JPH0328428B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0328428B2
JPH0328428B2 JP56102336A JP10233681A JPH0328428B2 JP H0328428 B2 JPH0328428 B2 JP H0328428B2 JP 56102336 A JP56102336 A JP 56102336A JP 10233681 A JP10233681 A JP 10233681A JP H0328428 B2 JPH0328428 B2 JP H0328428B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
acid
compounds
penten
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56102336A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5746947A (en
Inventor
Daburyuu Ritsutaa Harii
Eru Edowaazu Maikuru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPS5746947A publication Critical patent/JPS5746947A/ja
Publication of JPH0328428B2 publication Critical patent/JPH0328428B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ビールス活性を有する１−アリール
−５−アミノ−１−ペンテン−３−オンに関す
る。
〔従来の技術〕
多くの１−アリール−５−アミノ−１−ペンテ
ン−３−オンが知られている。幾つかの薬理活性
がその様な化合物に対して知られている。しかし
その様な化合物はこれまで既知のものであるにせ
よ未知のものであるにせよ抗ビールス活性を有す
るかも知れないということは全く示唆されていな
い。
〔発明が解決しようとする課題〕
この様に、本発明の目的は１−アリール−５−
アミノ−１−ペンテン−３−オン化合物の新しい
種類を提供することである。
明細書及び添付の特許請求の範囲を更に調べる
ことによつて本発明のそれ以外の目的及び利点は
当業者に明確となるであろう。
〔課題を解決する手段〕 本発明によればこれらの目的はビールス感染に
かかつた患者を局所処置するのに有用な式 〔式中Ｒはハロ、C1-4アルキル、CF3、CN、−
Ｓ（C1-4アルキル）、又は−SO2（C1-4アルキル）
であり；R1とR2は結合しているＮ原子と共にモ
ルホリノであり；Ｒがハロのときはｘは２であ
り、そうでない場合は１である〕の化合物及びそ
れらの酸付加塩を提供することによつて達成され
た。
本発明に於て、Ｒ、R1、及びR2基中の適した
アルキル部分（即ちC1-4アルキル基自体並びにＳ
（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキル）、及びＮ−
C1-4アルキルピペラジノ基の一部を形成するも
の）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３
ブチルを含む。適したメルカプト基はメチルチ
オ、プロピルチオ、等、そして適したスルホニル
基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル等を含む。
Ｒとして適したハロ原子はＦ、Cl、Br及びＩ
を含む。
一般にＲが結合しているフエニル環上で未置換
（Ｒ＝Ｈ）又は３又は４位に於けるモノ置換（ｘ
＝１）が好ましい。Ｒがハロ、C1-4アルキルであ
るものについてジ置換例えば３，４−位も好まし
い。２又はそれ以上の同一の置換基の組合せも可
能である。
Ｒとして好ましいのはＨ及びハロ（特にCl）で
ある。
Ｉの化合物の第４級アンモニウム塩は例えばヨ
ウ化アルキル、塩化アルキル、又は臭化アルキル
などのハロゲン化アルキルと形成されるものを含
む。適当なアルキル部分はＲ、R1、R2部分に関
して上に述べたものを含む。またメチルスルホン
酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸からつ
くられた第４級塩並びに製薬処方のために一般に
利用される通常の先行技術の第４級塩の任意のも
のも含まれる。好ましい第４級塩は低級アルキル
ハライドで形成されたものである。
NR1R2は好ましくはモルホリルである。好ま
しい化合物は好ましいNR1R2とRxの具体例の組
