JPH03279372A - ベンズアジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有し、医薬品として有用な新
規ベンズアジン化合物、その幾何異性体、光学異性体お
よび医薬上許容される塩類その医薬用途、ならびに合成
中間体に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕セロトニ
ン（５−ＨＴ）受容体のサブタイプの一つである５−Ｈ
Ｔｉ受容体は知覚神経系、自律神経系などに存在し、さ
らに、中枢神経系にも分布していることが確認されてい
る。この５　　ＨＴｓ受容体の全貌が明らかになるにつ
れて、その拮抗薬の臨床適用は末梢から中枢まで広範に
わたることが示唆されている。この５−ＨＴ受容体に対
して拮抗作用を示す化合物は中枢神経系においてはうつ
症状、不安、精神病あるいは痴呆等の障害の治療に、消
化管系においては消化不良、悪心、嘔吐、下痢、消化器
系不定愁訴、過敏性腸症候群等の消化器系諸疾患の予防
、治療に、また薬物の乱用により生ずる依存症の軽減ま
たは治療に有用であることが知られている。この５−Ｈ
Ｔ３受容体遮断剤としてはＩＣ５２０５−９３０（（３
α−ｔｒｏｐａｎｙｌ）−１８ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａ
ｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｆｄ　ｅｓｔｅｒ）、　０ｎｄ
ａｎｓｅｔｒｏｎ（１、２，３，９−ｔｅｔｒａｈｙｄ
ｒｏ−９−ｓｅｔｈｙｌ−３（（２−ｍｅ　ｔｈｙｌ　
−ＩＨ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｓｅｔｈｙｌ　
）−４Ｈ−ｃａｒｂａｚｏｌ−４−ｏｎｅ）等が知られ
ている。米国特許第４，８９２．８７２号には５ＨＴ、
受容体拮抗作用を示す３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド化合物が開示されて
いる。また、ある種のベンズアミド類はドパミンＤ２受
容体遮断作用を有し、精神病治療薬あるいは鎮吐薬とし
て有用である。たとえば、スルピリド〔２−メトキシ−
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−５−ス
ルファモイルベンズアミド〕は精神病、消化性潰瘍の治
療に使われている。また、メトク凸プラミド〔４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−
２−メトキシベンズアミド〕は消化管運動調整薬あるい
は鎮吐薬として使用されている。

今回、上記化合物とは構造が異なり５−ＨＴ受容体およ
び／あるいはドパミンＤ２受容体遮断作用を有する一群
の新規な化合物が見出された。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、−数式 （式中、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ″、Ｒ’は同一または異なって
水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリール、置換
へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロ
フリールアルキルを示すか、またはＲ１、Ｒ１の一方と
Ｒ２、Ｒ４の一方とが結合して単結合を形成する。ＲＳ
は水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、置換アロ
イル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、フェニル
アルキル、置換フェニルアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、アミノアルキル、モノまた
はジ置換アミノアルキルを示すが、またはＲ８はＲ１，
Ｒ１の一方と結合して単結合を形成してもよい。Ｒ６、
Ｒ？　、Ｒ−は同一または異なって水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノまた
はジアルキル置換アミノ、水酸基、゛保護された水酸基
、ニトロ、ハロアルキル、シアノ、−５（０）ＬＲ”　
　（’Ｒ”はアルキル、フェニル、ｆ換フェニルを、ｌ
ｔｏ、１゜−または異な９て水素、アルキルを示す。）
を、Ｘは酸素または硫黄を、Ｙは酸素またはＮＲＩＩＩ
（Ｒ１０は水素、アルキルを示す。）を、Ｒ９は式（ｐ
は０．　１．　２を、ｑは０．１を、ＲＩ′はアルキル
、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキ
シアルキル、置換フェノキシアルキルを、Ｒ′２は水素
、アルコキシを示す。）、０または１を、Ｒ′３はアル
キル、フェニルアルキル、１換フエニルアルキルを示す
。）、異なって水素、アルキル、フェニルアルキル、１
換フエニルアルキルを示すか、またはＲ”とＲＩ５は結
合して隣接する窒素原子とともに複素環を形示す）を含
有していてもよい縮合または非縮合の窒素含有複素環基
を、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アミノ、モ
ノまたはジアルキル置換アミン、アシルアミノを、Ｗは
１，２，３゜４を示す。〕を示す。） により表わされるベンズアジン化合物、その幾何異性体
、光学異性体および医薬上許容される塩類に関する。

本発明は、また−数式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体に関する。

本発明はさらに、上記−数式（１）のベンズアジン化合
物、その異性体または医薬上許容されうる塩を含有する
医薬組成物に関する。

上記の定義をより一層詳しく説明すると、ハロゲンとは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オク
タデシル、イコシルなどの炭素数１〜２０個のアルキル
を、アルケニルとは炭素数２〜２０個のアルケニルを意
味し、たとえば、ビニル、アリル、ｌ−プロペニル、ブ
テニル、ヘキセニルなどを、アルキニルとは炭素数２〜
２０個のアルキニルを意味し、エチニル、２−プロピニ
ル、ブチニル、４−ペンチニル、ヘキシニルなどを、ア
ルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシなどの炭素数１〜８個のアルコキシを、フ
ェニルアルキルとはベンジル、１−または２−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルな
どを、ヘテロアリールとはピリジル、チエニル、フリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルなどを、ヘ
テロアリールアルキルとはへテロアリール部が前記へテ
ロアリールであり、アルキル部が炭素数１〜８個のアル
キルであるものを指し、ピリジルメチル、チエニルメチ
ル、フリルメチル、イミダゾリルメチルなどを、アルカ
ノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリルなどの炭素数２〜５個
のアルカノイルを、アロイルとはヘンジイル、ナフトイ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニ
ルブチリルなトラ、ヘテロアロイルとは２−または３−
フロイル、２または３−テノイル、ニコチノイル、イン
ニコチノイルなどを、モノまたはジ置換カルバモイルと
は炭素数１〜８個のアルキルによりモノまたはジ置換さ
れたカルバモイルを意味し、Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−へキシルヵルバモイル、Ｎ−オクチルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカル／＜モイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ、Ｎジイソプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチル
カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジヘキシルカルノイモイル、Ｎ
、Ｎ−ジオクチルカルバモイルなどを、アミノアルキル
とはアルキル部が１〜８個の炭素数を有し、たとえばア
ミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチル、５−アミノペンチル、５−アミノヘ
キシルなどを、モノまたはジ置換アミノアルキルとはア
ミノ部がモノまたはジ置換されていて、かつアルキル部
が１〜８個の炭素数を有し、たとえばメチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、２−メチフレアミノエチル
、２−ジメチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピ
ル、３−ジメチルアミノプロピルなどを、アシルアミノ
とはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数２〜５個のアルカ
ノイルアミノを、モノまたはジアルキル置換アミノとは
アルキル部が１〜８個の炭素数を有し、たとえばメチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ、オクチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジオクチルアミノなどを、保護された水酸基と
はベンジル、メトキシメチル、メチルチオメチル、エト
キシエチル、ベンジルオキシメチル、ピラニルなどで保
護された水酸基を、ハロアルキルとはトリフルオロメチ
ル、２．２．２−トリフルオロエチル、２゜３．３−）
リフルオロプロピル、１．１，２．２−テトラフルオロ
エチル、２，２．３．３−ｆドラフルオロプロピルなど
の炭素数１〜４個のハロアルキルを、フェノキシアルキ
ルとはフェノキシメチル、２−フェノキシエチル、３−
フェノキシプロビル、４−フェノキシブチルなどを示す
、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基として
は、該窒素原子のほかに窒素、酸素、硫黄などのへテロ
原子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、たと
えばピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどの５〜７
員環飽和環状アミノ基が含まれる。該環状アミノ基は置
換可能な位置に置換基を有していてもよく、かかる置換
基としてはアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ルフルキル、置換フェニルアルキル、アルカノイルなど
があげられる。環中に酸素、硫黄またはＮｎ　Ｉ’？　
（Ｒｌ？は水素、アルキルを示す、）を含有していても
よい縮合または非縮合の窒素含有複素環とは２−または
３−ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリ
ル、イソオキサシリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１
−メチル−２−イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ＩＨ−イミダゾリル、プリニル、キノキサリニル
、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリ
ジニル、ベンゾチアゾリル、ｌ、２−ペンズイソチアゾ
リル、ベンズオキサシリル、１．２−ベンズイソキサゾ
リル、ベンズイミダゾリル、１−メチル−２−ベンズイ
ミダゾリルなどを示す。置換フェニル、置換フェニルア
ルキルまたは置換フェノキシアルキル、置換へテロアリ
ール、置換へテロアリールアルキル、置換アロイル、置
換ヘテロアロイルの置換基としてはハロゲン、アルコキ
シ、アルキル、ニトロ、アミン、トリフルオロメチル、
カルボキシ、アルコキシカルボニルから選ばれる１〜３
個の置換基（ハロゲン、フルキル、アルコキシは前記の
定義と同じである。）を示す。

