JPH0454181A - 新規な複素環式化合物及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパミン作
用を有する新規な複素環式化合物、及び該化合物を有効
成分とする医薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

従来、精神神経疾患の治療及び予防を行うためには、様
々な向精神薬、神経作動薬及び向神経薬による薬物療法
が広く行われているか、有効性と安全性を同時に満足出
来るような薬剤は数少ないのが現状であり、そのため、
副作用が少なくより安全で使用しやすい薬剤で、即効性
あるもの、持続性あるもの、新規な作用メカニズムを有
するもの、特徴ある薬効スペクトル、例えば広い作用ス
ペクトル、従来の薬剤とは異なるパターンの作用スペク
トル、純粋に単一な作用スペクトル等を有するもの、更
には急性期のみでなく慢性症状にも有効性を示すような
新規な化学構造を存する薬剤の出現が待望されている。

抗セロトニン作用を有する化合物として最近では特開昭
５８−１８３９０号公報には４Ｈ〜ピリド〔１゜２−ａ
〕　ピリミジン−４−オン基を５Ｈ−チアゾロ（３，２
−ａ　）ピリミジン−５−オン、　５　Ｈ−１，３，４
チアジアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン又
は３．４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミドＣ２゜１−
ｂｌ　　Ｃ１，３）チアジン−６−オンに結合させた化
合物か開示されており、これら化合物は抗ヒスタミン活
性をも存することが開示されている。

〔発明か解決しようとする課題〕

本発明は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパミン作
用を有する新規な複素環式化合物を提供することを目的
とするものである。

本発明者等は多数の複素環式化合物を合成し、それぞれ
の抗セロトニン活性及び抗ドーパミン活性等を評価する
ためのｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖ。

スクリーニング試験を行い、前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物か優れた活性を有し、毒性も低いことを見出し
、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式（１） 零又は１〜２の整数を示し、ＸはＣＩ（又はＮを示し、
ＹはＣＯ又はＳを示し、　　■は式％式％（） 〔但し、式中ｍは１〜３の整数を示し、ｎは■ ■ ■ ■ 又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ２は低級アルコキシカ
ルボニル基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４
は水素原子又は低級アルキルカルボニル基を示し、Ｒ５
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
し、Ｒ６は低級アルキル基を示し、Ｒ７は低級アルキル
基を示し、Ｒ８は低級アルキル基を示し、Ｒ９はベンジ
ル基又は水素原子を示し、ＲＩＧは低級アルキル基を示
し、Ｒ１＋は低級アルキル基を示し、ＲＩ２は低級アル
キル基を示し、ＲＩ３は低級アルキル基を示す）で示さ
れる複素環式化合物の残基を示し、但し、［有］ 〇− ［相］ ０か式■である場合、ＸかＣＨかつＹかＣＯかつｎか零
かつＲ４か水素原子であるとき、Ｒ５は低級アルコキシ
基を示すものとする〕で示される新規な複素環式化合物
を提供する。

本発明はさらに、上記で示される新規な複素環式化合物
及びその医薬上許容される酸付加塩又はその立体異性体
からなる群より選ばれる化合物を有効成分として含有す
ることを特徴とする医薬組成物を提供する。

次に、本発明の一般式（Ｉ）に包含される代表的化合物
を第１表に示す。

（本頁以下余白） 本発明化合物（Ｉ）は以下の方法で製造することか出来
る。

〔製法　そのｌ〕

本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−１）（Ｉ−１） （式中Ｒ’Ｊ　Ｒ２１ｍ、　ｎｌ　ＸおよびＹは前記と
同じ意味である）で表される化合物は、例えばｍが１の
場合は下記反応式に従い製造する二とかできる。

（ＩＩ） （Ｉ） すなわち、本出願人か特開昭６１−６５８７３号に示し
た化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ［）とを塩基の存在下
で反応させる。

化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ）に対して０．５〜ｌＯ倍
モル、好ましくは１〜５倍モル使用される。塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属の水酸化物、炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなとのアルカリ金属
の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジンなとのアミン類
を用いることかてき、この中では炭酸カリウムか好んで
使用される。塩基の使用量は化合物（Ｉ）に対し０，５
〜５倍モルであるか、通常は１．１倍モル使用される。

溶媒として１つベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール、ｉ−プロパツール、ｔ−
ブタノールなどのアルコール類、エチルエーテル、ｉ−
プロビルエーテル、テトラヒドロフラン、　１．４−ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどが用いられ、通常化合物（ＩＩ）
に対し、２〜５０倍量、好ましくは３〜１０倍量使用す
る。

反応温度は２０〜１８０°Ｃ１好ましくは８０〜１３０
°Ｃで、反応時間は０．５〜４８時間、通常は５〜２４
時間反応させる。

反応後は常法に従って処理し、再結晶、カラムクロマト
グラフィーなどの方法で単離、精製して目的物を得る。

′ 〔製法　その２〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−２）（式中、ｒｎ
、　ｎ、　Ｘ及びＹは前記と同じ意味である）で表され
る化合物は、例えば、ｍが３の場合は下記反応式に従い
製造することができる。

（■′） （Ｎ＞ （Ｖ） ステップＡでは特開昭６１−６５８７３号に示した化合
物（■′）と３−アミノ−プロピルアルコールとを反応
させる。３−アミノ−プロパツールは化合物（■′）に
対して０゜５〜ｌＯ倍モル、好ましくは１〜３倍モル使
用される。溶媒としてはベンセン、トルエンなとの芳香
族炭化水素、メタノール、エタノール、ｉ−プロパツー
ル、ｔ−ブタノールなとのアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、通常
、化合物（■′）に対し２〜５０倍量、好ましくは３〜
１０倍使用する。

ステップＢは化合物（ＩＶ）をメタンスルホニルクロラ
イドを用いてスルホン酸エステル（Ｖ）へ変換する反応
であり、通常用いられる方法により行うことかできる。

ステップＣは化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基
の存在下に反応させるものであり、〔製法そのｌ〕と同
様の方法で行うことかできる。

〔製法　その３〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−３）（ＶＩ） 〈 Ｃ■） （Ｉ−３） （式中、Ｒ’＋　Ｌ　ｎＩ　Ｘ及びＹは前記と同じ意味
である）で表される化合物は、例えばｍか１の場合は下
記反応式に従い製造することができる。

ステップＡは本出願人が特開昭６１−５０９８２号に示
した化合物（ＶＩ）を水素化ホウ素化合物を用いて還元
し、化合物（■）を合成するものである。

水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム
、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることがで
き、化合物−（ＶＩ）に対して０．３〜１０倍モル、好
ましくは０．５〜２倍モル使用される。

溶媒としては、メタノール、エタノール、ｉ−プロパツ
ール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、エチルエー
テル、ｉ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１
，４−ジオキサンなとのエーテル類、アセトン、メチル
イソブチルケトンなどのケトン類が用いられ、これらを
混合して使用してもよい。これらの溶媒は通常化合物（
ＶＩ）に対し２〜５０倍量、好ましくは５〜３０倍量使
用する。

反応温度は３〜１００°Ｃ１好ましくは２０〜６０℃で
、反応時間は０．１〜１０時間、通常は０．５〜３時間
反応させる。反応後は常法に従って処理し、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーなどの方法で単離、精製して目
的物を得る。

ステップＢは、化合物（■）をメタンスルホニルクロラ
イドを用いてスルホン酸エステル（■）へ変換する反応
であり、通常用いられる方法により行うことかできる。

ステップＣは、化合物（■）と化合物（ＩＩＩ）とを塩
基存在下に反応させるものであり、〔製法、そのｌ〕と
同様の方法て行うことかてきる。

〔製法　その４〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−４）（Ｉ−４） （式中、Ｒ’＋　Ｒ６＋　ｍｌ　ｒＬ　Ｘ及びＹは前記
と同し意味である）で表される化合物は、例えばｍか２
の場合は下記反応式に従い製造することかできる。

（本頁以下余白） （ＩＸ） （ＩＩＩ）　　　　　（Ｉ−４） より化合物（Ｉ−４）に変換することかてきる。

〔製法　その５〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｅ−５）（Ｘ）　　　
　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ）化合物（ＩＸ）と化合物（
Ｉ）とから化合物（■−４）を合成する方法については
、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がアルキル基、ｎか零、ＸがＣ
Ｈ，ＹがＣＯの場合は既に特開昭５８−１８３９０号公
報に記載されており、Ｒ４か水素原子又は低級アルキル
カルボニル基、Ｒ５が水素原子、低級アルコキシ基又は
低級アルキル基の場合には、〔製法　その１〕と同様の
方法で製造することができる。また化合物（Ｘ）とメタ
ンスルホニルクロライドとから常法により合成できる化
合物（ＸＩ）は、化合物（Ｉ［［）と〔製法そのｌ〕に
示した反応条件下で反応させることに（Ｉ−５） （式中、Ｒ＠＋　Ｌ　ｒＬ　Ｘ及びＹは前記と同じ意味
である）で表される化合物は、例えばｍか２の場合は下
記の反応式に従い製造することかできる。

