JPH03264583A - ピペリジン誘導体及びその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強いセロトニン２受容体拮抗作用を有し、セ
ロトニン２受容体に関する各種疾患の予防や治療、例え
ば虚血性心疾患、脳血管障害等の循環器系疾患の予防ま
たは治療、うつ病、精神分裂症等の精神病の治療等に用
いられる医薬品として有用な新規ピペリジン誘導体また
はその塩及びその製造中間体に関する。

〔従来の技術〕

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれており
、トロンボキサンＡ２やＡＤＰ、コラーゲンなどによる
血小板の刺激に際して放出され、これらの血小板凝集物
質や血管収縮物質と協力的に働いて強い血小板凝集や血
管収縮を引き起こす。

とりわけセロトニンの血管収縮作用は強力である。

セロトニンは血管及び血小板等にあるセロトニン受容体
を介して作用することが知られている。セロトニン受容
体にはセロトニン１受容体とセロトニン２受容体等が存
在するが、心筋梗塞のように冠血管の内皮細胞が損傷を
受けた場合などには、セロトニンはセロトニン２受容体
を介して血管の収縮や血栓形成の促進を引き起こし、心
筋や脳などの器官に対して血液の供給を減少または途絶
させる１つの要因となる。また、動脈硬化などの病変が
ある場合にはセロトニンの血管収縮作用がより強く働く
ことも知られている。現在、このような点に注目し、セ
ロトニン２受容体拮抗薬を心臓や脳の虚血性心患用薬と
する試みが進みつつある。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明はセロトニン２受容体に対して強力な拮
抗作用を有し、医薬として有用な化合物を提供すること
を目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行っ
た結果、下記新規ピペラジン誘導体（Ｉ）またはその塩
が強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有することを見
いだし、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ） ｉｔ （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を
示し、Ａは炭素数１〜８の直鎮状または分枝鎮状のアル
キレン鎮を示し、Ｑは５〜７員環の単環性複素環基、ま
たは５〜６員環とこれに縮合する５〜７員環とから成る
二環性複素環基を示し、Ｒ１は水素原子；水酸基もしく
はアルコキシル基で置換されていてもよいアルキル基：
１個もしくは複数個のアルキル基で置換されていてもよ
い脂環式アルキル基；アルキル基、トリハロゲノアルキ
ル基、水酸基、アルコキシル基もしくはハロゲン原子で
置換されていてもよいアリール基；該アリール基を有す
るアラルキル基；アシル基；カルバモイル基：カルボキ
シル基；またはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ２及
びＲ３は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、
アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸基、アルコ
キシル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子、
アルキル基、アリール基または水酸基を示す。）で表わ
されるピペリジン誘導体及びその塩並びにその製造中間
体である次の一般式（ｎ）２ で表わされるピペリジン誘導体及びその塩を提供するも
のである。

一般式（１）において、Ａの炭素数１〜８のアルキレン
鎖としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、
ブチレン、イソブチレン等が挙げられる。また、Ｑの単
環性複素環としては、下記式（ＩＩＩ） １ （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル
基、アリールスルホニルオキシアルキル基、ハロゲノア
ルキル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキ
シカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示
し、Ｘ及びＲ’〜Ｒ４は上記と同じ意味を示す。ただし
、Ｒ’が水素原子または低級アルキル基で、ベンゾチオ
フェンまたはベンゾフランの３位に置換し、かつピペリ
ジン基がベンゾチオフェンまたはベンゾフランの２位に
置換する場合を除く。） （式中、Ｚはメチレンまたは−ＮＨ−を示し、ｎは１〜
３の整数を示す。） で表わされるエチレンウレア等のアルキレンウレアまた
はピロリドン、ピペリドン等の単環性ラクタムが挙げら
れ、二環性複素環としては、下記式（） （式中、Ａ及びＢはメチリデンまたはニトリロを示し、
環Ｃはピリミジン−２，４−ジオン、ピリミジン−４−
オン、１，３．５−）リアジン−２，４−ジオン、１，
２．４−）リアゾール−３−オン等の５〜６員環を意味
し、これと縮合するＲＤは窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子より選ばれる１または複数個のへテロ原子を含んで
もよく、また、１または複素側の二重結合を含んでもよ
く、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジン、１，４
−オキサジン、１．３−オキサジン、１．４−チアジン
、１．３−チアジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ベ
ンゼン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピラチン
、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、
インチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール等の５
〜７員環を意味する。） で表される基を挙げることができ、その代表的なものと
しては、キナゾリン−２，４−（ＬＨ，３Ｈ）−ジオン
、２Ｈ−ピリド（１，２−ａ））リアジン２．４（３Ｈ
）−ジオン、４Ｈ−ピリド〔ｌ、２ａ〕ピリジン−４−
オン、　１．２．４−トリアゾロ［：４，３−ａ］ピリ
ジン−３（２Ｈ）−オン、５Ｈ−チアゾロＣ３，２−ａ
）ピリジン−５−オン、２Ｈ−チアゾＤ　［３，２−ａ
〕−１，３，５−）リアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
等やそれらのジヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロ体
等を挙げることができる。

本発明において、アルキル基は直鎮状、分枝鎮状のいず
れをも意味し、その例としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等の炭素数１〜６のものが挙げられる。アルコ
キシル基は直鎮状、分枝鎮状のいずれをも意味し、その
例としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシ
ル基、ブトキシル基等の炭素数１〜６のものが挙げられ
る。

脂環式アルキル基としてはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等の５〜７員環のものを挙げることができる。

ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子等が挙げられる。

アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げら
れる。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基
、フェニルプロピル基、フエニル１０ チル基、ジフェニルメチル基、ジフェニルエチル基、ジ
フェニルプロピル基、トリフェニルメチル基、ナフチル
メチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。アシル基
としては、脂肪族アシル基としてアセチル基、プロピオ
ニル基、イソプロピオニル基、ブチロイル基等の炭素数
１〜６のものが、芳香族アシル基としてベンゾイル基、
ナフトイル基等が挙げられる。カルバモイル基としては
アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、アニリン、メ
チルアニリン、エチルアニリン等のアミンとカルボキシ
ル基が縮合した一級、二級または三級のカルバモイル基
が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、２．２．２
−）リクロロエチルオキシカルボニル基等が挙げられる
。また、アリールオキシカルボニル基としてはフェノキ
シカルボニル基等が挙げられる。

また、本発明ピペリジン誘導体（Ｉ）または１ （ｎ）の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱
酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸等の有機スルホン酸または酒石酸、マレイン
酸、フマール酸、りんご酸、しゅう酸、乳酸、クエン酸
等の有機カルボン酸による酸付加塩などが挙げられる。

本発明のピペリジン誘導体（Ｉ）は、例えば下記（ａ）
または（ハ）の反応式に従って製造される。

（Ｖ） １ （Ｉ［ａ） １ （ＶＩ）　　　　　　　　（ＩＩｂ） （式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロ
ゲン原子、アリールスルホニルオキシ基ま１ま たはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ、　Ａ。

Ｑ及びＲ１−Ｒ４は前記と同じ意味を示す。）すなわち
、本発明中間体化合物（Ｉ［）のうち、Ｒが水素原子で
ある化合物（ＩＩａ）と化合物（Ｖ）を、または本発明
化合物（ｎ）のうち、Ｒがハロゲノアルキル基、アリー
ルスルホニルオキシアルキル基モしくはメタンスルホニ
ルオキシアルキル基である化合物（ＩＩｂ）と化合物（
ＶＩ）を、塩基の存在下、溶媒中で室温〜溶媒の沸点の
温度にて反応させることにより、本発明ピペリジン誘導
体（Ｉ）が製造される。

本反応において、塩基としては例えば炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム
、水素化カリウム等が、溶媒としては例えばジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が使用
される。また、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム等のヨウ化アルカリを存在せしめて反応を行っ
てもよい。

また、本発明化合物（Ｉ）を製造するための本発明中間
体（ＩＩ）は例えば下記の（ｉ）〜（ｉｉｉ　）のいず
れかの方法に従って製造される。

（■） ３ ４ （式中、Ｘ′は酸素原子または硫黄原子を、Ｒ５及びＲ
６はそれぞれアルキル基を、Ｒ及びＲ’〜Ｒ４は前記と
同じ意味を示す。） すなわち、Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、。

２８、７６１　（１９８２）に記載の方法に準じて製造
された化合物（■）に水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０〕−７−ウン
デセン等の塩基存在下、チオグリコール酸エステルまた
はヒドロキシ酢酸エステルを反応させてＲ１がアルコキ
シカルボニル基である本発明中間体化合物（■、）が得
られる。これを更に加水分解することによりＲ１がカル
ボキシル基である本発明中間体化合物（Ｒ２）が得られ
る。

更に、本発明中間体化合物（Ｒ２）を脱炭酸することに
よりＲ１が水素原子である本発明中間体化合物（Ｒ３）
を、アミン類と縮合させることによりＲ１がカルバモイ
ル基である本発明中間体化合物（■、）を、リチウムア
ルミニウムハイドライド等で還元することによりＲ１が
ハイドロキシメチル基である本発明中間体化合物（Ｒ５
）を、更にこの５ ６ 水酸基をアルキル化することによりＲ１がアルコキシメ
チル基である本発明中間体化合物（ｎ、）を合成するこ
とができる。

（■） （■） （Ｒ７） （式中、Ｒ”はアルキル基またはアリール基を示し、Ｒ
，Ｒ”〜Ｒ５及びＸ′は前記と同じ意味を示す。） 化合物（■）に水素化ナトリウム、水素化カリウム、１
，８−ジアザビシクロ［：５．４．０）ｌ　−７−ウン
デセン等の塩基存在下、α−アルキルまたはαアリール
置換のヒドロキシ酢酸エステルあるいはα−アルキルま
たはα−アリール置換のチオグリコール酸エステルを反
応させて化合物（■）となし、次いでこれを加水分解し
てカルボキシル体とした後、無水酢酸等で処理すること
により、Ｒ１がアルキル基またはアリール基である本発
明中間体化合物（Ｒ７）が得られる。

なお、上記（ｉ）、　　（ｉｉ）等の方法により製造さ
れた本発明中間体（ＩＩ）のうち、Ｘが硫黄原子である
化合物は、酸化することによりＸをスルホニル基とする
ことができる。

また、化合物（ＩＩ）のうち、ピペリジン１位の置換基
Ｒが水素原子ではない化合物は、−船釣に用いられてい
る保護基の除去方法に従って化合物（ＩＩａ）に導くこ
とができる。例えば、Ｒが脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、トリフェニルメチル基等の場合には塩酸、臭化
水素酸等で処理して化合物（ＩＩａ）を得ることができ
る。ま７ ８ た、ピペリジン１位の置換基Ｒがベンジル基である場合
には、接触還元により化合物（Ｉｌａ）に導くことがで
きる。Ｒがアルキル基の場合には、Ｔ。

Ｋｏｍｅｔａｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｅｌｕｌｌ、、　２４．３４２（１９７６）等
に記載の方法に準じてＲをアルコキシカルボニル基やア
リールオキシカルボニル基に変換した後、上述の方法で
化合物（ＩＩａ）に導くことができる。