本発明の好ましい化合物としては一般式（１）の化合物
中、ＹがＮＨである化合物である。また、より好ましい
化合物群としては、６−クロロ−４メチル−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、（Ｒ）−６−
クロロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド、（Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、６
−クロロ−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド、（Ｒ）−６−クロロ−
２，２゜４−トリメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド、（Ｓ＞−６−クロロ−２，２，４
−トリメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド、６−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（
３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ＝１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、４−アセ
チル−６−クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド、６クロロー４−メチル−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミドおよびその医薬上許容される
塩類から選ばれる。

以下余白− 一般式（１）の本発明化合物は、次の方法により製造す
ることができる。

（１）−数式（１）の化合物中、ｍ、ｑ、ｓがＯの化合
物は、−数式（ｎ）の化合物またはその反応性誘導体と
一般式 ％式％（） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより製造される。

（ａ）　　−数式（ＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸
である場合、反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド
、四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ
塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、Ｏ−フ
ェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファ
イトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温下または加温下に行なわれる。なお、化合物（Ｉ［［
）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用さ
せた後、化合物（ｎ）と縮合させることもできる。たと
えば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、化
合物（■）にあらかじめ約１／２モルの三塩化リンを活
性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却または室温
下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物（Ｉ［）と室
温または加温下、好ましくは加熱還流下に反応させる。

（ｂ）　　−数式（ｎ）のカルボン酸の反応性誘導体と
して、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライドを用い
る場合、反応は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。

（ｃ）　　化合物（ｎ）の反応性誘導体として対称型酸
′無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリ
ン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫
酸混合酸無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応
は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級
塩基の存在下、冷却下、室温または加温下に行なわれる
。

（ｄ）　　化合物（Ｉ［）の反応性誘導体として酸イミ
ダゾリド、酸ピロリシト、２．４−ジメチルアニリンな
どの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室
温または加温下に行なわれる。

（ｅ）　　式（Ｉ［Ｉ）の化合物中、ＹがＮＨである化
合物は、さらに化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としてメ
チルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、ｐ−クロロフェニルエステルなどのエステルと
反応させることもでき、その反応は不活性溶媒（化合物
（ＩＩＩ）を過剰に用いて溶媒を蓋ねさせることができ
る）中、室温または加温下に、好ましくは加熱還流下に
行なわれる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、酢酸エチルなどまたはこれらの混合溶媒であり、化合
物（■）が反応性誘導体である場合、その種類により適
当に選択される。

一般式（ｆｆ）の化合物は、たとえば以下の反応経路に
従って製造することができる。

０ＯＨ （ＩＩ　ａ） （上記経路において、ＲＡはＲ５から水素を除いた基を
、Ｒ′′はエステル残基を示し、Ｚは塩素、臭素、ヨウ
素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなどの脱離基を示し、他の記号は前記と同義であ
る。） ここで、化合物（ｎａ）は、コーダート（Ｇ。

Ｃｏｕｄｅｒｔ）らの方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）　、第５４１頁、１９７９年〕に準じて得るこ
とができる。化合物（ＩＩ　ｂ＞は、化合物（ＩＩ　ａ
）をエステル化して得られる化合物（１）を、三級塩基
たとえばトリエチルアミン、もしくは無機塩たとえば炭
酸カリウムの存在下、Ｒｇ−ｚと反応させ、得られる化
合物（２）をアルカリで加水分解することによって製造
することができる。

０ＯＨ （ＩＩ　ａ） １ ＣＯＯＨ（Ｉｌｃ） （上記経路において、Ｊはアルカノイル、アロイル、ヘ
テロアロイルを、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＩＩ　ｃ）は化合物（Ｉ［ａ）を、三級塩基た
とえばトリエチルアミン、もしくは無機塩たとえば炭酸
カリウム存在下、Ｒｅ−Ｚと反応させることによって製
造することができる。

（２）−数式（Ｉ）の化合物において、ｍ、ｑ、ｓが１
である化合物は、方法（１）により得られる一般式（Ｉ
）の化合物においてｍ、ｑ、ｓが０である化合物を酸化
反応に付すことにより製造できる。

反応は通常不活性な溶媒（クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、酢酸、水など、またはそれらの混合溶媒）中、
−５０℃から室温下、好ましくは一２０℃から０℃で、
５分から２４時間、好ましくは５分から６時間で進行す
る。用いられる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸
、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイ
ン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過
酸化水素などがあげられ、通常１〜１０当量、好ましく
は１当量からやや過剰量用いる。この酸化反応はタング
ステン酸ナトリウムなどの触媒の存在下に進行させるこ
とができる。

本発明化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が異なっ
ている場合にキラルな炭素を有する群は、ラセミ混合物
として得られるが、本発明には、それぞれの光学異性体
も包含される。ラセミ混合物は所望により、その塩基性
を利用して光学活性な酸く酒石酸、ジベンゾイル酒石酸
、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸など）を用
いて常法により光学分割することができる。また、ラセ
ミ体（ｎ）を光学活性な塩基（シンコニン、シンコニジ
ン、ブルシン、キニーネ、α〜メチルベンジルアミンな
ど）を用いて光学分割して得た光学活性カルボン酸また
はその反応性誘導体と、別途に、光学活性な酸（酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファー
スルホン酸など）で分割して調製した光学活性な化合物
（Ｉ［［）とを、前述の縮合反応に付すことにより、所
望する立体配置を有する目的化合物（Ｉ）を立体選択的
に製造することができる。