（ＸＩ［） （ＸＩ［） （ＸＩＶ） ステップＡはアセト酢酸エチルとチオ尿素とを塩基の存
在下で反応させて合成した化合物（ＸＩＩ）を、塩基の
存在下に化合物＜ｘｍ＞て反応させるものである。

化合物（ＸＩ［［）は化合物（ＸＩ［）に対して１〜２
倍モル、好ましくは１〜１．５倍モル使用される。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩
、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を用いる
ことか出来、この中では炭酸カリウムが好んで使用され
る。塩基の使用量は化合物（ＸＩ［）に対して０．５〜
５倍モルであるが、通常は１．１倍モル使用される。溶
媒としては水の他にメタノール、エタノール、ｉ−プロ
パツール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、エチル
エーテル、ｉ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、１．４−ジオキサンなとのエーテル類、アセトン、メ
チルイソブチルケトンなとのケトン類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、これら
は混合して用いてもよい。通常化合物（ＸＴＩ）に対し
て２〜５０倍量、好ましくは３〜ＩＯ倍量使用する。反
応温度は２０〜１２０°Ｃ１好ましくは４０〜１００’
ｃで、反応時間は１〜２４時間、通常は３〜１０時間反
応させる。反応終了後は常法により後処理し、再結晶、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなとにより目的物
（ＸＩＶ）を単離することかできる。

ステップＢは、化合物（ＸＩＶ）をメタンスルホニルク
ロライドを用いてスルホン酸エステル（ＸＶ）へ変換す
る反応であり、通常用いられる方法により行うことがで
きる。ステップＣは、化合物（ＸＶ）と化合物（ＩＩＩ
）とを反応させるもので、〔製法　その１〕に示した反
応条件で行うことかできる。

〔製法　その６〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−６）（Ｉ−６） （式中、Ｒ７＋　Ｌ　ｒＬ　Ｘ及びＹは前記と同じ意味
である）で表される化合物は、例えばｍか２の場合は下
記反応式に従い合成することができる。

（ＸＶＩ） （Ｘ■） （Ｘ■） （ＸＩＸ） ステップＡは、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル
（ＸＶＩ）と化合物（Ｘ■）とを塩基の存在下で反応さ
せるものである。

化合物（Ｘ■）は化合物（ＸＶＩ）に対して１〜３倍モ
ル、好ましくは１〜１．５倍モル使用される。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなとのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ピリ
ジンなとのアミン類を用いることかでき、この中ではｔ
−ブトキシカリウムか好んで使用される。塩基の使用量
は化合物（ＸＶＩ）に対し、０．５〜５倍モルであるが
、通常は１〜２倍モル使用される。溶媒としては、ペン
セン、トルエンなとの芳香族炭化水素、メタノール、エ
タノール、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノールなとのア
ルコール類は、エチルエーテル。

ｉ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｌ。

４−ジオキサンなとのエーテル類、アセトン、メチルイ
ソブチルケトンなとのケトン類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、通常化合物（
ＸＶＩ）に対し、２〜５０倍量、好ましくは３〜ｌＯ倍
量使用する。

反応温度は２０〜１８０°Ｃ１好ましくは８０〜１３０
°Ｃて、反応時間は０．５〜４８時間、通常は５〜２４
時間反応させる。

ステップＢは、化合物（Ｘ■）と１−クロル−２−ブロ
モエタンを塩基の存在下に反応させ、化合物（ＸＩＸ）
を得る反応である。

ｌ−クロル−２−ブロモエタンは化合物（Ｘ■）に対し
て１〜１０倍モル、好ましくは２〜５倍モル使用される
。塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどを用いるこ
とが出来、この中では水素化ナトリウムか好ましい。

塩基の使用量は化合物（Ｘ■）に対し０．５〜１０倍モ
ルであるか、通常は１〜５倍モル使用される。

溶媒としてはベンセン、トルエンなとの芳香族炭化水素
、メタノール、エタノール、ｌ−プロパツール、ｔ−ブ
タノールなとのアルコール類、エチルエーテル、ｉ−プ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、■、４−ジオキ
サンなどのエーテル類、アセトン、メチルイソブチルケ
トンなとのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどが用いられ、通常化合物（Ｘ■）に対
し、２〜５０倍量、好ましくは３〜１０倍量使用する。

反応温度は２０〜１８０°Ｃ１好ましくは８０〜１３０
′ｃテ、反応時間は０．５〜４８時間、通常は５〜２４
時間反応させる。

ステップＣは、化合物（ＸＩＸ）と（Ｉ）とを反応させ
るもので、〔製法　その１〕と同様に行うことが出来る
。

〔製法　その７〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−７）（Ｉ−７） （式中、Ｒ”、　ｍ、　ｎ、　Ｘ及びＹは前記と同じ意
味である）で表される化合物は、例えばｍか２の場合は
下記反応式に従い合成することができる。

テップＢは、化合物（ＸＸ　Ｉ　）と化合物（Ｉ［）と
を反応させるもので、〔製法　そのｌ〕と同様に行うこ
とかできる。

〔製法　その８〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−８）（ＸＸ） （Ｉ−８） （式中、Ｒ９＋　Ｌ　ｎ＋　Ｘ及びＹは前記と同じ意味
である）で表される化合物は、例えばｍか２の場合は下
記反応式に従い合成することかできる。

（ＸＸ　Ｉ） ステップＡは、化合物（ＸＸ）と１−クロル−２−ブロ
モエタンを塩基の存在下に反応させ、化合物（ＸＸＩ）
を得る反応であり、〔製法　その６〕のステップＢと同
様に行うことがてきる。ス（ＸＸＩＩ） （ＸＸＩ［） Ｕ ＜ｘｘｒｖ＞ ステップＡは、化合物（ＸＸＩ［）とホルムアミジン塩
酸塩とを炭酸カリウムの存在下に反応させ、化合物（Ｘ
ＸＩ［Ｉ）を得る反応である。ステップＢは、化合物（
ＸＸＩ［）と１−クロル−２−ブロモエタンとを塩基の
存在下に反応させ、化合物（ＸＸ■）を得る反応であり
、〔製法　その６〕のステップＢと同様に行うことがで
きる。ステップＣは、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（Ｉ
［）とを反応させるもので、〔製法　そのｌ〕と同様に
行うことができる。

〔製法　その９〕 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−９）（本質以下余
白） （Ｉ−９） （式中、ｍ、　ｎ、　Ｘ及びＹは前記と同じ意味である
）で表される化合物は、例えばｍが２の場合は下記反応
式に従い合成することかできる。

（ＸＸＶ） ステップＡは、化合物（Ｘ）を炭酸カリウムの存在下、
２−ブロムエタノールと反応させ、化合物（ＸＸＶ）を
合成する反応である。ステップＢは、化合物（ＸＸＶ）
をＨＢｒ水溶液中で反応させて化合物（ＸＸＶＩ）を合
成する反応である。ステップＣは、化合物（ＸＸＶＩ）
とテトラヒドロイソキノリンとを塩基の存在下に反応さ
せ、化合物（Ｉ−９）を合成する反応であり、〔製法　
その１〕と同様に反応を行うことかできる。

〔製法　その１０） 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ−１０）（Ｉ−１０
） （式中、Ｒ”ｌ　ｍ、　ｎｌ　Ｘ及びＹは前記と同じ意
味である）で表される化合物は、例えばｍが２の場合は
下記反応式に従い合成することかできる。

（本質以下余白） （ＸＸ用） （Ｘ　ＩＸ　：Ｘ’　、　Ｚ＝ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ　）
（ＸＸ■’） ステップＡは、２−アルキルフタラジド（ＸＸ用）と１
．２−ジハロゲノエタン（ＸＸ用）を塩基の存在下で反
応させるものである。化合物（Ｘ■）は化合物（ＸＸ用
）に対して１〜５０倍モル、好ましくは１．５〜２０倍
モル使用される。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなとのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなとのアルカリ金属
のアルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなとの
アルカリ金属炭酸塩、あるいはトリエチルアミン、ピリ
ジンなどのアミン類を用いることかでき、この中では炭
酸カリウムが好んで使用される。塩基の使用量は化合物
（ＸＸ■）に対して０．５〜５倍モルであるが、通常は
１〜２倍モル使用される。溶媒としてはベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、
イソプロパツール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類
、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、　ＴＨＦ、
１．４−ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン類、あるいはＤＭＦ。

ＤＭＳＯなとか用いられ、通常化合物（ＸＸ■）に対し
て１〜５０重量倍、好ましくは３〜２０重量倍使用する
。反応温度は０〜１８０°Ｃ１好ましくは５０〜１２０
°Ｃで、反応時間は５分〜１０時間、通常は１５分〜２
時間反応させる。

ステップＢは化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＩＩ）とを
反応させるもので、（製法　その１〕と同様に行うこと
ができる。

〔製法　その１１） 本発明の化合物のうち、一般式（Ｉ　−１１）（Ｉ　−
１１） （式中、Ｒ”＋　Ｌ　ｎ＋　Ｘ及びＹは前記と同じ意味
である）で表される化合物は、例えばｍか２の場合は下
記反応式に従い合成することかできる。

