JPH04226980A

JPH04226980A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH04226980A
Application number: JP3110380A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Hiroaki Hayashi; 裕晃林; Keiichi Miwa; 三輪　慶一; Akio Ishii; 石井　昭男; Shunji Ichikawa; 俊司市川; Ichiro Miki; 一郎三木
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1990-05-23
Filing date: 1991-05-15
Publication date: 1992-08-17
Anticipated expiration: 2016-01-09
Also published as: EP0458636B1; ES2075350T3; CA2043071C; DE69111138T2; DK0458636T3; EP0458636A1; DE69111138D1; CA2043071A1; ATE124944T1; GR3017243T3; US5248684A; JP3122671B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン−３（以下
、５−ＨＴ３　という）拮抗活性を示し、医薬品として
有用である複素環式化合物に関する。【０００２】【従来の技術】５−ＨＴ３　拮抗剤は、嘔吐抑制、抗不
安、精神障害抑制、片頭痛抑制作用等を持つことが知ら
れている〔トレンズ　イン　ファーマコロジカル　　サ
イエンシス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）８巻、５０１頁、（
１９８７年）　；以下ＴＩＰＳという〕。とくに、５−
ＨＴ３　拮抗剤は既存の嘔吐抑制作用を有するドーパミ
ン拮抗剤では無効といわれるシスプラチン等制がん剤の
副作用による嘔吐に対して効果を有することから、新し
いタイプの嘔吐抑制剤として期待されている〔ブリティ
シュ　　ジャーナル　　オブ　　キャンサー（Ｂｒ．　
Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ）　５６巻，１５９頁（１９８７年
）〕。【０００３】５−ＨＴ３　拮抗剤として前述のＴＩＰＳ
の中には、例えばインドール誘導体のＩＣＳ２０５−９
３０　あるいはインダゾール誘導体のＢＲＬ４３６９４
等が記載されている。【０００４】【化２】【０００５】特開昭６０−７２８８６号公報には式（Ａ
）【０００６】【化３】【０００７】〔式中、Ｒ　Ａ　は低級アルキル（Ｃ１〜
Ｃ７）を表わし、Ｒ　Ｂ　は水素または低級アルキル　
（Ｃ１〜Ｃ４）　を表わし、Ｘ　Ａ　は−ＣＯ−または
−ＮＨ−を表わし、ｐは０または１を示す〕で表わされ
るキノリン誘導体が５−ＨＴ３　拮抗作用および抗不整
脈作用を有していることが、また、特開昭６３−４１４
２９号公報には該化合物がシスプラチン等制がん剤の副
作用による嘔吐に対して有効であることが示されている
。また、特開平１−２０３３６５号公報には、式（Ｂ）【０００８】【化４】【０００９】〔式中、ＲＣ　は水素またはヒドロキシを
表わし、ＸＢ　は単結合またはＣＯを表わし、Ｗは酸素
または硫黄を表わし、ＹはＮＨまたはＯを表わし、ＲＤ
は低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、ｑは０または
１を示す〕で表わされるキノリン誘導体が５−ＨＴ３　
拮抗剤として有用であることが開示されている。【００１０】【発明が解決しようとする課題】本発明により５−ＨＴ
３拮抗活性を有する新規２−キノロン誘導体および１，
８−ナフチリジン−２−オン誘導体が提供される。【００１１】【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）【
００１２】【化５】【００１３】（式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたは
アリールを表わし、Ｒ２は水素またはヒドロキシを表わ
し、ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−Ｎ
Ｈ−を表わし、Ｒ３は水素または低級アルキルを表わし
、Ｒ４は低級アルキルを表わし、ｎは０または１を表わ
す）で表わされる複素環式化合物またはその薬理上許容
される塩に関する。【００１４】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が
あげられ、アリールとしては、炭素数６〜１０のフェニ
ル、ナフチル等がそれぞれ包含される。【００１５】化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸
付加塩、金属塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があ
げられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウ
ム塩、亜鉛塩もあげられる。アミノ酸付加塩としてはリ
ジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげら
れる。【００１６】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に示した製造方法において、定義した基
が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施する
のに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例
えば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容
易に実施することができる。【００１７】化合物（Ｉ）は、下記反応式に従い化合物
（ＩＩ）を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、化合物（
ＩＩＩ）と反応させることにより得ることができる。【００１８】【化６】【００１９】（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，　Ｒ４，　Ａ
，　Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｌは脱離基を意味
する）ここでＬで表わされる脱離基としては、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等の
アルコキシ基、フェノキシ等のアリールオキシ基、エト
キシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシ
基、ベンゾイルオキシ等のアロイルオキシ基があげられ
る。【００２０】使用する溶媒は本反応に関与しなければ特
に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類およびジメチルスルホキシド等が単
独または混合して用いられる。また、使用する塩基とし
ては、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のア
ルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウ
ム等のアルカリ金属塩などがあげられる。【００２１】反応は−３０〜１５０℃、好ましくは−１
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。上記製造法における中間体および目的化合物は有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体は特に
精製することなく次の反応に供することも可能である。【００２２】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）お
よびその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含される
。【００２３】さらに、化合物（Ｉ）は光学異性体を含め
、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物も包
含される。上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の具
体例を第１表に示す。【００２４】【表１】【００２５】【表２】【００２６】【化７】【００２７】次に化合物（Ｉ）の５−ＨＴ３　受容体拮
抗活性、シスプラチン誘発嘔吐抑制効果および毒性試験
について試験例で説明する。試験例１．　　５−ＨＴ３受容体結合実験ラット神経芽
腫細胞の一種であるグリオーマ雑種細胞ＮＧ１０８−１
５の膜画分を用いて５−ＨＴ３受容体に対する試験化合
物の結合活性を検討した。【００２８】ＮＧ１０８−１５細胞の膜画分はＮｅｉｊ
ｔらの方法〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
’ｓ　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　　３３７
　，　４９３，　（１９８８）　〕に従い調製した。受
容体結合実験は、５−ＨＴ３受容体に特に親和性の高い
〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉｎｅ　〔Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ．，　５２　，　１７８７（１９８９）〕を放射性
リガンドとして用い行なった。【００２９】３×１０５個のＮＧ１０８−１５細胞から
得られた膜画分を１５４ｍＭ塩化ナトリウムを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（以下、緩衝液という）（ｐＨ
７．５）１ｍｌに懸濁し、２ｎＭ〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚ
ｉｎｅ（２５１９．７ＧＢｑ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ
社）および各種濃度の試験化合物を加えて３７℃で６０
分間反応させた。反応終了後４ｍｌの氷冷した緩衝液を
加え、後にＣＦ／Ｃガラス繊維濾紙（ワットマン社）上
で吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を２ｍｌの氷冷した緩
衝液で５回洗浄した後、バイアルビンに移し、シンチゾ
ールＥＸ−Ｈ（和光純薬工業）８ｍｌ　を加え、濾紙上
の放射能を液体シンチレーションカウンター（ＴＲＩ−
ＣＡＲＢ　２２００ＣＡ；パッカード社）で測定した。【００３０】試験化合物による〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉ
ｎｅ　結合に対する阻害率を次式から求めた。【００３１】【数１】【００３２】全結合は薬物の非存在下での〔３Ｈ〕ｑｕ
ｉｐａｚｉｎｅ　結合放射能であり、非特異的結合は５
−ＨＴ３　拮抗剤ＭＤＬ７２２２２〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓ
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，　３２６　，　３６　（１９８４）　〕
１０μＭ存在下での〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉｎｅ　結合
放射能である。結果を第２表に示した。【００３３】【表３】【００３４】試験例２．　　シスプラチン誘発嘔吐に対する作用体重
２３〜６８ｇの雌雄スンクス（Ｓｕｎｃｕｓ　ｍｕｒｉ
ｎｕｓ）１群５〜１０匹を実験に用いた。松木らの方法
〔Ｊａｐａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　４８　
，　３０３，　（１９８８）　〕に従いスンクスを金網
製のケージに一匹ずつ隔離放置し、１時間後に試験化合
物または生理食塩水を１０μｌ／ｇの用量で腹腔内投与
（ｉ．ｐ．）した。さらに化合物投与３０分後にシスプ
ラチン４０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。シスプラチン
