによっ
て展開した。

Ｒ，０１２５を中心とするバンドを酢酸エチルで溶出し
、溶出液を真空蒸発させて、１５．９１ｒｑ（１７％）
のｐ−ニトロベンジル２−（２−アセトキシ−２−メチ
ルアジリジン−１−イルクー力ルバペンー２−エム−３
−カルボキシレートを収得した。ＩＲ（ＣＨ２α２）：
１７７０．１７３５ｃｒｎ　’、ＮＭＲ（ＣＤα、）：
δ１．６９　ｇ（３Ｈ）、２．１１　ｇ　（３Ｈ）、２
．１６ｄ（、ｒ＝７Ｈ２，ＩＨ）、２．２２ｄ（Ｊ＝７
Ｈｚ、ＩＨ）、２．７４　ｄｄ　　（Ｊ　＝８Ｈｚ、　
　Ｊ、＝１　７Ｈｚ、ＩＨ）、２．７９　ｄｄ　（Ｊ、
＝３　Ｈｚ、　Ｊ２＝１６　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８４　
ｄｄ　（Ｊ１＝　５　Ｈｚ、　Ｊ、＝　１７　Ｈｚ、　
ＩＨ）、３．２１　　ｄｄ　（Ｊ、＝６　Ｈｚ　、　　
Ｊ２＝　１６Ｈｚ　、　　Ｉ　Ｈ）、４．３０ｍ（ＩＨ
）、　５．２９　ｄ　　（Ｊ＝：１　２Ｈｚ、ＩＨ）、
　５．３５　ｄ　　（Ｊ　＝１　２Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）
、７．５７　ｄ　　（Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）、　８．
２９ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）　；ＭＳ（ｒｒ／ｅ）
　：　４０２　（Ｍ”）、３５９、３４２、３１６、３
００、２７４．２５８、２２２゜実施例　１７゜ジオキサン（１００ミクロリツトル）中ｐ−ニトロベン
ジル２−（２−７セトキシー２−メチル−アジリジン−
１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（０，９■、２．３ミクロモル）の溶液、脱イオン
水（６０ミクロリツトル）、無水エタノール（８ミクロ
リツトル〕および０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（
５ミクロリツトルンを木炭担持１０チ（重量／重量）パ
ラジウム（１，１■）とともに水素約３．５　Ｋｇ／ｉ
、ｆ　（５０ｐｓｉｇ）下、３０分間振とうした。この
混合物を遠心分離し、ペレットを脱イオン水で洗浄（１
００ミクロリツトルづつ３回ンした。上澄液と洗浄液と
を合わせて酢酸エチルで抽出（０，５ｄづつ３回りし、
真空蒸発させて４２０ミクロリツトルのナトリウム２−
（２−アセトキシ−２−メチルアジリジン−１−イル）
−カルバペン−２−エム−カルボキシレートを収得した
。

２−（４−および５−メチル−１，２，３−トリジオキ
サン（１００ミクロリツトル）中ｐ−ニトロベンジル２
−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル
）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートとｐ
−ニトロベンジル２−（５−メチル−１，２，３−）リ
アゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートとの混合物（０，７キ）の溶液、脱イオ
ン水（６０ミクロリツトル）、無水エタノール（８，３
ミクロリツトノリ、およびｐ■７．０の０．５　Ｍ　４
−モルホリンプロパンスルホン酸水溶液（１０，２ミク
ロリツトル）を木炭担持１０％（重量／重量）パラジウ
ム（１，Ｏｍｇ）とともに水素約３．５（個、ｆ（５０
ｐｓｉｇ）下、室温において振とうした。３０分後、こ
の混合物を遠心分離し、ペレットを脱イオン水で洗浄（
０，５−づつ５回ンした。合流させた上澄液と洗浄液と
を酢酸エチルによって抽出（０，５７！づつ３回ンし、
０℃において真空濃縮して２．０−の２−（４−メチル
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−力ルバペン
−２−エム−３−カルボンと２−（５−メチル−１，２
，３−）リアゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸との溶液を収得した。ＵＶλｍａｘ
　２９５　ｎｍ：これはヒドロキシアミンヒドロクロリ
ドおよびリン酸２カリウム水素の添加によって消失した
。

実施例　１９゜乾燥ジクロロメタン（０，３０ｍ７り中の・ｐ　−二ト
ロベンジル−２−７ジドーカルバペンー２−エム−３−
カルボキシレート（５，９■、１８ミクロモル）の０℃
溶液をかきまぜながら１−ジエチルアミノプロピン（２
，５ミクロリツトル、２．０■、１８ミクロモル）によ
って処理した。１．２５時間後、この混合物を６ｃｍ　
Ｘ　４　ｔａｎのフロリシルの塔によって濾過し、溶出
液を真空蒸発させた。この残渣を１枚の５ｃｒｎ×２０
α２５０ミクロンシリカゲル薄層クロマトグラフィプレ
ートへかけ、５：１（容量／容量）のジクロロメタン−
酢酸エチルによって展開し、Ｒ、０，３０を中心とする
バンドを酢酸エチルで溶出した。この溶出液を真空蒸発
させて１．２■（１５％）のｐ−ニトロベンジル２−（
５−ジエチルアミノ−４−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カル
ホキシレートラ収得ｔ、？、：。ＩＲ（ＣＨ２ｃ／２）
　：　１７８５．１７３０ｃｒｎ−’　：ＮＭＲ（ＣＤ
α、）：　　δ０．９２ｔ（Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．
３０　ｓ　（３Ｈ）、２．９７　ｑ（Ｊ＝７　Ｈｚ、　
　４　Ｈ）、３．１８　ｄｄ　（Ｊ、　＝４Ｈｚ、　　
Ｊ２＝１７　Ｈｚ、　　Ｌ　Ｈ）、３．２４　ｄｄ　（
Ｊ。

＝１０Ｈｚ、、ｙ２　＝１８Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、　３
．４０ｄｄ　（Ｊ１＝＝８Ｈｚ、　　Ｊｚ＝１８　Ｈｚ
、　　Ｌ　Ｈ）、３、６５　ｄｄ　（Ｊ　１＝６　Ｈｚ
　、　　Ｊ　２　＝１　７　Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ）、４．２
５ｍ（ＩＨ）、　５．２２　　ｄ　　（Ｊ＝１　４Ｈｚ
。

