JPH03279356A - ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
２―アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH03279356A JPH03279356A JP2078893A JP7889390A JPH03279356A JP H03279356 A JPH03279356 A JP H03279356A JP 2078893 A JP2078893 A JP 2078893A JP 7889390 A JP7889390 A JP 7889390A JP H03279356 A JPH03279356 A JP H03279356A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はβ−ラクタム系抗生物質のうちでも幅広い抗菌
スペクトルを持つ、ベネム、カルバペネムの合成に有用
な中間体である２−アゼチジノンの製造方法に関する。
スペクトルを持つ、ベネム、カルバペネムの合成に有用
な中間体である２−アゼチジノンの製造方法に関する。
（従来技術）
これまでに、ペネム、カルバペネムの製造方法がいくつ
か提案されてきた。たとえば （１）テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３９
巻、１５号、Ｐ２５０５ （１９８３）の６７ミノベニ
シラン酸からの方法、 （２）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ、）２３巻、Ｐ、２２９３（１９８２
）のＬ−アスパラギン酸からの方法、（３）ジャーナル
、アメリカン、ケミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ−、Ｓｏざ、）１０７巻、Ｐ、１４３８ （１９
８５）のし−スレオニンからの方法等が知られている。
か提案されてきた。たとえば （１）テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３９
巻、１５号、Ｐ２５０５ （１９８３）の６７ミノベニ
シラン酸からの方法、 （２）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ、）２３巻、Ｐ、２２９３（１９８２
）のＬ−アスパラギン酸からの方法、（３）ジャーナル
、アメリカン、ケミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ−、Ｓｏざ、）１０７巻、Ｐ、１４３８ （１９
８５）のし−スレオニンからの方法等が知られている。
これらの中で、一般式［Ｖ］
［式中、Ｒ′は水素または、水酸基の保護基、Ｒ”はア
ルキル基またはアリール基を示す］の中間体を経る経路
が示されている。従って、この中間体一般式［Ｖ］を製
造する方法の開発が極めて重要で、多くの提案がなされ
ている。
ルキル基またはアリール基を示す］の中間体を経る経路
が示されている。従って、この中間体一般式［Ｖ］を製
造する方法の開発が極めて重要で、多くの提案がなされ
ている。
たとえば、前記の方法のほかに、
（４）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ、）、２７巻、４７号、Ｐ。
ｏｎ Ｌｅｔｔ、）、２７巻、４７号、Ｐ。
５７５１ （１９８６）
の乳酸エステルからの方法等が知られている。
ところが、これらは（１）のテトラヘドロン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ）、３９巻、１５号、Ｐ２５０５ （１
９８３）の６−アミンへニジラン酸からの方法のように
、原料としては、発酵法により大量入手可能な原料であ
る６−アミノペニシラン酸から出発する方法であるが、
これより中間体一般式［Ｖ］を合成するには、アゼチジ
ノン環上の置換基の変換が必要で、このため、経路が長
くなり、煩雑であり、（２）のテトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、）２３巻、
Ｐ、２２９３ （１９８２）のＬ−アスパラギン酸から
の・方法のようにアミノ酸として入手の容易なし一アス
パラギン酸から出発する方法は、アゼチジノン環を得る
まで収率が低い上に、側鎖導入の際の立体選択性が悪く
問題が多い、また（４）のテトラヘドロン・レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、）、２７巻、４
７号、Ｐ、５７５１ （１９８６）の乳酸エステルから
の方法のように、アゼチジノン環側鎖アセチル基の不斉
還元ブイ必要で、このために、高価な試薬を必要とする
等の問題点を有する。
ａｈｅｄｒｏｎ）、３９巻、１５号、Ｐ２５０５ （１
９８３）の６−アミンへニジラン酸からの方法のように
、原料としては、発酵法により大量入手可能な原料であ
る６−アミノペニシラン酸から出発する方法であるが、
これより中間体一般式［Ｖ］を合成するには、アゼチジ
ノン環上の置換基の変換が必要で、このため、経路が長