（式中、Ｒ′はアルキル基またはアラルキル基を示し、
Ｒ’−Ｒ’は前記と同じ意味を示す。）化合物（ＩＸ）
を４−ピリジニルメチル化して化合物（Ｘ）とした後、
エチルクロロホルメート、９ ０ 続いて水素化ナトリウムで処理して化合物（ＸＩ）を得
る。これをアルキル化またはアラルキル化して第四級ピ
リジニウム塩とした後、水素化ホウ素ナトリウムで還元
して化合物（ＸＩＩ）を得る。これを前記Ｋｏｍｅｔａ
ｎｉらの方法でＲ′をアルコキシカルボニル基またはア
リールオキシカルボニル基に変換した後、接触還元、加
水分解することにより、Ｒ及びＲ４が水素原子である本
発明中間体化合物（ＩＩａ’）が得られる。また、Ｒ′
がベンジル基等のアラルキル基の場合には、化合物（’
ＸＩＩ）を接触還元することにより本発明中間体化合物
（ＩＩａ’）が得られる。

更に、Ｒが水素原子である本発明中間体化合物（ｎａ）
は、ピペリジン１位をハロ・ゲノアルキル化するか、ま
たはハイドロキシアルキル化後に水酸基をハロゲン化、
アリールスルホニル化またはメタンスルホニル化するこ
とにより、本発明中間体化合物（ｎｂ）とすることがで
きる。

〔作用及び発明の効果〕 試験例　セロトニン２受容体拮抗活性の測定５Ｄ−３Ｌ
Ｃ雄性ラツトを頚動脈放血致死後、胸部大動脈を摘出し
、幅５祁のリング標本としてマグヌス装置に懸垂（張力
１ｇ）した。張力はＦＤ−ピックアップを介し、ポリグ
ラフを用いて記録した。栄養液にはタレブスーヘンセラ
イト　（１（ｒｅｂｓＨｅｎｓｅｌｉｔｅ）栄養液を用
い、９５％酸素ガスと５％炭酸ガスの混合ガスを通気し
、３７℃に保温した。

９０分間の標本安定化後に塩化カリウム６０ｍＭで血管
を収縮させた。塩化カリウムを洗浄した６０分後に５−
ハイドロキシトリプタミンを添加してその収縮高を測定
した。更に、標本の洗浄安定後に後記実施例で得られた
本発明化合物の０．０１−１０μＭを累積的に添加し、
５−ハイドロキシトリプタミンに対する血管の収縮高を
測定し、その血からＭ２値を算出した。その試験結果を
表１に示した。

以下余白 １ ２ 表１ テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾロ［：４．３−ａ
：］表１から明らかなように、本発明の化合物は極めて
強力なセロトニン２受容体拮抗活性を有し、循環器系疾
患に対する医薬品の有効成分として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

参考例１　１−（２−クロロエチル）　−５，６，７，
８５、６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−）リア
ゾロ［４，３−ａ〕　ピリジン−３（２Ｈ）−オン６１
．０ｇ。

１−ブロモ−２−クロロエタン１６４　ｇ及Ｕ無水炭酸
カリウム９０．８　ｇをアセトニトリル５００ｍ１中で
８時間加熱還流した。不溶物をろ太径、溶媒を減圧留去
して残渣をシリカゲル・カラム（２００ｇ）に付し、ク
ロロホルムとエタノールの混液（２０：１）で溶出した
。イソプロピルエーテルとエーテルの混液で結晶化し、
ろ取扱、表題化合物の無色結晶５９．８ｇ（収率６７．
６％）を得た。

ｍｐ４６−４９℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋ｒ’：１７００．１５８０．１４
９５．１４３５．１４１０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．７−２．Ｈ４Ｈ，ｍ）、　２．６８（２ｆｔ、
　ｔ）。

３．６２（２Ｈ，ｔ）、　　３．７７（２Ｈ，ｔ）、　
　４．０７（２Ｈ，ｔ）。

３ ４ ４３、２　ｇ及び尿素２４．９　ｇを２００℃に３時間
加熱撹拌した。冷却後、ジクロロメタン４００＋＋＋ｊ
！を加えて反応混合物を溶解し、トリエチルアミン７５
ｍ１を加え、水冷撹拌下、トシルクロリド９４、９　ｇ
を加えて４．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加
えて洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。析出し
た結晶をろ取し、表題化合物の無色針状晶８２．８ｇ（
収率７０％）を得た。

ｍｐ　　１１１−１１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３２３６．３０９６．１６９
６．１５９８．１５００゜１４６２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　、）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ）、　
３．４３（６Ｈ，ｍ＞。

３．９（ＩＨ，ｂ）、　４．１５（２Ｈ，ｔ）、　７．
３４（２Ｈ，ｄ）。

７．７９（２Ｈ，ｄ） １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン１０．２　ｇ及びメチルグリコレ−）　３．
９　ｇをテトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、６０
％水素化ナトリウム２．Ｏｇを加えた。室温で３０分間
撹拌後、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣
に５％塩酸５０ｍＡを加え、クロロホルム１００ｍｊ！
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、油状物６
．５ｇを得、イソプロピルエーテルから結晶化、ろ取扱
、表題化合物の無色結晶４．０ｇ（収率３５％）を得５ ６ た。

ボン酸〔中間体（ｌｂ）） 上記（１）で得た中間体（ｌａ）　５．９　ｇ　、水酸
化ナトリウム０．８ｇ、水５０ｍｊ！及びメタノール１
０ｍ１の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に適当
量の濃塩酸を加えて強酸性として析出した結晶をろ取し
、表題化合物の無色粉末４．８ｇ（収率８５％）を得た
。

渣をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物の無色油状
物２．８ｇ（収率６９％）を得た。

上記（３）で得た中間体（ＩＣ）　２．８　ｇ　、エタ
ノール１５＋ｎｊ！、濃塩酸５０＋ｎｊ！の混合物を２
０時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣にアセ
トン１０ｍ１を加えてろ取し、表題化合物の無色結晶２
．８５ｇ（定量的）を得た。