ＬＨ）、５．３２ｄ（Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、７．４５
　ｄ　　（Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）、８．２２ｄ（Ｊ＝
　９　Ｈｚ　　）　　：　ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　　４
４０．４１４．４１２．３９８．３８４．３６９．３５
７．３５５、３４１、３３３゜実施例　２０゜乾燥ジクロロメタン（２００ミクロリツトル）中のベン
ジル２−アジド−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（５，３η、１９ミクロモル）および酢酸ビニ
ル（１００ミクロリツトル）の溶液を過剰の重炭酸ナト
リウムによって処理し、３日間室温に保持した。この混
合物をフロリシルによって濾過し、このフロリシルを酢
酸エチル（２５ｍＪ）によって洗浄し、合流させたＦ液
と洗浄液とを真空蒸発させた。残渣な１枚の２０ｃｒｎ
Ｘ２０ｍ２５０ミクロンシリカゲル分取用薄層クロマト
タラフイプレートへかけ、９：１（容量／容量〕のジエ
チルエーテル−酢酸エチルによって展開した。生成物を
酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空蒸発させて１．２１
Ｎ！（１９％）のベンジル２−（２−７セトキシアジリ
ジンー１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートを収得した。ＩＲ（ＣＨ２α２）：１７７０
、　１７３５ｚ−”　；　ＮＭＲ（ＣＤα、）：δ１．
９２　ｂｔ　（Ｊ＝−６，５Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、２．
０８ｔ（Ｊ＝７Ｈ２，ＩＨ）　　、　２．１　３　　ｓ
　　（３Ｈ）、２．７０　ｄｄ　（Ｊ、＝６　Ｈｚ、　
　Ｊ２＝１７　Ｈｚ、　　ＩＨ）、２．７６　ｄｄ　（
Ｊ、＝５Ｈｚ、Ｊ２　　＝１７Ｈｚ。

ＩＨ）、２．８６ｄｄ（ＪＩ＝２Ｈｚ％　Ｊ２＝１５Ｈ
２１１Ｈ）、３．２４　ｄｄ（Ｊ、＝５　Ｈｚ、　　Ｊ
２＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、４．１６ｍ（ＩＨ）、４．７９
ｂｔ（Ｊ＝７　Ｈｚ、　　Ｌ　Ｈ）、５．１７　ｓ　　
（２Ｈ）、７、３　７　ｍ　　（５Ｈ）。

乾燥ジクロロメタン中のｐ−ニトロベンジル２−アジド
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１１
，３■、３４ミクロモル〕、酢酸ビニル（０，１ｄ）、
および固形重し、フロリシルによって濾過し、真空蒸発
させた。残渣な１枚の１５αＸ２０ｃｎ１２５０ミクロ
ンシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートへか
け、５：１（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エ
チルによって展開した。Ｒｆｏ、２０を中心とするバン
ドを酢酸エチルで溶出し、溶出液を真空蒸発させて５．
５■（４１チ）のｐ−ニトロベンジル２−（２−７セト
キシアジリジンー１−イルクーカルバペン−２−エム−
３−カルボキシレートを収得した。ＩＲ（ＣＨ，α２）
：　　１７７０．１７３５百−’　；　ＮＭＲ（ＣＤα
、）：δ１．９０　ｄｄ（Ｊ、＝　６Ｈｚ　、　Ｊ　２
　＝７　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、２．１０ｔ（Ｊ＝７Ｈｚ
、ＩＨ）、２．１３ｓ（３Ｈ）、２．７６ｂｄ（Ｊ＝５
Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５　ｄｄ　（Ｊ、＝２．５Ｈｚ、
　Ｊ２＝１５Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、３．２５　ｄｄ（Ｊ　
１＝５Ｈｚ、Ｊ２＝ｌ　５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、４．１２ｍ
（ＩＨ）、４．８７　ｄｄ　（Ｊ、＝６　）１ｚ、　Ｊ
２＝７）１ｚ。

ＩＨ）、５．２７　ｓ　（２Ｈ）、７．４９ｄ（Ｊ＝９
Ｈｚ−２Ｈ）−８，２５ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ１２Ｈ）。

乾燥ジクロロメタン（０，２５ｍ）中ｐ−二トロベンジ
ル２−アジドーカルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（１２，２■、３７．１ミクロモル）および固形
重炭酸ナトリウムの混合物へ新しく蒸留したエチルアク
リレート（０，２５７りを添加した。室温において２日
間ののち、この混合物をフロリシルによって濾過し、こ
のフロリシルを酢酸エチル（２５ｍＪ）で洗浄し、合流
させたＦ液と洗浄液とを真空蒸発させた。残渣な１枚の
２０ｃｒｎＸ　２０　ｃｍ　２５０ミクロンシリカゲル
分取用薄層クロマトグラフィプレートへかげ、４：１（
容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチルによって
展開して５．６ｒＩＩＶ（３４チ）のｐ−ニトロベンジ
ル−２−（２−カルボエトキシアジリジン−１−イルク
ー力ルバペンー２−エム−３−カルボキシレートを収得
した。

Ｒｒ　（Ｓ＜−０２，４：　１１：Ｖ／Ｖ″ＩＥ　ｔ２
０　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　）：　０．３０　；ＩＲ（ＣＭ
、α２）：　　１７８０．１７３５，１７１０．１６０
５．１５２０．１３４５．１１８０α　。

ＮＭＲ（ＣＤα３）：　　δ１．３０　ｔ　（Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　３Ｈ）、１．６５　ｂｔ　（Ｊ＝５　Ｈｚ、　Ｉ
　Ｈ）、１．９３ｍ（ＩＨ）、２．６−２．８ｍ　（４
Ｈ）、２．９５　ｄｄ（Ｊ１＝５　Ｈｚ、　Ｊ２＝１５
　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、４．０５ｍ　（ＬＨ）、４．２１
　ｑ　（Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、５．３２　ｓ　（２Ｈ
）、７．２５　ｄ　（Ｊ　＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８、３０
　ｄ　（Ｊ　＝　９　Ｈｚ、２　Ｈ）　；　ＭＳ　（ｒ
ｒ／ｅ）　：４０１　（Ｍ”）、３５５．２８２．２６
５．２３７．２２３゜実施例　２３゜乾燥ジクロロメタン中のｐ−ニトロベンジル２−アジド
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（８，
１１１Ｆ、２５ミクロモル）および過剰の固形重炭酸ナ
トリウムとの混合物へ新しく蒸留したＥ−およびｚ−１
−クロロ−１−ブテンの１：１混合物（３００ミクロリ
ツトル）を添加した。室温における３０時間および４℃
における２、５日間ののち、この混合物をフロリシルに
よって濾過し、このフロリシルを酢酸エチルで洗浄し、
合流させた゛濃液と洗浄液とを真空蒸発させた。残渣な
１膣の１５　ｃｍ　Ｘ　２０　ｃｍ　２５０ミクロンシ
リカゲル分取用薄層クロマトグラフィプレートにかげ、
４：１（容量／容量）のジエチルエーテル−酢酸エチル
によって展開して２．０■（２２％〕のｐ−ニトロベン
ジルＥ−およびＺ−２−（２−クロロ−３−メチルアジ
リジン−１−イル）−力ルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートの混合物を収得した。