くなり、煩雑であり、（２）のテトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、）２３巻、
Ｐ、２２９３ （１９８２）のＬ−アスパラギン酸から
の・方法のようにアミノ酸として入手の容易なし一アス
パラギン酸から出発する方法は、アゼチジノン環を得る
まで収率が低い上に、側鎖導入の際の立体選択性が悪く
問題が多い、また（４）のテトラヘドロン・レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、）、２７巻、４
７号、Ｐ、５７５１ （１９８６）の乳酸エステルから
の方法のように、アゼチジノン環側鎖アセチル基の不斉
還元ブイ必要で、このために、高価な試薬を必要とする
等の問題点を有する。
そのようなことから、（３）のジャーナル、アメリカン
、ケミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ。
、ケミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＞、１０７巻、Ｐ、１４３８（１９
８５）のし−スレオニンからの方法のようなすでに原料
中に望みの立体化学を有するし一スレオニンからの方法
が有利と考えられ、この分野で、又多くの提案がなされ
てきている。上記の他に、たとえば、（５）特開昭６１
−８７６６１号や特公昭６３−２８０６３号（特開昭５
６−１４２２５９号）、特開昭６３−２５３０６４号、
（６）特開昭６３−２４６３６３号が知られている４ｔ
たこれらの中で 一般式（ＩＶ） ［式中、Ｒは窒素の保護基、Ｒ２はアルキル基またはア
リール基である〕 を重要な中間体として経ている。すなわち、上記一般式
（ＩＶ）の製造方法の開発が重要である。
８５）のし−スレオニンからの方法のようなすでに原料
中に望みの立体化学を有するし一スレオニンからの方法
が有利と考えられ、この分野で、又多くの提案がなされ
てきている。上記の他に、たとえば、（５）特開昭６１
−８７６６１号や特公昭６３−２８０６３号（特開昭５
６−１４２２５９号）、特開昭６３−２５３０６４号、
（６）特開昭６３−２４６３６３号が知られている４ｔ
たこれらの中で 一般式（ＩＶ） ［式中、Ｒは窒素の保護基、Ｒ２はアルキル基またはア
リール基である〕 を重要な中間体として経ている。すなわち、上記一般式
（ＩＶ）の製造方法の開発が重要である。
（本発明が解決しようとする問題点）
しかしながら前記（３）のジャーナル、アメリカン、ケ
ミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）＋ １０７巻、Ｐ、１４３８ （１９８５）のし−ス
レオニンからの方法や（５）の特開昭６１−８７６６１
号や特公昭６３−２８０６３号（特開昭５６−１４２２
５９号）、特開昭６３−２５３０６４号の方法は、不安
定で変化しやすく、また、入手も容易とは言えないつぎ
の一般式［ＶＩ］ １ ［式中、Ｒ’Ｚはアルキル基またはアリール基、Ｒ”Ｚ
は窒素の保護基を意味する］ を使用しており、極めて不利である。また、吸湿性も強
く、精製、取り扱いの容易でない一般式（■） を用いることも得策とは言えない、また（６）の特開昭
６３−２４６３６３号はあまり良い収率が示されていな
い。
ミカル、ソサヤティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）＋ １０７巻、Ｐ、１４３８ （１９８５）のし−ス
レオニンからの方法や（５）の特開昭６１−８７６６１
号や特公昭６３−２８０６３号（特開昭５６−１４２２
５９号）、特開昭６３−２５３０６４号の方法は、不安
定で変化しやすく、また、入手も容易とは言えないつぎ
の一般式［ＶＩ］ １ ［式中、Ｒ’Ｚはアルキル基またはアリール基、Ｒ”Ｚ
は窒素の保護基を意味する］ を使用しており、極めて不利である。また、吸湿性も強
く、精製、取り扱いの容易でない一般式（■） を用いることも得策とは言えない、また（６）の特開昭
６３−２４６３６３号はあまり良い収率が示されていな
い。
従って、収率よく目的の一般式（ＩＶ）を比較的短い簡
単な工程で合理的に製造する方法は未だ十分に示されて
はいない。
単な工程で合理的に製造する方法は未だ十分に示されて
はいない。
Ｌ−スレオニンから公知の方法によって容易に導かれる
一般式（Ｉ）を出発物質にし、途中に生成する中間物を
特に単離することなく、一連の塩基処理の操作を経て、
さらに先きに示した一般式［ＶＩ］や一般式［■コのよ
うな不安定なもしくは、取扱いの容易でない原料を使用
することなく、−般式（Ｉ［）のような、比較的扱い易
い原料を用い、実際的で、簡便かつ、合理的な方法で、
ペネム、カルバペネム合成用中間体として有用な一般式
（ＩＶ ） ［式中、Ｒ１は窒素の保護基、Ｒ２はアルキル基または
アリール基を表わす］ で示される２−アゼチジノン誘導体を製造するため°の
方法を提供することが本発明の目的である。
一般式（Ｉ）を出発物質にし、途中に生成する中間物を
特に単離することなく、一連の塩基処理の操作を経て、
さらに先きに示した一般式［ＶＩ］や一般式［■コのよ
うな不安定なもしくは、取扱いの容易でない原料を使用
