JPH0327529B2 - - Google Patents
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Description
(1) 産業上の利用分野
本発明は徐放相の外側に速放層が形成される多
重顆粒に関する。すなわち本発明顆粒には顆粒中
の成分を徐放する部分と速放する部分とが一体と
なつており、結果として当該成分の放出が長時間
にわたつて持続されることを可能にする。医薬品
にはかくのごとき持続放出が求められる製品があ
り、従つて本発明は医薬品の分野において利用さ
れる。 (2) 従来技術と問題点 医薬品においては薬物の生体内濃度を必要最少
限に抑え、しかもそれを必要な時間にわたつて持
続的に維持することがしばしば求められる。持続
性製剤はこの目的のためにあらかじめ設計された
製剤であり、従来より各種の剤型工夫が提供され
てきた。薬物を速放部分と徐放部分に分け、両者
を一体にして投与する方法も上記の剤型工夫の一
種である。具体的には徐放性の内核錠の外側を速
放性の外層で包囲し、全体を単一の錠剤に成形し
たいわゆる二重錠とか、あるいは徐放性顆粒およ
び速放性顆粒をあらかじめ用意し、両顆粒を混和
してカプセルに充填した硬カプセル剤、あるいは
両顆粒にさらに賦形剤を加えて成形打錠して得ら
れた錠剤等が挙げられる。これらの製剤では生体
内においてタイムラグを持つた複数の薬物放出が
もたらされるので、全体として生体内における薬
物濃度が長時間一定に持続される結果となる。 ところで、上記の具体例以外にこのタイプの持
続化を可能にする製剤は今度もさらに考案される
ことが期待されている。いわゆる多重顆粒はそう
した期待の一つの剤型である。 そもそも徐放性顆粒および速放性顆粒を混和し
て一体化する場合には両者の組成比率が一定せ
ず、幅広いバラツキが見られる。原因は混和操作
の難かしさに確率論的なバラツキが加わることで
あると考えられているが、いづれにせよ組成比率
の幅広いバラツキは持続性製剤の信頼性、有用性
を損なう欠陥である。これに対し、多重顆粒では
徐放性部分と速放性部分を一定比率で含有する単
一の顆粒が提供されるので、投薬単位における組
成比率のバラツキが小さい。かかる観点から持続
性製剤の一つの形態として多重顆粒が望まれるの
である。 しかしながら多重顆粒には一つの重大な欠陥が
ある。それは徐放部分の外側に速放部分を形成す
る過程で徐放部分の放出調節機構が破壊されるこ
とである。原因は未だ不明であるが、速放部分を
形成するために必要な溶媒が徐放部分に浸潤した
り、あるいは速放部分を形成するために必要な外
的応力が徐放部分に伝わることにより、徐放部分
が具備していた微妙な放出調節機構が破壊的に変
化を受けるためであると考えられる。しかしいづ
れにせよ放出調節機構が破壊される結果として後
記実験例により示されるごとく、徐放が失なわれ
速放部分となんら変らない放出となるのである。 かかる欠陥を改善する方法として本発明者は徐
放部分と速放部分の境界に一種のブロツク膜層を
形成し、当該膜層によつて徐放部分の放出調節機
構を保護することを企図した。しかしこの目的の
ために種々の膜成分について検討したが、後記実
験例に示されるごとく通常の膜を使用したのでは
所期の成果を得ることはできなかつた。かくて前
記目的を解決するために特別に用意される膜層の
組成を見出すことが発明の問題点として提示され
るに至つた。 (3) 問題点を解決するための手段 前記問題点にかんがみ、本発明者はさらに種々
の検討をおこなつた結果、前記膜層にステアリン
酸金属塩を配合すれば徐放部分の放出調節機構が
破壊され保護され、所定の調節機構を発揮するこ
とができることを見出し、本発明を完成するに至
つた。 すなわち本発明の目的は徐放部分と速放部分と
が一体となつた多重顆粒において徐放部分の放出
調節機構を破壊から保護することであり、本発明
は該目的の達成のために徐放部分と速放部分の境
界にステアリン酸金属塩を必須とする層を介在さ
せる技術を開示するものである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明において多重顆粒とは、いわゆる多重錠
に対応する概念として設定した。多重錠は一般に
中心に核錠があり、その外側に相互に性質の異な
るあるいは組成の異なる包囲層が同心円状に積重
なつて形成される錠剤を言い、特に二重錠の場合
には俗に親子錠とも呼ばれる。要するに多数の相
互に性質の異なるあるいは組成の異なる部分が同
心円状に積重なつて一体となる構造を多重と呼ん
でおり、本発明においても同義に使用される。従
つて多重顆粒とは相互に性質あるいは組成の異な
る多数の部分が同心円状に積重なつて一体となつ
た顆粒を言う。顆粒の中心の部分を特に核粒と呼
び、核粒が顆粒を製造するためのいわゆる単なる
シード（種）である場合にはこれを核種と呼ぶ。 性質あるいは組成の異なる多数の部分として本
発明多重顆粒は具体的には徐放部分と速放部分を
持つ。従つて本発明は徐放相の外側に速放層が形
成される多重顆粒に限定される。ここで徐放およ
び速放における徐速は相対的な関係により定まる
概念であり、具体的に言えば二つの部分があり、
それらの放出開始時間を比較するとき相対的に後
の時点の方を徐と言い、早い時点の方を速と言
う。従つて、例えば内層の外側を中層が包囲し、
さらにその外側を外層が包囲する構造がある場合
に、内層と中層の放出開始時間を比較するときに
内層は徐放であり中層は速放であるが、中層と外
層の放出開始時間を比較するときには中層は徐放
であり、外層が速放となる。 かくのごとき定義においては速放部分は常に包
囲層となるので本発明においては速放部分は単に
速放層と呼ぶ。 これに対し徐放部分は大部分の場合において包
囲層であるが、それ自体が核粒となる場合がある
ので、これらを総称して徐放相と呼ぶ。すなわち
徐放相とは徐放の包囲層および徐放の核粒を包含
する概念である。 徐放相と速放層との接合は不連続であるので、
両者の間には明瞭な境界が存する。本発明は該境
界にステアリン酸金属塩を必須成分とする膜層を
介在させることを特徴とする。膜層とは皮膜形成
成分が配合されており、その作用により膜状に形
成された層を言う。皮膜形成成分として例えばエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シエラツク、ワツクス等を挙げることが
できる。 ステアリン酸金属塩として通常に入手できるも
のはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウムであり、本発明においてはこれらを使用
すればよい。膜層中のステアリン酸金属塩の好ま