Ｒ，（、！１ｊｏ２．４　　：　　１　　（Ｖ／’Ｖ：
］Ｅｔ２０−ＥｔＯＡｃ　）　：０．５９　；　ＩＲ（
ＣＨ，ｃ１２　）　：１７７０．１７３０ｍ’；ＮＭＲ
（ＣＤα、）：　δ１．３４　ｄ　（Ｊ＝７Ｈｚ）およ
び１．４４　ｄ　（Ｊ＝６Ｈｚ、　　２Ｈ）、２．３０
ｍ（ＩＨ）、２．７８　ｄｄ　（Ｊ、＝３）ｉｚ、　Ｊ
２＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、２．８１ｄ　（Ｊ＝６　Ｈｚ、
　２　Ｈ）、３．２８　ｄｄ　（Ｊ、＝６　Ｈｚ、　δ
２−１５　Ｈｚ、　ＩＨ）、３．８０　ｄ　（Ｊ　＝６
　Ｈｚ　）および４．１４　ｄ　（Ｊ＝６Ｈｚ）（ＩＨ
）、４．０４ｍ（ＩＨ）、５．３１ｍ（２Ｈ）、７．５
６ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８　ｄ　（Ｊ＝＝９
Ｈｚ、　２Ｈ）。

の製造本発明の目的用に参考としてここに組み入れであるデー
、エイチ、シイ−ら（Ｄ、Ｈ，５ｈ−ｉｈ　ｅｔ　ａｌ
、　）　　によるヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅ−ｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ）　２１巻（１）、２９−４０頁（１９８４
）に相通ｐ−ニトロベンジルエステルについて述べてい
るのと類似の方法を使用し、下記に詳述するようにして
表題化合物を製造した。

工程１　：　（：３Ｓ、　４Ｒ）−３−Ｃ（Ｒ）−１−
ｔ　−製造無水アセトニトリル（５０ｄ）中のカルボン酸１（１，
６８Ｆ、５．５７ミリモル）の溶液をカルボニルジイミ
ダゾール（１，０８Ｆ。

６．６・８ミリモル、１．２８ｇ）によって処理し、室
温において１時間かきまぜた。マグネシウムアリルマロ
ネート（１，７３Ｆ、５．５７ミリモル）を添加し、こ
の混合物を６０℃の油浴中において１２時間かきまぜな
がら加熱した。

この混合物を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中へと
り、ｌＮ−Ｈα、水、１０チに、Ｃｏ、、水およびブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過
し、真空蒸発させて薄黄色の油（１，６２Ｆ）を収得し
た。この物質をＥＭシリカゲル６０　Ｃ４０９）による
クロマトグラフにかげ、２：１の塩化メチレン−酢酸エ
チルを溶出溶剤として使用し、２分間毎に１５一部分を
採取した。フラクション７−１１を合わせ、真空蒸発さ
せて化合物ヱ（１，１３５Ｆ　）を白色の固体として収
得した。

メタノール（１２，３ｄ）中のケトエステル２Ｃ１，０
４７９，２，７３ミリモル）を５Ｎ−Ｈα（１，３７７
！、８．２２ミリモル、３　ｅｇ）によって処理し、室
温において１時間かきまぜて処理し、数分間かきまぜて
から酢酸エチルおよび水によって稀釈した。有機層を分
離し、５％ＮａＨＣＯ，、およびブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、真空蒸発させ
て生成物ユ（０，６５３２，８９％）を透明な油として
収得した。

無水アセトニトリル（９，６ｒｎｔ）中β−ケトエステ
ル且（０，６５Ｐ、２．４１ミリモル）の溶液をトリエ
チルアミン（０，４０ｙｄ、２．８９ンゼンスルホニル
アジドの溶液（０，８７Ｍ溶液の３．３−１２．８９ミ
リモル）によって処理した。得られる溶液をふた付きフ
ラスコ中室温において１時間かきまぜてから、真空蒸発
させた。残渣を酢酸エチル中へとり、水（２回）および
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、
濾過し、真空蒸発させて黄色の油（１，７６！Ｍ）を収
得した。この粗生成物をＥＭシリカゲル６０（３５ｆ）
によるクロマトグラフにかけ、１：２の塩化メチレン−
酢酸エチルを溶出液として使用し、３分間毎に２５一部
分を採取した。フラクション８−２０から薄黄色の油と
しての粗ジアゾケトエステルＡ（６７％、０．４８？）
が得られた。この生成物は冷凍庫へ貯蔵中に部分固化し
た。この混合物を石油エーテル−ジエチルエーテルです
りつぶして固体部分を採取し、追加石油エーテル−ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空乾燥して白色結晶としての
玉を収得した。

工程４：アリル（ＩＲ，３Ｒ，５Ｒ，６８）（５）の製
造結晶としてのジアゾケトエステルＡ（４５■、０．１５
２ミリモル）、ロジウムオクタノエート（１，２■、０
．００１５４ミリモル）および無水トルエン（３，０ｄ
）の混合物を油浴中８０℃において窒素雰囲気下１５分
間加熱した。（注意：加熱まえに室温においてガスの発
生が起った。）室温へ冷却したのち、この反応混合物を
酢酸エチル（３−）で稀釈し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空蒸発させ、塩化メチレンによるスト
リップを行って薄縁色の油としての１（４１■、１００
チ）を収得した。

互のスペクトルデータ：ＩＲ（ＣＨ，α、）３６００．
１７６５．１７４５．１２１０ｃｍ−’　；ＮＭＲ（Ｃ
Ｄα、）δ１．２２　（ｄ、　Ｊ　＝７．８Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＨ）、１．３９　（ｄ、　　Ｊ＝６．２Ｈｚ。