＜ＸＸＸ＞ （ＸＸＸ　Ｉ　） （ＸＸＸＫ） （ＸＸＸＩＩＩ） （ＸＸＸＩＶ　；　Ｘ＝Ｃ１，Ｂｒ） ステップＡは無水フタル酸（ＸＸＸ）と２−ヒドロキシ
エチルヒドラジン（ＸＸＸ　Ｉ　’）を反応させるもの
である。化合物（ＸＸＸＩ　）は化合物＜ＸＸＸ＞に対
して０．８〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モル使用さ
れる。溶媒としてはベンゼン。

トルエンなとの芳香族炭化水素、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ｔ−ブタノールなどのアルコー
ル類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、　ＴＨ
Ｆ、　１．４−ジオキサンなとのエーテル類、あるいは
ＤＭＦ、　ＤＭＳＯなとか用いられ、通常化合物（ＸＸ
Ｘ）に対して１〜５０重量倍、好ましくは３〜２０重量
倍使用する。反応温度は−１０〜１８０°Ｃ１好ましく
は２０〜１００°Ｃで、反応時間は５分〜１０時間、通
常は１５分〜２時間反応させる。

ステップＢは２−（２−ヒドロキシエチル）フタラジド
（ＸＸＸＩｌ［）とアルキル化剤を塩基の存在下で反応
させるものである。アルキル化剤としては塩化メチル、
臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル
などのハロケン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチ
ルなどの硫酸ジアルキルなどを用いることかでき、その
使用量は化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して０．８〜２０倍
モル、好ましくは１〜５倍モルである。塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属のアルコキシド、あるいは炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など
を用いることかでき、この中ては炭酸カリウムか好んで
使用される。塩基の使用量は化合物（ＸＸＸＩＩ）に対
して０．５〜５倍モルであるか、通常は１〜２倍モル使
用される。溶媒としてはベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル。

ＴＨＦ　、　１．４−ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ある
いはＤＭＦ、　ＤＭＳＯなどが用いられ、通常化合物（
ＸＸＸＩＩ）に対して１〜５０重量倍、好ましくは３〜
２０重量倍使用する。

反応温度は０〜１８０°Ｃ１好ましくは５０〜１４０°
Ｃで、反応時間は３０分〜１０時間、通常は１時間〜５
時間反応させる。

ステップＣは４−アルコキシ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン（ＸＸ
ＸＩ［）のハロゲン化反応である。ハロゲン化剤として
は三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化チオニル
、塩化スルフリルなどを用いることかでき、その使用量
は化合物（ＸＸＸＩ［）に対して０．８〜１０倍モル、
好ましくは１〜５倍モルである。溶媒としてはヘキサン
、ヘプタン、デカンなとの脂肪族炭化水素、ヘンセン、
トルエンなどの芳香族炭化水素、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、　　ＴＨＦ、　１．４−ジオキサン
なとのエーテル類あるいはアセトン、メチルイソブチル
ケトンなとのケトン類などが用いられ、通常化合物（Ｘ
ＸＸＩＩＩ）に対して１〜５０重量倍、好ましくは３〜
２０重量倍使用する。反応温度は−１Ｏ〜１００°Ｃ１
好ましくは１０〜８０°Ｃて、反応時間は３０分〜１０
時間、通常は１時間〜５時間反応させる。

ステップＤは化合物（ＸＸＸＩＶ）と化合物（Ｉ）とを
反応させるものて、〔製法　そのｌ〕と同様に行うこと
がてきる。

一般式（Ｉ）から明らかなように、本発明化合物には光
学異性体か存在するか、本発明はそれらを全て包含し、
所望により異性体を分割又は単離して使用し得ると共に
、医薬品として許容される酸付加塩としても使用し得る
ものである。

本発明は、一般式（Ｉ）て示される化合物か優れた抗セ
ロトニン作用及び抗ドーパミン作用、また神経突起伸展
作用等を有することを見出したことに基つくものである
。

従って、（Ｉ）式化合物は、セロトニン及びドーパミン
に起因するか又はそれらか関与する諸疾患、例えば、分
裂病、そう病、うつ病、せん妄、不安症、てんかん、パ
ーキンソン病、痴呆症等の精神病、あるいは中枢ないし
末梢の各種の神経障害等の神経病、即ち各種の精神神経
疾患および高血圧、不整脈、狭心症、アレルギー、喘息
、片頭痛、胃腸障害、血小板凝固不全等の諸疾患の治療
・予防剤として有用性が期待される。

一般式（Ｉ）の化合物は通常医薬組成物の形で用いられ
、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、版
膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の経路
により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含有する医薬組成物を包含する。

薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩か包含され
る。

一般式（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩類としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩
、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロへキシル
スルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩なとの薬学的に
許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する酸
から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。

また四級アンモニウム塩としてはアルキルハライドと一
般式（Ｉ）の化合物の塩を例示することかできる。

本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、
顆粒、トローチ、舌下錠、カシェ−、エリキシル、乳濁
液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、点眼
液、無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および硬質
ゼラチンカプセル、生薬および無菌包装粉末なとの形に
することかできる。

製薬的に許容される担体の例は、乳糖、ぶとう糖、蔗糖
、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結
晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ジネート、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム
、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、安息香酸ナトリウム、メチルヒドロ
キシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息香酸エ
ステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不活性な
ポリマー類、水または鉱油、注射用に許容できるビーナ
ツツオイル、さらにグリセライドのような半割基剤なと
である。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分か急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することかで
きる。

経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、担体および
希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液
、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、
静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射に
より投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉され
る。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩
衝剤も媒体中に含めることかできる。安定性を増すため
には、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、
凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合
としては軟膏剤、パ・ノブ剤として経皮的に投与される
製剤かある。この場合成型パップやテープ剤か有利であ
る。

本組成物は単位投薬量形状あたり１ｇｇないし１ｇ、よ
り一般的には１０μｇないし５００■の活性成分を含有
する。

一般式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．１　
ｕ　ｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
りまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状（た
とえば中枢神経疾患や高直圧の場合、その症状、既往症
など）の程度、投与経路等により、医師及び獣医師によ
り決定される。従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲
を限定するものではない。−日の投薬回数は１〜６回、
通常１〜４回が適当である。

本発明に係る医薬組成物は必要により１種または数種の
他の同効薬との組合せによっても投薬できる。そのよう
な付加的な薬剤としてミ例えばハロペリドール、ブチロ
フェノン、チオチキセン、スルピリド、スルドブリド、
ゾテピン、塩酸チオリダジン、炭酸リチウム、クロルプ
ロマジン、塩酸フルフェナジン、オキシペルチン、クロ
チアピン、スピベロン、クロルプロマジン、チミペロン
、塩酸ヒドロキシジン、ビモジド、ブロムベリドール、
ベルフェナジン、マレイン酸カルピプラミン、塩酸カル
ビプラミン、塩酸クロカブラミン、イミプラミン、デシ
プラミン、アミトリブチリン、ノルトリブチリン、アモ
キサピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、
ノミフェンシン、ヒロキサジン、Ｌ−５−ＨＴＰ、ピバ
ンペロン、エチゾラム、ロフエプラミン、トリミプラミ
ン、ジアゼパム、メダセパム、ロラゼパム、フルタゾラ
ム、クロチアピンム、プロマゼパム、メキサゾラム、ク
ロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、オキサゾラム、
アルブラシラム、ホパテン酸カルシウム、リスリド、ピ
ラセタム、アニラセタム、γ−アミノーβ−ヒドロキシ
酪酸、フエバルバマート、イデベノン、チアプリド、ピ
フエメラン、フェニトイン、バルビッール酸系製剤、ク
ロナゼパム、パルプロ酸、アマンタジン製剤、ピペリデ
ン、メコバラミン、ガングリオシド製剤なとの向精神薬
及び向神経薬、更にはニフェジピン、ニカルジピン、ニ
モジピン、ピンドロール、プロプラノロール、メチルド
パ、プラゾシン、シソピラミド、アブリンジン、ケトチ
フェンなとの製剤が例示される。

以下、本発明化合物の製法及び該化合物に係る医薬組成
物の調剤方法を説明するため実施例を示す。

実施例１ ４−＋４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ノメチルｌ−２−（４−ベンジルピペラジノ）ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチルエステル（化合物番号１００
）の製造 特開昭６１−６５８７３号に記載の方法で合成した４−
クロロメチル−２−（４−ベンジルピペラジノ）ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル２．０ｇ（５，３
ミリモル）及び（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジン臭化水素酸塩１．５ｇ（５，３ミリモル）、さら
に炭酸カリウム０．７３　ｇ　（５，３ミリモル）をメ
チルイソブチルケトン５〇−中に加え、２０時間加熱還
流した。反応終了後、固体を減圧濾過により除き、濾液
を減圧下で濃縮し、溶媒を留去した後、残金をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン
／メタノール＝　４０／ｌ）で分離精製し、目的物をオ
イルとして２．３０　ｇ得た。（収率：８０％）。