することなく、−般式（Ｉ［）のような、比較的扱い易
い原料を用い、実際的で、簡便かつ、合理的な方法で、
ペネム、カルバペネム合成用中間体として有用な一般式
（ＩＶ ） ［式中、Ｒ１は窒素の保護基、Ｒ２はアルキル基または
アリール基を表わす］ で示される２−アゼチジノン誘導体を製造するため°の
方法を提供することが本発明の目的である。
（問題点を解決するための手段）
本発明は、一般式（Ｉ＞
■０
［式中Ｒ１は窒素の保護基、Ｘはハロゲンを表わす］
の化合物を溶剤中、
塩基で処理し、
エポキシ化し、
一般式（ＩＩ）
に変換し、
これを単離することなく、
そのまま溶
剤中、
塩基と処理し、
アミドアニオンを生成させ、
これと、
一般式（Ｉ）
１
−ＣＨ２
−Ｃ−Ｒ２
・・・ （Ｉ［［＞
５式中、Ｒ２
はアルキル基またはアリール基、
は脱離基を表わす］
を反応させることを特徴とする
一般式（ＴＶ）
Ｅ式中、Ｒ１は窒素の保護基、Ｒ２はアルキル基または
アリール基を表わすコ で示される２−アゼチジノン誘導体の製造する方法を提
供することである。
アリール基を表わすコ で示される２−アゼチジノン誘導体の製造する方法を提
供することである。
本発明方法によって、得られた一般式（Ｒ７）は、公知
の方法によって一般式［Ｖ］に変換でき、さらに公知の
方法によって、ベネム、カルバペネムに変換できる。
の方法によって一般式［Ｖ］に変換でき、さらに公知の
方法によって、ベネム、カルバペネムに変換できる。
本発明においてアミノ基の保護基Ｒ１としては、たとえ
ばフェニル、Ｐ−メトキシフェニル、Ｐ−ｔ−ブトキシ
フェニル、２．４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、３．５−ジメチルフェニルなどのアリ
ール基、ベンジル、Ｐメトキシベンジル、２．４−ジメ
トキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、トリフ
ェニルメチルなどの置換または無置換アリールメチル基
、ジフェニルメチル、ジーＰ−アニシルメチルのような
置換または無置換ジアリールメチル基、１−ブトキシカ
ルボニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのような置換または無置換のアルキルまた
はアリールアルコキシカルボニル基、トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
ばフェニル、Ｐ−メトキシフェニル、Ｐ−ｔ−ブトキシ
フェニル、２．４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、３．５−ジメチルフェニルなどのアリ
ール基、ベンジル、Ｐメトキシベンジル、２．４−ジメ
トキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、トリフ
ェニルメチルなどの置換または無置換アリールメチル基
、ジフェニルメチル、ジーＰ−アニシルメチルのような
置換または無置換ジアリールメチル基、１−ブトキシカ
ルボニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのような置換または無置換のアルキルまた
はアリールアルコキシカルボニル基、トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリ
ル基などが挙げられる。
本発明においてＲ２としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基、フェニル
、Ｐ−ニトロフェニル、Ｐ−クロロフェニル、Ｐ−メチ
ルフェニルのような置換または無置換アリール基が挙げ
られる。
ロピル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基、フェニル
、Ｐ−ニトロフェニル、Ｐ−クロロフェニル、Ｐ−メチ
ルフェニルのような置換または無置換アリール基が挙げ
られる。
本発明においてＸとしては、塩素、臭素のようなハロゲ
ンが挙げられる。
ンが挙げられる。
本発明において脱離基Ｙとしては、塩素、臭素のような
ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、Ｐトルエンスルホ
ニルオキシのようなアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基が挙げられる。
ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、Ｐトルエンスルホ
ニルオキシのようなアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を塩基処理し、一般式（
ｎ）の化合物を発生させる段階において、適当な溶剤中
で反応することができる。溶剤としては反応に対し不活
性な溶剤であり、炭化水素系溶剤やエーテル系溶剤、塩
素系溶剤等が使用できる。炭化水素系溶剤としてはベン
ゼン、トルエン、キシレン等がある。またエーテル系溶