ＣＨ３Ｃ１（ＯＨ）、２．８５　（ｄｑ　、　Ｊ　＝　
７．８　Ｈｚ　。

ＣＨ，ＣＨ）、３．２７　（ｄｄ、　　Ｊ＝２゜３　ａ
ｎｄ　６．９　Ｈｚ。

Ｈ５）、４．２７　（ｄｄ、Ｊ＝２．３　ａｎｄ　７．
８　Ｈｚ。

Ｈ５）、４．３３　（ｍ１ＣＨ，Ｃ旦ＯＨ）、４．７０
（ｍ、　Ｈ３ａｎｄ　０ＣＨ２）、５．３５　（ｍ、　
＝ＣＨ２）、５．９０　（ｍ、　ＣＨ＝）　；ＭＳ　（質量スペクトル）　ｒｒＶ′ｅ　２６７　（Ｍ
＋）、２４９．２２６．２２３．１８２．１６４．１３
８゜実施例　２４゜甘０の製造無水塩化メチレン（１，Ｏｍ）中に溶解した前実施例２
４Ａにおいて製造したアリル（３Ｒ。

ＳＲ，６８）　−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
クー２−オキンカルバペンエム−３−カルボキシレート
（２５，３■、０．１ミリモル）の溶液をｐ−）ルエン
スルホン酸無水物（３２，６ｑ、０．１ミリモル）およ
びＮ、Ｎ−ジインプロピルエチルアミン（１９，２μｔ
、０．１１ミリモル）によって処理し、得られる溶液を
窒素雰囲気下Ｏ℃において３時間かきまぜた。

この溶液を塩化メチレンによって稀釈し、水、で洗浄し
、硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空蒸発させた。

残置を１枚の０．５　ｔｔｍ　Ｘ　２０Ｘ２０ｃｒｎシ
リカゲルＣＦプレートによるクロマトグラフにかけ、１
；１の酢酸エチル−塩化メチルを展開溶媒として使用し
てアリル（５Ｒ，６Ｓ　）−６−［（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシエチル）−２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１２
１１１りを透明な油として収得した。

無水塩化メチレン（０，０３ｄ）および無水アセトニト
リル（０，１２ｍ）の中のトシレート（１２■、０．０
２９ミリモル）を０℃まで冷却し、１．４．７．１０．
１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（７，７
Ｗ、０．０２９ミリモル）およびナトリウムアジド〔５
，７■、０．０８８ミリモル〕によって処理し、冷却し
ながら１００分間かきまぜた。この混合物を酢酸エチル
で稀釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥
し、濾過し、真空蒸発させて油（８，５■）とした。こ
の残渣を１枚の０．２５■Ｘ８．５’Ｘ２０ｃｒｎシリ
カゲルＧＦ　プレートによる分取用クロマトグラフにか
け、３：１の塩化メチレン−酢酸エチルを展開溶媒とし
て使用し、アリル（５Ｒ，６８）−２−アジド−６−（
（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート（１，２ｍｙ）を透明な油と
して収得した。ＩＲ（無溶媒）　２１　’１５．１７７
０．１７４５．１７００゜１５９０ｃｒｎ　’：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３〕δ１．３６　（ｄ、　Ｊ＝６．２
Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＨ）、３．１１　（ｄ、　　Ｊ＝９．６　Ｈ−
ＣＨ２）、３．２１　（ｄｄ、Ｊ　＝　２．７　ａｎｄ
　７．１　Ｈｚ、　Ｈ６）、４．２４（ｍ、Ｈ５および
ＣＨ１ｃ！ｉ）　。

実施例　２５゜エム−３−カルボキシレート（２９）の製造１：１の塩
化メチレン−酢酸エチル（２，７艷）中のアリル（５Ｒ
，６Ｓ）−２−アジド−６・　−［（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（４２■、０．１５ミリモル）およびトリフェニ
ルフォスフイン（１２■、０．０４５ミリモル）の溶液
を酢酸エチル中の０．５Ｍカリウム２−エチルヘキサノ
エート（０，３７！、０．１５ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルフォスフイン）パラジウム（０）（
１３，８■、０．０１２ミリモル）によって処理する。

この混合物を窒素雰囲気下室温において１５分間かきま
ぜ、ジエチルエーテルで稀釈し、遠心分離を行う。

不溶性のペレットをエーテルで洗浄し、真空乾燥してカ
リウム（５Ｒ１６Ｓ）−２−アジド−６［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルツーカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートを収得する。

婁施伺１　　２６無水アセトニトリル（１０ｍ）中のｐ−二トロヘンジル
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ　＞　−６−（（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチルツー２−オキンカルバペナム−３−カルボキ
シレート（３４８７１ｖ。

１ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下ｏ℃に冷却し、Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｔ、１．１
ミリモル）および新しく再結晶したｐ−）ルエンスルホ
ン酸無水物（３４３■、１．０５ミリモル）によって処
理する。得られる溶液を０℃において１時間かきまぜて
ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８）−６−（（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル：ｌ−２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トを収得する。

この溶液を、カリウムアジド（２４３■、３ミリモル〕
および無水塩化メチレン（１−）中１．４．７．１０．
１３．１６−へキサオキサシクロオクタデカン（２６４
Ｗ、″１ミリモル）の溶液によって処理する。得られる
混合物を０℃において３時間かきまぜてから、フロリシ
ルの小型パッドによって濾過し、これを酢酸エチルで洗
浄する。このｐ液と洗浄液とを真空蒸発させて残渣とし
、これをシリカゲルによる分取用層クロマトグラフにか
けてｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ）−２−アジド−
６−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートを収得する。

実施例　２７゜ −１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（３１）の製造ｐ−ニトロベンジル（
５Ｒ，６８）−２−アジド−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（’７５１Ｎ！、０．２ミリモル）、テトラヒドロ
フラン（１４ｄ）、エタノール（１４ｙｄ）、重炭酸ナ
トリウム（１６，８■、０゜２ミリモル）を含有する脱
イオン水（１１ｄ）およびカーボン担持１０チパラジウ
ム（７５■〕の混合物を水素約３．３　Ｋｇ／ｍ、ｆ　
（４５ｐｓｉｇ）下、室温において２時間振と５する。

この混合物をシーライトパッドによって濾過して触媒を
除去し、これを水洗する。合流させた涙液と洗浄液とを
３部のジエチルエーテルによって抽出し、真空濃縮して
約１０−とじ、凍結乾燥してナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）
−２−アミノ−６−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
カルバペンー２−エムー３−カルボキシレートを収得す
る。