以下、同様にして第２表に示した化合物を合成し、その
スペクトルデータを併記した。

第２表 実施例２ ６−（４−（４−〕、ルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジノプロピル）−２−（４−ベンジルピペラジノ）−５
−オキソ−５，６−ジヒド’ｏ（７Ｈ）ピロロ（３，４
−ｄ）ピリミジン（化合物番号１０２）の製造 特開昭６１−６５８７３号に記載の方法で合成した４−
クロロメチル−２−（４−ベンジルピペラジノ）ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル２．０ｇ（５，３
ミリモル）及び３−アミノプロパツール０．４８ｇ　（
６，４ミリモル）をエタノール３００ｍ１中に加え、４
時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し、残
金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝　３０／ｌ　’）で分離精
製し、中間体である６−（ヒドロキシプロピル）−２−
（４−ベンジルピペラジノ）−５オキソ〜５，６−ジヒ
ドロ（７Ｈ）ピロロ〔３，４ｄ〕ピリミジンを合成した
（収量０．７０　ｇ　）。

この中間体０．５ｇ（１，４ミリモル）、メタンスルホ
ニルクロリド０．２ｇ（１，７ミリモル）、トリーエチ
ルアミン０．５ｇ　（５，０ミリモル）をＴＨＦ　５（
Ｗ中、−７０℃で１０分間攪拌した後、室温まで昇温し
、３０分間攪拌した。反応液か黄色となった時点で、４
−（フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素酸
塩１．５ｇ（５ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残金をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ムー酢酸エチル）で分離精製し、目的物を固体として０
．３ｇ得た（収率＝４２％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣＩ３溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．６０〜２．２０（８Ｈ，ｍ）、　　２．２０
〜２．６４（６Ｈ，ｍ）、　　２．８０〜３．３０（３
Ｎ、ｍ）、　　３．４０〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、　　
３．９２（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．２０（２Ｈ，ｓ）、　　７．１２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　　７．３２（５Ｈ，ｓ）。

７．９２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　８．６４（
ＩＨ，ｓ）実施例３ ５．６−シヒドロー８−１４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジノメチル）−６−メチル−２−（４
−ベンジルピペラジノ）−５−オキソ−ピリド（４，３
−ｄ）ピリミジン（化合物番号］０４）の製造 特開昭６１−５０９８２号に記載の方法で合成した５、
６−シヒドロー６−メチルー２−（４−ベンジルピペラ
ジノ）−５−オキソ−ピリド［４，３−ｄ）ピリミジン
−８−カルバルデヒド２．８ｇをメタノール５Ｏ−１Ｔ
ＨＦ　１０（Ｗに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム２．
Ｏｇを加え、４０°Ｃて１０分間攪拌した。

反応終了後、水を加え、酢酸エチルて抽出した。

酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナト
リウムを濾過して除いた後、濾液は減圧下で濃縮した。

残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
、アセトン／ヘキサン＝　１／４）で分離精製し、中間
体である５、６−ジヒドロ−８ヒドロキシメチル−６−
メチル−２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−オキソ
−ピリド（４，３−ｄ〕ピリミジンの固体２．３ｇを得
た。

この中間体０．５ｇを実施例２と同様の方法でメタンス
ルホン酸エステルとし、（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジン臭化水素酸塩と反応させることにより、
目的物を白色固体として０．３５ｇ得た（収率：４８％
）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１，溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．６０〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、　２．２８〜
２．７０（７Ｈ，ｍ）、　２．６８〜３．２２（６Ｈ，
ｍ）、　３．３８〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、　３．７２
〜４．０８（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．１０（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｘ）、　７．２８（５Ｈ，ｓ）、　
７．９２（２Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．７８（ＩＨ，ｓ）実施例４ ６−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペラジニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ−（３，２−ａ）ピリミジン−５−
オン（化合物番号２００）の製造４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ホルミルピペラジン１．０ｇをメタノ
ール４５ｍｔ’、濃塩酸５ｍｌ中に加え、室温で１０時
間攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液（３
Ｎ）でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウム
を濾過した。

濾液について、減圧下で溶媒を留去したところ４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジン０．８ｇを得
た（収率９１％）。

４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジン１．
０ｇ（５，６ミリモル）、特開昭５８−１８３９０号に
記載の方法と同様の方法で合成した６−（２−ブロモエ
チル’）　−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５８−チ
アゾロ（３，２−ａ）ピリミジン−５−オン１．６９ｇ
（６，１ミリモル）、炭酸カリウム４．　（］（ｇ）（
２９ミリモル）、ヨウ化カリウム０．３（ｇ）をメチル
イソブチルケトン６Ｗ中に加え、１４時間加熱還流した
。

反応終了後は特開昭５８−１８３９０号と同様の方法て
後処理、精製し、目的物を固体として１．２ｇ得た（収
率：５３％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１，溶液、ｌ）ｌ
）ｍ）２．２０（３Ｈ，Ｓ）、　２．３２〜２．７６（
８Ｈ，ｍ）、　３．３０〜３．７２（６）１゜ｍ）、　
４．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ’）、　７．１８〜７
．６０（４）１．ｒｎ）実施例５ ６−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−■−
ピペリジニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−７−メド
キシー５Ｈ−チアゾｏ−（３，２，ａ）ピリミジン−５
−オン（化合物番号２０８）の製造２−オキソ−３−エ
トキシカルボニル−テトラヒドロフラン１．５８ｇ（１
０ミリモル）、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾ
ール１．５３ｇ（１５ミリモル）、ｔ−ブトキシカリウ
ム１．１２ｇ　（１０ミリモル）をＤＭＦ１５−に溶か
し、１００℃で２時間反応させた。反応液の温度を室温
まで下げた後、ヨウ化メチル１．５−を加え、６０℃で
３０分間加熱した。反応終了後、反応液を水３０ｍ１中
へ注ぎ、クロロホルム２ｏ−で３回抽出した。クロロホ
ルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウム
を除き、濾液を濃縮した。残金をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝
５／１）で分離精製し、中間体６−ヒドロキシエチル−
２゜３−ジヒドロ−７−メドキシー５Ｈ−チアゾロ（３
，２，ａ）ピリミジン−５−オンＯ，１７ｇを得た。

このようにして得られた中間体０．２９ｇ　（１，２７
ミリモル）およびトリエチルアミン０．２６ｇ　（２，
５４ミリモル）を塩化メチレン５ｒＩＬｌ中に溶解させ
水冷下で攪拌した。

この溶液中にメタンスルホニルクロライド０．２９ｇ　
（１，９１ミリモル）の塩化メチレン溶液２−を１０分
間で滴下し、１時間攪拌した。温度を室温まで昇温し、
１時間攪拌した後、５％塩酸溶液１Ｏｒｎｌ、飽和重炭
酸水素ナトリウム水溶液１０ｍ１で続けて洗浄し、塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを濾過した後、塩化メチレン減圧留去し、得られ
た残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
解：酢酸エチル）で分離精製したところ、中間体６−メ
タンスルホニルエチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキ
シー５Ｈ−チアゾｏ−Ｃ３，２，ａ）ピリミジン−５−
オン０．２３ｇ（収率：５９％）を得た。

この中間体０．２３ｇ　（０，７５ミリモル）、４−（
４フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素酸塩
０．２９ｇ（１，０ミリモル）、炭酸カリウム０．２８
ｇ（２，０ミリモル）をＤＭＦ４ｍｊ’中、８０℃、４
時間反応させた。

反応終了後、水５０ｍ１中に反応液を注ぎ、酢酸エチル
５０−で２回抽出した。酢酸エチル層は常法により乾燥
した後、減圧下で濃縮し、シリカゲル力う春クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０
／１）で分離精製し、目的物をアモルファス状の固体と
して０．２７　ｇ得た（収率：８６％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１３溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．７８〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．０８〜
２．３６（２Ｈ，ｍ）、　２．４０〜２．８０（４Ｈ，
ｍ）、　２．８８〜３．２６（３Ｈ，ｍ）、　３．４４
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．８８（３Ｈ，ｓ）、　４．４４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　７．１２　（２Ｈ，ｄｄｊ７Ｈｚ）、　７゜
９８（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）実施例６ ６−　（２−（４−（４−フルオロベンゼン）チオｌ−
ピペリジニル）エチルツー３−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−（３，２，ａ）ピ
リミジン−５−オン（化合物番号２１Ｏ）の合成 ３．４−ジクロロ−２−オキソ−ブタン２．　ａ２ｇ（
２０ミリモル）のエタノール溶液２５ｍｊ’を水冷下で
冷却しながら、トリエチルアミン２．１３ｇのエタノー
ル溶液５ｍｌを１時間て滴下した。この溶液中に４−ヒ
ドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピリミジ
ンエタノール３．７２ｇ　（２０ミリモル）、炭酸カリ
ウム５．５３ｇ（４０ミリモル）を加え、水冷下で１０
時間反応させ、室温まで昇温し、さらに１０時間反応さ
せた。

反応終了後、固体を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮
した。得られた粘稠性の液体４．９７ｇに酢酸エチル／
エタノール＝４／ｌの５（Ｗ溶液を加えて再結晶を行っ
たところ、２．８１ｇの固体か得られた。