投与後、投与後５分間に生じる嘔吐は除外して、最初の
嘔吐発現までの時間（ラテンシー）および投与後１２０
分までに生じる嘔吐の発現回数を測定した。試験化合物
投与群のラテンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロー
ル群（生理食塩水投与群）の値と比較して、嘔吐抑制効
果を判定した。なお検定はＳｔｕｄｅｎｔ　の　ｔ−ｔ
ｅｓｔ　により行なった。【００３５】結果を第３表に示した。【００３６】【表４】【００３７】【化８】【００３８】第３表によれば対照薬である５−ＨＴ３拮
抗剤より低用量で、化合物１Ｓａは嘔吐抑制作用を示し
た。試験例３．　　急性毒性試験化合物をｄｄＹ−系マウスオス体重２０〜２５ｇに
投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与７日後の死亡率
を測定して判定した。【００３９】結果を第４表に示した。【００４０】【表５】【００４１】化合物（Ｉ）は、試験例に見られるように
優れた５−ＨＴ３拮抗活性を有し、悪心および嘔吐のよ
うな症状、特に癌化学療法および放射線療法に伴なう症
状の治療、不安、精神障害（例えば、精神分裂症および
そう病）の治療、片頭痛および痛みの治療等に有用であ
る。【００４２】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
ができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬
理上許容される担体と均一に混合して製造できる。これ
らの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対し
て適する単位服用形態にあることが望ましい。【００４３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、例えばシュークロース、ソルビトール、フ
ルクトース等の糖類、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等のグリコール類、例えばゴマ油
、オリーブ油、大豆油等の油類、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル等の防腐剤、例えばストロベリーフレ
ーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを使用して
製造できる。粉剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、例え
ばラクトース、グルコース、シュークロース、マンニト
ール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤
、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステル
等の表面活性剤、例えばグリセリン等などの可塑剤など
を用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易
であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である
。錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が用
いられる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グル
コース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成
る担体を用いて調製することができる。【００４４】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、単位投与量あたり
０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇを１日３〜４回投与するのが
好ましい。その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化
した粉末もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与
することができる。エアロゾル投与に対しては、本化合
物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルア
ルコールまたは混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製
薬学的に許容し得る噴射基剤と混合することができる。この様なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出
するために適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器
に充填して使用する。エアロゾル・バルブは前もって決
められたエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量
バルブが好ましい。【００４５】以下に、本発明の実施例、参考例および製
剤例を示す。【実施例】実施例１．エンド−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（
ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物１）参考例１で得られる化合物ａ　　５．００ｇ（２０．４
ミリモル）および塩化チオニル４０ｍｌの混合物を３０
分間加熱還流した。減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラ
ン８０ｍｌを加え攪拌した（溶液Ａ）。【００４６】トロピン３．１１ｇ（２２．０ミリモル）
および無水テトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物をアル
ゴン雰囲気下０℃で攪拌し、これに１５％ｎ−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液１３．６ｍｌ（２２．０ミリモル
）を加え、さらに０℃で１５分間攪拌した。減圧濃縮後
、アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、
次いで溶液Ａを滴下し、０℃で１時間攪拌した。減圧濃
縮後、少量のメタノールおよび水を加え、クロロホルム
で抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に
留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
付し、得られた生成物をクロロホルムに溶解し、塩化水
素を飽和した酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を冷ジ
エチルエーテル中に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて
化合物１の塩酸塩３．１２ｇ（収率３７．８％）を得た
。【００４７】融点　　：　　８０〜８６℃ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ　：　　３６８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−
１：　１７２７，　１６５０，　１５８４，　１４４７
，　１２２８，　１０２５，　７６２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．２１
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．６０〜７．
８１（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７
．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　
４．２８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８
８（２Ｈ，　ｍ），　２．０〜２．９（１１Ｈ，　ｍ）
，　１．６２（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，　ｍ
），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【００４８】実施例２．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−
（ｎ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボキシレート（化合物２）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い２−オキソ−１−（ｎ−プロピル）−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率
６２％，６８％）。このものを化合物ａの代わりに用い
、実施例１の方法に準じて化合物２を塩酸塩として得た
（収率４８％）。【００４９】融点　　：　　２７３．０〜２７４．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：　　３５４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１：　１７２０，　１６５７，　１５９０
，　１４５１，　１２４１，　１２２８，　１０２１，
　７８３，　７４７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．３Ｈｚ），　７．５３〜７．８２（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０５（１Ｈ，　ｓ
），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．２５（２Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），
　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．９　〜２．９（８Ｈ
，　ｍ），　１．６７（２Ｈ，　ｍ），　０．９７（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　【００５０】実施例３
．エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）　　１−イソプロピル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレー
ト（化合物３）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソプロピル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率４％，９８
％）。【００５１】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例１の方法に準じて化合物３を塩酸塩として得た（収率
３７％）。【００５２】融点　　：　　２４４．０〜２４４．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：　　３５４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１：　１７２７，　１６５１，　１５９０
，　１４４５，　１２１８，　１０２６，　７９４，　
７６２　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．２Ｈｚ），　７．８４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
８Ｈｚ），　７．６７（１Ｈ，　ｍ），　７．３２（１
Ｈ，　ｍ），　６．９７（１Ｈ，　ｓ），　５．３６（
１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．８９
（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．９