剤としてはエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素系溶剤としては
塩化メチレン、クロロホルムなどの単独もしくは、これ
らの混合溶剤が使用できる。溶剤中の一般式（Ｉ＞の化
合物の濃度は１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量
％の範囲である。
ｎ）の化合物を発生させる段階において、適当な溶剤中
で反応することができる。溶剤としては反応に対し不活
性な溶剤であり、炭化水素系溶剤やエーテル系溶剤、塩
素系溶剤等が使用できる。炭化水素系溶剤としてはベン
ゼン、トルエン、キシレン等がある。またエーテル系溶
剤としてはエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素系溶剤としては
塩化メチレン、クロロホルムなどの単独もしくは、これ
らの混合溶剤が使用できる。溶剤中の一般式（Ｉ＞の化
合物の濃度は１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量
％の範囲である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を塩基処理し、一般式（
ｎ）の化合物を発生させる際の塩基としては水素化ナト
リウム、水素化カリウム等が使用できる。この段階の反
応は一５０〜１００℃、好ましくは一２０〜８０℃の温
度で行なわれる０反応時間は採用した条件によるが、通
常、１０分から２時間程度で完全に一般式（Ｉ）は一般
式（ＩＩ）に変換させうる。このように変換させた一般
式一般式（Ｉ）の化合物を系内に含む反応液に、さらに
、たとえば、水素化ナトリウムのような塩基を用いて、
アミドアニオンを発生させる。これと、一般式（Ｉ［［
＞の化合物を反応させ一般式（ＩＶ）を得るものである
。このとき、反応温度は通常−１００℃〜１００℃、好
ましくは一８０〜８０°Ｃの温度で行なわれ、このとき
、反応時間は、通常１分から２時間で十分である。また
、採用した条件にもよるが、系内に 一般式［ＶＩ］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２ は前記の意味を有する。
ｎ）の化合物を発生させる際の塩基としては水素化ナト
リウム、水素化カリウム等が使用できる。この段階の反
応は一５０〜１００℃、好ましくは一２０〜８０℃の温
度で行なわれる０反応時間は採用した条件によるが、通
常、１０分から２時間程度で完全に一般式（Ｉ）は一般
式（ＩＩ）に変換させうる。このように変換させた一般
式一般式（Ｉ）の化合物を系内に含む反応液に、さらに
、たとえば、水素化ナトリウムのような塩基を用いて、
アミドアニオンを発生させる。これと、一般式（Ｉ［［
＞の化合物を反応させ一般式（ＩＶ）を得るものである
。このとき、反応温度は通常−１００℃〜１００℃、好
ましくは一８０〜８０°Ｃの温度で行なわれ、このとき
、反応時間は、通常１分から２時間で十分である。また
、採用した条件にもよるが、系内に 一般式［ＶＩ］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２ は前記の意味を有する。
］
が生成するが、これは、加熱もしくは、適当な塩基たと
えば水酸化ナトリウムや水酸化リチュウムのような水酸
化アルカリを用いて、完全に（Ｉｆ）に変換しうる。
えば水酸化ナトリウムや水酸化リチュウムのような水酸
化アルカリを用いて、完全に（Ｉｆ）に変換しうる。
また、別の実施する方法としては、一般式（Ｉ）の化合
物をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム
などの水と混和しない溶剤に溶かし、水酸化ナトリウム
のような水酸化アルカリ水溶液とを二相系で反応させ、
有機層中に一般式（ｎ）を発生させることができる。こ
の際、トリエチルアンモニウムヨーシトのような４級ア
ンモニウム塩を共存させることもできる。このとき、１
０〜１００℃の温度で実施され０通常、１０分〜２時間
で十分である。こうして発生させた一般式（Ｉｔ）を含
む有機層から水層を除き、有機層を適当な方法、たとえ
ば、ボウ晶などで、水分を除き、このあと、前記と同様
に一般式（ＴＶ）を製造することができる。
物をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム
などの水と混和しない溶剤に溶かし、水酸化ナトリウム
のような水酸化アルカリ水溶液とを二相系で反応させ、
有機層中に一般式（ｎ）を発生させることができる。こ
の際、トリエチルアンモニウムヨーシトのような４級ア
ンモニウム塩を共存させることもできる。このとき、１
０〜１００℃の温度で実施され０通常、１０分〜２時間
で十分である。こうして発生させた一般式（Ｉｔ）を含
む有機層から水層を除き、有機層を適当な方法、たとえ
ば、ボウ晶などで、水分を除き、このあと、前記と同様
に一般式（ＴＶ）を製造することができる。
〈発明の効果）
本発明の方法を用いることにより、従来技術に比較して
比較的短い簡単な工程で合理的に２−アゼチジノン誘導
体を製造することができる。
比較的短い簡単な工程で合理的に２−アゼチジノン誘導