しい配合量は膜層中の他の成分、例えばタルク、
ワツクス等の配合量との関係において定まるので
一概に定まらないが、通常は10％〜80％、さらに
好ましくは15％〜70％の範囲内で使用される。し
かし本発明は当該範囲に限定されるものではな
く、膜層の組成成分に応じて自由に決定すること
ができる。膜層を形成するには皮膜形成の通常の
方法に従つておこなえばよい。例えば、まず皮膜
形成成分、ステアリン酸金属塩およびその他の成
分をエチルアルコール中に溶解および分散させて
膜層液を調製し、次に膜層をコートしようとする
顆粒を流動床に流動させながら、あるいは転動造
粒機内で転動させながら、これに前記膜層液を噴
霧すればよい。 本発明多重顆粒を製造するためには、まず徐放
性の核粒または顆粒製造用の核種を用意する。核
種は白糖−コーンスターチ混合造粒物（NPSと
略記される）が顆粒製造用シードとして一般に入
手されるのでこれを使用すればよい。核粒は徐放
させようとする医薬活性成分を他の成分、例えば
ワツクスなどと共に結合剤で練合し、押出し造粒
をしてペレツトとして製造すればよい。しかし本
発明は核粒あるいは核種の製造によつて特に限定
されるものではない。核種には一般的なシード法
によりその外側に徐放の包囲層を積層すればよ
い。 次に核種に徐放の包囲層を積層した粒あるいは
医薬活性成分を含む核粒にステアリン酸金属塩を
必須成分とする膜層を被覆する。被覆の方法は前
記したごとく流動あるいは転動させながら膜層液
を噴霧すればよい。 次にここに得られた中間粒に速放層を積層す
る。積層の方法は以下のごとくおこなえばよい。
まず速放部分の組成成分を水に溶解および分散さ
せ、速放層液とし、中間粒を流動または転動させ
ながら徐々に速放層液を加えて積層し、通風乾燥
する。 このようにして得られた粒にさらに別の速放層
を積層するためには、膜層の被覆および速放層の
積層において記述した操作を同様に繰返えせばよ
い。この操作の繰返しによつて三重以上の多重顆
粒が製造される。 得られた多重顆粒はそのまま医薬投与に使用し
てもよいが、さらに硬カプセルに充填して硬カプ
セル剤としたり、あるいは他の成分と混合して打
錠し錠剤としたりすることができる。多重顆粒を
配合してこれらの剤型を製造するためにはそれら
における通常の製法をおこなえばよく、特別の注
意は必要でない。 (4) 作用 本発明の作用は、多重顆粒における薬物放出の
持続化であり、これは従来から多重顆粒について
実現困難とされてきた作用である。困難とされる
原因は多重顆粒における積層により物理的および
化学的に徐放部分の放出調節機構が破壊されるこ
とにあつた。本発明はこの課題を解決し、多重顆
粒における薬物放出の持続化を可能にした。特に
充填応力、圧縮応力に強い多重顆粒を可能にした
ので、硬カプセル剤に充填された場合において
も、あるいは錠剤に圧縮成形された場合において
も、薬物放出の持続化が維持される。また本発明
の当該作用は各種の保存条件においても安定に維
持される。 (5) 実施例 以下に記載する実施例によつて本発明をさらに
具体的に説明する。 実施例 １ 28〜32メツシユ粒径に整粒した白糖−コーンス
ターチ混合造粒物（NPS）1.4Kgを核種とし、小
型皿型転動造粒機で転動させながら、これに臭化
水素酸デキストロメトルフアン400ｇ、エチルセ
ルロース20ｇ、精製シエラツク20ｇ、微結晶ワツ
クス160ｇをエチルアルコール1.9Kgに溶解分散さ
せた液を徐々に加えて積層させ、50℃で12時間通
風乾燥した。得られた粒をＲ粒と呼び、積層した
層をＲ層と呼ぶことにする。 次にＲ粒1.5Kgを小型皿型転動造粒機で転動さ
せながら、これにステアリン酸カルシウム300ｇ、
エチルセルロース15ｇ、精製シエラツク15ｇをエ
チルアルコール2.2Kgに分散させた液を徐々に加
えて積層させ、40℃で12時間通風乾燥した。得ら
れた粒をＣ粒と呼び、積層した層をＣ層と呼ぶこ
とにする。 次にＣ粒1.22Kgを小型皿型転動造粒機で転動さ
せながら、これに臭化水素酸デキストロメトルフ
アン100ｇ、ジプロフイリン１Kg、軽質無水ケイ
酸140ｇ、タルク140ｇ、コーンスターチ20ｇをエ
チルアルコール3.2Kgに溶解分散させた液を徐々
に加えて積層させ、40℃12時間通風乾燥した。得
られた粒をＩ粒と呼び、積層した層をＩ層と呼ぶ
ことにする。Ｉ粒を本発明多重顆粒として用意し
た。 参考までに核種および各層の成分の全体的な重
量比率を示すと次の処方のようになる。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 エチルセルロース １ 精製シエラツク １ 微結晶ワツクス ８ Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 20 エチルセルロース １ 精製シエラツク １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 軽質無水ケイ酸 14 タルク 14 コーンスターチ ２ 実施例 ２ 実施例１の処方においてNPSが70であるの代
わりに60であり、かつＣ層が下記のごとくである
点を除いて実施例１記載と同じ処方の三種の多重
顆粒(1)、(2)、(3)を実施例１と同様の製法により製
造し、本発明多重顆粒として用意した。 (1) (2) (3) Ｃ層 ステアリン酸マグネシウム 25 22.5 20 酢酸ビニール ２ ２ ２ メチルセルロース 2.5 ５ 7.5 実施例 ３ 実施例１の処方において、Ｃ層およびＩ層が下
記のごとくである点を除いて実施例１記載と同じ
処方の四種の多重顆粒(4)、(5)、(6)、(7)を実施例１
と同様の製法により、製造し本発明多重顆粒とし
て用意した。 (4) (5) (6) (7) Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 20 15 10 ５ タルク ５ 10 15 20 エチルセルロース １ １ １ １ 精製シエラツク １ １ １ １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 軽質無水ケイ酸 ５ タルク 10 コーンスターチ ５ ポリエチレングリコール ５ Ｉ層は(4)〜(7)の全顆粒において同じ。 実施例 ４ 下記処方の多重顆粒を実施例１と同様の製法に
より製造し、本発明多重顆粒とした。 核種 NPS 80 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 オクチルデシルトリグリセライド ５ Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 16 タルク ９ エチルセルロース １ 精製シエラツク １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 タルク 10 軽質無水ケイ酸 ５ コーンスターチ ５ ポリエチレングリコール ５ 実施例 ５ 塩酸ブナゾシン192ｇ、シヨ糖脂肪酸エステル