（ｌｃ）） 上記（２）で得た中間体（ｌｂ）　４．８　ｇ　、銅粉
０．８ｇ及びキノリン５０　ｍｌの混合物を約２００℃
で１０分間加熱撹拌した。発泡終了後、黒色を呈した反
応液を冷却し、不溶物を減圧ろ去した。ろ液に氷水５０
ｍｊ！を加え、適当量の濃塩酸で強酸性とした。クロロ
ホルム１００ｍβで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒を減圧留去した。残ン〔本発明化合物（１）
〕 上記（４）で得た中間体（ｌｄ）　２．６５　ｇ、２−
　（２−クロロエチル）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，２，４トリアゾｏ　［４，３−ａ］ピリジン
−３（２Ｈ）−オン２．５２ｇ、ヨウ化ナトリウム３．
０ｇ、無水炭酸カリウム２．８ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルム７ アミド１００ｍｌの混合物を１００℃で１５時間加熱撹
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水１００ｍｌを加え
て、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ル（３　０　ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとエタノールの混液（２０：１）で溶出後
、得られた油状物をエーテルから結晶化して表題化合物
の無色結晶３．５ｇ（収率８８％）を得た。

メチルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリ発明化合
物（２’）］ ロ ン　塩酸塩〔本発明化合物（１’　）］上記（５）で得
た本発明化合物（１）３．０ｇをエタノール５０ｍｌに
溶解し、濃塩酸１ｍｌを加えた。溶媒を減圧留去して得
られた結晶をメタノールとエーテルの混液から再結晶し
て表題化合物の無色結晶２．３ｇ（収率７０％）を得た
。

実施例２　　２−［：２−［４−（６−フルオロ−２ン
〔中間体（２ａ）） １−アセチル−４−（２．４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン５．４ｇ及びエチルラクテート２、６ｇをテ
トラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、６０％水素化ナ
トリウム１．１ｇを加えた。室温で１０分間撹拌後、６
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣に５％塩
ｉｆ２５０ｍｌを加えて酸性とし、クロロホルム１００
ｍｊ？で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して９ ０ 油状物４．６ｇを得た。これをメタノール５０＋ｎｊ２
に溶解し、水３０ｍ１と水酸化ナトリウム０．８ｇを加
えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
クロロホルム１００ｍ１で抽出した。

無水硫酸す）　ＩＪカラム乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出した。得られた油状物を
イソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物の無色
結晶１．７ｇ（収率３１％）を得た。

（２Ｈ）−オン〔本発明化合物（２）〕上記（２）で得
た中間体（２ｂ）と２−（２−クロロエチル）　−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾロＣ
４，３−ａ）ピリジン−３（２Ｈ）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶
を得た。収率７４％。

〔中間体（２ｂ）］ 上記（１）で得た中間体（２ａ）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率６７％。

化合物（２’）］ 上記（３）で得た本発明化合物（２）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無
色結晶を得た。収率６８％。

１ ２ 発明化合物（３’）］ １−イル〕エチル］　−５，６，７，８−テトラヒドロ
ン〔中間体（３ａ）Ｅ １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンとエチル２−ヒドロキシ−ｎブチレートから
実施例２（１）に示した方法と同様にして表題化合物の
無色結晶を得た。収率１５％。

上記（２）で得た中間体（３ｈ）と２−（２−クロロエ
チル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−）リアゾＯＣ４，３−ａｌ　ピリジン−３（２８）−
オンから実施例１（５）に示した方法と同様にして表題
化合物の無色結晶を得た。収率８０％。

〔中間体（３ｂ）：］ 上記（１）で得た中間体（３ａ）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率定量的。

化合物（３’）］ 上記（３）で得た本発明化合物（３）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率７７％。

３ ４ ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ〕　ピリ
ジジン〔中間体（４ａ）］ １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン５．４ｇ及びエチル２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルアセテート４．０ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍ１に溶解し、６０％水素化ナトリウム１．１ｇを加え
た後、６時間加熱還流した。

溶媒を減圧留去後、残渣に５％塩酸５０ｍ１を加え、ク
ロロホルム１００ｍｊｌ！で抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（
５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して、表題化合物の油状物２．０ｇ（収率３
０％）を得た。

更に、クロロホルムで溶出し、エチル２−〔２−（１−
アセチルピペリジン−４−カルボニル）−５−フルオロ
−フェノキシクー２−フェニルアセテ−）　４．０　ｇ
を油状物として得た。これをエタノール５Ｏｎ＋Ｉｌに
溶解し、水酸化ナトリウム０．９ｇ１水１０ｍｊ２を加
えて１時間室温で撹拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルエステル１００　ｍｊ？で抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してカラ
メル３．３ｇを得た。これに無水酢酸２０ｍ１、酢酸ナ
トリウム３ｇを加えて２時間加熱還流した。反応液を減
圧乾固し、クロロホルム１００ｍ１で抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー１ご付し、クロ
ロホルムで溶出して表題化合物の油状物２．２ｇ（収率
３３％）を得た。先に得た表題化合物と合わせ、合計４
．２ｇ（収率６３％）を得た。

（２）４−（６−フルオロ−２−フェニルベンゾ５ ６ 〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン　塩酸塩〔中間体
（４ｂ）　） 上記（１）で得た中間体（４ａ）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率７３％。

上記（３）で得た本発明化合物（４）を実施例１（６〕
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率６４％。

ノン　塩酸塩〔本発明化合物（５’））上記（２）で得
た中間体（４ｂ）と２−（２−クロロエチル）　−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，２，・４−トリアゾＤ
　Ｃ４，３−ａｌ　ピリジン−３（２Ｈ）−オンから実
施例１（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無
色結晶を得た。収率６５％。

〔本発明化合物（５〕〕 実施例４（２）で得た中間体（４ｂ）２．６５　ｇＳｌ
　−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エ
チル〕−２−イミダゾリジノン２．８ｇ、炭酸カリウム
３．５ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｊ２の混合物を１００℃で１５時間加熱撹７ ８ 拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水５０ｍβを加えて
クロロホルム１００ｍ１で抽出した。無水硫酸す）ＩＪ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（
３０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとエタノールの混１（２０：１）で溶出した。エー
テルから結晶化後、ろ取し、表題化合物の無色結晶０．
９５ｇ（収率２９％）を得た。