体を製造することができる。
（実施例）
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例１
（２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−プロモーブチル
酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアミド２゜８８ｇ （０
，０１ｎｏｌ ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍＪに
溶かし、これに６０％水素化ナトリウム０．６０ｇ （
０，０１ｎｏｌ ）を分散させた無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍ１を加えた。そのまま室温で３０分撹拌した。
酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアミド２゜８８ｇ （０
，０１ｎｏｌ ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍＪに
溶かし、これに６０％水素化ナトリウム０．６０ｇ （
０，０１ｎｏｌ ）を分散させた無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍ１を加えた。そのまま室温で３０分撹拌した。
このとき薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエ
ン：酢酸エチル＝５：１）で調べると、原料は完全に消
失していた。さらに、６０％水素化ナトリウム０．６０
ｇ（０，０１ｌｏｌ ）を分散させた無水テトラヒドロ
フラン１０ｍ１を加え、１５分撹拌後、−７８℃に冷却
し、１．９９ｇ （０，０Ｌｎｏｌ ）のフェナシルブ
ロマイドのテトラヒドロフラン溶液２０ｍ才を滴下した
０滴下終了後、２０分間同温度で撹拌した２次に室温ま
で昇温し、１０分間撹拌した。
ン：酢酸エチル＝５：１）で調べると、原料は完全に消
失していた。さらに、６０％水素化ナトリウム０．６０
ｇ（０，０１ｌｏｌ ）を分散させた無水テトラヒドロ
フラン１０ｍ１を加え、１５分撹拌後、−７８℃に冷却
し、１．９９ｇ （０，０Ｌｎｏｌ ）のフェナシルブ
ロマイドのテトラヒドロフラン溶液２０ｍ才を滴下した
０滴下終了後、２０分間同温度で撹拌した２次に室温ま
で昇温し、１０分間撹拌した。
このとき、液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水／メタ
ノール）で調べると、（３Ｓ、４Ｓ、１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイル−アゼチジン−２−オンの収率は７０％
であった。
ノール）で調べると、（３Ｓ、４Ｓ、１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイル−アゼチジン−２−オンの収率は７０％
であった。
反応液にジエチルエーテル５０ｍｊを加え、水で洗浄し
、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、得た残金をｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶し、さらにｎ−ヘキサンで再結晶して、１．８３ｇ
（５６％）の（３３，４Ｓ、１’Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキ
シフェニル−３（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オンを得た。
、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、得た残金をｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶し、さらにｎ−ヘキサンで再結晶して、１．８３ｇ
（５６％）の（３３，４Ｓ、１’Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキ
シフェニル−３（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オンを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ ３） ： １．３５ （ｄ、
ＪＪ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２０ （ｄ、ｄ、
Ｊ＝２．４ ６．４Ｈｚ、 ＩＨ）３．７３ （
Ｓ、３Ｈ）、４．３４ ＜ｍ、 ＩＨ）、５．５２
（ｄ、ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．８２ （ｄ
、２Ｈ） 、７．２３ （ｄ、２Ｈ）７．５１
（ｍ、２Ｈ）、７゜６５ （ｍ、 ＩＨ）、８．
１５ （ｍ、２Ｈ）ＭＡＳｓ （ＦＡＢ）： ３２６
（Ｍ十Ｈ）実施例２ （２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−プロモーブチル