1.22Kg、エチルセルロース微粉末200ｇ、植物油
200ｇを混合し、これにエチルセルロース20ｇ、
精製シエラツク20ｇをエチルアルコール200mlに
溶解した液を加えて混合し、押出し造粒機で直径
５mmの顆粒に造粒し、40℃12時間通風乾燥し、16
メツシユ／42メツシユで整粒した。得られた粒を
Ｒ粒と呼ぶことにする。 Ｒ粒976ｇを小型皿型転動造粒機で転動させな
がら、これにエチルセルロース20ｇ、精製シエラ
ツク20ｇ、ステアリン酸カルシウム300ｇ、タル
ク160ｇをエチルアルコール1.6Kgに溶解分散させ
た液を徐々に加えて積層させ、40℃12時間通風乾
燥した。得られた粒をＣ粒と呼び積層した層をＣ
層と呼ぶことにする。 Ｃ粒1.107Kgを小型皿型転動造粒機で転動させ
ながら、これに塩酸ブナゾシン18ｇ、タルク22.5
ｇ、乳糖966ｇ、軽質無水ケイ酸45ｇ、クロスカ
ルメロースナトリウム45ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース22.5ｇをエチルアルコール3.5Kgに溶
解分散させた液を徐々に加えて積層させ、40℃12
時間通風乾燥した。得られた粒をＩ粒と呼び、積
層した層をＩ層と呼ぶことにする。 Ｉ粒1.484Kgにステアリン酸カルシウム１ｇ、
軽質無水ケイ酸15ｇを加えて混合し、１錠75mgの
錠剤に圧縮成形し、本発明多重顆粒を配合した錠
剤とした。 (6) 発明の効果 以下の実験例によつて本発明の効果を説明す
る。 実験例 １（対照実験） 試 料 本発明に対する対照試料として下記のＣ粒およ
びＩ粒を用意した。 28〜32メツシユ粒径に整粒した白糖−コンスタ
ーチ混合造粒物（NPS）1.4Kgを核種とし、小型
皿型転動造粒機で転動させながら、これに塩酸フ
エニルプロパノールアミン400ｇ、タルク550ｇ、
軽質無水ケイ酸80ｇ、ステアリン酸240ｇ、ヒド
ロキシプロピルセルロース30ｇをエチルアルコー
ル３Kgに溶解分散させた液を徐々に加えて積層さ
せ、50℃12時間通風乾燥した。得られた粒をＲ粒
と呼び、積層した層をＲ層と呼ぶことにする。 次にＲ粒1350ｇを小型流動床装置で流動させな
がら、これにエチルセルロース66.5ｇ、タルク
66.5ｇをエチルアルコール1.9Kgに溶解分散させ
た液を噴霧し、Ｒ粒1350ｇ当り130ｇの増量とな
るように積層させ、50℃12時間通風乾燥した。得
られた粒をＣ粒と呼び、積層した層をＣ層と呼ぶ
ことにする。 次にＣ粒１Kgを小型流動床装置で流動させなが
ら、これにアラビアゴム32ｇ、軽質無水ケイ酸
1.4ｇを水95ｇに溶解分散させた液を噴霧して積
層させ、50℃12時間通風乾燥した。得られた粒を
Ｉ粒と呼び、積層した層をＩ層と呼ぶことにす
る。 方法と結果 日本薬局方第10版溶出試験法に記載の回転バス
ケツトに試料を入れ、同じく第１液によつて溶出
試験をおこなつた。経時的に溶出量を256nmの吸
光値によつて測定し、溶出率（％）を求めた。 結果を表１に示す。
重顆粒に関する。すなわち本発明顆粒には顆粒中
の成分を徐放する部分と速放する部分とが一体と
なつており、結果として当該成分の放出が長時間
にわたつて持続されることを可能にする。医薬品
にはかくのごとき持続放出が求められる製品があ
り、従つて本発明は医薬品の分野において利用さ
れる。 (2) 従来技術と問題点 医薬品においては薬物の生体内濃度を必要最少
限に抑え、しかもそれを必要な時間にわたつて持
続的に維持することがしばしば求められる。持続
性製剤はこの目的のためにあらかじめ設計された
製剤であり、従来より各種の剤型工夫が提供され
てきた。薬物を速放部分と徐放部分に分け、両者
を一体にして投与する方法も上記の剤型工夫の一
種である。具体的には徐放性の内核錠の外側を速
放性の外層で包囲し、全体を単一の錠剤に成形し
たいわゆる二重錠とか、あるいは徐放性顆粒およ
び速放性顆粒をあらかじめ用意し、両顆粒を混和
してカプセルに充填した硬カプセル剤、あるいは
両顆粒にさらに賦形剤を加えて成形打錠して得ら
れた錠剤等が挙げられる。これらの製剤では生体
内においてタイムラグを持つた複数の薬物放出が
もたらされるので、全体として生体内における薬
物濃度が長時間一定に持続される結果となる。 ところで、上記の具体例以外にこのタイプの持
続化を可能にする製剤は今度もさらに考案される
ことが期待されている。いわゆる多重顆粒はそう
した期待の一つの剤型である。 そもそも徐放性顆粒および速放性顆粒を混和し
て一体化する場合には両者の組成比率が一定せ
ず、幅広いバラツキが見られる。原因は混和操作
の難かしさに確率論的なバラツキが加わることで
あると考えられているが、いづれにせよ組成比率
の幅広いバラツキは持続性製剤の信頼性、有用性
を損なう欠陥である。これに対し、多重顆粒では
徐放性部分と速放性部分を一定比率で含有する単
一の顆粒が提供されるので、投薬単位における組
成比率のバラツキが小さい。かかる観点から持続
性製剤の一つの形態として多重顆粒が望まれるの
である。 しかしながら多重顆粒には一つの重大な欠陥が
ある。それは徐放部分の外側に速放部分を形成す
る過程で徐放部分の放出調節機構が破壊されるこ
とである。原因は未だ不明であるが、速放部分を
形成するために必要な溶媒が徐放部分に浸潤した
り、あるいは速放部分を形成するために必要な外
的応力が徐放部分に伝わることにより、徐放部分
が具備していた微妙な放出調節機構が破壊的に変
化を受けるためであると考えられる。しかしいづ
れにせよ放出調節機構が破壊される結果として後
記実験例により示されるごとく、徐放が失なわれ
速放部分となんら変らない放出となるのである。 かかる欠陥を改善する方法として本発明者は徐
放部分と速放部分の境界に一種のブロツク膜層を
形成し、当該膜層によつて徐放部分の放出調節機
構を保護することを企図した。しかしこの目的の
ために種々の膜成分について検討したが、後記実
験例に示されるごとく通常の膜を使用したのでは
所期の成果を得ることはできなかつた。かくて前
記目的を解決するために特別に用意される膜層の
組成を見出すことが発明の問題点として提示され
るに至つた。 (3) 問題点を解決するための手段 前記問題点にかんがみ、本発明者はさらに種々
の検討をおこなつた結果、前記膜層にステアリン
酸金属塩を配合すれば徐放部分の放出調節機構が
破壊され保護され、所定の調節機構を発揮するこ