塩　１水和物〔本発明化合物（６’）３口 上記（１）で得た本発明化合物（５）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率８５％。

１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンとエチル２−ヒドロキシ−２（４−フルオロ
）フェニルアセテートから実施例４（１）で示した方法
と同様にして表題化合物の無色結晶を得た。収率５１％
。

上記（１）で得た中間体（６ａ）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率８９％。

９ ０ （３）　　２−　［２−［４−［６−フルオロ−２実施
例７　１−［２−［：４−［６−フルオロ−２合物（６
）〕 上記（２）で得た中間体（６ｂ）と２−（２−クロロエ
チル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾ０　［：４，３−ａ〕　ピリジン−３（２Ｈ
）−オンから実施例１（５）に示した方法と同様にして
表題化合物の無色結晶を得た。収率５８％。

〔本発明化合物（７′）：］ 水和物〔本発明化合物（６’）］ 上記（３）で得た本発明化合物（６）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率７３％。

実施例４（２）で得た中間体（４ｂ）と１−［２−（４
メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチル〕２−イミダ
ゾリジノンから実施例５（１）に示した方法と同様にし
て表題化合物の無色結晶を得た。収率２６％。

１ ２ ３−イル〕ピペリジンー１−イル〕エチル〕−２発明化
合物（７’　）） 上記（２）で得た本発明化合物（７）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率８３％。

４−（６−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂｌフラン−
２−イル）ピペリジン塩酸塩と２−（２クロロエチル）
　−５，６，７，８−テトラヒドロ１．２．４−）リア
ゾロ（４，３−ａｌ　ピリジン−３（２Ｈ）−オンから
実施例１（５）に示した方法と同様にして表題化合物の
淡黄色油状物を得た。収率６１％。

（２Ｈ）−オン　塩酸塩〔本発明化合物（８’　）］上
記（１）で得た本発明化合物〔８）を実施例１（６）に
示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無色
結晶を得た。収率６７％。

３ ４ 塩Ｃ本発明化合物（９）〕 ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−４′−フルオロベンゾ
フェノン１２．０ｇ、４−ピリジンメタノール５．６ｇ
及びトリフェニルホスフィン１３．４　ｇをテトラヒド
ロフラン１００＋ｎ１に溶解し、ジエチルアゾジ力ルポ
キシレー）　８．９　ｇを滴下した。

室温で１時間撹拌後、反応液を減圧乾固し、残渣に水５
０ｎｂｊ！を加え、クロロホルム１００ｍＡで抽出した
。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、油
状物を得た。イソプロピルエーテルから結晶化後、表題
化合物の無色結晶９．０ｇ（収率５４％）を得た。

（２）６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−ピリジニル）ベンゾ［ｂ）フラン（１）で得
た４−フルオロ−２−（４−ピリジニルメチルオキシ）
−４’　−フルオロベンゾフェノン７．０ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｊ２に溶解し、エチルクロロホルメ
ー）　２．４　ｇを加えた。反応液は黄色を呈した。室
温で１０分間撹拌後、６０％水素化す）ＩＪウム１．２
ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧乾固
し、残渣に水１００ｍ１を加え、クロロホルム１００＋
ｎｊｌ’で抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出した。得られた油状物をイソ
プロピルエーテルから結晶化して表題化合物の無色結晶
４．６５ｇ（収率７０％）を得た。

塩酸塩 上記（２）で得た６−フルオロ−３−（４−フル第５ ６ ロフェニル）−１−（４−ピリニジル）ベンゾ〔ｂ〕フ
ラン６．２ｇ及びベンジルプロミド３．８ｇをトルエン
１００ｍｊ２に溶解し、６時間加熱還流した。析出した
黄色結晶をろ取し、エタノール１００　ｍβに溶解後、
水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇを加えて１時間撹拌し
た。反応液を減圧乾固し、残渣に水１００ｍβを加え、
クロロホルム１００ｍｊｌ！で抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を
シリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出した。得られた油状物をエタノ
ール５０ｍＡに溶解し、濃塩酸１ｍｊ？を加えた後、溶
媒を減圧留去した。残渣をエーテルとエタノールの混液
から結晶化後、表題化合物の黄色結晶５．７ｇ（収率６
５％）を得た。

上記（３）で得た２−（１−ベンジル−１，２，５，６
テトラヒドロピリジンー４−イル）−６−フルオロ−３
−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ、］フラン　塩
酸塩５．６ｇをメタノール２００＋＋＋ｊｌ！に溶解し
、１０％Ｐｄ−Ｃ５，Ｏｇと濃塩酸１　ｍｆｌを加えて
常圧接触還元した。４時間振とう後、触媒をろ去し、溶
媒を減圧留去後、残渣にアセトン１０ｍ１を加えてろ取
し、表題化合物の無色結晶３．３ｇ（収率８３％）を得
た。

塩〔本発明化合物（９）〕 上記（４）で得た中間体（９ａ）１．５　ｇ、　２−（
２−クロロエチル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，２，４トリアゾｏ　［４，３−ａ〕　ピリジン−
３（２Ｈ）オン１．４ｇ、ヨウ化ナトリウム３．０ｇ、
無水炭酸カリウム３．０ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０ｍＡの混合物を１００℃に１６時間加熱撹
拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に水５゜７ ８ ｍｆ２を加えてクロロホルム１００ｍＡで抽出した。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をリシカゲル（２０ｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとエタノールの混液（２０：１
）で溶出した。得られた黄色油状物をエタノール５０ｍ
Ａに溶解し、濃塩酸１　ｍＡを加えた後、減圧乾固した
。残渣をエタノールとエーテルの混液から結晶化後、１
．９ｇ（収率８６％）を得た。