合せが含まれるもの、例えばNR1R2がモルホリ
ノでRxが３，４−ジクロロのもの等である。
塩酸塩は一般に好ましい塩であり、本発明の好
ましい形である。
本発明の第４級塩を形成する化合物の代表例は
以下のものを含む。
５−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジク
ロロフエニル）−１−ペンテン−３−オン、 ５−（４−モルホリニル）−１−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１−ペンテン−３−オン、 ５−（４−モルホリニル）−１−（２，６−ジク
ロロフエニル）−１−ペンテン−３−オン、 ５−（４−モルホリニル）−１−（４−（メチルチ
オ）フエニル）−１−ペンテン−３−オン、 ５−（４−モルホリニル）−１−（４−（メチルス
ルホニル）フエニル）−１−ペンテン−３−オン、 ５−（４−モルホリニル）−１−（４−シアノフ
エニル）−１−ペンテン−３−オン、 本発明の化合物の代表例は前の化合物の各々の
塩酸塩及び実施例で製造される化合物も含む。
本発明の化合物は局所的な抗ビールス剤として
有用である。例えばそれらはDNAビールスのヘ
ルペスビールス ホミニス（Herpesvirus
hominis）の局所治療に使用できる。このビール
スは現在完全に適当な治療のない病気を起こす。
またワクシニア（Vaccinia種痘ビールス）、シト
メガロビールス（Cytomegalovirus）、及び局所
治療を受けるべき他のDNAビールスの局所治病
に使用出来る。
本発明の化合物は局所的に投与される試薬を受
けるべきヘルペスビールス ホミニス
（Herpesvirushominis）のすべての徴候の抑制に
使用出来るが例えばヘルペス エンセフアリテイ
ス及び全身的な感染は除く。本発明化合物を使用
して処置され得るヘルペスビールスにより導かれ
る徴候には急性歯肉口内炎、口唇匐行疹、角結膜
炎などの目の外部感染、陰部疱疹、新生児の疱疹
が含まれる。ヘルペスホミニス１型及びヘルペス
ホミニス２型は両方とも本発明化合物を使用する
局所的な抑制を受ける。両方の型とも体の上部又
は陰部を感染し得る。更に、ヘルペスビールスに
より生じる第１次感染である水痘（Varicella−
Zoster）、及びその第２次的特徴である帯状疱疹
（Herpes−Zoster）も本発明化合物で局所的に治
療出来る。
本発明の化合物は例えばヘルペスビールス ホ
ミニス（Herpesvirus hominis）の影響をこうむ
つている宿主例えば人、ねずみ、猫、犬、ぶた、
牛、馬、うさぎ、にわとりその他を含めた哺乳類
又は他の動物の感染部位に種々の局所処方剤とし
て投与出来る。本発明で使用の患者という用語は
治療される動物又は哺乳類を意味することが意図
される。
本発明の活性化合物は局所処方中に一般に全処
方剤重量に基いて１−10％の濃度で含まれ、特に
皮膚の治療には同じ基盤で一般に１−６％そして
普通は最適には約２−４％で含まれる。治療され
るヘルペス又は他のビールスの眼の症状発現を治
療するには普通0.1〜１％好ましくは0.2〜0.5％の
濃度が使用される。しかしすべての投与に於いて
適当であればより高い又はより低い濃度を使用出
来る。例えば目の刺激がその後で起きないときは
上記眼用処方中でより高い濃度を使用出来る。本
発明の化合物はこれらの濃度で必要に応じて一般
に１日２〜８回好ましくは３〜４回局所投与され
る。投与の詳細は一般にビラ−Ａ（Vira−Ａ：登
録商標）（アデノシン アラビノシド：AraAパ
ーク デービス）のような慣用の抗ビールス剤の
投与と類似したものである。
本発明の化合物は上記の徴候に対して人及び動
物のための薬の中に局所投与の任意の慣用の形態
例えば溶液、懸濁液、ローシヨン、エマルジヨ
ン、クリーム、軟膏、硬膏粉末、リナメンツ、軟
膏（サルベ）、エロゾル、ゲルその他で、抗ビー
ルス有効量の本発明化合物が適用される様に使用
出来る。局所処方剤の投与量は使用される特定化
合物の活性及び感染のひどさ、及び他の全く慣用
である因子に依存するであろう。活性成分の量は
上記の通りであり例えば局所処方剤の量は処置さ
れるべき区域の塗布に一般的に十分なものであろ
う。一般にこれらの局所処方剤は噴露出来ない粘
性の半固体又は固体形であつて、局所適用に固有
の担体を含み、かつ好ましくは水よりも大きな動
力学粘度を有する。固体投与形では本発明の化合
物を微粒化して種々の慣用担体例えばアラビアゴ
ム、とうもろこし澱粉、又はゼラチン等の結合
剤、とうもろこし澱粉、グアーガム、馬れいしよ
澱粉又はアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸
又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び
乳糖、シヨ糖又はとうもろこし澱粉等の不活性充
填剤と混ぜるのが望ましいことが多い。任意に滅
菌されたものであり得る懸濁液又は溶液等の液体
処方剤のための適当な担体は油、水、アルコール
又はそれらの混合物に製薬学的に適当な表面活性
剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加したもの又はしな
いものを含む。これらは皮膚にのばすため又は例
えば点眼薬など眼に適用するために使用すること
が出来る。適当である場合にはこれらは皮膚軟化
剤、香料、又は加湿染料その他を含むことが出
来、化粧上好ましい調製品を形成する。その様な
液体調製剤は適当にピーナツツ油、ごま油、綿実
油、コーン油、及びオリーブ油などの不揮発油、
オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、
などの脂肪酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸
イソプロピル、脂肪酸グリセリド及びアセチル化
脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルなどの油
と；エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシ
ルアルコール、グリセロール、及びプロピレング
リコールなどのアルコールと；２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなどの
グリセロールケタールと；ポリエチレングリコー
ル400などのエーテルと；鉱油及びペトロラタム
などの石油系炭化水素と；水と；又はこれらの混
合物と製薬学的に適した表面活性剤、懸濁剤又は
乳化剤を添加して又は添加なしに処方されること
が出来る。
適当な場合には局所調製剤は慣用の担体を使用
した石鹸及び合成洗剤の形で処方することも出来
る。その様な石けんには脂肪酸のアルカリ金属、
アンモニウム及びトリエタノールアミン塩を含
む。適当な洗剤には例えばジメチルジアルキルア
ンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハラ
イド及びアルキルアミンアセテートなどの陽イオ
ン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフ
インスルホネート、アルキル、オレフイン、エー
テル及びモノグリセリドサルフエート、及びスル
フアーサクシネートなどの陰イオン性洗剤、例え
ば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールア
ミド、及びポリオキシエチレン ポリオキシプロ
ピレン共重合体などのノニオン性洗剤、及び例え
ばアルキルベーターアミノプロピオネート及び２
−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩な
どの両性洗剤、及びこれらの混合物が含まれる。
洗剤組成物は棒、粉末又は液状でよく、発泡ビル
ダー、粘度調製剤、防腐剤、皮膚軟化剤、着色
剤、香料、及び溶媒を混入してよい。
エロゾル又はスプレー局所調製剤は本発明化合
物の微粉化固体又は溶液を含んでよく、また溶
媒、緩衝液、表面活性剤、香料、抗酸化剤、及び
抛射薬を含み得る。これらは加圧下の抛射薬によ
つて、又は圧縮可能なプラスチツクスプレーびん
により、ガス状抛射薬の使用なしにネブライザー
又はアトマイザーにより適用出来る。
局所組成物はベンゾカイン、ベンジルアルコー
ル及びフエノール及びそれらの製薬学的に受け入
れられる塩などの局所麻酔薬並びに抗細菌剤など
の他の活性成分と共に処方することも出来る。
本発明の活性化合物は不活性の又は生物により
浸食される担体から治療中に拡散、浸透又は担体
の崩壊によつて活性化合物が抑制された均一な速
度で徐々に放出される持続放出系によつて投与さ
れることが出来る。その様な抑制された薬物分配
系は皮膚に適用された貼剤又は包帯の形又は目の
盲管に置かれた眼挿入物でよい。その様な系は処
理区域が長時間にわたつて本発明化合物の治療上
有効な投与量に常にさらされることが出来る様に
する。持続放出系で投与される化合物の単位投与
量は毎日の有効投与量に担体が宿主体上にとどま
るべき最大日数をかけたおよその量であろう。持
続放出旦体は固体又は多孔マトリツクス又はレザ
ボアの形でよく、修飾した又は未修飾のセルロー
ス、でんぷん、ゼラチン、コラーゲン、ゴム、ポ
リオレフイン、ポリアミド、ポリアクリレート、
ポリシロキサン及びポリイミンを含めた１又はそ