とができることを見出し、本発明を完成するに至
つた。 すなわち本発明の目的は徐放部分と速放部分と
が一体となつた多重顆粒において徐放部分の放出
調節機構を破壊から保護することであり、本発明
は該目的の達成のために徐放部分と速放部分の境
界にステアリン酸金属塩を必須とする層を介在さ
せる技術を開示するものである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明において多重顆粒とは、いわゆる多重錠
に対応する概念として設定した。多重錠は一般に
中心に核錠があり、その外側に相互に性質の異な
るあるいは組成の異なる包囲層が同心円状に積重
なつて形成される錠剤を言い、特に二重錠の場合
には俗に親子錠とも呼ばれる。要するに多数の相
互に性質の異なるあるいは組成の異なる部分が同
心円状に積重なつて一体となる構造を多重と呼ん
でおり、本発明においても同義に使用される。従
つて多重顆粒とは相互に性質あるいは組成の異な
る多数の部分が同心円状に積重なつて一体となつ
た顆粒を言う。顆粒の中心の部分を特に核粒と呼
び、核粒が顆粒を製造するためのいわゆる単なる
シード（種）である場合にはこれを核種と呼ぶ。 性質あるいは組成の異なる多数の部分として本
発明多重顆粒は具体的には徐放部分と速放部分を
持つ。従つて本発明は徐放相の外側に速放層が形
成される多重顆粒に限定される。ここで徐放およ
び速放における徐速は相対的な関係により定まる
概念であり、具体的に言えば二つの部分があり、
それらの放出開始時間を比較するとき相対的に後
の時点の方を徐と言い、早い時点の方を速と言
う。従つて、例えば内層の外側を中層が包囲し、
さらにその外側を外層が包囲する構造がある場合
に、内層と中層の放出開始時間を比較するときに
内層は徐放であり中層は速放であるが、中層と外
層の放出開始時間を比較するときには中層は徐放
であり、外層が速放となる。 かくのごとき定義においては速放部分は常に包
囲層となるので本発明においては速放部分は単に
速放層と呼ぶ。 これに対し徐放部分は大部分の場合において包
囲層であるが、それ自体が核粒となる場合がある
ので、これらを総称して徐放相と呼ぶ。すなわち
徐放相とは徐放の包囲層および徐放の核粒を包含
する概念である。 徐放相と速放層との接合は不連続であるので、
両者の間には明瞭な境界が存する。本発明は該境
界にステアリン酸金属塩を必須成分とする膜層を
介在させることを特徴とする。膜層とは皮膜形成
成分が配合されており、その作用により膜状に形
成された層を言う。皮膜形成成分として例えばエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シエラツク、ワツクス等を挙げることが
できる。 ステアリン酸金属塩として通常に入手できるも
のはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウムであり、本発明においてはこれらを使用
すればよい。膜層中のステアリン酸金属塩の好ま
しい配合量は膜層中の他の成分、例えばタルク、
ワツクス等の配合量との関係において定まるので
一概に定まらないが、通常は10％〜80％、さらに
好ましくは15％〜70％の範囲内で使用される。し
かし本発明は当該範囲に限定されるものではな
く、膜層の組成成分に応じて自由に決定すること
ができる。膜層を形成するには皮膜形成の通常の
方法に従つておこなえばよい。例えば、まず皮膜
形成成分、ステアリン酸金属塩およびその他の成
分をエチルアルコール中に溶解および分散させて
膜層液を調製し、次に膜層をコートしようとする
顆粒を流動床に流動させながら、あるいは転動造
粒機内で転動させながら、これに前記膜層液を噴
霧すればよい。 本発明多重顆粒を製造するためには、まず徐放
性の核粒または顆粒製造用の核種を用意する。核
種は白糖−コーンスターチ混合造粒物（NPSと
略記される）が顆粒製造用シードとして一般に入
手されるのでこれを使用すればよい。核粒は徐放
させようとする医薬活性成分を他の成分、例えば
ワツクスなどと共に結合剤で練合し、押出し造粒
をしてペレツトとして製造すればよい。しかし本
発明は核粒あるいは核種の製造によつて特に限定
されるものではない。核種には一般的なシード法
によりその外側に徐放の包囲層を積層すればよ
い。 次に核種に徐放の包囲層を積層した粒あるいは
医薬活性成分を含む核粒にステアリン酸金属塩を
必須成分とする膜層を被覆する。被覆の方法は前
記したごとく流動あるいは転動させながら膜層液
を噴霧すればよい。 次にここに得られた中間粒に速放層を積層す
る。積層の方法は以下のごとくおこなえばよい。
まず速放部分の組成成分を水に溶解および分散さ
せ、速放層液とし、中間粒を流動または転動させ
ながら徐々に速放層液を加えて積層し、通風乾燥
する。 このようにして得られた粒にさらに別の速放層
を積層するためには、膜層の被覆および速放層の
積層において記述した操作を同様に繰返えせばよ
い。この操作の繰返しによつて三重以上の多重顆
粒が製造される。 得られた多重顆粒はそのまま医薬投与に使用し
てもよいが、さらに硬カプセルに充填して硬カプ
セル剤としたり、あるいは他の成分と混合して打
錠し錠剤としたりすることができる。多重顆粒を
配合してこれらの剤型を製造するためにはそれら
における通常の製法をおこなえばよく、特別の注
意は必要でない。 (4) 作用 本発明の作用は、多重顆粒における薬物放出の
持続化であり、これは従来から多重顆粒について
実現困難とされてきた作用である。困難とされる
原因は多重顆粒における積層により物理的および
化学的に徐放部分の放出調節機構が破壊されるこ
とにあつた。本発明はこの課題を解決し、多重顆
粒における薬物放出の持続化を可能にした。特に
充填応力、圧縮応力に強い多重顆粒を可能にした
ので、硬カプセル剤に充填された場合において
も、あるいは錠剤に圧縮成形された場合において
も、薬物放出の持続化が維持される。また本発明
の当該作用は各種の保存条件においても安定に維
持される。 (5) 実施例 以下に記載する実施例によつて本発明をさらに
具体的に説明する。 実施例 １ 28〜32メツシユ粒径に整粒した白糖−コーンス
ターチ混合造粒物（NPS）1.4Kgを核種とし、小
型皿型転動造粒機で転動させながら、これに臭化
水素酸デキストロメトルフアン400ｇ、エチルセ
ルロース20ｇ、精製シエラツク20ｇ、微結晶ワツ
クス160ｇをエチルアルコール1.9Kgに溶解分散さ
せた液を徐々に加えて積層させ、50℃で12時間通
風乾燥した。得られた粒をＲ粒と呼び、積層した
層をＲ層と呼ぶことにする。 次にＲ粒1.5Kgを小型皿型転動造粒機で転動さ
せながら、これにステアリン酸カルシウム300ｇ、