ノー２−カルボキシレート〔中間体（１０ａ）］１１７
丁セチル−１−２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリ
ジンとメチルチオグリコレートから、実施例１（１）に
示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色結晶を得た
。収率３８％。

カルボン酸〔中間体（１０ｂ）） 上記（１）で得た中間体（１０ａ）を実施例１（２）に
示した方法と同様に加水分解して表題化合物の無色粉末
を得た。収率９２％。

オン　塩酸塩〔本発明化合物σＱ〕 体（１０（：）］ 上記（２）で得た中間体（１０ｂ）を実施例１（３）に
示した方法と同様に脱炭酸して表題化合物のアメ状化合
物を得た。収率８７．５％。

９ ０ た方法と同様に加水分解して表題化合物の無色結晶を得
た。収率９６％。

実施例１１　３−Ｃ２ ［４−（６−フルオロベ Ｈ）オン〔本発明化合物σＱ〕 上記（４）で得た塩酸塩と２−（２−クロロエチル）５
、８．７．８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］　ピリジン−３（２Ｈ）−オンから実施
例１（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄
色アモルファスを得た。収率９８．６％。

上記（５）で得た本発明化合物αＱを実施例１（６）に
示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色結
晶を得た。収率７３％。

Ｉ ■ ３−（２−クロロエチル）キナゾリン−２，４（ＬＨ，
３Ｈ）−ジオン０．５３ｇ、ヨウ化ナトリウム０．５０
　ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３．５　ｍｌ
ｌの混合物を８０℃で１時間加熱撹拌した。

続いて、実施例１０（４）に記載した中間体（１０ｄ）
０、５３　ｇ及び炭酸カリウム０．５３　ｇを加えて、
８０℃で２日間加熱撹拌した。反応液を減圧乾固し、残
渣に水５０ｍ１を加え、クロロホルム１５０＋＋＋ｊ！
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエタノール５０ｍ１に溶解し、濃塩酸０
．５ｍｊ！を加えて減圧下濃縮乾固した。少量の酢酸エ
チルエステルを加えて結晶をろ取し、メタノールとイソ
プロピルアルコ２ −ルの混液から再結晶し、表題化合物の無色結晶１３３
■（収率１３％）を得た。

酸塩〔本発明化合物（１２’　）　］ ［ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−〔本発
明化合物（１２’　）］ 上記（１）で得た本発明化合物（支）を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色
結晶を得た。収率７６％。

化合物（２）〕 実施例１０（４）に記載した中間体（１０ｄ）と１−［
２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチル〕
−２−イミダゾリジノンから実施例５（１）に示した方
法と同様にして表題化合物の黄色油状物を得た。収率２
２％。

（２）　　１−　Ｃ２−［：ｌ−（６−フルオロベンゾ
物〔本発明化合物（１３’　）］ ３ ４ オロベンゾイル）ピペリジン１５．０ｇ、　メチルチオ
グリコレート３．２５ｍｊ２をテトラヒドロフラン２４
０ｍｊ！に溶解し、６０％水素化ナトリウム３．５ｇを
加えた。室温で３０分間撹拌後、２時間加熱還流した。

溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸を加えて中和し、クロロ
ホルム１００　ｍβで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテ
ルから結晶化、ろ取扱、表題化合物の無色結晶１１．５
ｇ（収率６７％）を得た。

水素化アルミニウムリチウム０．５２　ｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍｊ？に懸濁し、上記（１）で得た中間体
（１３ａ）　５．０　ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ、
ｉｌ！に溶解して滴下した。１時間加熱還流後、少量の
水を加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固した。

残渣に水５０ｍＡを加えてクロロホルム５０ｍ１で抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
、表題化合物の無色結晶４．６５　ｇ（収率９８％）を
得た。

塩〔中間体（１３ｃ）〕 上記（２）で得た中間体（１３ｂ）　２．１　ｇｌ）リ
エチルアミン２．０ｍＡ及びジクロルエタン３５ｍｊ２
を２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド１．０ｇ
を滴下した。滴下終了後、水冷下にて３時間撹拌した。

反応液に２規定塩酸を加えて酸性とし、ジクロルエタン
１００＋ｎｆｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、アモルファス様化合物を得た。

水素化アルミニウムリチウム０．３　ｇをテトラヒドロ
フラン１０ｍ１に懸濁し、上記化合物をテトラヒドロフ
ラン２０＋ｎｊ！に溶解して滴下し、４０分間加熱還流
した。冷却後、反応液に少量の水を加え、不溶物をろ去
した。溶媒を減圧留去後、残渣にエタノールとテトラヒ
ドロフランの混液（２：１）４５ｍｌを加えて溶解し、
製塩ｅ２０ｍβ５ ６ を加え４時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、カラ
メル状の表題化合物１．５７ｇ（収率９２％）を得た。

合物の油状物０．３ｇ（収率２５％）を得た。

上記（３）で得た中間体（１３ｃ）　１．５７　ｇ、　
２−（２クロロエチル）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１、２，４−トリアゾロ［４，３−ａ〕　ピリジ
ン−３（２Ｈ）−オン０．７ｇ、ヨウ化ナトリウム１．
２４ｇ１炭酸カリウム１．２ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３０ｍＡの混合物を８０℃で１７時間加熱
撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に水５０ｍｊ２を
加え、酢酸エチルエステル５０＋ｒ＋ｊ２で抽出した。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールの混液（９８：
　２）で溶出し、表題化発明化合物（１３′）〕 上記（４）で得た本発明化合物Ｑ３１を実施例１（６）
に示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無
色結晶を得た。収率４４％。

塩　１／２水和物〔本発明化合物（１４’　）：］７ ８ （１）２−ベンゾイルオキシメチル−６−フルオの混液
から結晶化し、表題化合物の無色結晶１．８ｇ（収率８
７％）を得た。