幾何異性体も常法により製造することができる。

−数式（１）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、ｐ−）ルエンスｌＬ／ボン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
などの医薬上許容しうる酸付加塩とすることができる。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬とし
て許容しうる担体、賦形剤、希釈側などの添加剤と混合
して錠剤（ＩＩ衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒
、散剤、注射剤などの剤型として患者に安全に投与され
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人１日当たり０．１〜
１００■／−程度であり、これを１回または数回に分け
て投与するのが好ましい。

〔作　用〕

本発明の化合物は５　　ＨＴｓ受容体遮断作用を示し、
５−ＨＴ、＾、ドパミンＤｔ受容体に対する親和性を有
する０本発明の化合物の５　　ＨＴｓ受容体における拮
抗作用は、５−ＨＴをラットに静脈内投与して誘発され
るフォノ・ベゾルトーヤーリシュ反射（Ｊ、Ｒ，Ｆｏｚ
ａｒｄ　Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｒｅｄｅｂｅｒｇｓＡ
ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｖａｃｏｌ、第３２６巻、３６頁（
１９８４年））を抑制したことにより示される。また本
発明の化合物の５−ＨＴ、＾、ドパミンＤ２受容体に対
する親和性はそれぞれ、トリチウム化した８−０Ｈ−Ｄ
　Ｐ　ＡＴ、スビベロンをリガンドとして使用した受容
体結合試験により示された（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
４４６８５　（１９８５年）およびＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　４６，３７７（１９７７）　）。

本発明の化合物は、消化不良、遅延性胃内容排出、下痢
、消化器系不定愁訴、過敏性腸症候群、消化性潰瘍など
の消化器系諸疾患の予防、治療などおよび／または片頭
痛、群発性頭痛、不整脈または悪心、嘔吐特に制癌側投
与により誘発される悪心もしくは嘔吐、放射線治療によ
り誘発される悪心もしくは嘔吐、あるいは痴呆、うつ症
状、不安、精神病などの中枢神経系の障害、薬物乱用お
よび物質依存症などの治療、あるいはジスキネシア、老
齢期ないし脳血管障害時およびアルコール依存症にとも
なう興奮、攻撃性などの異常行動、情緒障害などの治療
に有用である。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンズ
オキサジン−８−カルボン酸１２ｇ、メタノール２００
ｍ１および濃硫酸１０ｍ１の混合物を２４時間攪拌下、
加熱還流する。反応液を冷却して析出する結晶を濾取し
、メタノールで洗浄後、乾燥すると、６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸メチル９．２ｇを得る。融点６０〜６１’Ｃ
参考例２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸メチル９．２ｇおよび炭酸
カリウム６．７ｇのジメチルホルムアミド１００■Ｉ溶
液にヨウ化メチル６．４ｇを冷却撹拌下に加え、７０℃
で２時間加熱撹拌する０反応液を水２００ｍ１に加えて
、不溶物を濾取し、水洗、乾燥すると、６−クロロ−４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸メチル７．１ｇを得る。融点
９１〜９２℃。

参考例３ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸メチル７．１
ｇおよび水酸化ナトリウム３．８ｇをメタノール５０ｍ
１および水１００ｓ＋１の混合溶媒に溶かし、７０℃で
２時間加熱撹拌する０反応液を水３００■ｌに加え、濃
塩酸６ｍｌを添加する。不溶物を濾取し、水洗、乾燥す
ると、６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸５．８
ｇを得る。

融点２０２〜２０４℃ 参考例４ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボンＨ１０ｇおよびトリエチルア
ミン６．５ｍｌのクロロホルム１００ｍ１溶液を冷却し
、攪拌下アセチルクロライド４．４ｇを加えて、室温で
２時間攪拌する０反応液に炭酸水素ナトリウム水、クロ
ロホルムを加え、有機層を分離し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると、４−アセチ
ル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸７．８ｇを得る。融点
７６〜７７℃ 上記参考例１〜４と同様にして以下の化合物が製造され
る。

６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点７６〜
７７℃ ４−ブチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点１１６
〜１１８℃ ６−クロロ−４−（２−フェニルエチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸、融点１２８〜１２９℃６−クロロ−４−（２−ク
ロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸、融点３０８℃（分解
）６−クロロ−４−（３−クロロベンジル）３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸、融点２９２℃（分解）６−クロロ−４−（４−ク
ロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸、融点１６３〜１６４
℃４−ベンゾイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点
１７５〜１７６℃ ６−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸、融点１３３〜１３５℃６−フルオロ−４−メチ
ル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボン酸、融点１６４〜１６６℃ ６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点１９２
〜１９４℃ ４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４＝ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸、融点１４３℃ ４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点２４
３℃（分解） ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸、融点１１７℃ ４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点２３５
℃（分解） ４−メチル−６−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８カルボン酸、融点
２９４℃（分解） ４−メチル−６−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸、融点１
７０〜１７２℃ ６−メタンスルホニル−４−メチル−３，４＝ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８＝カルボン酸、
融点２１５〜２１７℃ −以下余白− 実施例１ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２．１ｇおよ
びＮ−メチルモルホリン１．１ｇのジメチルホルムアミ
ド５０−１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロロ炭
酸イソブチル１．５ｇを加えて、１時間攪拌を続ける。

この反応液に３−アミノキヌクリジン１．６ｇを加えて
、室温で５時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エ
チルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール性
塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る
。融点１６２℃（分解）実施例２ ４−アセチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン＃３．７５ｇ
およびＮ−メチルモルホリン１，５ｇのジメチルホルム
アミド５０ｍ１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロ
ロ炭酸イソブチル２．２ｇを加えて、１時間攪拌を続け
る。この反応液に、３アミノキヌクリジン２．４ｇを加
えて、室温で５時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて、有機層を分離し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノ
ール性塩酸で処理して塩酸塩とし、イソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、４−アセチル６−クロロ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を
得る。融点１５５℃（分解） 実施例３ ６−クロロ−２，２，４−）サメチル−３，４−ジ゛ヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸１．５３ｇを酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、トリエチ
ルアミン０．８４８ｇを加え、水冷下−１０〜−５℃で
ピバロイルクロライド０．７９４ｇを滴下する。同温度
で１５分間攪拌したのち、−１０〜−５℃で３−アミノ
キヌクリジン０．９０６ｇを加え、室温で１時間攪拌す
る０反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮する。