エチルセルロース15ｇ、精製シエラツク15ｇをエ
チルアルコール2.2Kgに分散させた液を徐々に加
えて積層させ、40℃で12時間通風乾燥した。得ら
れた粒をＣ粒と呼び、積層した層をＣ層と呼ぶこ
とにする。 次にＣ粒1.22Kgを小型皿型転動造粒機で転動さ
せながら、これに臭化水素酸デキストロメトルフ
アン100ｇ、ジプロフイリン１Kg、軽質無水ケイ
酸140ｇ、タルク140ｇ、コーンスターチ20ｇをエ
チルアルコール3.2Kgに溶解分散させた液を徐々
に加えて積層させ、40℃12時間通風乾燥した。得
られた粒をＩ粒と呼び、積層した層をＩ層と呼ぶ
ことにする。Ｉ粒を本発明多重顆粒として用意し
た。 参考までに核種および各層の成分の全体的な重
量比率を示すと次の処方のようになる。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 エチルセルロース １ 精製シエラツク １ 微結晶ワツクス ８ Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 20 エチルセルロース １ 精製シエラツク １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 軽質無水ケイ酸 14 タルク 14 コーンスターチ ２ 実施例 ２ 実施例１の処方においてNPSが70であるの代
わりに60であり、かつＣ層が下記のごとくである
点を除いて実施例１記載と同じ処方の三種の多重
顆粒(1)、(2)、(3)を実施例１と同様の製法により製
造し、本発明多重顆粒として用意した。 (1) (2) (3) Ｃ層 ステアリン酸マグネシウム 25 22.5 20 酢酸ビニール ２ ２ ２ メチルセルロース 2.5 ５ 7.5 実施例 ３ 実施例１の処方において、Ｃ層およびＩ層が下
記のごとくである点を除いて実施例１記載と同じ
処方の四種の多重顆粒(4)、(5)、(6)、(7)を実施例１
と同様の製法により、製造し本発明多重顆粒とし
て用意した。 (4) (5) (6) (7) Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 20 15 10 ５ タルク ５ 10 15 20 エチルセルロース １ １ １ １ 精製シエラツク １ １ １ １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 軽質無水ケイ酸 ５ タルク 10 コーンスターチ ５ ポリエチレングリコール ５ Ｉ層は(4)〜(7)の全顆粒において同じ。 実施例 ４ 下記処方の多重顆粒を実施例１と同様の製法に
より製造し、本発明多重顆粒とした。 核種 NPS 80 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 オクチルデシルトリグリセライド ５ Ｃ層 ステアリン酸カルシウム 16 タルク ９ エチルセルロース １ 精製シエラツク １ Ｉ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 10 ジプロフイリン 100 タルク 10 軽質無水ケイ酸 ５ コーンスターチ ５ ポリエチレングリコール ５ 実施例 ５ 塩酸ブナゾシン192ｇ、シヨ糖脂肪酸エステル
1.22Kg、エチルセルロース微粉末200ｇ、植物油
200ｇを混合し、これにエチルセルロース20ｇ、
精製シエラツク20ｇをエチルアルコール200mlに
溶解した液を加えて混合し、押出し造粒機で直径
５mmの顆粒に造粒し、40℃12時間通風乾燥し、16
メツシユ／42メツシユで整粒した。得られた粒を
Ｒ粒と呼ぶことにする。 Ｒ粒976ｇを小型皿型転動造粒機で転動させな
がら、これにエチルセルロース20ｇ、精製シエラ
ツク20ｇ、ステアリン酸カルシウム300ｇ、タル
ク160ｇをエチルアルコール1.6Kgに溶解分散させ
た液を徐々に加えて積層させ、40℃12時間通風乾
燥した。得られた粒をＣ粒と呼び積層した層をＣ
層と呼ぶことにする。 Ｃ粒1.107Kgを小型皿型転動造粒機で転動させ
ながら、これに塩酸ブナゾシン18ｇ、タルク22.5
ｇ、乳糖966ｇ、軽質無水ケイ酸45ｇ、クロスカ
ルメロースナトリウム45ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース22.5ｇをエチルアルコール3.5Kgに溶
解分散させた液を徐々に加えて積層させ、40℃12
時間通風乾燥した。得られた粒をＩ粒と呼び、積
層した層をＩ層と呼ぶことにする。 Ｉ粒1.484Kgにステアリン酸カルシウム１ｇ、
軽質無水ケイ酸15ｇを加えて混合し、１錠75mgの
錠剤に圧縮成形し、本発明多重顆粒を配合した錠
剤とした。 (6) 発明の効果 以下の実験例によつて本発明の効果を説明す
る。 実験例 １（対照実験） 試 料 本発明に対する対照試料として下記のＣ粒およ
びＩ粒を用意した。 28〜32メツシユ粒径に整粒した白糖−コンスタ
ーチ混合造粒物（NPS）1.4Kgを核種とし、小型
皿型転動造粒機で転動させながら、これに塩酸フ
エニルプロパノールアミン400ｇ、タルク550ｇ、
軽質無水ケイ酸80ｇ、ステアリン酸240ｇ、ヒド
ロキシプロピルセルロース30ｇをエチルアルコー
ル３Kgに溶解分散させた液を徐々に加えて積層さ
せ、50℃12時間通風乾燥した。得られた粒をＲ粒
と呼び、積層した層をＲ層と呼ぶことにする。 次にＲ粒1350ｇを小型流動床装置で流動させな
がら、これにエチルセルロース66.5ｇ、タルク
66.5ｇをエチルアルコール1.9Kgに溶解分散させ
た液を噴霧し、Ｒ粒1350ｇ当り130ｇの増量とな
るように積層させ、50℃12時間通風乾燥した。得
られた粒をＣ粒と呼び、積層した層をＣ層と呼ぶ
ことにする。 次にＣ粒１Kgを小型流動床装置で流動させなが
ら、これにアラビアゴム32ｇ、軽質無水ケイ酸
1.4ｇを水95ｇに溶解分散させた液を噴霧して積
層させ、50℃12時間通風乾燥した。得られた粒を
Ｉ粒と呼び、積層した層をＩ層と呼ぶことにす
る。 方法と結果 日本薬局方第10版溶出試験法に記載の回転バス
ケツトに試料を入れ、同じく第１液によつて溶出
試験をおこなつた。経時的に溶出量を256nmの吸
光値によつて測定し、溶出率（％）を求めた。 結果を表１に示す。
【表】
Ｃ粒とＩ粒の溶出パターンは同一となるべきで
あるのに表１に示されるごとく両者の間には差異
がみられる。従つてＩ層の積層によりＣ層のバリ
ヤー性が失なわれたことが知られる。すなわち、
従来技術による通常の膜層を使用する場合には徐
放相の放出調節機構を保護することができないこ
とが判明する。 実験例 ２（対照実験） 試 料 実験例１と同様にＣ粒およびＩ粒を用意した。