実施例１３（２）に記載した中間体（１３ｂ）　２．５
　ｇ、トリエチルアミン２．０ｍｌ及びジクロルメタン
５０ｍ１の溶液にベンゾイルクロリド０．７ｍｊ！を加
え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水５０ｍＡを加
え、有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサンを加えて結晶化して
表題化合物の無色結晶２．７ｇ（収率９０％）を得た。

上記（１）で得た２−ベンゾイルオキシメチル−６フル
オロー３−（１−トリフェニルメチルピリジン−４−イ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．６　ｇをクロロホルム
７０ｍ１に溶解し、トリフルオロ酢酸２．０＋＋ｌを加
え、室温で１５分間撹拌した。

反応液を減圧乾固後、残渣をエーテルとヘキサン上記（
２）で得た２−ベンゾイルオキシメチル−６−フルオロ
−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン　トリフルオロアセテートと２−（２−クロロエチル
’）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−
）リアゾロ［４，３−ａｌｌ　ピリジン３（２Ｈ）−オ
ンから実施例１（５）に示した方法と同様にして表題化
金物の淡黄色油状物を得た。

収率４７％。

（４）　　２−［２−［４−（６−フルオロ−２−ハイ
ドロキシメチルベンゾ［ｂｌチオフェン−３イル）ピペ
リジン−１−イル］エチル］　−５，６，７，８テトラ
ヒドロ−１，２，４−）リアゾロＣ４，３−ａ〕ピリジ
ン−３（２Ｈ）−オン〔本発明化合物α◇〕９ ０ 上記（３）で得た２−［２−［４−（６−フルオロ−２
−ベンゾイルオキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾＤ　［４，
３−ａ〕　ピリジン−３（２Ｈ）−オン０．９ｇをメタ
ノール３０＋ｎｊ！に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
水溶液３．０＋ｎＪ！を加え、室温で１時間撹拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣に水１０ｍ１を加え、酢酸エチ
ルエステル５０ｎ＋ｊ！で抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（２
０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールの混液（９５：　５）で溶出し、表題化
合物のアモルファス０．５６ｇ（収率７６％）を得た。

上記（４）で得た本発明化合物α０を実施例１（６）に
示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色結
晶を得た。収率８１％。

塩〔本発明化合物（１５’　）］ 実施例１３（２）で得た中間体（１３ｂ）　１．７　ｇ
をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｊｌ！に溶解し、６０
％水素化ナトリウム０．２　ｇを加え、１５分間撹拌後
、ヨウ化メチル０．３＋ｎｊ！を加え、室温にて１ ２ １．５時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に水５
０ｍ１を加え、酢酸エチルエステル５０ｍ１で抽出した
。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルエステルの混液（２０：
１）で溶出し、表題化合物の無色結晶１．２３ｇ（収率
７０％）を得た。

エチル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａｌ　ピリジン−３（２Ｈ）
−オンから実施例１（５）に示した方法と同様にして表
題化合物の淡黄色油状物を得た。収率４９％０上記（１
）で得た中間体（１５ａ）を実施例１４（２）に示した
方法と同様に処理し、表題化合物の無色結晶を得た。収
率８１％。

物（１５’　）］ 上記（３）で得た本発明化合物αωを実施例１（６）に
示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物の無色結
晶を得た。収率６５％。

３ ４ ベリジン〔中間体（１６ａ）） １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン５．０ｇ及びエチル　２−メルカプト−２−
フェニルアセテ−）　４．０　ｇをテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶解し、６０％水素化ナトリウム０．９ｇを
加えた後、４．５時間加熱還流した。

溶媒を減圧留去後、残渣に２規定塩酸５０ｍｊｌ！を加
え、クロロホルム１００ｍβで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出して、エチル１−　［１−（１−アセチル
ピペリジン−４−カルボニル）−５−フルオロフェニル
チオクー２−フェニルアセテートを油状物として４．５
ｇ得た。

上記油状物をメタノールとテトラヒドロフランの混液（
１：　１）　　６０　ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナト
リウム３０ｍ１を加えて１７時間室温で撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸
エチルエステル１００ｍ１で抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して黄色油状物２．２ｇ
を得た。これに無水酢酸２０ｍ１及び酢酸ナトリウム３
ｇを加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、
クロロホルム１００　ｍｌで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル（３０ｇ
）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出して表題化合物の黄色油状物１３６ｇ（収率７５％
）を得た。

塩〔中間体（１６ｂ）］ 上記（１）で得た中間体（１６ａ）を実施例１（４）に
示した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無５ ６ 色結晶を得た。収率６４％。

化し、クロロホルムとイソプロピルエーテルから再結晶
し、表題化合物の淡褐色晶０．９４ｇ（収率６９％）を
得た。

上記（２）で得た中間体（１６ｂ）と２−（２−クロロ
エチル’）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２
，４−）リアゾｏ　［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ
）−オンから実施例１（５）に示した方法と同様にして
表題化合物の淡黄色油状物を得た。収率９２％０塩ｃ本
発明化合物（１７’　）） 和物〔本発明化合物（１６’　）］ 上記（３）で得た本発明化合物α［０１，１ｇをメタノ
ール３０ｍＡに溶解し、マレイン酸０．２５　ｇを加え
て減圧乾固した。イソプロピルエーテルかう結晶７ （１７ａ）］ 実施例１３（１）で得た中間体（１３ａ）を実施例１４
（２）に示した方法と同様に処理し、表題化合物の無色
結晶を得た。収率９５％。

８ （２）　　２−　［２−［４−（６−フルオロ−２−メ
イル）ピペリジン−１−イル〕エチル）　−５，６，７
，８上記（１）で得た中間体（１７ａ）と２−（２−ク
ロロエチル’）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，２，４−）リアゾ０　［４，３−ａ〕　ピリジン−３
（２Ｈ）−オンから実施例１（５）に示した方法と同様
にして表題化合物の淡黄色油状物を得た。収率１７％。