母液はさらに減圧下で濃縮し、同様にして再結晶を行っ
たところ０．４ｇの固体が得られ、トータル３．３０ｇ
　（収率６５％）の中間体、３−アセチル−６−（ヒド
ロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ
−チアゾロ−（３，２，ａ）ピリミジン−５−オンが得
られた。

この中間体２．５４ｇ　（ＩＯミリモル）およびトリエ
チルアミン１．３７ｇ　（１２ミリモル）、メタンスル
ホニルクロライド１．３７ｇ　（１２ミリモル）を用い
、実施例５と同様な操作で中間体３−アセチル−６−メ
タンスルホニルエチル−２，３−ジヒドロ−７−メチル
−５Ｈ−チアゾロ−（３，２，ａ）ピリミジン−５−オ
ン２．９５ｇ（収率９６％）を得た。

この中間体０．５０ｇ（１，６ミリモル）、４−（（４
−フルオロベンゼン）チオ）−１−ピペリジン０．４４
ｇ　（２，１ミリモル）、炭酸カリウム（４，３ミリモ
ル）をＤＭＦ８ｒｎｌ中に溶かし、実施例５と同様に反
応、後処理、目的物を０．ｌＯｇ（収率；１４％）を得
た。

Ｈ−ＮＭＩ？　　スペクトル　　（ＣＤＣＩ２　溶液、
　　ｐｐｍ）１．７０〜２．１２（４Ｈ，ｍ）、　２．
１２（６Ｈ，ｓ）、　２．４８〜２．９０（５Ｈ。

ｍ）、　２．９０〜３゜３０（４Ｈ，ｍ）、　３．４２
＜ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．７０（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝７１（Ｚ）、　５．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　７．１４　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈ１）、　　７．９２＜２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ１
）実施例７ ６−　（２−（４−（４−フルオロベンセン）チオ−１
−ピペリジニル）エチル）−２，３〜ジヒドロ−５Ｈ−
チアゾロ（３，２，ａ）ピリミジン−５−オン（化合物
番号２Ｉ２）の製造 γ−ブチロラクトン５ｇ（５８ミリモル）、ギ酸エチル
４．３ｇ　（５８ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル溶
液１００ｍ１を６０％水素化ナトリウム２．４４ｇ（６
１ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル懸濁液中に、室温
、１時間で滴下し、さらに３０分間攪拌した。

反応終了後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル
３０ｒＪて洗浄し、ナトリウム塩を４．７２ｇ（収量５
７％）で得た。

このナトリウム塩２．０ｇ（１４，２ミリモル）、ｔ−
ブトキシカリウム０．７８ｇ（７，０ミリモル）をエタ
ノール２０ｍ１中に懸濁させ、チオ尿素１．１８ｇ　（
１５，５ミリモル）を室温で加え３０分間攪拌した。

さらに、２時間加熱還流し、室温まで温度を下げた後、
反応液中の溶媒を減圧下で留去した。残査を水５０７ｒ
Ｌｌに溶かし、水冷下で３Ｎ塩酸を１滴づつ加えて微酸
性とした。固体か析出するので、結晶濾過し、水洗した
後減圧乾燥することにより中間体４−ヒドロキシ−２−
メルカプト−５−ピリミジンエタノールｏ、７５ｇ（収
率３１％）を得た。

この中間体１．７１ｇは、特開昭５８−１８３９０号に
記載の方法でジブロムエタンと反応させた後、水酸基を
臭化水素酸でブロム化することにより６−（２−ブロモ
エチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ−（３，
２，ａ）ピリミジン−５−オン臭化水素酸塩を１．４２
ｇ（収率４２％）得た。

この６−（２−ブロモエチル）　−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−チアゾｏ−［３，２，ａ）ピリミジン−５−オン
臭化水素酸塩０．５０ｇ（１，５ミリモル）　、（４−
フルオロベンゼン）チオ−１−ピペリジン０．３１ｇ（
１，５ミリモル）、ヨウ化カリ０゜１０ｇ（５，８ミリ
モル）、炭酸カリウム０．４０ｇ　（２，９ミリモル）
をメチルイソブチルケトン５（７中に加え、実施例４と
同様に反応、後処理した後、目的物を０．５ｇ（収率８
７％）で得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣＩ３溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．６１）〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、　　２．６
０（４Ｈ，ｓ）、　　２．８０〜３．２４（５Ｈ。

ｍ）、　　３．４８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４
．４８（２Ｈ，ｔ、Ｊ・７Ｈｚ）、　　７．００（２Ｈ
，ｄｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．４０（２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−７Ｈｚ）、　　７．６４（ＩＨ，ｓ）実施例８ ３−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル）エチルツー６−メチル−２゜３−ジヒド
ロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２，ａ　）　　ピリミジン−
５−オン（化合物番号２０６）の製造３．４−ジブロモ
−ブタン−１−オールと無水酢酸を硫酸触媒の存在下で
反応させることにより合成したｌ−アセトキシ−３，４
−ジブロモブタン７．２５ｇ　（２５ミリモル）、４−
ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピリミ
ジン３．５１ｇ（２５ミリモル）、炭酸カリウム３．１
２ｇ　（２３ミリモル）をＤＭＦ　３１ｍｊ中て６０°
Ｃ，７時間攪拌した。反応終了後ＤＭＦを留去し、水３
０ｍ／を加えた後、酢酸を１滴づつ加えてｐＨ７とした
。

得られた水溶液を５０ｍｔ’の酢酸エチルで２回抽出し
、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチル層は硫酸ナトリウムを濾過して除いた後、減圧下
で酢酸エチルを留去した。

得られた残金は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／ｌ→酢酸
エチル）で分離精製し５、中間体３−（２−アセトキシ
エチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２，ａ）ピリミジン−５−オン３．６３ｇ（
収率５４％）を得た。

得られた中間体０．１ｇは９倍量の４８％臭化水素酸で
加熱還流することにより中間体３−（２−ブロムエチル
）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（
３，２，ａ　）ピリミジン−５−オンに変換した（収量
０．７８　ｇ、収率７３％）。

３−（２−ブロムエチル）−６−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２，ａ　）ピリミジン−５
−オン０．７８ｇ（２，８ミリモル）、４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジン０．６６ｇ（２，３
ミリモル）、炭酸カリウム１．５９ｇ　（１１，６ミリ
モル）、ヨウ化カリウム０．０５ｇをメチルイソブチル
ケトン４０ｍｔ’中で８時間、加熱還流した。

反応終了後は水５０ｍｔ’を加え、クロロホルム５０ｍ
１で３回抽出した。クロロホルム層は常法により乾燥、
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０７３）で分離、
精製し、目的物を０．０５ｇ（収率６％）得た。

Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１３溶液、　　ｐｐ
ｍ）１．４０〜２．１６（８Ｈ，ｍ）、　　２．２０（
３Ｈ，ｓ）、　　２．４８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、
　２．６６〜３．１４（３Ｈ，ｍ）、　３．２８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

３．６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５．１０（
ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９６（ＩＨ，ｓ）、　
　７．００（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．４０
（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例９ ３−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）＝１−
ピペリジニル）エチル〕−２−メチルー４−オン−３，
４，５，６，７，８−へキサヒドロキナゾリン（化合物
番号３００）の製造 アセトアミジン塩酸塩１６．　Ｉｇ（１７０ミリモル）
、ｔ−ブトキシカリウム３８．１７ｇ　（３４０ミリモ
ル）をエタノール５００７に加え、室温で攪拌した。こ
の溶液に２−オキソ−シクロへ七サンカルボン酸工チル
２９ｇ（１７０ミリモル）を室温で滴下し、滴下終了後
５時間加熱還流した。反応終了後、減圧下でエタノール
を３００ｍ１！留去し、水２００ｍ１を加え、３ＮＨＣ
１で酸性とした後、クロロホルム３００−を加えて抽出
した。水層はさらに３００−のクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層は合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した
。硫酸マグネシウムを除いた後、クロロホルム層を濃縮
したところ、中間体２−メチル−４−オン−３，４，５
，６，７，８−へキサヒドロキナゾリンを１８．５ｇ（
収率６６％）得た。

この中間体２５．０ｇ（１５２ミリモル）とジメチルス
ルホキシド２００ｍ１の溶液を１−クロル−２−ブロム
−エタン１００　ｇ　（６９７ミリモル）、６０％水素
化ナトリウム６．１ｇ（１５３ミリモル）の懸濁液中に
水冷下で３０分間で滴下し、１時間攪拌した。室温まで
昇温した後、水１００ｍ１、塩化メチレン２００ｒｎｌ
を加え、塩化メチレン層を分離し、塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除いた
後、塩化メチレンを減圧下で留去し、残金をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル／メ
タノール−３０／Ｉ）で分離精製したところ中間体３−
（２−（１−クロル）エチル）−２−メチル−４−オン
−ヘキサヒドロキナゾリンを７．５ｇ（収率２２％）で
得た。

この中間体１．０ｇ（４，４ミリモル）、４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素酸塩１．
２ｇ　（４，４ミリモル）、炭酸カリウム１．２２ｇ（
８，８ミリモル）、ヨウ化カリウム０．１５ｇ、メチル
イソブチルケトン５０ｄ中で実施例８と同様に反応、後
処理することにより目的の化合物を０．６５ｇ　（収率
３７．２％）得た。