れ以上の天然又は合成重合体の、混合物、ラミネ
ート及び共重合体としてのものから形成されてよ
い。本発明化合物は純粋な形で持続放出担体中に
混入でき、又は持続放出担体が形成された重合体
を含めて任意の液体又は固体賦形薬中に溶解され
ることが出来る。
本発明の化合物の抗ビールス活性は幾つかの知
られた試験系の任意のものによつて実証出来る。
例えば生体内抗ビールス活性は非致死的なヘルペ
スビールス麻痩マウスモデルに於いて実証出来
る。マウス（CD−１系統；雄18−20ｇ）の尾の
つけ根の皮膚を引つかき、乱切した部位をヘルペ
スビールスホモニス（Herpesvirus homonis）
１型の接種調製剤中に浸されていた滅菌綿によつ
て適用することによりヘルペスビールス ホモニ
ス１型で感染させる。一群に10匹のマウスが含ま
れる。未処理マウスに幾つかの後肢麻痩が普通適
用後６乃至８日後に起こる。１日目が感染の日と
考えられる。マウスを試験化合物２で挑戦後４及
び６時間後に試験化合物調製剤中に浸してあつた
滅菌綿で局所適用することにより処理する。20匹
のマウスが感染したビヒクル処理対照群に含まれ
る。動物を11日間又は麻痩即ち終点が認められる
まで観察する。ビヒクルは滅菌蒸留水中の1.4％
ポリビニルアルコールである。例えばこれらの試
験条件下に３％の局所投与量で適用されたとき
に、５−（４−モルホリニル）−１−フエニル−１
−ペンテン−３−オン塩酸塩、１−（３，４−ジ
クロロフエニル）−５−モルホレン−４−イル−
１−ペンテン−３−オン塩酸塩、５−（４−モル
ホリニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フ
エニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩、１−
（２，６−ジクロロフエニル）−５−（４−モルホ
リニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩、１−
（１，３−ベンゾジオキシル−５−イル）−５−
（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オンヒ
ドロＥ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−オクソ−
５−フエニル−４−ペンテン−１−アルミニウム
アイオダイド、及び１−フエニル−５−（ジメチ
ルアミノ）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩はそ
れぞれ次の麻痩マウスパーセントを与えた。０
％、０％、40％、10％、10％、10％及び10％。こ
の試験で例えば最初の２つの上記化合物に対して
0.25％及びそれより上の様な低投与量で有意義な
抗ビールス活性も確立された（すべての場合に標
準試験化合物としてホスホノアセテートが使用さ
れ、この活性もレギメンに従つて実証された）。
本発明の化合物の抗ビールス活性は非致死的無
毛マウス病巣試験によつても確立された。無毛マ
ウスは引つかきによつて乱切したマウス背の腰部
分に上記の通り滅菌綿によつて適用することによ
りヘルペスビールス ホミニス１型を接種した。
試験化合物を最適投与量でポリビニルアルコール
の1.4％溶液中で適用する。マウス（雄又は雌）
はHRS／Ｊ系統（18〜20ｇ）のものである。実
験中かご当たり６匹づつ入れられえさと水を任意
に与えた。未処理動物中では感染後８日目までに
後肢への神経経路に続く潰瘍を起こしたひどい皮
膚病巣が発達する。これらの病巣はそれらのひど
さについて主観的に記録をつけた。即ち病巣なし
を示す０から３の成績の最大病巣までである（例
えばひどい感染は病巣が腰部の区域の半分又はそ
れ以上を覆う）。病巣の抑制パーセントは試験群
の平均病巣成績を担体のみ投与した対照群の平均
病巣成績で割つたものに100をかけたもので与え
られる。
この手順を使用して１−（３，４−ジクロロフ
エニル）−５−モルホリン−４−イル−１−ペン
テン−３−オン塩酸塩の抗ビールス活性を示し
た。６％及び３％の投与量で87％の病巣の阻止が
検出された。そして1.5％及び0.75％で、81％の
病巣の阻止が検出された。５−（４−モルホリニ
ル）−１−フエニル−１−ペンテン−オン塩酸塩
の結果は（投与量（％）／病巣阻止％）：３／
94；1.5／88；0.7５／76；及び0.37／70であつた。
ジナトリウムホスホノアセテートを再度標試験化
合物として使用した。その活性もこのレジメンを
使用して示された（1.4％ポリビニルアルコール
中５％）。
本発明の化合物は式の対応化合物を良く知ら
れた次のマンニツヒ反応にかけることによつて製
造出来る。