発明化合物（１８’　）） 口 合物（１７’　）］ 上記（２）で得た本発明化合物αつを実施例１（６）に
示した方法と同様にして塩酸塩とした。収率５０％。

実施例１３（１）で得た中間体（１３ａ）　６．０　ｇ
をテトラヒドロフラン８０ｍ１に溶解し、１規定水酸化
す）ＩＪウム水溶液２３ｍ１を加え、３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸を加えて酸性とし、
析出した結晶をろ取し、表題化合物の無色結晶５．７７
ｇ（収率９９％）を得た。

９ ０ 上記（１）で得た中間体（１８ａ）　３．０　ｇをアセ
トン４０ｍ１に懸濁し、トリエチルアミン５．０ｍｌ２
を加えて１０分間撹拌後、水冷下でインブチルクロロホ
ルメー）０．５ｍＡを加えた。１０分間撹拌後、濃アン
モニア水５　ｍｌ２を加え、４０分間水冷下で撹拌した
。室温に戻し、更に３０分間撹拌後、反応液を減圧濃縮
し、残渣に水５０ｍｊ２を加え、クロロホルム１００ｍ
ｊ２で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、表題化
合物の無色結晶１．３ｇ（収率４３％）を得た。

ピペリジン−１−イル〕エチル〕−５，６，７，８−テ
上記（３）で得た中間体（１８ｃ）と２−（２−クロロ
エチル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，
４−）リアゾ０　［４，３−ａｌ　ピリジン−３（２Ｈ
）−オンから実施例１（５）に示した方法と同様にして
表題化合物の淡黄色油状物を得た。収率２１％。

上記（２）で得た中間体（１８ｂ）を実施例１４（２）
に示した方法き同様に処理し、表題化合物の無色結晶を
得た。収率９８％。

明化合物（１８’　）：］ 上記（４）で得た本発明化合物αつを実施例１６（４）
に示した方法と同様にしてマレイン酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率７０％。

１ ２ −テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾロ［：４．３−
ａ’１１、２．４−　）リアゾロ［：４．３−ａｌ　ピ
リジン−３和物〔本発明化合物Ｑｇ１） 実施例１７（８）に記載した本発明化合物（１７”）１
．５ｇをエタノール３０ｍ１に溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍ１を加え１８時間加熱還流した。

反応液を減圧乾固し、残渣に２規定塩酸を加えて弱酸性
とした後、クロロホルム５０ｍ１で抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣に濃塩酸０．
５ｍｌを加えて塩酸塩とした。エタノールとイソプロピ
ルエーテルから結晶化し、表題化合物の無色結晶１３１
ｍｇ（収率８％）を得た。

実施例１０（３）で得た中間体（１０ｃ）　１．７　ｇ
をジクロルメタン５０　ｍｌに溶解し、ｍ−クロル過安
息香酸２，６ｇを加え、３時間室温で撹拌した。反応液
を１規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄後、溶媒を
減圧留去し、淡褐色晶２．１５ｇ（定量的）を得た。

ド　塩酸塩〔中間体（２０ｂ）） 上記（１）で得た中間体（２０ａ）を実施例１（４）に
示し３ ４ た方法と同様に加水分解して表題化合物の淡褐包晶を得
た。収率９８％。

水和物〔本発明化合物（イ）〕 上記（２）で得た中間体（２０ｂ）と２−（２−クロロ
エチル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアゾＤ　Ｃ４，３−ａｌ　ピリジン−３（２Ｈ
）−オンから実施例１１に示した方法と同様にして表題
化合物の淡黄包晶を得た。収率２７％。

以上の実施例１〜２０で得た本発明化合物（Ｉ）の物性
値を表２に、本発明中間体（ＩＩ）の物性値を表３に示
す。

以下余白 ５ ６２０ 特開平３ ２６４５８３　（２６）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を
   示し、Ａは炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアル
   キレン鎖を示し、Ｑは５〜７員環の単環性複素環基、ま
   たは５〜６員環とこれに縮合する５〜７員環とから成る
   二環性複素環基を示し、Ｒ＾１は水素原子；水酸基もし
   くはアルコキシル基で置換されていてもよいアルキル基
   ；１個もしくは複数個のアルキル基で置換されていても
   よい脂環式アルキル基；アルキル基、トリハロゲノアル
   キル基、水酸基、アルコキシル基もしくはハロゲン原子
   で置換されていてもよいアリール基；該アリール基を有
   するアラルキル基；アシル基；カルバモイル基；カルボ
   キシル基；またはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は同一でも異なってもよく、それぞれ水素
   原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸基、
   アルコキシル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ＾４は水
   素原子、アルキル基、アリール基または水酸基を示す。 ）で表わされるピペリジン誘導体及びその塩。
2. （２）次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
   ドロキシアルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル
   基、アリールスルホニルオキシアルキル基、ハロゲノア
   ルキル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキ
   シカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示
   し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示し
   、Ｒ＾１は水素原子；水酸基もしくはアルコキシル基で
   置換されていてもよいアルキル基；１個もしくは複数個
   のアルキル基で置換されていてもよい脂環式アルキル基
   ；アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸基、アル
   コキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよ
   いアリール基；該アリール基を有するアラルキル基；ア
   シル基；カルバモイル基；カルボキシル基；またはアル
   コキシカルボニル基を示し、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一で
   も異なってもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、ト
   リハロゲノアルキル基、水酸基、アルコキシル基または
   ハロゲン原子を示し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、
   アリール基または水酸基を示す。ただし、Ｒ＾１が水素
   原子または低級アルキル基で、ベンゾチオフェンまたは
   ベンゾフランの３位に置換し、かつピペリジン基がベン
   ゾチオフェンまたはベンゾフランの２位に置換する場合
   を除く。） で表わされるピペリジン誘導体及びその塩。