ただし核種および各層の成分の全体的な重量比率
は次の処方のごとくである。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 シヨ糖脂肪酸エステル ８ コンスターチ １ ヒドロキシプロピルセルロース １ Ｃ層 エチルセルロース 3.34 精製シエラツク 3.33 メチルセルロース 3.33 Ｉ層 アラビアゴム 4.8 軽質無水ケイ酸 0.2 方法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこな
い、経時的に溶出量を275mmの吸光量によつて測
定し、溶出率（％）を求めた。結果を表２に示
す。表２より実験例１におけると同一の結論が導
かれる。
あるのに表１に示されるごとく両者の間には差異
がみられる。従つてＩ層の積層によりＣ層のバリ
ヤー性が失なわれたことが知られる。すなわち、
従来技術による通常の膜層を使用する場合には徐
放相の放出調節機構を保護することができないこ
とが判明する。 実験例 ２（対照実験） 試 料 実験例１と同様にＣ粒およびＩ粒を用意した。
ただし核種および各層の成分の全体的な重量比率
は次の処方のごとくである。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 シヨ糖脂肪酸エステル ８ コンスターチ １ ヒドロキシプロピルセルロース １ Ｃ層 エチルセルロース 3.34 精製シエラツク 3.33 メチルセルロース 3.33 Ｉ層 アラビアゴム 4.8 軽質無水ケイ酸 0.2 方法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこな
い、経時的に溶出量を275mmの吸光量によつて測
定し、溶出率（％）を求めた。結果を表２に示
す。表２より実験例１におけると同一の結論が導
かれる。
【表】
実験例 ３（対照実験）
試 料
C1粒、C2粒、I1粒、I2粒を以下のようにして用
意した。 まず、C1粒、C2粒、I1粒を実験例１と同様の要
領に従つて製造した。ただし、核種および各層の
成分の全体的な重量比率は次の処方のごとくであ
る。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 シヨ糖脂肪酸エステル ８ コンスターチ １ ヒドロキシプロピルスターチ １ C1層 エチルセルロース 2.25 精製シエラツク 2.25 メチルセルロース 2.25 トリアセチルグリセライド 0.75 C2層 ヒドロキシプロピルメチルフタレート 2.25 微結晶ワツクス 0.75 I1層 アラビヤゴム 4.8 軽質無水ケイ酸 0.2 次にI1粒1.155Kgを小型皿型転動造粒機で転動
させながら、これに臭化水素酸デキストロメトル
フアン100ｇ、ジプロフイン１Kg、タルク140ｇ、
軽質無水ケイ酸140ｇ、ポリエチレングリコール
40ｇをエチルアルコール10に溶解分散させた液
を徐々に加えて積層し、50℃12時間通風乾燥し
た。得られた粒をI2粒と呼び、積層した層をI2層
と呼ぶことにする。 方法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこな
い、C2粒、I1粒、I2粒について臭化水素酸デキス
トロメトルフアンの経時的な溶出率（％）および
I2粒についてジプロフイリンの経時的な溶出率
（％）をそれぞれ求めた。結果を表３に示す。
意した。 まず、C1粒、C2粒、I1粒を実験例１と同様の要
領に従つて製造した。ただし、核種および各層の
成分の全体的な重量比率は次の処方のごとくであ
る。 核種 NPS 70 Ｒ層 臭化水素酸デキストロメトルフアン 20 シヨ糖脂肪酸エステル ８ コンスターチ １ ヒドロキシプロピルスターチ １ C1層 エチルセルロース 2.25 精製シエラツク 2.25 メチルセルロース 2.25 トリアセチルグリセライド 0.75 C2層 ヒドロキシプロピルメチルフタレート 2.25 微結晶ワツクス 0.75 I1層 アラビヤゴム 4.8 軽質無水ケイ酸 0.2 次にI1粒1.155Kgを小型皿型転動造粒機で転動
させながら、これに臭化水素酸デキストロメトル
フアン100ｇ、ジプロフイン１Kg、タルク140ｇ、
軽質無水ケイ酸140ｇ、ポリエチレングリコール
40ｇをエチルアルコール10に溶解分散させた液
を徐々に加えて積層し、50℃12時間通風乾燥し
た。得られた粒をI2粒と呼び、積層した層をI2層
と呼ぶことにする。 方法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこな
い、C2粒、I1粒、I2粒について臭化水素酸デキス
トロメトルフアンの経時的な溶出率（％）および
I2粒についてジプロフイリンの経時的な溶出率
（％）をそれぞれ求めた。結果を表３に示す。
【表】
I2層のジプロフイリンの溶出が速やかであると
ころから、同じくI2層の臭化水素酸デキストロメ
トルフアン（33.3％）の溶出も同様に速やかであ
ると推定されるので、当該速放部分の溶出を差引
いてI2粒中の徐放部分の溶出を求めると表３の
（ ）内の数値のごとくなる。C2粒、I1粒および
I2粒の徐放部分の三者の溶出率を対比してみる
と、C2粒とI1粒とは類似の溶出パターンを示して
いるが、これらとI2粒の徐放部分とは著るしく異
なるパターンを示し、I2粒の徐放性はかなり崩壊
しているのが知られる。従つて以下のように結論
することができる。すなわち、Ｃ層を強化するた
めにC1層とC2層の二つに分けて積層すると、そ
の強化効果は多少は現われ、I1層が積層する程度
に対しては放出調節機構を保護することができる
が、これは未だ不完全であり、I2層の積層に対し
てはもはや防禦を果たすことができない。従つて
たとえ二層に分けて強化しても従来技術による膜
層を使用する限り徐放相の放出調製機構を保護す
ることはできないことが判明する。 実験例 ４ 試 料 検体試料として実施例１の本発明多重顆粒を使
用した。また実施例１の処方においてステアリン
酸カルシウムの代わりに微結晶ワツクスを使用し
た点を除いて同記載と同一の処方の多重顆粒を製
造し、対照試料として用意した。 方法と結果 実験例２と同様の方法により、経時的な溶出率
（％）を求めた。結果を第４表に示す。
ころから、同じくI2層の臭化水素酸デキストロメ
トルフアン（33.3％）の溶出も同様に速やかであ
ると推定されるので、当該速放部分の溶出を差引
いてI2粒中の徐放部分の溶出を求めると表３の
（ ）内の数値のごとくなる。C2粒、I1粒および
I2粒の徐放部分の三者の溶出率を対比してみる
と、C2粒とI1粒とは類似の溶出パターンを示して
いるが、これらとI2粒の徐放部分とは著るしく異