残香にエタノール性塩酸を加え、析出する結晶を濾過後
、エタノールから再結晶すると、無色結晶の６−クロロ
−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２６６℃
（分解）実施例４ ６−クロロ−２，２，４−）ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
１．５３　ｇを酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、トリエチ
ルアミン０．８４８　ｇを加え、水冷下−１０〜−５℃
でピバロイルクロライド０．７９４ｇを滴下する。同温
度で１５分間攪拌したのち、−１０〜−５℃で（Ｒ）−
３−アミノキヌクリジン０．９０６　ｇを加え、室温で
１時間攪拌する。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残香にエタノール性塩酸を加え
、析出する結晶を濾取後、エタノールから再結晶すると
、無色結晶の（Ｒ）−６−クロロ−２，２，４−トリメ
チル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド・塩酸塩を得る。融点２７２℃（分解）、〔α〕。−
−３，６°　（ｃ　＝　０．５、水）実施例５ ６−クロロ−２，２，４−）ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
１．５３ｇを酢酸エチル３０−１に溶解し、トリエチル
アミン０．８４８ｇを加え、水冷下−１０〜−５℃でピ
バロイルクロライド０．７９４ｇを滴下する。同温度で
１５分間攪拌したのち、−１０〜−５℃で（Ｓ）−３−
アミノキヌクリジン０．９０６　ｇを加え、室温で１時
間攪拌する０反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮する。残香にエタノール性塩酸を加え、析
出する結晶を濾取後、エタノールから再結晶すると、無
色結晶の（Ｓ）−６−クロロ−２，２，４−トリメチル
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・
塩酸塩を得る。融点２７３℃（分解）、〔α）ｓ＝＋３
．４°　（Ｃ−０，５、水）実施例６ ロークロロー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４＝ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸５ｇおよびＮ−メチルモル
ホリン２．８ｇのジメチルホルムアミド５０−１溶液を
５℃以下に冷却し、攪拌下、クロロ炭酸イソブチル３．
３ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応液に３
−アミノキヌクリジン３．７ｇを加えて、室温で２時間
攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加えて有
機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。１
媒を減圧留去し、残香をエタノール性塩酸で処理して塩
酸塩とし、エタノール−酢酸エチルから再結晶すると、
６−クロロ−Ｎ−’（３−キヌクリジニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド・塩酸塩を得る。

融点２１２〜２１４℃ 実施例７ ロークロロー４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸５ｇおよびＮ
−メチルモルホリン２．８ｇのテトラヒドロフラン１７
０ｍ１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロロ炭酸イ
ソブチル３．０ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。こ
の反応液に（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン２．８ｇを
加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、
酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香を酢酸エチ
ルから再結晶すると、（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを
得る。融点１８６〜１８７℃、〔α〕。−＋　１６．７
°　（Ｃ＝１、エタノール）実施例８ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸５ｇおよびＮ
−メチルモルホリン２．８ｇのテトラヒドロフラン１７
０ｍ１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロロ炭酸イ
ソブチル３．０ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。こ
の反応液に（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン２．８ｇを
加え、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を酢酸エチル
から再結晶すると、（Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得
る。融点１８６〜１８７℃、〔α〕。−−１６，２２°
　（Ｃ＝１、エタノール）実施例９ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸５ｇおよびＮ
−メチルモルホリン２．８ｇのテトラヒドロフラン１７
０鋼ｌ溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロロ炭酸イ
ソブチル３．０ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。こ
の反応液にＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン２．５
５　ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトＩ
Ｊウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金
をエタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、イソプロピ
ルアルコールから再結晶すると、６−クロロ４−メチル
−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点１９５〜１９７
℃ 実施例１０ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン１１３、５　ｇお
よびＮ−メチルモルホリン３．３ｇのテトラヒドロフラ
ン１００ｍ＋１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、クロ
ロ炭酸イソブチル２．３ｇを加えて、３０分間攪拌を続
ける。この反応液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ン３ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
フマール酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、
エタノールから再結晶すると、６−クロロ４−メチル−
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・フマル酸塩を得る。融点２３２〜２３３℃ 実施例１１ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２．３ｇおよび
トリエチルアミン２．８ｇの酢酸エチル３０ｍ１溶液を
５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド１．
３ｇを加えて、３０分間撹拌を続ける。この反応液に３
−アミノ−１−ベンジルピペリジン２．１ｇを加えて、
室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチ
ルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピルアル
コールから再結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ
−（１−ベンジル−３−ピペリジル）３．４−ジヒドロ
−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−エルボキサミ
ドを得る。融点１０９〜１１０℃ 実施例１２ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．３０ｇお
よびトリエチルアミン１．１５　ｇの酢酸エチル２０ｍ
１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロラ
イド０．７９ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この
反応液に８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−アミンｏ、　ｓ　ｏ　ｇを加えて、室温
で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを
加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピルアルコー
ルから再結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミドを得る。融点１８３〜
１８５℃ 実施例１３ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５ｇおよ
びトリエチルアミン４．０ｇの酢酸エチル６０ｍ１溶液
を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド２
．７ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応液に
２−アミノメチル−１−エチルピロリジン２．５ｇを加
えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール
性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールから再結晶す
ると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（（１−エチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩を得る。融点１９７℃（分解） 実施例１４ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５ｇおよ
びトリエチルアミン４．０ｇの酢酸エチル６０−１溶液
を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド２
．７ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応液に
２−アミノメチル−１−ブチルピロリジン３．１ｇを加
えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール
性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールから再結晶す
ると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（（１−ブチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩を得る。融点１５８〜１５９℃ 実施例１５ ４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−力Ｊレボン酸２．０ｇ
およびＮ−メチルモルホリン１．４６ｇのテトラヒドロ
フラン１００ｍ１ｔ９液を５℃以下に冷却し、攪拌下、
クロロ炭酸イソブチル０．９９ｇを加えて、３０分間攪
拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン１．
０７ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
フマル酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エ
タノールから再結晶すると、４−ベンジル−６−クロロ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・
フマル酸塩を得る。融点２３７〜２３９℃ 実施例１６ ４−ベンゾイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２．０ｇ
およびトリエチルアミン１．２７　ｇの酢酸エチル６０
ｍ１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロ
ライド０．８６　ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。

この反応液に３−アミノキヌクリジン０．７９ｇを加え
て、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸
エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を酒石酸エタノ
ール溶液で処理して酒石酸塩とし、イソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、４−ベンゾイル−６−クロロ−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）　−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・
フマル酸塩を得る。融点１９７℃（分解） 実施例１７ ロークロロー４−エチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．４ｇおよび
トリエチルアミン１．　Ｌ　７　ｇの酢酸エチル５０＋
１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロラ
イド０．７９ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この
反応液に３−アミノキヌクリジン０．７３ｇを加えて、
室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチ
ルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処
理してフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すると、
６−クロロ−４−エチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点２０９
〜２１１℃実施例１８ ６−クロロ−４−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン１１２、０　ｇ
およびトリエチルアミン１．５０　ｇの酢酸エチル５０
＃１溶液を５℃以下に冷却し、撹拌下、ピバロイルクロ
ライド０．８９　ｇを加えて、３０分間撹拌を続ける。