酸−Ｎ−Ｐ−メトキシフェニルアミド２８８ｇ （０，
Ｏｌｍｏｌ ）のベンゼン溶液２０ｍｆｌ、５０％水酸
化ナトリウム溶液２０ｍｊと触媒量のトリベンジルアン
モニウムヨージドを室温で３０分間強く撹拌した。水層
を除き、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これに６０％水素化ナトリウム０．６０ｇ （０，
０１ｎ＋ｏｌ）を分散させたベンゼン１０ｍＪｌを加え
た。窒素雰囲気のもとに、１５時間撹拌した後、２０℃
でフェナシルプロミド１．９９ｇ （０，０１１１ｏｌ
）のベンゼン溶液２０ｍＪを加えた。同温度で３０分
撹拌し、反応液を液体クロマトグラフィーによって調べ
ると、（３Ｓ、４Ｓ、１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェ
ニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）４−ベンゾイル
−アゼチジン−２−オンの収率は、７６％であった。
ＪＪ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２０ （ｄ、ｄ、
Ｊ＝２．４ ６．４Ｈｚ、 ＩＨ）３．７３ （
Ｓ、３Ｈ）、４．３４ ＜ｍ、 ＩＨ）、５．５２
（ｄ、ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．８２ （ｄ
、２Ｈ） 、７．２３ （ｄ、２Ｈ）７．５１
（ｍ、２Ｈ）、７゜６５ （ｍ、 ＩＨ）、８．
１５ （ｍ、２Ｈ）ＭＡＳｓ （ＦＡＢ）： ３２６
（Ｍ十Ｈ）実施例２ （２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−プロモーブチル
酸−Ｎ−Ｐ−メトキシフェニルアミド２８８ｇ （０，
Ｏｌｍｏｌ ）のベンゼン溶液２０ｍｆｌ、５０％水酸
化ナトリウム溶液２０ｍｊと触媒量のトリベンジルアン
モニウムヨージドを室温で３０分間強く撹拌した。水層
を除き、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これに６０％水素化ナトリウム０．６０ｇ （０，
０１ｎ＋ｏｌ）を分散させたベンゼン１０ｍＪｌを加え
た。窒素雰囲気のもとに、１５時間撹拌した後、２０℃
でフェナシルプロミド１．９９ｇ （０，０１１１ｏｌ
）のベンゼン溶液２０ｍＪを加えた。同温度で３０分
撹拌し、反応液を液体クロマトグラフィーによって調べ
ると、（３Ｓ、４Ｓ、１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェ
ニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）４−ベンゾイル
−アゼチジン−２−オンの収率は、７６％であった。
反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶し
、シクロヘキサンで洗浄して、２゜０１ｇ（６２％）の
（３Ｓ、 ４３．１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル
−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル−
アゼチジン−２−オンを得た、このものの測定値は実施
例１と同機であった。
減圧濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶し
、シクロヘキサンで洗浄して、２゜０１ｇ（６２％）の
（３Ｓ、 ４３．１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル
−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル−
アゼチジン−２−オンを得た、このものの測定値は実施
例１と同機であった。
実施例３
（２Ｓ、３Ｒ）−２−しドロキシ−３−プロモーブチル
酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアミド２゜９ｇ ＜０．
０１ｎｏｌ ）の塩化メチレフ２０川Ａ溶液と５０％水
酸化ナトリウム溶液２０ｍＪと触媒量のトリニチルアン
モニウムヨージドを室温下に３０分間、強く撹拌した０
反応液から水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、６０％水素化ナトリウム０．６ｇ （０，０Ｉ
Ｉｌｏｌ ）を分散させた塩化メチレン１０ｍＪを加え
た。３０分撹拌後、室温下に、２．０ｇ （０，０１ｉ
ｏｌ ）のフェナシルプロミドの塩化メチレン溶液２０
ｍｊを滴下した０滴下終了後３０分間、同温度で、撹拌
した。このとき、液体クロマトグラフィーで調べると、
（３Ｓ、４Ｓ、１’ Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル
−３−（１’ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル−ア