５〜２．９０（８Ｈ，　ｍ），　１．５７（６Ｈ，　ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　【００５３】実施例４．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリン
カルボキシレート（化合物４）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨージ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得た（収率９６％，１００％
）。このものを化合物ａの代わりに用い、実施例１の方
法に準じて化合物４を塩酸塩として得た（収率１８％）
。【００５４】融点　　：　　２７９．０〜２８２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−１：　１７２２，　１６５１，　１５８８，
　１４５０，　１２５０，　１０２７，　７８０，　７
４８　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
３（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．４Ｈｚ），　７．７２（１Ｈ，　ｍ），　７．６
４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．３５（１
Ｈ，　ｍ），　７．０６（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（
１Ｈ，　ｍ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），　３．６７
（３Ｈ，　ｓ），　２．６７（３Ｈ，ｓ），　１．９５
〜２．９５（８Ｈ，　ｍ）　【００５５】実施例５．エ
ンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル）　　２−ヒドロキシ−４−キノリン
カルボキシレート（化合物５）化合物ａの代わりに２−
ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸を用い、反応時間
１時間を３時間に変えること以外は実施例１の方法に準
じて化合物５を塩酸塩として得た（収率６％）。【００５６】融点　　：　　３０３．０〜３０６．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３１２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−１：　１７３４，　１６６６，　１５４８，
　１４３４，　１２１７，　１０２７，　７８８，　７
６２　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１２．１
６（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．８８（１Ｈ，　ｂｒｓ
），　８．１６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　
７．５８（１Ｈ，　ｍ），　７．４２（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，　ｍ），　６．
９６（１Ｈ，　ｓ），　５．２６（１Ｈ，　ｍ），　３
．８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　
１．９５　〜２．９０（８Ｈ，　ｍ）　【００５７】実
施例６．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（ｎ−ブチル
）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキサミド（化合物６）参考例１で得られる化合物ａ　　１．２３ｇ（５．０１
ミリモル）および塩化チオニル１０ｍｌの混合物を３０
分間加熱還流し、減圧濃縮した（固体Ｂ）。【００５８】水素化ナトリウム１２．０ｍｇ（５．００
ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ
をアルゴン雰囲気下室温で攪拌し、これにエンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルアミン〔Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，７
９，　４１９４（１９５７）〕０．７０ｇ（４．９９ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加え
、さらに室温で１時間攪拌した。この溶液に固体Ｂを徐
々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、この溶
液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄
し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した
。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去した。これに水３５ｍｌを加
え攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物６を０
．９２ｇ（収率５０％）得た。【００５９】化合物６　　０．９０ｇのイソプロピルア
ルコール溶液４０ｍｌにフマル酸０．２６ｇ（２．２４
ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪
拌下ｎ−ヘキサン１５ｍｌを加え、析出する結晶を濾取
乾燥させて化合物６のフマル酸塩０．８５ｇ（収率７２
％）を得た。【００６０】融点　　：　　２１７．８〜２１９．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３６７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１７０８，　１６
４２，　１５８３，　１４５１，　１２９７，　９８１
，　７５５　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６７
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ），　７．５５〜７．
８５（３Ｈ，　ｍ），　７．２９（１Ｈ，　ｍ），　６
．５７（１Ｈ，　ｓ），　６．５３（２Ｈ，　ｓ），　
４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．０
３（１Ｈ，　ｍ），　３．６４（２Ｈ，　ｍ），　２．
５７（３Ｈ，　ｓ），　１．９〜２．５（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６０（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，　ｍ
），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０
０６１】実施例７．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（
ｎ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物７）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い１−（ｎ−プロピル）−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率
６２％，６８％）。【００６２】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例６の方法に準じて化合物７をフマル酸塩として得た（
収率３５％，６４％）。【００６３】融点　　：　　２３９．７〜２４２．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３５３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４３０（ｂｒ），　１６９０，　１６
４０，　１５８４，　１５３０，　１４５１，　１３６
８，　１２９６，　１２５７，１２０１，　１０９３，
　９８７，　７６０　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐ
ｐｍ）　：　８．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ
），　７．５０〜７．８５（３Ｈ，　ｍ），　７．２８
（１Ｈ，　ｍ），　６．５６（１Ｈ，　ｓ），　６．５
１（２Ｈ，　ｓ），　４．２２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
．７Ｈｚ），　４．０２（１Ｈ，　ｍ），　３．５３（
２Ｈ，　ｍ），　２．５０（３Ｈ，　ｓ），　１．９〜
２．５（８Ｈ，　ｍ），　１．６５（２Ｈ，　ｍ），　
０．９８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）【００６４】実施例８．エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキサミド（化合物８）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨ─ジ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得（収率９６％，１００％）
、次いで実施例６の方法に準じて化合物８をフマル酸塩
として得た（収率２９％，８０％）。【００６５】融点　　：　　２５４．５〜２５５．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１６５６，　１６３６，　１５８６，　
１５３９，　１４５６，　１３７４，　１１９８，　９
８６，　７５１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６２
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　７．５８〜７．
７６（３Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｍ），　６
．５９（１Ｈ，　ｓ），　６．５１（２Ｈ，　ｓ），　
４．０２（１Ｈ，　ｍ），　３．６５（３Ｈ，　ｓ），
　３．５６（２Ｈ，　ｍ），２．５１（３Ｈ，　ｓ），
　１．９８　〜２．５０（８Ｈ，　ｍ）　【００６６】
実施例９．エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（ｎ−ブチ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物９）エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルアミンの代わりにエキソ−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルア
ミン（特開昭５７−２８０８５号公報）を用いる以外は
実施例６の方法に準じて化合物９をフマル酸塩として得
た（収率３２％，５２％）。【００６７】融点　　：　　１２７〜１３０℃ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｅ　：３６７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−
１：　３４２０（ｂｒ），　１６４１，　１５８１，　
１４５３，　９８３，　７５４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７２
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　７．５０〜７．
８２（３Ｈ，　ｍ），　７．２７（１Ｈ，　ｍ），　６
．５５（１Ｈ，　ｓ），　６．５２（２Ｈ，　ｓ），　
４．２６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　３．５
６（２Ｈ，　ｍ），　２．４８（３Ｈ，　ｓ），　１．
７〜２．３（８Ｈ，　ｍ），　１．６０（２Ｈ，　ｍ）