この反応液に３−アミノキヌクリジン０．９３　ｇを加
えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処
理してフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すると、
６−クロロ−４−ブチル−Ｎ−（３キヌクリジニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１９３〜
１９４℃実施例１９ ５−りｏｏ−４−イソブチル−３，４−’、；ヒドロー
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２、
Ｏｇおよびトリエチルアミン１．５０ｇの酢酸エチル５
０層１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルク
ロライド０．８９　ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける
。この反応液に３−アミノキヌクリジン０．９３ｇを加
えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エ
タノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、６−クロロ−４−イソブチル−Ｎ−（
３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・フマル酸
塩を得る。融点２０４〜２０６℃ 実施例２０ ６−クロロ〜４−（４−フルオロベンジル）＝３．４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸２．０ｇおよびトリエチルアミン１．２５ｇの酢
酸エチル５０＋ａｌ溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、
ピバロイルクロライド０．７５ｇを加えて、３０分間攪
拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン０．
７８ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
フマル酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エ
タノールから再結晶すると、６−クロロ−４−（４−フ
ルオロベンジル）−Ｎ−（３〜キヌクリジニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ヘンズオキサジンー８−
カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１９１〜１９
２℃ 実施例２１ ６−り００−４−　（４−メトキシベンジル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸２．０ｇおよびトリエチルアミン１．２４ｇの
酢酸エチル５０＋＋＋　１溶液を５℃以下に冷却し、攪
拌下、ピバロイルクロライド０．７４　ｇを加えて、３
０分間攪拌を続ける。この反応液に３〜アミノキヌクリ
ジン０．７７　ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸
水素ナトリウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残金をフマル酸エタノール溶液で処理してフマル酸
塩とし、エタノールから再結晶すると、６−クロロ−４
−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１
５９〜１６１℃ 実施例２２ ６−クロロ−４−（２−フェニルエチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸１．０ｇおよびトリエチルアミン０．６７　ｇの酢
酸エチル４０１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバ
ロイルクロライド０．４０ｇを加えて、３０分間攪拌を
続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン０．４２
　ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウ
ム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフ
マル酸エタノールで処理してフマル酸塩とし、エタノー
ルから再結晶すると、６−クロロ−４（２−フェニルエ
チル）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド・フマル酸塩を得る。融点１８５〜１８６℃ 実施例２３ ６−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸１．５ｇおよびトリエチルアミン０．９４　ｇの酢
酸エチル４０−１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピ
バロイルクロライド０．５６ｇを加えて、３０分間攪拌
を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン０．５
９ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウ
ム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフ
マル酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタ
ノールから再結晶すると、６−クロロ−４−（４−クロ
ロベンジル）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・フマル酸塩を得る。融点２２３〜２２５℃ 実施例２４ ６−クロロ−４−（２−クロロベンジル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸２．０ｇおよびトリエチルアミン１．２５ｇの酢酸
エチル５０ｍ１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバ
ロイルクロライド０．７４ｇを加えて、３０分間攪拌を
続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン０．７８
ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフマ
ル酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタノ
ールから再結晶すると、６−クロロ−４−（２−クロロ
ベンジル）　−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド・フマル酸塩を得る。融点２２０〜２２２℃ 実施例２５ ６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．１ｇの
トリエチルアミン１．０６　ｇおよび酢酸エチル４０ｍ
１溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロラ
イド０．６３ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この
反応液に３−アミノキヌクリジン０．６６　ｇを加えて
、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エ
チルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処
理してフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すると、
６−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点２０
１℃（分解）実施例２６ ローブロモー４−メチル−３，４−ジヒドロー２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．１ｇのト
リエチルアミン１．０６ｇおよび酢酸エチル４０ｍ１ｉ
液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド
０．６３ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応
液に３−アミノキヌクリジン０．６６ｇを加えて、室温
で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを
加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。

溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処
理してフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すると、
６−プロモー４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１９８
℃（分解）実施例２７ ４．６−シメチルー３．４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸１．１ｇのトリエチル
アミン１．０６ｇおよび酢酸エチル４０ｍ１溶液を５℃
以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド０．６３
　ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応液に３
−アミノキヌクリジン０．６６ｇを加えて、室温で２時
間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加えて
有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処
理してフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すると、
４．６−ジメチルＮ−（３−キヌクリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点２３４℃（分解
） 実施例２８ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．５ｇのトリ
エチルアミン１．３４　ｇおよび酢酸エチル４（１ｍｌ
溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライ
ド０．７９　ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この
反応液に１−（２−アミノエチル）モルホリン０．８６
ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタ
ノール−塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールから再
結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−モル
ホリノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。

融点１９０〜１９１℃実施例２９ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボンＭ　１．５　ｇ
のトリエチルアミン１．３４　ｇおよび酢酸エチル４Ｑ
ｅｅｌ溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルク
ロライド０．７９ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。

この反応液に１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．
８５ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
エタノール−塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−
ピペリジノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る
。融点１３７〜１３９℃実施例３０ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．５ｇのトリ
エチルアミン１．３４　ｇおよび酢酸エチル４０＋ｍｌ
溶液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライ
ド０．７９ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反
応液に１−（２−アミノエチル）ピロリジン０．７７ｇ
を加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水
、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると、６−クロ
ロ−４−メチル−Ｎ　　（２（１−ピロリジニル）エチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミドを得る。

融点８８〜８９℃ 実施例３１ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸１．５ｇのト
リエチルアミン１．３４ｇおよび酢酸エチル４０ｍ１溶
液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド
０．７９　ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反
応液に３−アミノメチル−１−ベンジルモルホリン０．
９１ｇを加えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
エタノール−塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（（１
−ベンジル−３−モルホリニル）メチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩を得る。融点１５４〜１５６℃ 実施例３２ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸３．０ｇのジ
クロロエタン５０＋１ｉ液にチオニルクロライド１．７
ｇを加え、１時間攪拌する。この反応液を濃縮して、未
精製の６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロラ
イド３．１ｇを得る０次に、３−ヒドロキシキヌクリジ
ン１．４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍ１溶液を０℃以
下に冷却し、攪拌下１５％ｎ−ブチルリチウムーヘキサ
ン溶液５ｍｌを３０分間攪拌後、先の６−クロロ−４−
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボン酸クロライド３．１ｇを加え、さ
らに１時間攪拌する。この反応液を、炭酸水素ナトリウ
ム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフ
マル酸エタノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタ
ノールから再結晶すると、６−クロロ−４−エチル−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシレート・フマ
ル酸塩を得る。融点１６７〜１６８℃ 実施例３３ ４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボンｔｌ１２．０ｇのトリエチ
ルアミン２．５ｇおよび酢酸エチル５０１溶液を５℃以
下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド１．２ｇを
加えて、３０分間攪拌を続ける。

この反応液に３−アミノキヌクリジン１．２６ｇを加え
て、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸
エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エタ
ノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタノールから
再結晶すると、４−アセチル−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１
９６〜１９７℃ 実施例３４ ４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸５．０ｇの
トリエチルアミン５．６ｇおよび酢酸エチル８０−１溶
液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド
２．５２ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応
液に３−アミノキヌクリジン２．６５　ｇを加えて、室
温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチル
を加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピルエーテルから再
結晶すると、４−アセチル−６−ニトロＮ−（３−キヌ
クリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミドを得る。融点２８０
ｔ（分解）−以下余白一 実施例３５ ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４＝ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸２．０ｇのトリエチルアミ
ン５．１ｇおよび酢酸エチル５０−１溶液を５℃以下に
冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド１．４６ｇを加
えて、３０分間攪拌を続ける。