’！（−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１，溶液、　　
ｐｐｍ）１．５０〜２．１０（８Ｈ，ｍ）、　２．１０
〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、　２．４０〜２．８８（８Ｈ
，ｍ）、　２．９０〜３．４８（３Ｈ，ｍ）、　４．１
４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７、１６（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．００（
２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１０ ３−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル）エチル〕−２−メチルー４−オン−３，
４−ジヒドロキナプリン（化合物番号３０４）の製造 エチルアセトイミデート塩酸塩８９■（０，７２ミリモ
ル）、炭酸カリウム０．１ｇ　（０，７２ミリモル）を
メタノール１〇−中に加え室温で３０分攪拌した。この
溶液に２−アミノ酸安息香酸０．１ｇ　（０，７２’ミ
リモル）を加え室温で６時間攪拌した後、７０’Ｃて７
時間反応した。反応終了後、メタノールを減圧下で留去
し、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／ｌ）で分離精製
し、中間体２−メチル−４−オン−３，４−ジヒドロキ
ナゾリンを０．０６ｇ　（収率５２％）得た。

この中間体を実施例９に記載の方法でクロルエチル化及
び４−（４−フルオロベンゾイル）−ｌ−ピペラジン臭
化水素酸塩と反応させることにより目的の化合物を合成
することができた（収率５８％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１ｇ溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．６０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．０８〜
２．４４（２Ｈ，ｍ）、　２．７２（３Ｈ，ｓ）。

２．７２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８８〜３．
３６（３Ｆｌ、ｍ）、　４．２４（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．１２（２ｆ（、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ２
）、　７．３０〜７．７８（４Ｈ，ｍ）。

７．９６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．２２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）以下、同様にして化合物３０２．
３０６．３０８．３０９゜３１０、３１２を合成したの
で第３表にスペクトルデータをまとめた。

（本頁以下余白） 実施例１１ 第３表 フルオロフェニルチオ）−１ 一ピペリジノ）エチル）　　−２，３−ジヒドロ−７−
メチル−５Ｈ−チアゾロ（３，２，ａ）ピリミジン−５
−オン（化合物番号２０２）の製造４−クロロ−１−メ
チルピペリジン塩酸塩３．４ｇ　（２０ｍｍｏｌ）、４
−フルオロフェニルメルカプタン２、５６ｇ（２０ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム６、０７ｇ（４４ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＦ　２（Ｗの混合物を１００°Ｃて４時間攪拌し
た。

氷水１００ｇに加えＩ　Ｎ−ＮａＯＨてｐＨを１２にし
た後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。

残渣を分子蒸留することによって、４−（４−フルオロ
フェニルチオ）−１−メチルピペリジンを淡黄色オイル
として３．５８　ｇ得た（ｂ、　Ｉ）、　１３５−１４
５°Ｃ／７ｍｍＨｇ）。

４−（４−フルオロフェニルチオ）−１−メチルピペリ
ジン３．５４ｇ（１５，８ｍｍｏｌ）とトルエン３０艷
の混合液にクロロギ酸エチル２．５８ｇ（２３，８ｍｍ
ｏｌ）とトルエン３ｍｌの混合溶液を室温で滴下した後
、５時間加熱還流した。放冷後、重曹水５０ｒｎｌに加
え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで分離精製することにより、■
−エトキシカルボニルー４−（４−フルオロフェニルチ
オ）ピペリジン０．９７ｇを無色オイルとして得た。

■−エトキシカルボニルー４−（４−フルオロフェニル
チオ）ピペリジン０．９７ｇ（３，４ｍｍｏｌ）および
４７％ＨＢｒ水溶液５−の混合物を１３０’Ｃで３時間
攪拌した。放冷後、氷水１００ｇに加えＩ　Ｎ−ＮａＯ
ＨでｐＨを１２にした後、酢酸エチルで２回抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し濃縮することにより、４−（４−フルオロフェニル
チオ）ピペリジン０．６６ｇを無色オイルとして得た。

実施例１と同様の方法で、６−（２−ブロモエチル）　
−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ（３
，２，ａ　）ピリミジン−５−オン臭化水素酸塩１．１
　ｇ　（３，１ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフ
ェニルチオ）ピペリジン０．６６ｇ（３，０ｍｍｏｌ）
を反応させることによって、目的物０．８３ｇを得た（
収率６゜％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１３溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．５３〜２．１５（６Ｈ，ｍ）、　　２．２３
（３Ｈ，ｓ）、　　２．３２〜２．７８（４Ｈ。

ｍ）、２．８３〜３．０６（３Ｈ，ｍ）、　　３．４１
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　４．４２（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、　　６．９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　　７．４１（２）１．ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ） 実施例１２ ６−（２−（３−（４−フルオロフェニルチオ）−８−
アザビシクロ（３，２，１）オクタン−８−イル）エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
（３，２，ａ　）ピリミジン−５−オン（化合物番号２
０４）の製造 ３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロＣ３，
２，１）オクタン１０　ｇ　（７１ｍｍｏｌ）をクロロ
ホルム２０ｍ１に溶解し、水冷化メタンスルホニルクロ
リドｌ００４−とクロロホルム２０ｍｔ’の混合溶液を
１時間で滴下した。さらに室温で２時間攪拌した後、１
０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｔ’に加え、クロロホ
ルムで２回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し濃−縮することにより、３−メ
タンスルホニルオキシ−８−メチル−８−アサビシクロ
（３，２，ｌ）オクタン４．０１ｇを無色オイルとして
得た。次にこれを原料として、実施例１１と同様の方法
によって、３ステツプで３−（４−フルオロフェニルチ
オ）−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オクタンを得た
。

実施例】と同様の方法で、６−（２−ブロモエチル）　
−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ（３
，２，ａ　）ピリミジン−５−オン臭化水素酸塩１．１
　ｇ　（３，１ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフ
ェニルチオ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタ
ン０．６３ｇ（２，７ｍｍｏｌ）を反応させることによ
って、目的物を淡黄色オイルとして０．５６ｇ得た（収
率３９％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣＩ３溶液、　　ｐ
ｐｍ）１．５〜２．１（８Ｈ，ｍ）、　２．２７（３Ｈ
，ｓ）、　２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ）。

３．０〜３．４（３Ｈ，ｍ）、　３．４３（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．４４（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｆ（ｚ）、　６．９９（２Ｆ（、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　７．４２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ） 実施例１３ ４−　（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジノ）エトキシ）−２−メチル−１，２−ジヒド
ロフタラジン−１−オンの製造（化合物番号４００） ２−メチルフタラジド０．８８ｇ　（５ｍｍｏｌ）、２
−ブロモクロロエタン６、９　ｇ　（４８ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム０、７６ｇ（５，５ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ　１０ｄの混合物を８０″Ｃて３０分攪拌した。放冷
後、氷水５０ｇに加え酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離精製
することにより、４−（２−クロロエトキシ）−２−メ
チル−１゜２−ジヒドロフタラジン−１−オン０．９１
ｇを淡黄色結晶として得た。

実施例１と同様の方法で、４−（２−クロロエトキシ）
−２−メチル−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
０．８　ｇ　（３，４ｍｍｏｌ）および４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン０．８２ｇ（２，９ｍｍｏ
ｌ）を反応させることによって、目的物を淡黄色オイル
として０．７８ｇ得た（収率５７％）。

’）ｆ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣＩ３溶液、　　
ｐｐｍ）１．７〜２．１（４Ｈ，ｍ）、　　２．３４（
ＩＨ，＋ｎ）、　　２．８６〜３．２３（６Ｈ，ｍ）。

３、７４（３Ｈ，ｓ）、　　４．４６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）、　　７．１３（２Ｈ，ｔ、　、１９Ｈｚ）
、　７．７０〜８．０５（５Ｈ，ｍ）、　８．４０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）実施例１４ ２−（２−（４−（４−フルオロフェニルチオ）−１−
ピペリジノ）エチル）−４−メトキシ−１，２−シヒド
ロフタラジン−１−オンの製造（化合物番号４０４） 無水フタル酸１１．８４　ｇ　（８０ｍｍｏｌ）とエタ
ノール８〇−の混合溶液に、水冷化２−ヒドロキシエチ
ルヒドラジン６、６８ｇ（８８ｍｍｏｌ）とエタノール
２０−の混合溶液を滴下し、１時間攪拌した。析出した
結晶を濾過し、エタノールで洗浄後、乾燥することによ
って２−（２−ヒドロキシエチル）フタラジド１０゜５
９ｇを得た。

２−（２−ヒドロキシエチル）ブタラジド１０．５９ｇ
　（５１，４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７、８３ｇ（５
７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ　７７−およびジメチル硫酸８．
０８ｇ（６４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪
拌した。放冷後、氷水３００ｇに加え塩化メチレンで２
回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムて乾燥し濃
縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶することによ
り、２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−１
゜２−ジヒドロフタラジン−１〜オン４．８２ｇを得た
。