，　１．４０（２Ｈ，　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｔ
，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）【００６８】実施例１０．エンド−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル）−１
−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボキサミド（化合物１０）エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メチル
−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イルアミ
ン（特開昭５９−６７２８４号公報）を用いる以外は実
施例６の方法に準じて化合物１０をフマル酸塩として得
た（収率９０％，７５％）。【００６９】融点　　：　　２５３．１〜２５４．８℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４４０（ｂｒ），　１６５０，　１５
８７，　１４５１，　１３０７，　８７８，　７９３　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７９
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　７．７８（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５７〜７．７４（
２Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｍ），　６．６５
（１Ｈ，　ｓ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），４．５２
　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
．６Ｈｚ），　３．６５（２Ｈ，　ｍ），　２．８４（
３Ｈ，　ｓ），　１．１５〜２．６５（１４Ｈ，　ｍ）
，　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）【００
７０】実施例１１．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（
ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１）
エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート〔Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，
１６，１６０５　（１９７９）　〕１．４５ｇ（５．０
１ミリモル），エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルアミン１．０５ｇ（７
．４９ミリモル）およびキシレン１００ｍｌの混合物を
１１０℃で１５時間加熱攪拌した。反応終了後、この溶
液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄
し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した
。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去した。これに酢酸エチルを加
え攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１１を
０．９１ｇ（収率４７％）得た。【００７１】化合物１１　　０．９１ｇを含むイソプロ
ピルアルコール溶液４０ｍｌにフマル酸０．２７ｇ（２
．３３ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室
温で攪拌下ｎ−ヘキサン１５ｍｌを加え、析出する結晶
を濾取乾燥させて化合物１１のフマル酸塩１．０２ｇ（
収率８６％）を得た。【００７２】融点　　：　　１５９．２〜１６１．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１７２０，　１６
４１，　１５６１，　１４８３，　１４０８，　１２７
６，　１１６７，　９７７，　７８９，　７７８ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１６．９４（１
Ｈ，　ｓ），　１３．０６（２Ｈ，　ｂｒｓ），　１１
．０７（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　８．１１（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，
　ｍ），　７．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，　７．３９（１Ｈ，　ｍ），　６．６４（２Ｈ，　ｓ
），　４．１９（１Ｈ，　ｍ），　４．２８（２Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），
２．７０（３Ｈ，　ｓ），　１．８〜２．９（８Ｈ，　
ｍ），　１．６２（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，
　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【００７３】実施例１２．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
（化合物１２）エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりに参考例２で得られる化合物ｃを用いる以
外は実施例１１の方法に準じて化合物１２をフマル酸塩
として得た（収率６０％，８１％）。【００７４】融点　　：　　１４６．７〜１４８．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１７０８，　１６
４０，　１６３０，　１５６１，　１５５３，　１４７
４，　１３０７，　９８２，　７９４，　７３６ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．７４（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　８．５５（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　８．４９（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．１　〜７．７（７Ｈ，　ｍ）
，　６．５３（２Ｈ，　ｓ），　４．１５（１Ｈ，　ｍ
），　３．５３（２Ｈ，ｍ），　２．４８（３Ｈ，　ｍ
），　１．６５　〜２．６０（８Ｈ，　ｍ）　【００７
５】実施例１３．エンド−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−エチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１３）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにエチルヨージ
ドを用い１−エチル−２−オキソ−１，２−　ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得　（収率６５％，６８％
）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１３を塩酸塩
として得た（収率１４％）。【００７６】融点　　：　　２３０．０〜２３２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４０（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２５，　１６５１，　１６４４，　
１５８７，　１４４５，　１２１９，　１０２７，　７
８９，　７４８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
７（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７．８Ｈｚ），　７．６０〜７．８０（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３５（１Ｈ，　ｍ），　７．０５（１Ｈ，　ｓ
），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．３３（２Ｈ，　
ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，ｍ），　
２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　１．９
５〜２．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．２４（３Ｈ，　ｔ
，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　【００７７】実施例１４．エン
ド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル）　　１−イソブチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合
物１４）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソブチルブ
ロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時間
に変え１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得　（収率６％，１００％
）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１４を塩酸塩
として得た（収率２９％）。【００７８】融点　　：　　２６２．０〜２６３．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３６８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２１，　１６５８，　１６５２，　
１５９０，　１４５０，　１２４０，　１０２５，　７
８７，　７５３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７．８Ｈｚ），　７．６０〜７．８０（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０６（１Ｈ，　ｓ
），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．１９（２Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，ｍ），　
２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　１．９
０〜２．８０（９Ｈ，　ｍ），　０．９２（６Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　【００７９】実施例１５．エン
ド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル）　　１−イソペンチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化
合物１５）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソペンチル
ヨージドを用い１−イソペンチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率４４％
，１００％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１
５を塩酸塩として得た（収率２８％）。【００８０】融点　　：　　６８．５〜６９．０℃ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−１：　１７２４，　１６５８，　１６５１，　１５