この反応液に３−アミノキヌクリジン１．５３　ｇを加
えて、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をフマル酸エ
タノール溶液で処理してフマル酸塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・フマル酸塩を得る。融点１
７８〜１８０℃ 実施例３６ ４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．０ｇのト
リエチルアミン５．１ｇおよび酢酸エチル５０ａ＋１溶
液を５℃以下に冷却し、攪拌下、ピバロイルクロライド
２．３ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。この反応液
に３−アミノキヌクリジン２．４ｇを加えて、室温で２
時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加え
て有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピルエーテルから
再結晶すると、４−メチル−６−二トローＮ−（３−キ
ヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミドを得る。融点２２４
〜２２６℃ 実施例３７ ４−メチル−６−ニトロ−Ｎ＝（３−キヌクリジニル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド１．８ｇのメタノール５０＋＋１
溶液にラネーニッケル１．０ｇを加え、水素気流下常圧
還元を行なう。触媒を濾過後、溶媒を減圧留去すると、
６−アミノ−４−メチルＮ−（３−キヌクリジニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミドを得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；ｌ）Ｉ）Ｉｍ）　：δ
＝２．８８（ｓ、３Ｈ）３．３２（ｔ、２Ｂ）、　４．
３２（ｔ、２１（）、　６．１３（ｄ、ＩＨ）、　６．
８２（ｄ。

ＩＨ）、　７．９〜８．２（ｂｒ、ＩＨ）実施例３８ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２．０ｇのＮ−
メチルモルホリン１．１ｇおよびジメチルホルムアミド
１０鋼１とテトラヒドロフラン２０−１の溶液を−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルクロロホルメ
ート１．２ｇを加えて、２５分間攪拌を続ける。この反
応液に（Ｒ）　−（＋）　−２−アミノメチル−１−ノ
ニルピロリジン２．０ｇを加えて、室温で２時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸水素す）
＋Ｊウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残
金をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製
すると、（Ｒ）−（＋）−６−クロロ−４−メチルーＮ
−［（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミドを油状物質として得る。　〔α〕。＝　＋
　５８．３°　（ｃ＝１、メタノール） 実施例３９ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４〜ベンズオキサジン−８−カルボン酸２、２８　ｇ
のトリエチルアミン３ｍｌおよびジメチルホルムアミド
１ＯＩｌｌとテトラヒドロフラン５０ｎ＋１の溶液を−
１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルクロロホ
ルメート１．４５ｍ１を加えて・２０分間攪拌を続ける
。この反応液に（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１
−ブチルピロリジン１．７ｇを加えて、室温で４時間攪
拌する０反応液を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸水素
ナトリウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精
製すると、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（（１−ブチル−２−
ピロリジニル）メチルツー６−クロロ＝４−メチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８−
カルボキサミドを油状勧賞として得る。〔α〕。＝　＋
　６２．７°　（Ｃ＝１、メタノール） 実施例４０ ４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸６．０ｇのＮ
−メチルモルホリン５ｇおよびジメチルホルムアミド３
０ｍ１とテトラヒドロフラン２０―ｌの溶液を−１５〜
−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルクロロホルメー
ト３．４ｇを加えて、２５分間攪拌を続ける。この反応
液に２−アミノメチル−１−ブチルピロリジン３．９ｇ
を加えて、室温で４時間攪拌する０反応液を減圧濃縮し
、得られる残金に炭酸カリウム水、酢酸エチルを加えて
有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピルエーテルで再結
晶すると、Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニル）メ
チルツー４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
を得る。融点８８〜８９℃ 実施例４１ ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸３ｇのＮ−メチルモルホリ
ン２．４ｇおよびジメチルホルムアミド７ｍｌとテトラ
ヒドロフラン１５ｍ１の溶液を−１５〜−２０℃に冷却
し、攪拌下、イソブチルクロロホルメート２．１ｇを加
えて、２０分間攪拌を続ける。この反応液に２−アミノ
メチル−１−ブチルピロリジン２．４ｇを加えて、室温
で４時間攪拌する０反応液を減圧濃縮し、得られる残金
に炭酸カリウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
すると、Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチ
ルツー４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８＝カルボキサミドを得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｚ；１）Ｉ）１１）　’δ
＝０．９（ｔ、３Ｈ）。

２．９（ｓ、３０）、　３．３（ｔ、２Ｈ）、　４．３
８（ｔ、２Ｈ）、　６．６〜７．６（ｍ、３Ｈ）、　７
．９〜８．３（ｂｒ、ＩＨ）実施例４２ ４−メチル−６−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８力ルボン酸２ｇの
Ｎ−メチルモルホリン１．１ｇおよびジメチルホルムア
ミド フラン１０ｍｌの溶液を−１５〜−２０℃に冷却し、攪
拌下、イソブチルクロロホルメート１ｇを加えて、２０
分間攪拌を続ける．この反応液に２−アミノメチル−１
−ブチルピロリジン１．１５ｇを加えて、室温で４時間
攪拌する．反応液を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸カ
リウム水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を減圧留去し、残金
にイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取すると、Ｎ−
［（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチルツー４−メ
チル−６−スルファモイル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
１．４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得る
．融点１４４〜１４５℃ 実施例４３ ４−メチル−６−メチルチオ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−１．４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸０．８ｇ
のＮ−メチルモルホリン０．５ｇおよびジメチルホルム
アミド５ｍｌとテトラヒドロフラン５＋ｉｌの溶液を−
１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルクロロホ
ルメート０．　４　５　ｇを加えて、２０分間攪拌を続
ける．この反応液に２−アミノメチル−１−ブチルピロ
リジン０．　５　２　ｇを加えて、室温で４時間攪拌す
る．反応液を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸カリウム
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する．溶媒を減圧留去すると、Ｎ−〔
（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチル〕−４−メチ
ル−６−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｈｉＰＩ）Ｉｔ）　：δ−０
，９（ｔ、３Ｈ）。