２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ１．２−
ジヒドロフタラジン−１−オン４．８２ｇ（２１，８ｍ
ｍｏｌ）　、塩化チオニル５．　ｌ１ｇ（４３ｍｍｏｌ
）およびエチルエーテル１００ｒｄの混合物を室温で１
．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン５０−を加え
氷冷することによって析出した結晶を濾過し、ヘキサン
洗浄後、乾燥して、２−（２−クロロエチル）−４−メ
トキシ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン４、２
１　ｇを得た。

実施例１と同様の方法で、２−（２−クロロエチル）−
４−メトキシ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
０．５７ｇ（２，４ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオ
ロフェニルチオ）ピペリジン０．５　ｇ　（２，４ｍｍ
ｏｌ）を反応させることによって、目的物を淡黄色オイ
ルとして０．２３ｇ得た（収率２３％）。

Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１，溶液、　　Ｉ）
Ｉ）ｍ）１．４８〜２．３３（４Ｈ，ｍ）、　　２．７
３〜３．１０（７Ｈ，ｍ）、　３．９６（３Ｈ。

ｓ）、　４．２６（２，ｔｊ＝７Ｈｚ）、　６．９７（
２Ｈ，ｔｊ＝９Ｈｚ）、　７．４１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、　７．６６〜８．０１（３Ｈ，ｍ）、　
８．３８（ＩＨ。

、　　ｄｄ、Ｊ＝３．　６Ｈｚ） 実施例１５ ２−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１ピペ
リジノ）エチル）−４−メトキシ−１，２−ジヒドロフ
タラジン−１−オンの製造（化合物番号４０２） 実施例１と同様の方法で、２−（２−クロロエチル）−
４−メトキシ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
０．４　ｇ　（１，７ｍｍｏ　１）および４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン臭化水素酸塩０．４８ｇ
（１，７ｍｍｏｌ）を反応させることによって、目的物
を淡黄色オイルとして０．２ｇ得た（収率２４％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　　（ＣＤＣ１３溶液、　　Ｉ
）Ｉ）ｍ）１．７０〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、　２．８
８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．０５〜３．３１（
３Ｈ，ｍ）、　３．９８（３Ｈ，ｓ）、　４．．３０（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．１２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７０〜８．
０４（５Ｈ，ｍ）、　８．４０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝３．　６Ｈｚ） 実施例１６ （Ａ） （Ｂ） （Ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｄ）（Ｘ及び
Ｙのいずれか一方はＮて、他方はＣＨを表す）無水２，
３−ピリジンジカルボン酸（Ａ）　ｌＯｇ（６，７１ｍ
ｍｏｌ）をエタノール８０ｒｎｌに溶解（一部不溶）し
、水冷下これに、エタノール２０１ｎ１を溶かしたメチ
ルヒドラジン３．４ｇ　（７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。

水冷下に３時間攪拌し、その後室温で１晩放置した。析
出した結晶を濾過すると、化合物（Ｂ）５．１９ｇが得
られた（収率４４％）。

化合物（Ｂ　）　３．　ＯＯｇ　（１６，９ｍｍｏｌ）
、２−ブロモｌ−クロロエタン１２ｇ　（８５ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム２．１ｇ　（３４ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｅ　３０ｒｌＬｌに加え、６０°Ｃで２時間反応を行っ
た。冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、
濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルムに溶解し、ヘ
キサンを加えて析出した結晶を濾取することにより化合
物（Ｃ）０、９７ｇを得た（収率２４％）。

化合物（Ｃ）　０．８０ｇ　（３，３４ｍｍｏｌ）、４
−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン０．９６ｇ
　（３，３４ｍｍｏｌ）炭酸カリウム０．４６ｇ　（３
，３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム０．２ｇ　（１，
２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　１０−に加え、８０°Ｃて６時
間反応を行った。冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル６０、クロロホルム／エタノー
ル＝２０／ｌ）で精製して化合物（Ｄ）０．４５ｇを得
た（収率３３％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．７〜２．１（４Ｈ）、２
．１〜２．５　（４Ｈ）、１．９〜２．４　（３）１）
、３．７７＋３．８２　（Ｓ＋Ｓ、　　３Ｈ）、４．１
２（ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１５（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈ２）、７．７２（ｄｄ。

ＩＨ，−Ｊ＋＝９．４Ｈｚ　、ｂ・４．７Ｈｚ）　、７
．９−８．１　（２Ｈ）、８．３３＋８．７３（ｄｄｄ
ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ、＝８．６Ｈ２Ｊ、＝１．８Ｈ２）
　　、　　９．０〜９゜２　（ＩＨ） 融点ニオイル・ 実施例１７ （Ｅ） （Ｆ） （Ｇ）　　　　　　　　　　　（Ｈ） （Ａ及びＢのいずれか一方はＮで、他方はＣＨを表す）
３．４−ピリジンジカルボン酸（Ｅ　）　５．００ｇ（
２９，９ｍｍｏｌ）　、メチルヒドラジン１．３８ｇ　
（２９，９ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１２，３ｇ　（６０［
１１１１１０１）を水冷下にＴＨＦ　５０ｍ（！に加え
た。水冷下で１時間、室温で１晩攪拌し、析出した沈澱
を濾取した。生成物をエタノールで再結晶し、粗結晶１
２ｇを得た。得られた粗結晶を１０％水酸化ナトリウム
水溶液２０ｍｔ’に加え、不溶物を濾過した。濾液を濃
塩酸を用いて微酸性とし、析出した結晶を濾取した。得
られた結晶を水洗して乾燥し、化合物（Ｆ）３．ｘ７ｇ
を得た。

実施例１６と同様の方法で化合物（Ｆ）から化合物（Ｇ
）を合成しく収率１５％）、さらに化合物（Ｈ）を合成
した（収率５６％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δ：１．７〜２．１　（６Ｈ）、
２゜１〜２．６　（２Ｈ）、２．９〜３．３　（３Ｈ）
、３．７６　（Ｓ、　３Ｈ）、４．４〜４．６　（２Ｈ
）、７．０〜７．４　（２Ｈ）、７６６〜８．３　（３
Ｈ）、９．０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ５、４Ｈｚ）、９．６
８　（ＩＨ） 融点：１１５〜１３０°Ｃ 実施例１８ 活性成分１０■を含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

活性成分 トウモロコシデンプン 結晶セルロース ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）カルボキ
シメチルセルロース・カルシウムステアリン酸マグネシ
ウム タルク 錠剤当り １０■ ５５■ ３５■ ５■ １０■ ４■ １■ 合計１２０■ 活性成分、澱粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０°Ｃて乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシユのふるいにかけておいてカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０■の重量の錠剤を製造する。

実施例１９ 活性成分１００■を含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００■トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５０■結晶セルロース
　　　　　　　　　　　４２■軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　　　７■ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１■合計２００■ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量２００■の錠剤を製
造する。

実施例２０ 活性成分５０■を含有するカプセル剤は以下のようにし
て製造される。

活性成分 トウモロコシデンプン カプセル当り ５０■ ４０■ 乳糖　　　　　　　５■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５■合計１０
０■ 上記成分を混せ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１００■ずつカプセルに充
填する。

実施例２１ 活性成分５■を含有するバイアル入り用時溶解注射剤は
以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５■マンニトー
ル　　　　　　　　　　　５０■用時、注射用蒸留水１
ｉを用いて溶解し、使用する。

実施例２２ 活性成分２０■を含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２０■塩化ナト
リウム 注射用蒸留水 １８■ 適量 合計２７ｎｌ 実施例２３ 活性成分１７．５■を含有する粘着性貼付製剤は以下の
ようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモ
ニウムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエ
ーテルの水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、
柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方セ
ンナメートル当り０．５■となるように塗布し、表面を
剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断し、製剤と
した。

実施例２４ 活性成分１０■を含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性成
分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。

次にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィル
ムとからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に
塗布して工剤含ｆＪ−の粘着剤層を形成した。この層中
に含まれる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルと
プロピレングリコール）の含量は約２０重量％であった
。その後２５°Ｃで２４時間架橋し、上記粘着剤界面に
剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメ
ートルに切断し製剤とした。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉ
ｖ。

に於ける薬理試験により、優れた抗セロトニン作用及び
抗ドーパミン作用等を有することか確認された。

即ち、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験に於いて、抗セロトニン
作用はラット脳から前頭皮質膜分画を調製し、セロトニ
ン２受容体に対する本発明化合物の親和活性を［３Ｈ］
ケタンセリンの膜分画からの置換能力を指標として測定
し、抗ドーパミン作用はラット脳から線条体膜分画を調
製し、ドーパミン２受容体に対する本発明化合物の親和
性を［’Ｈ］スピペロンの膜分画からの置換能力を指標
として測定した。

ｉｎ　ｖｉｖｏ試験に於いては、マウスを用い、抗セロ
トニン作用はキパジン誘導へッドトウイッチに及ぼす本
発明化合物の効果により評価し、抗ドーパミン作用は、
アポモルフイン誘導クライミング行動に及ぼす本発明化
合物の効果により評価したが、いずれの成績もｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ試験の成績とよく一致し、すぐれた抗セロトニ
ン作用及び抗ドーパミン作用を示した。また、本発明の
化合物の降圧効果を自然発症高血圧ラットで試験したと
ころ、対照のケタンセリンよりも強い降圧作用を示した
。