の製造水（２，５ｍ）中のナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペ
ン−２−エム−カルボキシレート（２３■、０．１ミリ
モル）の溶液を水浴中にて冷却し、かきまぜながら重炭
酸ナトリウム（８４η、１ミリモル）およびジオキサン
によって処理する。得られる溶液を冷却してかきまぜな
がらジオキサン（０，５７り中７セチルクロリド〔１１
μ／！、、０．１５ミリモル〕の溶液を１０分間にわた
って滴下する。さらに３０分間かきまぜたのち、この溶
液をＩＭの硫酸によってｐＨ６，８まで酸性化し、ジエ
チルエーテルで抽出（１０７！づつ３回）する。水性相
に酢酸エチル（２，５ｄ）を加え、ＩＭの硫酸によって
ｐＨ２，３にまで酸性化しながら水浴中にて強力にかき
まぜる。この水性相を分離し、さらに酢酸エチルで抽出
（２ｒ／ｄ！、づつ２回）する。合流させた酢酸エチル
溶液をブラインで洗浄してから水（５−）を加え、ＩＮ
の水酸化ナトリウムによってｐＨを７にしながら水浴中
ではげしくかきまぜる。この水性層を分離し、真空濃縮
し、凍結乾燥してナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−７セ
トアミドー６−［：（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３２）を
収得する。

実施例　２９゜（３３）の製造無水テトラヒドロフラン（２−）中ｐ−二トロベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−６（（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（３７キ、ｏ、１ミリモル）およびトリエチルア
ミン〔１４μｔ　、　ｏ、　ｉミリモル）の溶液を水浴
中で冷却し、その間硫化水素を１５分間にわたって静か
にバブルさせる。０℃においてさらに１５分間保った後
、この溶液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルによる分
取用層クロマトグラフにかげてｐ−ニトロベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（Ｒ）　−１−ヒドロ
キシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートを収得する。

実施例　３０゜無水テトラヒドロフラン（２−）中ｐ−二トロベンジル
（５，Ｒ，６３ン−２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（３５岬、０、１ミリモル）の溶液を一２５℃
まで冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（１５，９１
１Ｆ、０．１３ミリモル）によって処理し、またテトラ
ヒドロ７ラン（０，５ｄ）中２−７ジドアセチルクロリ
ド（１４，３■、０．１２ミリモル〕の溶液を５分間に
わたって滴下する。得られる混合物を窒素雰囲気下Ｏ℃
において４時間かきまぜる。この混合物を酢酸エチルで
稀釈し、ｐＨ３のリン酸塩緩衝液、水、５％重炭酸ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上にて乾燥し、濾過し真空蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル薄層分取用プレートによるクロマトグラフにかけて
、表題化合物を収得する。

実施例　３１゜賢０の製造Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，２ｄ）中ｐ−ニト
ロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アジドアセト
アミド）−６−［（Ｒ）−１−ヒトロキシエチル〕−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１０，８
■、０．０２５ミリモル）の溶液なｎ−ブタノール（１
，０ｍ入酢酸エチル（０，５ｄ）、水（１，０１ｎｔ）
およびＱ、５ＭＬ：ｒ）ｐＨ６，８のＮ−メチルモルフ
ォリン塩酸塩緩衝液（０，５ｍｊ）によって稀釈する。

得られる混合物をカーボン（１０１１ｑ）上２０％の水
酸化パラジウムによって処理しパール（Ｐａｒｒ）　　
の装置によって室温において２時間、約３．２　Ｋｍｃ
Ｊ−ｇ　（４５ｐｓｉｇ）　Ｋ　オイテ水素化ヲ行つ。

この混合物をシーライトパッドによって濾過し、このパ
ッドを水洗する。合流させたテ液と洗浄液との水性部分
を塩化メチレンによって２回、ジエチルエーテルによっ
て１回抽出を行う。この水性相を真空濃縮させて約２艷
の容積としてダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ４樹
脂（ナトリウム形、２００−４００メツシュ）のカラム
に加え、これを冷室中において脱イオン水によって溶出
する。紫外線検知によって同定された適当なフラクショ
ンを合わせ、真空濃縮させ、さらに凍結乾燥して（５Ｒ
，６１）−２−（２−アミノアセトアミド）−６−Ｉ：
　（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸を収得する。

過剰の重炭酸ナトリウムを含有する無水テトラヒドロフ
ラン（５−）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アジド−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー
力ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（７５η
、０．２ミリモル）と２．３−ジヒドロフラン（０，２
５−）との混合物を１週間４℃に保持する。この混合物
を濾過し、涙液を臭突蒸発させる。

残渣をシリカゲルによる分取用薄層クロマトグラフにか
けて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｂ、　６８　）　
−６−Ｃ（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル）−２−［４
−（２−ヒドロキシエチル）−，１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル〕カルバペンー２−エムー３−カルボキ
シレートを収得する。

実施例　３３゜ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ　）−６−（（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−２−（４−（２−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン（５，５ｍｊ）中ｐ−二トロベンジル（５Ｒ
，６Ｓ　）−ｅ　−１：（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
）−２−１：４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，
３−トリアゾール−１−イル〕カルバペンー２−エムー
３−カルボキシレート（３５キ、０．０８ミリモル）の
溶液をエタノール（２，８ｍ／）および重炭酸ナトリウ
ム（６，８■、０．０８ミリモル）を含有する脱イオン
水（４，２ｍ）によって稀釈する。得られる溶液をエタ
ノール（２，７ｆｎｌ）中のカーボン担持１０チパラジ
ウム（３７ｍ９）の事前還元混合物へ添加し、この混合
物を水素雰囲気室温において２時間かきまぜる。シーラ
イトパッドによってこの混合物を濾過し、これを水洗す
る。このＦ液と洗浄水とを塩化メチレンおよびジエチル
エーテルによって抽出し、真空濃縮し、凍結乾燥してナ
トリウム（５Ｒ１６Ｓ　）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）−
１゜２、３−トリアゾール−１−イル〕カルバペンー２
−エムー３−カルボキシレートを収得する。

実施例　３４゜ｉｉｏ　　　ＣＨ。

無水アセトニトリル（１０ｔｄ）中、ここに参考として
組み入れであるディ、エイチ、シイ−らのへテロサイク
ルズ、２１巻（１）、２９−４０頁に記載の方法によっ
て製造したｐ−二トロベンジル−（ＩＲ，３Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）　−６−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル〕−
２−オキソ−１−メチルカルバペナム−３−カルボキシ
レート（３６２＋１９，１ミリモル）の溶液を０℃まで
冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２
μｔ、１．１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
無水物（３４３１ＮＩ。