なるパターンを示し、I2粒の徐放性はかなり崩壊
しているのが知られる。従つて以下のように結論
することができる。すなわち、Ｃ層を強化するた
めにC1層とC2層の二つに分けて積層すると、そ
の強化効果は多少は現われ、I1層が積層する程度
に対しては放出調節機構を保護することができる
が、これは未だ不完全であり、I2層の積層に対し
てはもはや防禦を果たすことができない。従つて
たとえ二層に分けて強化しても従来技術による膜
層を使用する限り徐放相の放出調製機構を保護す
ることはできないことが判明する。 実験例 ４ 試 料 検体試料として実施例１の本発明多重顆粒を使
用した。また実施例１の処方においてステアリン
酸カルシウムの代わりに微結晶ワツクスを使用し
た点を除いて同記載と同一の処方の多重顆粒を製
造し、対照試料として用意した。 方法と結果 実験例２と同様の方法により、経時的な溶出率
（％）を求めた。結果を第４表に示す。
【表】
表４より従来技術による多重顆粒は放出調節機
能を失なつているが、本発明多重顆粒は本発明に
係る膜層の保護効果によつて放出調節機構が維持
されていることが判明する。 実験例 ５ 試料と方法 実施例２の本発明多重顆粒(1)、(2)、(3)を試料と
して使用した。試料を最初の２時間は日本薬局方
第１液に浸漬して溶出率を求め、２時後に引上げ
て日本薬局方第２液に移し再び溶出率を求めた。 結 果 結果を表５に示す。２時間後の溶出率は第１液
での２時間の溶出率を加えて記載されている。
能を失なつているが、本発明多重顆粒は本発明に
係る膜層の保護効果によつて放出調節機構が維持
されていることが判明する。 実験例 ５ 試料と方法 実施例２の本発明多重顆粒(1)、(2)、(3)を試料と
して使用した。試料を最初の２時間は日本薬局方
第１液に浸漬して溶出率を求め、２時後に引上げ
て日本薬局方第２液に移し再び溶出率を求めた。 結 果 結果を表５に示す。２時間後の溶出率は第１液
での２時間の溶出率を加えて記載されている。
【表】
表５より本発明に係る膜層中のステアリン酸マ
グネシウムが増量するにともない長時間型の放出
機構となり、膜層中の含量が80％以下となるのが
好ましいことが判明する。 実験例 ６ 試料と方法 実施例３の本発明多重顆粒(4)、(5)、(6)、(7)を試
料として使用した。実験例５の方法と同様におこ
ない溶出率を求めた。 結 果 結果を表６に示す。表５の説明は表６に準用す
る。
グネシウムが増量するにともない長時間型の放出
機構となり、膜層中の含量が80％以下となるのが
好ましいことが判明する。 実験例 ６ 試料と方法 実施例３の本発明多重顆粒(4)、(5)、(6)、(7)を試
料として使用した。実験例５の方法と同様におこ
ない溶出率を求めた。 結 果 結果を表６に示す。表５の説明は表６に準用す
る。
【表】
表６より本発明に係る膜層中のステアリン酸カ
ルシウムの含量は好ましくは15％〜70％であるこ
とが判明する。 実験例 ７ 試料と方法 実施例４の本発明多重顆粒を試料として、室温
１カ月、45℃１カ月、55℃１カ月で保存し、それ
ぞれ保存後に実験例５の方法と同様におこない溶
出率を求めた。 結 果 結果を表７に示す。表５の説明は表７に準用す
る。 表７より本発明に係る膜層は各種の保存条件に
おいても放出調節機構に対する保護作用を失なわ
ないことが判明する。
ルシウムの含量は好ましくは15％〜70％であるこ
とが判明する。 実験例 ７ 試料と方法 実施例４の本発明多重顆粒を試料として、室温
１カ月、45℃１カ月、55℃１カ月で保存し、それ
ぞれ保存後に実験例５の方法と同様におこない溶
出率を求めた。 結 果 結果を表７に示す。表５の説明は表７に準用す
る。 表７より本発明に係る膜層は各種の保存条件に
おいても放出調節機構に対する保護作用を失なわ
ないことが判明する。
【表】
実験例 ８
試料と方法
実施例５のＲ粒および錠剤を試料とした。Ｒ粒
については回転バスケツト法により、また錠剤に
ついてはパドル法によつてそれぞれ溶出試験をお
こない、溶出率を求めた。 なお、溶出液としては水を使用した。 結 果 結果を表８に示す。
については回転バスケツト法により、また錠剤に
ついてはパドル法によつてそれぞれ溶出試験をお
こない、溶出率を求めた。 なお、溶出液としては水を使用した。 結 果 結果を表８に示す。
【表】
表８より本発明に係る膜層は錠剤化のための圧
縮応力が加えられた場合においても放出調節機構
に対する保護作用を失なわないことが判明する。
縮応力が加えられた場合においても放出調節機構
に対する保護作用を失なわないことが判明する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 徐放相の外側に速放層が形成される多重顆粒
において、徐放相と速放層の境界にステアリン酸
金属塩を必須成分とする膜層が介在することを特
徴とする多重顆粒。 ２ 多重顆粒の最中心が顆粒製造用核種である特
許請求の範囲第１項記載の多重顆粒。 ３ 硬カプセル中に充填された特許請求の範囲第
１項または第２項記載の多重顆粒。 ４ 圧縮成形錠剤中に配合された特許請求の範囲
第１項または第２項記載の多重顆粒。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60235412A JPS62103012A (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 多重顆粒 |
| DK198604988A DK175305B1 (da) | 1985-10-23 | 1986-10-17 | Flerlags-granulatkorn |
| EP86114614A EP0220670B1 (en) | 1985-10-23 | 1986-10-22 | Multilayer granule |
| KR1019860008851A KR910004577B1 (ko) | 1985-10-23 | 1986-10-22 | 다중과립(多重顆粒)의 제조방법 |
| AT86114614T ATE84212T1 (de) | 1985-10-23 | 1986-10-22 | Mehrschichtiges granulat. |
| DE8686114614T DE3687442T2 (de) | 1985-10-23 | 1986-10-22 | Mehrschichtiges granulat. |
| NO864243A NO172422C (no) | 1985-10-23 | 1986-10-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av en medikamentholdig flerlagsgranul |