９２，　１４５３，　１２５１，　１０７８，　１０２
３，　７８３，　７４６　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｐｍ）　：　１０．８９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８
．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．７２
（１Ｈ，　ｍ），　７．６０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
５Ｈｚ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０４（１
Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．３０（
２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　３．８７（２Ｈ，
ｍ），　２．６８（３Ｈ，　ｓ），　２．００〜２．８
５（８Ｈ，　ｍ），　１．７４（１Ｈ，　ｍ），　１．
５１（２Ｈ，ｍ），　０．９８（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６
．６Ｈｚ）【００８１】実施例１６．エンド−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）　　１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物１６
）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ペンチル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４７％
，９８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１６
を塩酸塩として得た（収率５６％）。【００８２】融点　　：　　７２．０〜７５．０℃ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−１：　１７２３，　１６５８，　１６５１，　１５
９２，　１４５２，　１２４６，　１２２５，　１０２
３，　７８２，　７４５　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｐｍ）　：　１０．８２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８
．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６０
〜７．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ）
，　７．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ
），　４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　
３．８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝５．１Ｈｚ），　２．００　〜２．８０（８Ｈ，　
ｍ），　１．６４（２Ｈ，　ｍ），　１．２０〜１．５
０（４Ｈ，ｍ），　０．８８（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）【００８３】実施例１７．エンド−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
　　１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物１７）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ヘキシル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で３時
間に変え１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４６％
，９９％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１７
を塩酸塩として得た（収率４２％）。【００８４】融点　　：　　１４６．５〜１４７．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９６（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２２，　１６５８，　１６４９，　
１５８９，　１４５４，　１２３９，　１２２７，　１
０２３，　７８４　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐ
ｐｍ）　：　１０．９０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２
１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５５〜７
．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　
７．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），
　４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．
８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
４．９Ｈｚ），　１．９５　〜２．８０（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．１０〜１．５０（
６Ｈ，ｍ），　０．８７（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
）【００８５】実施例１８．エンド−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物１８）参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにベンジルブロ
ミドを用い１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４８％，９６
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１８を塩酸
塩として得た（収率１４％）。【００８６】融点　　：　　１１５．５〜１１７．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２８，　１６５８，　１５９４，　
１４５４，　１２６１，　１２１２，　１０２２，　７
６１，　７２７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
６（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．３Ｈｚ），　７．６０（１Ｈ，　ｍ），　７．４
９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．１０〜７
．４５（６Ｈ，　ｍ），　７．１８（１Ｈ，　ｓ），　
５．５７（２Ｈ，　ｓ），　５．３０（１Ｈ，　ｍ），
　３．９０（２Ｈ，　ｍ），　２．６８（３Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　２．００　〜２．８０（８Ｈ，
　ｍ）　【００８７】実施例１９．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１
−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノ
リンカルボキシレート（化合物１９）化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　７
１　，　３８７（１９３８）の方法に準じて合成〕を用
い、反応時間１時間を３時間に変えること以外は実施例
１の方法に準じて化合物１９を塩酸塩として得た（収率
２７％）。【００８８】融点　　：　　１２８．５〜１２９．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２６，　１６５８，　１５８９，　
１４４８，　１２４３，　１２２４，　１１３１，　１
０２２，　７６７，　７０７　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ（ｐｐｍ）　：　１１．０３（ｂｒｓ），　８．２
３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　７．４０　〜
７．８０（４Ｈ，　ｍ），　７．２５　〜７．４５（３
Ｈ，　ｍ），　７．１４（１Ｈ，　ｓ），　６．６０（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　５．３２（１Ｈ，
　ｍ），　３．９１（２Ｈ，　ｍ），　２．６８（３Ｈ
，　ｓ），　２．０〜３．０（８Ｈ，　ｍ）【００８９
】実施例２０．エンド−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（ｎ−ブ
チル）−３−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２０）参考例１
で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の代わりに
参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目の室温で
３０分間の反応を加熱還流で３６時間に変え１−（ｎ−
ブチル）−３−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７％，３８％）
、次いで実施例１の方法に準じて化合物２０を塩酸塩と
して得た（収率４５％）。【００９０】融点　　：　　１２８．０〜１２９．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９６（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７４１，　１６５１，　１６４３，　
１６０１，　１４５３，　１３０９，　１２１９，　１
０８０，　１０２５，　７４９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８９（１Ｈ，　ｂｒｓ），
　７．５６　〜７．７３（２Ｈ，　ｍ），　７．５０（
１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３１（１Ｈ，　
ｍ），　５．４４（１Ｈ，　ｍ），　４．２９（２Ｈ，
　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．８７（２Ｈ，　ｍ）
，　２．６６（３Ｈ，　ｍ），　２．５３（２Ｈ，　ｑ
，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．８〜２．９（８Ｈ，　ｍ
），　１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．４２（２Ｈ，　
ｍ），　１．１３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），
　０．９５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）【００９１】実施例２１．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１
−（ｎ−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物２１
）参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸
の代わりに参考例４で得られる化合物ｅを用い１−（ｎ
−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率３０％，１００