１．０９ミリモル）によって処理する。得られる溶液を
窒素雰囲気下Ｏ℃において１時間かきまぜてｐ−ニトロ
ベンジル（ＩＲ，５Ｒ，６８）−６−（（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートを収得する。

この２環式トシレートの溶液をカリウムアジド（２４３
〜、３ミリモル）によって処理し、また塩化メチレン〔
１ゴ〕中の１．４．７゜１０、１３．１６−へキサオキ
サシクロオクタデカン（２６４〜、１ミリモル）の溶液
によって処理する。得られる混合物を０１℃において５
時間かきまぜてから７０リシルの小型のカラムによって
濾過し、これを酢酸エチルによって溶出した。このＦ液
と洗浄液とを真空蒸発させて残渣とし、これをシリカゲ
ルによる迅速クロマトグラフにかけて精製して表題化合
物を収得する。

実施例　３５゜実施例１−３４に述べたものと類似の方法を使用して下
記の諸化合物を製造する。

化合物　一旦１−　−Ｎ３１旦２−　一旦５−４８　　
　　Ｈ−ＮＨ８Ｏ２ＣＨ８Ｎａ４ｇ　　　　　Ｈ−ＮＨ
ＣＮＨＣＨ，Ｎａ５　（）　　　　Ｈ−ＮＨＣＮ　（Ｃ
Ｈｓ　）２　　　　　Ｎａ化合物　　１１６　　　　　
ＮＲＩ　Ｂ２　　　　　　Ｒ３５３Ｈ−ＮＨＣＯＣＨ，
Ｎａ５５　　　　Ｈ−ＮＨＣＨＮａ化合物　Ｒ１６ＮＲＩ　Ｒ２Ｒ３ −一一−―−−−−−−−園一一　　　　　　　　−Ｎ
−も　−４−呻化合物　Ｒ”　　　　　ＮＲ’　１２Ｒ
３化合物　　Ｒ１６ＮＲＩ　Ｒ２Ｒ３７７Ｈ−ＮＨＰ（ＯＣＨｌ）２　　　　　Ｎａ７８　　
　　　Ｈ−ＮＨＰ（ＯＣＨ３）２　　　　　Ｎａ化合物
　−ニー　　　　ＮＲ’　Ｒ２Ｒ３υ ８３　　　　　ＨＮ　ＨＣＮ　Ｈｚ　　　　　　　　　
Ｎ　ａ８７　　　　　Ｈ−ＮＨＣＨ，Ｎａ８８　　　　　Ｈ−Ｎ（Ｃｌ５）２　　　　　　　　Ｎ
ａ化合物　Ｒ”　　　　　ＮＲ’　Ｒ２Ｒ３−一一一一
一、−−−−−−申　　　　　　−一−−■−〇９６　　　　ＣＨ３−Ｎ３　　　　　　　　　　　　Ｎ
ａ９７　　　　Ｃｌ５−ＮＨ，Ｎａ９８　　　　ＣＨ８−ＮＨＣＮＨＣＨ３９９ＣＨ８−Ｎ
ＨＣＮＨＣＨ３Ｎａ１００　　　　Ｃｌ、　　　−ＮＨＣＨＮａＨ２化合物　ヱ６　　　　　ＮＲＩ　Ｒ２Ｂ３―−■−−絢
１−−−−−―−−呻　−―−−−　　　　　　−ｍ−
−−１１１０ＣＨ，−ＮＨＣＮＨ２Ｎａ１１１　　　　　ＣＨ，−ＮＨＣＨ８Ｎａ１１２　　　
　ＣＨ，−Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　　　Ｎａ化合物　
　Ｒ”　　　　　ＮＲ’　Ｒ２Ｈ”＋＋＋＋＋＋　□−
□　　□一実施例　３６゜薬剤組成物類の製造一例としての単位投薬量形体物が、化合物Ａ（実施例２
８の化合物）１２０■とラクトース２０■およびステア
リン酸マグネシウム５ηを混合しこの混合物１４５■の
Ａ３ゼラチンカプセルへ詰めるによって調製される。

同様にして、より多い活性成分とより少いラクトースを
使用して他の投薬量形体物をＡ３ゼラチンカプセル中へ
詰めることもできるが、１４５■よりも多い成分を一度
に混合することが必要な場合には、圧縮錠剤およびピル
のようなより大型のカプセルとすることができる。下記
の実施例は調薬処方物の調製を説明するものである。

錠　　　　剤　　　　　　　　１錠あたり化合物Ａ　　
　　　　　　　　　　１２５■コーンスターチ、米国薬
局方　　　　　　　　　６〜リン酸２カルシウム　　　
　　　　１９２ηラクトース、米国薬局方　　　　　１
９０■ステアリン酸マグネシウム　　　　残余／８００
■この活性成分をリン酸２カルシウム、ラクトースおよ
び約半量のコーンスターチと混成する。この混合物をつ
ぎに１５チコーンスターチペースト（６η）とともに粒
状化し、粗いふるいにかける。これを４５℃において乾
燥し、Ａ　１６スクリーンを介してふたたびふるいにか
げる。コーンスターチの残余分とステアリン酸マグネシ
ウムとをこの混合物へ添加し、圧縮して、各８００■、
直径約１．３　ｃｍ（０，５インチ）の錠剤とする。

非口経用溶液　　　　　　　　　−個あたりアンプル：化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５００〜稀釈剤（注
射用滅菌水）　　　　　　　　　２ＣＣ眼用溶液　　　
　　　　　　　−個あたり化合物Ａ　　　　　　　　　
　　　１００ηヒドロプロピルメチルセルロース　　　
　　　　　　５■滅菌水　　　　　　　　　　　　全量
を１−専用溶液化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１００■ベンザルコ
ニウムクロリド　　　　　　　　　　　０．１〜滅菌水
　　　　　　　　　　　　全量を１−局部用軟膏化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１００■ポリエチレ
ングリコール４０００　　　　　　４００η米国某局方ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　０．１
２米国薬局方手続補正書訪式）昭和６１年９月２４日