２．４６（ｓ、３Ｈ）、　２．９（ｓ、３Ｈ）、　３．
３（ｔ、２Ｍ）、　４．３６（ｔ、２Ｈ）。

６．６７（ｄ、ＩＨ）、　７．４２（ｄ、ＩＦＩ）、　
７．９〜８．３（ｂｒ、ＩＨ）実施例４４ Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチル〕−４
−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド２ｇのメタ
ノール１５０ｓ＋１溶液にパラジウム炭素０．７ｇを加
え、水素気流下常圧還元を行なう、触媒を濾過後、溶媒
を減圧留去し、残金をフマル酸エタノール溶液で処理し
てフマル酸塩とし、エタノール再結晶すると、６−アミ
ノ−Ｎ−（（１−７”チル−２−ピロリジニル）メチル
〕−４−メチルー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド・２フマル酸塩を
得る。融点１６０〜１６１’Ｃ（分解）実施例４５ ６−クロロ−２，２−’；フェニルー４−メチル２．３
−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン８−カルボン酸
０．３ｇを酢酸エチル１０ｍ＋１に熔かし、トリエチル
アミン０．１６　ｇを加え、水冷下１０〜−５℃でピバ
ロイルクロライド０．０９８ｇを滴下し、同温度で１５
分間攪拌した後、−１０〜−５℃で３−アミノキヌクリ
ジン０．１０３　ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
、残金にエタノール性塩酸を加え、析出した結晶を濾取
後、エタノールから再結晶して無色結晶の６−クロロ２
．２−ジフェニル−４−メチル−Ｎ−（３キヌクリジニ
ル）−２３−ジヒドロ−１，４−ペンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点１９２〜１９４
℃ 実施例４６ ロークロロー４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２ｇのＮ−メ
チルモルホリン１．３ｇおよびジメチルホルムアミド１
０＋＊１とテトラヒドロフラン２０ｍ１の溶液を−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルクロロホルメ
ート１．２ｇを加えて、２０分間攪拌を続ける。この反
応液に（Ｓ）−（−）＝２−アミノメチル−１−ブチル
ピロリジン１．４ｇを加えて、室温で４時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸カリウム水、
酢酸エチルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離精製すると、（Ｓ
）−（−）−Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−６−クロロー４メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
を油状物質として得る。　〔α〕。−−６３，７°　（
Ｃ＝１、メタノール） 実施例４７ ４−メチル−６−メチルスルフォニル−３，４ジヒドロ
−２Ｈ−１，４〜ベンズオキサジン８−カルボン酸２５
０■のＮ−メチルモルホリン１８６ｔｒｔおよびジメチ
ルホルムアミド４ｍｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの溶
液を−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下、イソブチルク
ロロホルメート１２６■を加えて、２０分間攪拌を続け
る。この反応液に２−アミノメチル−１−ブチルピロリ
ジン１４４■を加えて、室温で４時間攪拌する。反応液
を減圧濃縮し、得られる残金に炭酸カリウム水、酢酸エ
チルを加えて有機層を分離し水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金にイソプロピルエ
ーテルを加え結晶を濾取すると、Ｎ−（（１−ブチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−４−メチル−６−メチル
スルフォニル＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミドを得る。融点１１０
〜１１２℃ 実施例４８ ６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ１．４−ベ
ンゾチアジン−８−カルボン酸１．８ｇ（０，００７３
９モル）を酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、トリエチルア
ミン１．０５　ｇを加え、−１０〜−５℃で攪拌しなが
らピバロイルクロライド０．８９１ｇを滴下した後、同
温度で３０分間攪拌した。次に、３−アミノキヌクリジ
ン１．１２　ｇ、酢酸エチル１５ｍ１の溶液を−１０〜
−５℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、結晶性の残
金を酢酸エチルから再結晶して無色結晶のＮ−（３−キ
ヌクリジニル）−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド
を得る。融点１９５〜１９６℃実施例４９ ６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾチアジン−８−カルボン酸１．８ｇ（０，００７
３９モル）を酢酸エチル３０−１に溶解し、トリエチル
アミン１．０５　ｇを加え、−１０〜−５℃で攪拌しな
がらピバロイルクロライド０．８９１　ｇを滴下した後
、同温度で３０分間攪拌する。次に、２−（アミノメチ
ル）−１−ブチルピロリジン１．３９ｇを−１０〜−５
℃で加え、室温で１時間攪拌した０反応液を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残金をイソプロ
ピルエーテルで結晶化させ、濾取した後、イソプロピル
エーテルから再結晶して無色結晶のＮ−（１−ブチル２
−ピロリジニル）メチル−６−クロロ−４−メチル−２
，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−８−カルボ
キサミドを得る。融点１０８〜１０９℃ 以下余白− 上記と同様の方法により、次の化合物が製造される。

◎　６−クロロ−２，３，４−トリメチル−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ＝１．４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド◎　６−クロロ−３，
４−ジメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド◎　６−クロロ−２，２，３，３，４−ペン
タメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド ◎　６−クロロ−３，３，４−１−リメチルーＮ−（３
−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−，１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ◎　６−クロ
ロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−４Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジメチル−Ｎ−（３キヌクリ
ジニル）−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−Ｎ−（３キヌクリ
ジニル）−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド ◎　６−りＯｌ：ｌ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）＝２
Ｈ−１，４−ヘンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−４−メチル−２，３−ジフェニル−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，３，４−トリメチル−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ヘンジチアジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）２．３−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド◎　６−クロロ−４−（Ｎ
、Ｎ−ジエチルカルツマモイル）−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８カルボキサミド ◎　６−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｌ４−ヘンズオキ
サジンー８−カルボキサミド◎　４−メチル−６−ミド
キシーＮ＝（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド◎　６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸３−キヌ
クリジニル ◎　６−クロロ−２，３，４−！−リメチルー３．４−
ジヒドロー２Ｈ−１，４−ヘンズオキサジン８−カルボ
ン酸３−キヌクリジニル ◎　６−クロロ−２，３，４−４リメチルーＮ（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２．１〕オクト−３−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド◎　６−クロロ−４−メチル−
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８〜カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，３，４−１−リメチルーＮ−（９
−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−
イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド◎　６−クロロ−２，３，４
−トリメチル−Ｎ（１−ヘンシル−４−ピペリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，３，４−トリメチル−Ｎ−（２−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）エチル〕＝３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド ◎　６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−アミノ−４−
チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２８−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，３，４−トリメチル−Ｎ（２−ア
ミノ−４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチル〕
−６−メタンスルホニル−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド 製剤例１ 実施例１の化合物　　　　　　　　１０．０■乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　３０６０■トウモロコシデ
ンプン　　　　　　１９，８■結晶セルロース　　　　
　　　　　２８６０■タルク　　　　　　　　　　　　
　　　２．０■ステアリン　マグネシウム　　　　　０
．２■全　　　量　　　　　　　　　　　　　９０，０
■実施例１の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよ
び結晶セルロースを混合し、トウモロコシデンプンの一
部を糊液として練合造粒し、５０℃で３時間乾燥する。

乾燥物を２４メソシユの篩を通した後、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠機で
直径６．０　ｍｓの杵を用いて１錠当たり９０■の錠剤
を製造する。次に、この錠剤にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび酸化チタンをフィルムコーティング
基剤として、１錠当たり５■のコーティングを施す。

製剖例２ 実施例１の化合物　　　　　　　　　５．０■塩化ナト
リウム　　　　　　　　　１８．０■注射用蒸留水　　
　　　　　　全量　２．０ｍｌ塩化ナトリウムを約８０
部の注射用蒸留水に溶解させ、ついで実施例１の化合物
を加えて溶解後、全量（１００部）とする。メンブラン
フィルタ−（０，２μｍ）を用い、濾過後２ｍｌ容のア
ンプルに充填し、−１１５℃、３０分間滅菌して製造す
る。

〔発明の効果〕

薬理試験ｌ：フオンベゾルドーヤーリシシュ反射（Ｖｏ
ｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ　ｒｅｆｌｅｘ）に対
する拮抗作用 Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｓｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３２６巻、３６頁（１９８
４年）に記載のフオザード（Ｆｏｚａｒｄ）の方法に従
って麻酔されたラットにおけるセロトニンより誘発され
たフオンベゾルドーヤーリッシエ反射に対する拮抗作用
を指標として本発明の化合物の５−ＨＴ３受容体遮断作
用を評価した。