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２１を塩酸
塩として得た（収率１２％）。【００９２】融点　　：　　１２１．５〜１２２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２２，　１６４５，　１５８５，　
１２４９，　１１６４，　１０７７，　１０２８　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１１．０
１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．００（１Ｈ，　ｓ），　
７．５５（２Ｈ，　ｓ），　７．０２（１Ｈ，　ｓ），
　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．２６（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），　２
．６７（３Ｈ，　ｓ），　２．３９（３Ｈ，　ｓ），　
１．９５〜２．９０（８Ｈ，　ｍ），　１．６１（２Ｈ
，　ｍ），　１．４０（２Ｈ，　ｍ），　０．９３（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【００９３】実施例２
２．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）１−（ｎ−ブチル）−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物２２）参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート
〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３９　，　１８０３
（１９７４）の方法に準じて合成〕を用いエチル　　１
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートを得（収率１００％，６９％）、次いで上記化合
物１．４５ｇ（５．００ミリモル）、トロピン６．１０
ｇ（４３．２０ミリモル）およびキシレン１００ｍｌの
混合物を２０分間加熱還流した。反応終了後、この溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水で２回抽出
した。水層はまとめて、この溶液に希塩酸を加え弱酸性
とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去し、化合物２２　　１．５３
ｇ（収率７９％）を得た。【００９４】化合物２２　　１．５３ｇのイソプロピル
アルコール−アセトン混合溶液にフマル酸０．４６ｇ（
３．９６ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に
室温で攪拌下ｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾取
乾燥させて化合物２２のフマル酸塩０．２９ｇ（収率１
５％）を得た。【００９５】融点　　：　　１２３．０〜１２５．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４３０（ｂｒ），　１６６８，　１６
２０，　１５８６，　１４７０，　１４０７，　１３２
３，　１１６３，　１０２４，９７３，　７９９，　７
７７　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８
．４６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　８．２６
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ
，　ｍ），　６．６２（２Ｈ，　ｓ），　５．０３（１
Ｈ，　ｍ），　４．２４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），　３．８２（２Ｈ，　ｍ），　２．６９（３Ｈ，
　ｓ），　１．８５〜２．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．
５６（２Ｈ，　ｍ），　１．３１（２Ｈ，　ｍ），　０
．９０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【００９６
】実施例２３．エンド−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（ｎ−ブ
チル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物２３）エチ
ル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　１
６　，　１６０５（１９７９）〕０．９０ｇ（３．１１
ミリモル）、トロピン３．３０ｇ（２３．３７ミリモル
）およびキシレン５０ｍｌの混合物を１時間３０分加熱
還流した。反応終了後、この溶液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、水で２回抽出した。水層はまとめて
、この溶液に希塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽出
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去
し、化合物２３　　０．７１ｇ（収率５９％）を得た。【００９７】化合物２３　　０．７１ｇのアセトン溶液
３０ｍｌにフマル酸０．２１ｇ（１．８１ミリモル）を
加え室温で攪拌した。析出する結晶を濾取乾燥させて化
合物２３のフマル酸塩０．２９ｇ（収率３１％）を得た
。【００９８】融点　　：　　１６３．０〜１６４．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１６５７，　１６
１９，　１５６２，　１４９７，　１４０８，　１３２
３，　１１７１，　１０２３，９８２，　７６６，　７
５４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８
．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５１
（１Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
４Ｈｚ），　７．０８（１Ｈ，　ｍ），　６．５９（２
Ｈ，　ｓ），　５．０６（１Ｈ，　ｍ），　４．０９（
２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．７８（２Ｈ，
　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．８５　〜２
．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．５４（２Ｈ，　ｍ），　
１．３７（２Ｈ，　ｍ），　０．９２（３Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）　【００９９】実施例２４．エンド−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イル）　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（化合物２４）参考例２で得られる化合物ｃ　　１．０１ｇ（３．２５
ミリモル）、トロピン３．００ｇ（２１．２４ミリモル
）およびキシレン４０ｍｌの混合物を２０分間加熱還流
した。冷却後、結晶を濾取し、クロロホルムで数回粉砕
洗浄した後乾燥させて化合物２４　　０．７３ｇ（収率
５５％）を得た。【０１００】融点　　：　　２６８．０〜２７０．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１６７７，　１６
１４，　１５９４，　１５２９，　１４６６，　１３９
３，　１２０４，　１１０６，１０８０，　１０４５，
　１０３１，　９７５，　９３０，７９８，　７１９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．２４
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　８．１４（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　７．３５　〜７．５０
（２Ｈ，　ｍ），　７．３１（１Ｈ，　ｍ），　７．０
５〜７．２０（２Ｈ，　ｍ），　６．９９（１Ｈ，　ｍ
），　４．９９（１Ｈ，　ｍ），　３．７０（２Ｈ，　
ｍ），　２．５０（３Ｈ，　ｓ），　１．８５　〜２．
７５（８Ｈ，　ｍ）　【０１０１】実施例２５．エンド
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物２５）化合物ａの代わりに２−ヒ
ドロキシ−４−キノリンカルボン酸を用いる以外は実施
例６の方法に準じて化合物２５をフマル酸塩として得た
（収率２３％，１００％）。【０１０２】融点　　：　　２３１．８〜２３５．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３１１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３２４０（ｂｒ），　３０１５，　１６
６８，　１６３５，　１５３８，　１４３１，　１０９
１，　９７３，７５４，　６３７　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１１．８９（１Ｈ，　ｂｒ
ｓ），　８．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．１Ｈｚ），
　７．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．
５３（１Ｈ，　ｍ），　７．３６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
７．６Ｈｚ），　７．１９（１Ｈ，　ｍ），　６．５１
（２Ｈ，　ｓ），　６．４６（１Ｈ，　ｓ），　４．０
１（１Ｈ，　ｍ），　３．５４（２Ｈ，　ｍ），　２．
５０（３Ｈ，　ｓ），　１．９７〜２．５６（８Ｈ，　
ｍ）　【０１０３】実施例２６．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２６
）参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸
の代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階
目の室温で３０分間の反応時間を加熱還流で３６時間に
変え、１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率
５７％，３８％）、次いで実施例６の方法に準じて化合
物２６をフマル酸塩として得た（収率６３％，７３％）
。【０１０４】融点　　：　　１５５．９〜１５８．８℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　２９６０，　１６２９，　１５８９，　
１４５７，　９８２，　７５４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
４．４Ｈｚ），　７．５４　〜７．６３（２Ｈ，　ｍ）
，７．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．
２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　６．５３（
２Ｈ，　ｓ），　４．２３〜４．３３（２Ｈ，　ｍ），
　４．１３（１Ｈ，　ｍ），　３．６１（２Ｈ，　ｍ）
，　２．５５（３Ｈ，　ｓ），　１．９１〜２．５８（
１０Ｈ，　ｍ），　１．６１（２Ｈ，　ｍ），　１．４
２（２Ｈ，　ｍ），　１．１２（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），　０．９６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ
）【０１０５】実施例２７．エンド−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物２７）化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　７
１，　３８７（１９３８）　の方法に準じて合成〕を用
いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２７をフマル
酸塩として得た（収率５５％，９２％）。【０１０６】融点　　：　　２５１．２〜２５６．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３３００（ｂｒ），　１６４０，　１５
８７，　１４５１，　１２９２，　１０８８，　７４８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６９
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．５５　〜７．６８
（３Ｈ，　ｍ），　７．４６（１Ｈ，　ｍ），　７．２
５〜７．３１（３Ｈ，　ｍ），　６．６４（２Ｈ，　ｓ
），　６．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　
６．４９（１Ｈ，　ｓ），　４．０５（１Ｈ，　ｍ），
　３．４５（２Ｈ，　ｍ），　２．４４（３Ｈ，　ｓ）
，　１．９０〜２．５１（８Ｈ，　ｍ）　【０１０７】
実施例２８．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物２８）化合物ａの代わ
りに３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　９
６，　１２３４（１９６３）〕を用いる以外は実施例６
の方法に準じて化合物２８をフマル酸塩として得た（収
率３３％，７７％）。【０１０８】融点　　：　　２３０．０〜２３６．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１６２５，　１４
５７，　１２８３，　１２４９，　１２１９，　９８２
，　７５２，　６４７ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）δ（ｐ
ｐｍ）　：　７．２５　〜７．８８（５Ｈ，　ｍ），　
７．１２（２Ｈ，　ｓ），　４．６３（１Ｈ，ｍ），　
４．１７（３Ｈ，　ｓ），　４．１２（２Ｈ，　ｍ），
　３．０２（３Ｈ，　ｓ），　２．５１〜３．００（８
Ｈ，　ｍ）　【０１０９】実施例２９．エンド−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキサ
ミド（化合物２９）化合物ａの代わりに１−（ｎ−ブチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　９６，　１２
３４（１９６３）の方法に準じて合成〕を用いる以外は
実施例６の方法に準じて化合物２９をフマル酸塩として
得た（収率４２％，７３％）。【０１１０】融点　　：　　１９９．９〜２０７．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３３９０（ｂｒ），　１６７４，　１６
３２，　１６０３，　１５３６，　１４６３，　１４２
５，　１３９９，　１２７６，１２３１，　１１７３，
　１０３７，　７３３　ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）δ（
ｐｐｍ）　：　７．７０　〜７．８８（４Ｈ，　ｍ），
　７．５０（１Ｈ，　ｍ），　７．１２（２Ｈ，ｓ），
　４．７３（１Ｈ，　ｍ），　４．５９（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．１２（２Ｈ，　ｍ），　３
．０２（３Ｈ，　ｓ），　２．５２〜２．９６（８Ｈ，
ｍ），　１．８８　〜２．０７（２Ｈ，　ｍ），　１．
５２　〜１．７４（２Ｈ，　ｍ），　１．０９（３Ｈ，
　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　【０１１１】実施例３０．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物３０）
参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエ
チル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得
（収率９７％，８４％）、次いで実施例１１の方法に準
じて化合物３０をフマル酸塩として得た（収率７５％，
６３％）。【０１１２】融点　　：　　２５２．６〜２５６．７℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４５０（ｂｒ），　１６２９，　１５
５４，　１４８３，　１４０５，　１３５３，　１２６
８，　７７２，７３７，　７０４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　δ（ｐｐｍ）　：　１０．８０（１Ｈ，　ｂｒｓ
），　８．１５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　
７．５５　〜７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．３１　〜
７．４４（３Ｈ，　ｍ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），
　６．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　４．
１９（１Ｈ，　ｍ），　３．８３（２Ｈ，　ｍ），　２
．６６（３Ｈ，　ｓ），　１．９７　〜２．７１（８Ｈ
，　ｍ）　【０１１３】実施例３１．エンド−Ｎ−（９
−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−
イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合
物３１）参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネー
トの代わりにメチル　　Ｎ−フェニルアントラニレート
を用いエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートを得（収率９７％，８４％）、次いでエンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルアミンの代わりにエンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イルアミン〔特開昭５
９−６７２８４号公報〕を用いる以外は実施例１１の方
法に準じて化合物３１をフマル酸塩として得た（収率６
７％，８３％）。融点　　：　　１４７．７〜１６０．２℃ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ　：４１８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：
　３４１０（ｂｒ），　１６４４，　１６２７，　１５
６２，　１５４１，　６６６　　【０１１４】実施例３２．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキ
サミド（化合物３２）参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート
〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３９　，　１８０３
（１９７４）の方法に準じて合成〕を用いエチル　　１
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートを得（収率１００％，６９％）、次いで実施例１
１の方法に準じて化合物３２をフマル酸塩として得た（
収率７２％，４８％）。【０１１５】融点　　：　　１７６．３〜１８２．７℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　２９６０，　１６
３３，　１５８８，　１５６４，　１４８１，　１４０
７，　１２７９，　７９７，　６４８　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１０．９３（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　８．８２（１Ｈ，　ｄｄ，
　Ｊ＝４．６，　１．７Ｈｚ），　８．４６（１Ｈ，　
ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　１．７Ｈｚ），　７．４４（１
Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　４．６Ｈｚ），　６．６
４（２Ｈ，　ｓ），２．０３〜２．７３（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６４（２Ｈ，　ｍ），　１．３６（２Ｈ，　ｍ
），　０．９３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【０１１６】実施例３３．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート（化合物３３）エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４，　７９２（１９６５）　〕を用い
、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルアミンの代わりにトロピンを用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３３をフマル酸
塩として得た（収率２１％，７２％）。【０１１７】融点　　：　　２５０．７〜２５４．９℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２９（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　３０００，　１６
５６，　１４１３，　１２７７，　１２３２，　６４６
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１１．
４９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．９４（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，　ｍ），　７．
２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．２１（
１Ｈ，　ｍ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），　５．２８
（１Ｈ，　ｍ），３．８７（２Ｈ，　ｍ），　２．５１
（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　〜２．６４（８Ｈ，　ｍ
）　【０１１８】実施例３４．エンド−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド（化合物３４）エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４，　７９２（１９６５）〕を用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３４をフマル酸
塩として得た（収率９１％，９１％）。【０１１９】融点　　：　　２７５．９〜２７６．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　１６５５，　１６
４９，　１５５８，　１４８９，　１４０２，　７５３
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１１．
９０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．０５（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．９８（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７