| US07/253,367 US5093200A (en) | 1985-10-23 | 1988-09-30 | Multilayer sustained release granule |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60235412A JPS62103012A (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 多重顆粒 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103012A JPS62103012A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0327529B2 true JPH0327529B2 (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=16985710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60235412A Granted JPS62103012A (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 多重顆粒 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093200A (ja) |
| EP (1) | EP0220670B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62103012A (ja) |
| KR (1) | KR910004577B1 (ja) |
| AT (1) | ATE84212T1 (ja) |
| DE (1) | DE3687442T2 (ja) |
| DK (1) | DK175305B1 (ja) |
| NO (1) | NO172422C (ja) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| IL88083A (en) * | 1987-11-06 | 1992-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Controlled release pharmaceutical dosage form and its preparation |
| JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
| JP2643222B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4983401A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-08 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings |
| JP2806564B2 (ja) * | 1989-07-20 | 1998-09-30 | 森下仁丹株式会社 | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
| JPH0372413A (ja) * | 1989-08-10 | 1991-03-27 | Japan Happy:Kk | 毛髪のコールドパーマネントウエーブ処理剤と染毛剤 |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
| JP2669446B2 (ja) * | 1992-03-23 | 1997-10-27 | 信越化学工業株式会社 | 医薬品コーティング液用原料粉粒体 |
| US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
| US7008668B2 (en) | 1995-05-09 | 2006-03-07 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates |
| TR199701323T1 (xx) | 1995-05-09 | 1998-02-21 | Colorcon Limited | Farmas�tik alttabakalar�n elektrostatik olarak kaplanmas� i�in toz kaplama kompozisyonu. |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| DE69732983T2 (de) * | 1996-09-13 | 2006-02-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung |
| US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
| GB9623634D0 (en) | 1996-11-13 | 1997-01-08 | Bpsi Holdings Inc | Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use |
| IN186245B (ja) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR20010042593A (ko) | 1998-04-10 | 2001-05-25 | 히라타 다다시 | 정제의 제조방법 및 정제 |
| US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| BR0007360A (pt) * | 1999-12-23 | 2001-08-14 | Johnson & Johnson | Composição de liberação controlada |
| GB0002305D0 (en) | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Phoqus Limited | Power material for electrostatic application |
| GB0007419D0 (en) † | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
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