体重３５０〜４５０ｇの雄性ウィスターラットをウレタ
ン１．２５ｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し、人外頚
静脈に静注用カニユーレ、左大腿動脈に血圧および心拍
数測定用カニユーレを挿入した。

セロトニン２０μｇ／ｋｇの静脈内投与により惹起され
る反射性徐脈に対する本発明の化合物（静脈内投与、５
分前処置）の拮抗作用を調べ、最大活性の５０％拮抗に
要する投与量（ＥＤＳ。）を求め、結果を第１表にまと
めた。

第　　　１　　　表 ０．１１ 薬理試験２：ドバミンＤ２結合試験 特異的ドパミンＤ２受容体結合試験をヨーロピアン・ジ
ャーナル・オプ・ファーマコロジー、第４６巻、第３７
７頁、１９７７年に記載の方法に準じて行なった。

９〜１０週令のウィスターラット線条体より粗シナプト
ソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍ
Ｍ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マ
グネシウム、１０μＭノ々ルギリン（Ｐａｒｇｙｌｉｎ
ｅ）および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１〕に懸濁して実験に用いた
。

次に、シナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合
物とトリチウム化したスピペロン（終濃度０．２ｎＭ）
を加え、３７℃で２０分間反応させた。反応後、反応液
をホワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引濾過し
、５ＱｍＭ）リスー塩＃！Ｉｌｌ衝液（ｐＨ７，７）で
フィルターを洗った後、フィルター上に残った放射能活
性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特
異的結合を１０−’Ｍ（±）−スルピリド存在下で決定
する。

５０％抑制濃度（ＩＣｓ。）をグラフ的に求めた。

第２表に試験結果を示す。

薬理実験３：セロトニンＩＡ結合試験 特異的セロトニンＩ　Ａ　（５ＨＴ＋ａ）受容体結合試
験を、ジャーナル・オブ・ザ・ニューロケミストリイー
、第４４巻、第１６８５頁、１９８５年に記載の方法に
準じて行なった。

９〜１０週令ウィスターラット海馬より粗シナプトソー
ム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁して実験に用い
た。

次に、シナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験化合
物とトリチウム化した８−０Ｈ−ＤＰＡＴ（終濃度０．
２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分反応させた０反応後、
反応液をホワソトマンＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引
濾過し、５０ｍＭ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）で
フィルターを洗った後、フィルター上に残った放射能活
性を液体シンチレーシッンカウンターで測定した。非特
異的結合を１０−’Ｍセロトニン（５−ＨＴ）存在下で
決定する。

５０％抑制濃度Ｎｃｓ。） をグラフ的 に求めた。

第２表に試験結果を示す。

第　　　２　　　表 ３９　　　　　６．３ｘｌ　　Ｏ−’　　　　　　　４
．２ｘｌ　　Ｏ試験化合物をｄｄｙマウスに経口投与（
３００■／ｋｇ）および腹腔的投与（１００■／−）シ
た場合、５日間異常は認められなかった。

本発明の一般式（１）の化合物、その異性体、塩はすぐ
れた５−ＨＴ３受容体拮抗作用、および５　　ＨＴＩＡ
受容体および／またはドパミンＤ２受容体遮断作用を有
し、医薬として有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または
   異なって水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フ
   ェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリー
   ル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置
   換ヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ＾１、Ｒ
   ＾２の一方とＲ＾３、Ｒ＾４の一方とが結合して単結合
   を形成する。Ｒ＾５は水素、アルキル、アルカノイル、
   アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロ
   アロイル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、
   カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル、アミノ
   アルキル、モノまたはジ置換アミノアルキルを示すか、
   またはＲ＾５はＲ＾１、Ｒ＾２の一方と結合して単結合
   を形成してもよい。Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８は同一また
   は異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
   ミノ、アシルアミノ、モノまたはジアルキル置換アミノ
   、水酸基、保護された水酸基、ニトロ、ハロアルキル、
   シアノ、−Ｓ（Ｏ）＿ＬＲ＾１＾８（Ｒ＾１＾８はアル
   キル、フェニル、置換フェニルを、ｌは０、１、２を示
   す。）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾
   ９、Ｒ＾２＾０は同一または異なって水素、アルキルを
   示す。）を、Ｘは酸素または硫黄を、Ｙは酸素またはＮ
   −Ｒ＾１＾０（Ｒ＾１＾０は水素、アルキルを示す。）
   を、Ｒ＾９は式▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ
   は０、１を、 ｎは０、１、２を示す）、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ｐは０、１、２を、ｑは０、１を、Ｒ＾１＾１はアル
   キル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェ
   ノキシアルキル、置換フェノキシアルキルを、Ｒ＾１＾
   ２は水素、アルコキシを示す。）、▲数式、化学式、表
   等があります▼（ｓ、ｔはそれぞれ ０または１を、Ｒ＾１＾３はアルキル、フェニルアルキ
   ル、置換フェニルアルキルを示す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾４、Ｒ＾
   １＾５は同一または異なって水素、アルキル、フェニル
   アルキル、置換フェニルアルキルを示すか、またはＲ＾
   １＾４とＲ＾１＾５は結合して隣接する窒素原子ととも
   に複素環を形成する基を示し、ｖは１〜８の整数を示す
   。）または▲数式、化学式、表等があります▼〔環Ａは
   環中に酸素、 硫黄またはＮ−Ｒ＾１＾７（Ｒ＾１＾７は水素、アルキ
   ルを示す。）を含有していてもよい縮合または非縮合の
   窒素含有複素環基を、Ｒ＾１＾６は水素、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、フェニルアルキル、置換フェニ
   ルアルキル、アミノ、モノまたはジアルキル置換アミノ
   、アシルアミノを、ｗは１、２、３、４を示す。〕を示
   す。） により表わされるベンズアジン化合物、その幾何異性体
   、光学異性体および医薬上許容される塩類。
2. （２）ＹがＮＨである請求項１記載の化合物。
3. （３）６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジ
   ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
   サジン−８−カルボキサミド、（Ｒ）−６−クロロ−４
   −メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
   サミド、（Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（３−
   キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
   ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、６−クロロ−
   ２，２，４−トリメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
   −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
   −８−カルボキサミド、（Ｒ）−６−クロロ−２，２，
   ４−トリメチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
   ルボキサミド、（Ｓ）−６−クロロ−２，２，４−トリ
   メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
   ミド、６−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−キヌクリ
   ジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
   キサジン−８−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（３
   −キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
   −ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、４−アセチ
   ル−６−クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
   ルボキサミド、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（８−メ
   チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
   ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
   ジン−８−カルボキサミドおよび医薬上許容される塩類
   から選ばれる請求項１記載の化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各記号は請求項１にて定義したものと同義であ
   る。） により表わされるベンズアジン化合物、その幾何異性体
   、光学異性体または塩類、あるいはその反応性誘導体。
5. （５）請求項１の化合物および医薬上許容される担体か
   らなる医薬組成物。