更に、本発明化合物の毒性試験を行ったところ、毒性は
相対的に低く、安全域の広い医薬品として用い得ること
がわかった。

以下、本発明化合物の薬理活性を詳細に説明するため試
験例を示す。

試験例１　（セロトニン２受容体との親和性）［’Ｈ］
ケタンセリン結合活性 本発明の化合物のセロトニン２受容体に対する親和活性
は、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラットの脳から調製した前頭皮質
膜分画から［３Ｈ］ケタンセリンを置換しつる能力に基
づいて評価した。

ラットを断頭し、脳を摘出後、前頭皮質を取り出した。

この前頭皮質を４０容の５０ｍＭ　トリス塩酸緩衝液（
ｐＨ７，６）中で均質化し、ついで遠心分離した。

ペレット同一の緩衝液１００容中で再び均質化し結合試
験に使用した。結合試験は以下の方法により行った。即
ち前頭皮質の原湿組織重量１■／−１１００μｌの試験
薬剤およびｉｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンを、５０ｍＭ
　トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）中において３７°
Ｃて１０分間インキュベートした。終了後、反応液をガ
ラス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を通して吸
引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。

フィルターヲシンチレーションカクテル（ＡＣ３ＩＩ、
アマージャム社）中に入れ、混和後−晩放置し、フィル
ター上に保持された放射能を、液体シンチレーションカ
ウンターにて計測した。非特異的結合は１μＭのメチセ
ルジャイド存在下で測定し、特異的結合を５０％阻害す
る薬剤濃度をグラフより求めｔＣＳ。とじた。Ｋｉは次
式により求めた。

本試験の成績は第４表に示す。

試験例２（ドーパミン２受容体との親和性）［３Ｈ］ス
ピベロン結合活性 本発明の化合物のドーパミン２受容体に対する親和活性
は、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラットの脳から調製した線条体膜
分画から［’Ｈ］スピペロンを置換しうる能力に基づい
て評価した。

ラットを断頭し、脳を摘出後、線条体を取り出した。こ
の線条体を４０容の５０ｍＭ　）　’）ス塩酸緩衝液（
ｐＨ７，６）中で均質化し、ついて遠心分離した。ベレ
ットを同一の緩衝液５０容中て再び均質化し結合試験に
使用した。結合試験は以下の方法により行った。即ち線
条体の原湿組織重量２０■／ｒＩＬｌ、１００μｌの試
験薬剤および０．５ｎＭの［３Ｈ］スピペロンを、５０
ｍＭ　）リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）中において３
７°Ｃて１０分間インキュベートした。終了後、反応液
をガラス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を通し
て吸引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。

フィルターをシンチレーションカクテル（ＡＣ３ＩＩ、
アマージャム社）中に入れ、混和後−晩放置し、フィル
ター上に保持された放射能を、液体シンチレーションカ
ウンターにて計測した。非特異的結合は１μＭの（＋）
ブタクラモール存在下で測定し、特異的結合を５０％阻
害する薬剤濃度をグラフより求めＩＣｓ。とじた。Ｋｉ
は次式により求めた。

ＩＣ６゜ 本試験の成績は第４表に示す。

試験例３（抗精神病作用） ５週令のｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹以上使用し、
抗セロトニン作用（以下抗５−ＨＴ）および抗ドーパミ
ン作用（以下抗ＤＡ）を以下の方法で調べた。

試験薬剤の投与量はすべて１■／−とし、投与容量が０
．１　ｍＮ／１０ｇとなるように０．５％カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）／生理食塩水て懸濁し、腹腔
内投与した。

■　キパジンのへヴドトウィッチ（ｈｅａｄ　ｔｗｉｔ
ｃｈ）におよぼす影響（抗５−ＨＴ作用） 試験薬剤の腹腔内設与３０分後キパジン（３■／ｋｇ）
を腹腔内投与し、その１０分、２０分および３０分後の
各時間２分間ずつ各マウスのへッドトウイッチ（ｈｅａ
ｄ　ｔｗｉｔｃｈ）の回数を測定した。結果は対照に対
する抑制率（％）で示した。

本試験の成績は第５表に示す。

■　アポモルフインのクライミング行動におよほす影響
（抗ＤＡ作用） 試験薬剤の腹腔内設与３０分径アポモルフイン（３■／
ｋｇ）を皮下投与し、その２０分分径マウスのクライミ
ング（ｃｌｊｍｂｉｎｇ）行動時間を測定した。

結果は対照に対する抑制率（％）で示した。

本試験の成績は第５表に示す。

試験例４（降圧作用） ２０〜２５週令の雄性ＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）
を１群３匹以上使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、３
０分、６０分後に血圧を非観血的に測定した。血圧の測
定はラット用非観血式血圧測定装置（室町機械ＭＫ−１
０００型）を用い、ラットを３６°Ｃの保温箱に１０分
間入れた後、尾静脈の脈波から最高血圧を測定すること
により行った。結果は、試験薬剤投与前の血圧を減じた
値で表した。

本試験の成績は第６表に示す。

試験例５（急性毒性） ｄｃｔｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を１群３〜
６匹使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、１日？＆の死
亡の有無を観察した。５０９６致死量ＬＤｓｏ　（ｍｇ
／ｋｇ）を算出し、結果を第７表に示す。

第　４　表−■ ５−ＨＴ２及びＤ２レセプターに対する作用（本頁以下
余白） ＞　１０００ １１．５ ４６．６ ８．５７ ８．３０ １．６０ ２．９４ ４．３８ ２．８２ ７．９９ ＞　１０００ ＞　１０００ ３３．７ ＞　ｉｏｏ。

第 表−■ 第 表−■ １Ｏ９８ ２４，８ ３７，２ １Ｏ９３ ５１，５ ５６，３ （本頁以下余白） 表−■ 第７表 急性毒性 第６表 （平均値±Ｓ、　Ｅ、　。

ｎ＝３〜６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・・・・・（ I ） 〔但し、式中ｍは１〜３の整数を示し、ｎは零又は１〜
   ２の整数を示し、ＸはＣＨ又はＮを示し、ＹはＣＯ又は
   Ｓを示し、（Ｈｅｔ）は式（１）〜（１５） （１）▲数式、化学式、表等があります▼；（２）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （４）▲数式、化学式、表等があります▼；（５）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （６）▲数式、化学式、表等があります▼；（７）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （８）▲数式、化学式、表等があります▼；（９）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （１０）▲数式、化学式、表等があります▼；（１１）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２）▲数式、化学式、表等があります▼；（１３）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （１４）▲数式、化学式、表等があります▼；（１５）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式（１）〜（１５）中、Ｒ＾１は▲数式、化学
   式、表等があります▼又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ
   ＾２は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ＾３は低
   級アルキル基を示し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキ
   ルカルボニル基を示し、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキ
   ル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾６は低級アルキ
   ル基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基を示し、Ｒ＾８は
   低級アルキル基を示し、Ｒ＾９はベンジル基又は水素原
   子を示し、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基を示し、Ｒ＾１
   ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾１＾２は低級アルキ
   ル基を示し、Ｒ＾１＾３は低級アルキル基を示す）で示
   される複素環式化合物の残基を示し、但し、（Ｈｅｔ）
   が式（４）である場合、ＸがＣＨかつＹがＣＯかつｎが
   零かつＲ＾４が水素原子であるとき、Ｒ＾５は低級アル
   コキシ基を示すものとする〕で示される新規な複素環式
   化合物。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・・・・・（ I ） 〔但し、式中ｍは１〜３の整数を示し、ｎは零又は１〜
   ２の整数を示し、ＸはＣＨ又はＮを示し、ＹはＣＯ又は
   Ｓを示し、（Ｈｅｔ）は式（１）〜（１５） （１）▲数式、化学式、表等があります▼；（２）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （４）▲数式、化学式、表等があります▼；（５）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （６）▲数式、化学式、表等があります▼；（７）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （８）▲数式、化学式、表等があります▼；（９）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （１０）▲数式、化学式、表等があります▼；（１１）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２）▲数式、化学式、表等があります▼；（１３）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （１４）▲数式、化学式、表等があります▼；（１５）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式（１）〜（１５）中、Ｒ＾１は▲数式、化学
   式、表等があります▼又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ
   ＾２は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ＾３は低
   級アルキル基を示し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキ
   ルカルボニル基を示し、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキ
   ル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾６は低級アルキ
   ル基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基を示し、Ｒ＾８は
   低級アルキル基を示し、Ｒ＾９はベンジル基又は水素原
   子を示し、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基を示し、Ｒ＾１
   ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾１＾２は低級アルキ
   ル基を示し、Ｒ＾１＾３は低級アルキル基を示す）で示
   される複素環式化合物の残基を示し、但し、（Ｈｅｔ）
   が式（４）である場合、ＸがＣＨかつＹがＣＯかつｎが
   零かつＲ＾４が水素原子であるとき、Ｒ＾５は低級アル
   コキシ基を示すものとする〕で示される新規な複素環式
   化合物及びその医薬上許容される酸付加塩又はその立体
   異性体からなる群より選ばれる化合物を有効成分として
   含有することを特徴とする医薬組成物。