．９Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｍ），　７．３９（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．３０（１Ｈ，
　ｍ），　６．５７（２Ｈ，　ｓ），　４．１６（１Ｈ
，　ｍ），　３．６７（２Ｈ，　ｍ），　２．５７（３
Ｈ，　ｓ），　１．８８　〜２．５１（８Ｈ，　ｍ）　【０１２０】実施例３５．エンド−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル）−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド（化合物３５）エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４　，　７９２（１９６５）〕を用い
、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
　〕オクト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メ
チル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル
アミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を用いる以外
は実施例１１の方法に準じて化合物３５をフマル酸塩と
して得た（収率４１％，８７％）。【０１２１】融点　　：　　２２２．４〜２２３．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　２９７０，　１６
５２，　１６１１，　１５４０，　１３２５，　１２３
３，　７５２，６６７　【０１２２】参考例１．１−（
ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボン酸（化合物ａ）水素化ナトリウム１．３９ｇ（５７．９ミリモル）を含
むジメチルホルムアミド溶液１２０ｍｌに０℃で、２−
ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸５．００ｇ（２６
．４ミリモル）を攪拌下少量ずつ加えた。これにｎ−ブ
チルヨージド１０．７ｇ（５８．０ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド溶液７０ｍｌを氷冷攪拌下滴下し、さら
に室温で１日攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、相当する画分より
ｎ−ブチル　　１−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物
ｂ）２．０５ｇ（収率２６％）を得た。【０１２３】化合物ｂ　　２．０４ｇ（６．７７ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム０．５４ｇ、水４０ｍｌおよび
ジオキサン４０ｍｌの混合物を室温で３０分攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝５／１）で
精製し、化合物ａ１．４４ｇ（収率８７％）を得た。【０１２４】化合物ｂＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　８．３５（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．９〜７．８（４
Ｈ，　ｍ），　３．９　〜４．７（４Ｈ，　ｍ），　０
．５　〜２．１（１４Ｈ，　ｍ）　化合物ａＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．３１
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３０　〜７
．７５（２Ｈ，　ｍ），　６．９５〜７．３０（１Ｈ，
　ｍ），　６．６１（１Ｈ，　ｓ），　４．２３（２Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．０５〜１．９０（４Ｈ
，　ｍ），　０．９３（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）
　【０１２５】参考例２．エチル　　４−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物ｃ）メチ
ル　　２−アニリノニコチネート〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｍ．，　３９，１８０３（１９７４）〕１５．３ｇ
（６７．０ミリモル），１，２−ジクロロエタン１５０
ｍｌおよびジオキサン１５ｍｌの混合物を８０℃で加熱
攪拌しながら、トリクロロメチルクロロフォルメート２
４．１ｍｌ（２０１．０ミリモル）を１時間かけて滴下
し、さらに９０℃で１時間３０分攪拌した。冷却後、活
性炭０．７５ｇを加え９０℃で３０分間攪拌し、不溶物
を濾去後、濾液を減圧濃縮して２，４−ジオキソ−１−
フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，３−
ｄ〕オキサジン１５．９ｇ（収率９９％）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　８．３〜８．６（
２Ｈ，　ｍ），　７．０　〜７．７（６Ｈ，　ｍ）【０
１２６】上記化合物４．００ｇ（１６．７ミリモル）お
よびマロン酸ジエチル２５．３ｍｌ（１６６．６ミリモ
ル）の混合物を室温で攪拌下、水素化ナトリウム０．４
８ｇ（２０．０ミリモル）を加え、さらに１５０℃で２
時間３０分加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１０
０ｍｌを加え超音波にかけ、析出する結晶を濾取した。これに水２００ｍｌを加え溶解し、室温で攪拌下濃塩酸
を加えｐＨ０．１〜０．２に調節した。析出する結晶を
濾取、水で洗浄後乾燥させて化合物ｃを４．３０ｇ（収
率８３％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ
）　：　８．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　１
．８Ｈｚ），　８．４５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９
，　１．８Ｈｚ），　７．３７　〜７．６２（３Ｈ，　
ｍ），　７．３２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　４
．８Ｈｚ），　７．２３（２Ｈ，　ｍ），　４．３３（
２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）【０１２７】参考例３．３−エ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボン酸（化合物ｄ）イサチン１０．４ｇ（７０．７ミ
リモル）　、無水酪酸６０ｍｌおよびピリジン２ｍｌの
混合物を１４０℃で３０分間加熱攪拌した。冷却後、こ
の溶液を水に注ぎ、さらに冷却しながら希水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性とした。この溶液を３０分
間加熱還流し、冷却後、希塩酸を加え酸性とし、析出す
る結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥させて化合物ｄ　　３
．９６ｇ（収率２６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）　：　７．０５　〜７．７０（４Ｈ，　ｍ
），　２．５３（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　
１．２０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【０１２
８】参考例４．６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｅ）水素化ナト
リウム２．００ｇ（５０．０ミリモル）のトルエン溶液
に０℃で攪拌下、５−メチルイサチン８．０６ｇ（５０
．０ミリモル）を少量ずつ加えた。これに無水酢酸４．
７ｍｌ（５０．０ミリモル）を氷冷攪拌下滴下し、さら
に８０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾取、水で洗浄後
、乾燥させて１−アセチル−５−メチルイサチン４．８
４ｇ（収率４７％）を得た。【０１２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　
８．２９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．５
７（１Ｈ，　ｓ），　７．５２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８
．５Ｈｚ），　２．７２（３Ｈ，　ｓ），　２．４０（
３Ｈ，　ｓ）上記化合物４．８４ｇ（２３．７ミリモル）および水酸
化ナトリウム水溶液の混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、希塩酸を加え酸性とし、析出する結晶を濾取、
水で洗浄後、乾燥させて化合物ｅの粗生成物３．６１ｇ
（収率７５％）を得た。【０１３０】製剤例１．　　錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３０ｍｇ馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇポリビニルア
ルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　０．５ｍｇ【０１３１】製剤例２．　　
散剤常法により、次の組成からなる散剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０ｍｇ【０１３２】製剤例３．　　　シロップ剤
常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ精製白糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル　　
　　２０ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
　　　　５ｍｇストロベリーフレーバー　　　　　　　
　　　　　　　　　０．０５ｍｌこれに水を加えて全量
２０ｍｌとする。【０１３３】製剤例４．カプセル剤常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。【０１３４】化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　２．５ｍｇこれを混合し、ゼラチン
カプセルに充填する。【０１３５】製剤例５．注射剤常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。【０１３６】化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ｍｇこれに水を加えて全量５ｍｌとする（１アンプル分
）。なお、水はあらかじめ蒸留し、オートクレーブ中滅菌し
てある。【０１３７】【発明の効果】本発明により、５−ＨＴ３　拮抗作用を
示し、かつ抗がん剤による嘔吐抑制作用を有する新規複
素環式化合物が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】（式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリールを表
わし、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表
わし、ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−
ＮＨ−を表わし、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級ア
ルキルを表わし、Ｒ４は低級アルキルを表わし、ｎは０
または１を表わす）で表わされる複素環式化合物または
その薬理上許容される塩。