ゼチジン−２−オンの収率は、６１％であった。
酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアミド２゜９ｇ ＜０．
０１ｎｏｌ ）の塩化メチレフ２０川Ａ溶液と５０％水
酸化ナトリウム溶液２０ｍＪと触媒量のトリニチルアン
モニウムヨージドを室温下に３０分間、強く撹拌した０
反応液から水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、６０％水素化ナトリウム０．６ｇ （０，０Ｉ
Ｉｌｏｌ ）を分散させた塩化メチレン１０ｍＪを加え
た。３０分撹拌後、室温下に、２．０ｇ （０，０１ｉ
ｏｌ ）のフェナシルプロミドの塩化メチレン溶液２０
ｍｊを滴下した０滴下終了後３０分間、同温度で、撹拌
した。このとき、液体クロマトグラフィーで調べると、
（３Ｓ、４Ｓ、１’ Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル
−３−（１’ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル−ア
ゼチジン−２−オンの収率は、６１％であった。
反応液を水洗し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、得た残金を、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル／ヘ
キサン＝５／１／１ ）にかけて、（３Ｓ、４Ｓ、１’
Ｒ） −Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−＜１′−ヒ
ドロキシエチル）−４−ベンゾイル−アゼチジン−２−
オン１．８５（５７％） を得た。
で乾燥後、減圧濃縮し、得た残金を、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル／ヘ
キサン＝５／１／１ ）にかけて、（３Ｓ、４Ｓ、１’
Ｒ） −Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−＜１′−ヒ
ドロキシエチル）−４−ベンゾイル−アゼチジン−２−
オン１．８５（５７％） を得た。
このものの測定値は実施例
と同様であった。
Claims (1)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） ［式中、Ｒ＾１は窒素の保護基、Ｘはハロゲンを表わす
］ の化合物を溶剤中、塩基で処理し、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） ［式中、Ｒ＾１は窒素の保護基を表わす］ に変換し、これを単離することなく、そのまま溶剤中、
塩基と処理し、アミドアニオンを生成させ、これと、 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼…（III） ［式中Ｒ＾２はアルキル基またはアリール基、Ｙは脱離
基を表わす］ を反応させることを特徴とする 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼…（IV） ［式中、Ｒ＾１は窒素の保護基、Ｒ＾２はアルキル基ま
たはアリール基を表わす］ で示される２−アゼチジノンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2078893A JPH03279356A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2078893A JPH03279356A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279356A true JPH03279356A (ja) | 1991-12-10 |
Family
ID=13674495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2078893A Pending JPH03279356A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03279356A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045260A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of azetidinones |
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2078893A patent/JPH03279356A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045260A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of azetidinones |
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