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ
＾６およびＲ＾７は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護さ
れたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミ
ノによつて置換できる直鎖状、分枝状または環式のＣ＿
１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６およびＲ＾
７は両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
件として、一体となつて、必要に応じて上記の置換基に
よつて置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることもでき、またＲ
＾１＾６は独自に水素またはメチルである）をもつこと
を特徴とする化合物。２、Ｒ＾７が水素であり、またＲ＾６は水素、ＣＨ＿３
ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、ＨＯＣＨ＿２−、
ＣＨ＿３ＣＨＯＨ−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＯＨ−、ＦＣ
Ｈ＿２ＣＨＯＨ−、ＣＨ＿３ＣＨＦ−、ＣＨ＿３ＣＦ＿
２−、ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＳＯ＿３Ｈ）−、（ＣＨ＿２）
＿２Ｃ（ＯＨ）−、またはＣＨ＿３ＣＨ（ＮＨ＿２）−
；であるか、またはＲ＾６とＲ＾７とが一体となつてＣ
Ｈ＿３Ｃ（ＣＨ＿２ＯＨ）＝となつている特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキン
グ基または薬学的に許容されるエステル基であり、Ｒ＾
７およびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護され
たヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノ
によつて置換できる直鎖状、分枝状、または環式のＣ＿
１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６およびＲ＾
７は両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
件として、一体となつて、必要に応じて上記の置換基に
よつて置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることもでき、Ｒ＾１
＾６はＨまたはメチルであり、Ｒ＾１は水素、置換また
は未置換非アシルヒドロカルビルから選ばれ、またＲ＾
２はアシルである；の構造をもつことを特徴とする化合
物。４、Ｒ＾１が水素；１−１０個の炭素原子をもつ置換ま
たは未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３−６個の炭素原子をもちまたアル
キル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル、
シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル
；フェニルなどのアリール；アリール部分がフェニルで
あり、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラ
ルキル、アラルケニル、およびアラルキニル；１個また
は複数個のヘテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫
黄原子からなる群から選ばれ、またその複素環部分に連
結するアルキル部分が１−６個の炭素原子をもつヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、および
ヘテロシクリルアルキルからなる群から選ばれ、またＲ
＾１上の１個または複数個の置換基は互に無関係にカル
ボキシル、スルホ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−
Ｃ＿６アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）カル
ボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）−アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ
＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６
アルキルスルホニル、必要に応じて１個または２個のＣ
＿１−Ｃ＿４アルキルによつてＮ原子上を置換されたカ
ルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
ル）−カルボニル、アリール、カルボニル、またはヘテ
ロアリールカルボニルから選ばれ、またＲ＾２は下記の
基からなる群から選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、その式中、Ｒ＾３は水素；１−１０個の炭素原子をもつ
置換または未置換アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子をもちア
ルキル部分に１−６個の炭素原子をもつシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロアル
キル；アリール；アリール部分はフェニルであり、また
脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキニル；１個または複数個のヘ
テロ原子は１−４個の酸素、窒素または硫黄原子からな
る群から選ばれ、またその複素環部分に連結するアルキ
ル部分は１−６個の炭素原子をもち、またヘテロアリー
ル基は必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基によつて
環窒素原子が四級化されうるヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ル；からなる群から選ばれ；Ｒ＾３上の１個または複数
個の置換基は互に無関係に、１個またはより多数個のカ
ルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６
アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）カルボニル
、臭素、塩素、フッ素、アジド、ヒドロキシル、スルホ
、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
キル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、
トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アンモニウム、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフ
ィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル、必要に応
じて１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによつて
Ｎ原子上を置換されたカルバモイル、サルファモイル、
（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）−カルボニル、アリールカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
６アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
キル）カルボニルアミノ、必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４
アルキルによつて１個または複数個のＮ原子上が置換さ
れたグアニジノ；および必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４ア
ルキルによつて１個またはより多数個のＮ原子上を置換
されたカルバムイミドイルから選ばれ；またＲ＾４およ
びＲ＾５は互に無関係に、水素；１−１０個の炭素原子
をもつ置換または未置換アルキル；シクロアルキル環内
に３−６個の炭素原子をもち、またアルキル部分に１−
６個の炭素原子をもつシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、およびアルキルシクロアルキル；フェノール
のようなアリール；脂肪族部分が１−６個の炭素原子を
もつアラルキル；１個または複数個のヘテロ原子が１−
４個の酸素、窒素または硫黄部分からなる群から選ばれ
、また脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもち；またヘ
テロアリール基は必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
基によつて環窒素原子が四級化されうるヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル；からなる群から
選ばれ；Ｒ＾４およびＲ＾５上の１個または複数個の置
換基は互に無関係に１個またはより多数個のカルボキシ
ル、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
キル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、
トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アンモニウム、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ
＿１−Ｃ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
ルキルスルホニル、シアノ、必要に応じて１個または２
個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによつて窒素上を置換され
たカルバモイル、スルファモイルまたはスルホから選ば
れ；また置換基Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらが結合して
いる原子と共に５−７員環を形成でき、この環は必要に
応じて１個またはより多数個の上記置換基によつて置換
でき、また必要に応じて酸素、硫黄、アミノ、またはモ
ノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノのようなヘテロ基
がその中に入つてもよく、またＲ＾１およびＲ＾２もそ
れらが結合している窒素原子とともに連結して５−７員
複素環を形成でき、この環は必要に応じてＲ＾１および
Ｒ＾２にたいして上記に規定された置換基によつて置換
できるものである特許請求の範囲第３項に記載の化合物
。５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基または薬学的に許容される基であり、Ｒ＾１＾６
は水素またはメチルであり、Ｒ＾７およびＲ＾６はフッ
素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、スルホキシ、
アミノ、保護されたアミノによつて置換できる直鎖状、
分枝状または環式Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、
またＲ＾６とＲ＾７とは両者が同時に未置換アルキルに
はならないことを条件として、一体となつて必要に応じ
て上記の置換基によつて置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アル
キリデンとすることができ、またＲ＾８およびＲ＾９は
互に無関係にＨ；必要に応じてハロ、ＯＲ＾１＾１、Ｎ
Ｒ＿２＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾
１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾
１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｎ＿３、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ
＾１＾０ＳＯＲ＾１＾１ＳＯ＿２、およびＯＳＯ＿２Ｒ
＾１＾０から選ばれた１−３個の置換基によつて置換さ
れたアルキル、アルケニル、またはアルキニルから選ば
れ、上式中、Ｒ＾１＾０＝アルキル、アリールまたはア
ラルキルであり、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾１＾０またはＨ、お
よびＸ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲ＾１＾１であり、またＲ＾
８およびＲ＾９はアリール、アラルキル；Ｏ、Ｓ、また
はＮから選ばれた４原子以下を含有する５または６員ヘ
テロアリール環、およびヘテロアラルキルから選ぶこと
ができ、これらはハロ、アルキル、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１
＾１、ＮＲ＿２＾１１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ
＿２＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾
１、ＮＲ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、
Ｒ＾１＾０ＳＯ、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２から選ばれ
た１乃至３個の置換基によつて置換、でき、またＲ＾８
およびＲ＾９は互に無関係にＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿２＾
１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾１、
ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾
１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯ
、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２から選ぶことができ、また
Ｒ＾８とＲ＾９とは接合してＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、または
ＳＯ＿２から選ばれた２個以下のヘテロ原子を含有する
５乃至７員複素環をも形成できる〕の構造をもつことを
特徴とする化合物。６、Ｒ＾８およびＲ＾９がＨ；またはＯＨ、アルコキシ
、ＮＨ＿２、モノ−またはジアルキルアミノ、ＮＲ＾１
＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｎ＿３、Ｒ＾１＾０ＳＯ＿２
Ｏ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、
チエニル、またはチエニルメチル；によつて置換された
低級アルキル；から選ばれ、それらはさらに１個または
より複数個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾１
、ＮＲ＿２＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾１、またはＮＲ＾
１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１によつて置換され、またＲ＾
８とＲ＾９とは接合して１個の酸素または窒素を含む５
または６員環を形成してもよい特許請求の範囲第５項に
記載の化合物。７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾６はＨまたはメチルであり、Ｒ＾７お
よびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたアミノによ
つて置換できる一直鎖状、分枝状または環式Ｃ＿１−Ｃ
＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７とは、両
者が同時に未置換アルキルとはならないことを条件とし
て、一体となつて、必要に応じて上記の置換基によつて
置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとすることがで
き、またＲ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基、または薬学的に許容されるエステル基であり、
Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿３、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５
は互に独立にＨ、アルキル、アルケニル、およびアラル
キニルから選ばれ、これらはハロ、ＯＲ＾１＾１、ＮＲ
＿２＾１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１
＾１、ＣＮ、、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＣＯＲ＾１＾０、Ｎ
Ｒ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１
＾０ＳＯ、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２によつてモノまた
はジ置換でき、上式中、Ｒ＾１＾０はアルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、Ｒ＾１＾１＝Ｒ＾１＾０ま
たはＨ、およびＸ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ＾１＾１であり、
またＲ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１
＾５は４原子以下のＯ、Ｎ、またはＳを含有する５また
は６員環のアリール、アラルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキルとすることができ、また３個以下の
ハロ、アルキル、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾１、ＮＲ＿２＾
１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１、ＣＯＮＲ＿２＾１＾１、
ＣＯＲ＾１＾１、ＣＮ、ＯＣＯＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾
１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯ
、またはＲ＾１＾０ＳＯ＿２によつて置換でき、またＲ
＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は
２個以下のＯＲ＾１＾０、ＮＲ＿２＾１＾０、ＣＯＲ＿
２Ｒ＾１＾、ＣＯＮＲ＿２＾１＾０、ＣＮ、、ＣＯＲ＾
１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾、ＮＲ＾１＾１Ｃ（Ｘ）Ｒ＾１
＾１、Ｒ＾１＾１Ｓ、Ｒ＾１＾０ＳＯまたはＲ＾１＾０
ＳＯ＿２とすることができ、またさらにＲ＾１＾２とＲ
＾１＾４および／またはＲ＾１＾３とＲ＾１＾５とは両
環中の複素原子の合計数が２個よりも多くないことを条
件として、接合して、２個以下のＯ、Ｎ、ＳＯ、または
ＳＯ＿２を含有する５乃至７員環をそれぞれ含む１個ま
たは２個の環を形成できる〕の構造をもつことを特徴と
する化合物。８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基、または薬学的に許容されるエステル基であり、
Ｒ＾７およびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護
されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたア
ミノによつて置換できる直鎖状、分枝状または環式のＣ
＿１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７
とは両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
件として、一体となつて、必要に応じて上記の置換基に
よつて置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンを形成で
き、またＲ＾１およびＲ＾２は互に無関係に水素；置換
または未置換非アシルヒドロカルビルからなる群から選
ばれる〕表されることを特徴とする化合物。９、Ｒ＾１およびＲ＾２が水素；１−１０個の炭素原子
をもつ置換または未置換アルキル、アルケニル、および
アルキニル；シクロアルキル環内に３−６個の炭素原子
をもち、またアルキル部分に１−６個の炭素原子をもつ
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル；アリール部分はフェニルであり、ま
た脂肪族部分は１−６個の炭素原子をもつアリール、ア
ラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル；１個ま
たは複数個のヘテロ原子が１−４個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選ばれまた複素環式部分に接合
されたアルキル部分が１−６個の炭素原子をもつヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、および
ヘテロシクリルアルキル、から選ばれ、Ｒ＾１およびＲ
＾２上の１個または複数個の置換基は互に無関係にカル
ボキシル、スルホ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−
Ｃ＿６アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）カル
ボニル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ
、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿
６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフィニル
、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル、必要に応じて１
個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによつてＮ原子
上を置換されたカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿
１−Ｃ＿６アルキル）−カルボニル、アリールカルボニ
ル、またはヘテロアリールカルボニルから選ばれる特許
請求の範囲第８項に記載の化合物。１０、下記の構造式 I をもつ化合物の製造方法におい
て、 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （ａ）化合物II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II と活性化剤またはハロゲン化剤との接触による化合物Ｖ
の形成： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ式中、Ｘは脱離基である；（ｂ）上記のようにして形成された化合物とアジド交換
試薬との接触によるアジド化合物IIIの形成； ▲数式、化学式、表等があります▼　III （ｃ）上記のようにして形されたアジド化合物の接触水素化反応または化学還元反応による還元、
〔式中、Ｒ＾ａは水素、塩カチオン、エステルブロッキ
ング基、または薬学的に許容されるエステル基であり、
Ｒ＾７およびＲ＾６は水素；フッ素、ヒドロキシ、保護
されたヒドロキシ、スルホキシ、アミノ、保護されたア
ミノによつて置換できる直鎖状、分枝状または還式のＣ
＿１−Ｃ＿５アルキルから選ばれ、またＲ＾６とＲ＾７
とは両者が同時に未置換アルキルとはならないことを条
件として、一体となつて、必要に応じて上記の置換基に
よつて置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキリデンとするこ
とができ、Ｒ＾１＾６は水素またはメチルである；の工
程を含むことを特徴とする方法。