これらのマンニツヒ反応に適した条件は全く慣
用で例えばマツニツヒ等Arch.Pharm.、265684
（1928）を参照出来る。マンニツヒ反応は式及
びの化合物の各々１当量を１〜２当量のホルム
アルデヒドと共に使用して一般に行う。反応は通
常エタノール、酢酸、２−プロパノール又はｎ−
プロパノール、好ましくはエタノール等の溶媒中
で行なわれる。典型的な実験ではエタノール中の
HClの混合物（重量比約１：５付近）をまずつく
り、アミンとホルムアルデヒドをそれに加える。
反応混合物を18時間まで、典型的には16〜18時間
還流（一般に70〜80℃）させる。その後混合物を
冷やし例えばエーテル又はアセトン好ましくはア
セトン（反応容積に基いて約４〜５容）で希釈す
る。一般に式の化合物の塩酸塩が沈殿する。遊
離塩基が強塩基例えばNaOHでの慣用処理で塩
酸塩から解放出来る。水希釈の後、式の化合物
はクロロホルム、エーテル、酢酸エチルその他の
溶媒で抽出出来る。得られた化合物は次に実施例
に記されたような慣用方法を使つてワークアツプ
出来る。
別の方法としてマンニツヒ反応は式の化合物
を酢酸中でホルムアルデヒド及び式の化合物と
HClの酸付加塩（ガスであるジメチルアミンなど
の化合物には好ましい方法である）に加えること
によつても実施出来る。
マンニツヒ反応はＲがNH2であるものを除き
式のすべての化合物の製造に一般に適用可能で
ある。対応するNH2化合物は例えば適当な還元
によつて対応するNO2化合物から下記の様に製
造される。
式の中間体アミンはすべて既知化合物で式
のケトンの多くも同様に既知である。後者はメチ
ルリチウムと対応する式の化合物の以下の様な
反応などの全く慣用の方法を使用してすべて製造
される。
又はアセトンを式のアルデヒドと慣用のアル
ドール縮合に於て水素化ナトリウムなどの典型的
触媒を使用して次の反応によつて製造することが
出来る。
前の反応は式の酸の各当量に対して２当量の
メチルリチウムを使用して行なわれ、１当量はリ
チウム塩を生成するのに要し、他は生成物ケトン
を生成するのに要する。反応はエーテルすなわち
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン等の溶媒の存在下に行なわれるのが典型的であ
る。各々の特定の場合に反応がその様な低温で進
行するかどうかを決定するために永浴中で反応を
始める。反応混合物は反応を促進するために次に
穏やかに温められる。一般に適した温度は０〜40
℃、溶媒の沸点までである。反応は室温で通常メ
チルリチウム（例えばエーテル中の市販1.8M濃
度で）を溶媒中の式の化合物の溶液に滴下して
加えることにより行われる。反応時間は一般に２
〜４時間である。完了後、反応媒体はリチウムを
中和するために酢酸アンモニウムの飽和溶液１〜
２容に注がれる。２つの層が得られ生成物はエー
テル層に在る。炭酸水素ナトリウムなどの水性の
塩基で抽出の後式の未反応化合物を除くために
エーテル層は硫酸マグネシウム上で乾燥され、エ
ーテルは蒸発される。式の生成物は次に生成物
が固体か液体かによつて再結晶にするか又は蒸留
される。この反応はＲが反応性の基例えばOH、
NH2、CN及びアルキルスルホニルである場合を
除いて式のほとんどの中間体の製造に適用可能
である。しかし例えば式のアルキルスルホニル
含有化合物は式又はの対応するＲ−Ｓ−置換
化合物を例えば２当量のメタクロロ過安息香酸で
10〜60℃で２−20時間酸化することによつて得ら
れる。例えばアミノ置換化合物はまず対応する
NO2含有化合物をつくり次に慣用の方法で対応
する式又はの化合物を例えばアルコール／水
中の鉄及びHClを使用して還元することにより生
成出来る。
アルドール縮合は詳細については慣用の考慮及
び／又は決まりきつた実験により決められる慣用
の条件下で行うことが出来る。与えられた場合に
於ける適当な触媒塩基の濃度はＲ−基の性質に依
存するのであろう。例えばＲがメチレンジオキシ
であるときは多量の水（例えばアルデヒド0.1モ
ル当り約300ml）中の少量の塩基（例えばアルデ
ヒドモル当り約0.3モル）が使用され、ＲがOHで
あるときはより強い塩基が、例えば約50％の
NaOHが使用される。一般に１／２〜１容量の
約50％NaOH溶液がアセトン３容に対して使わ
れる。反応を実施するに当り、典型的には４〜８
容のアセトンに溶かされた式のアルデヒド（ア
セトン当量当り一般に0.1〜0.01当量のアルデヒ
ドが使用される）が、アルドール縮合触媒に加え
られる。２相混合物が得られる。反応は一般に40
℃より低い温度、好ましくは０−40℃、最も好ま
しくは20−30℃で一般に18時間まで普通は少なく
とも２−３時間そして好ましくは12〜16時間撹拌
しながら行われる。生成物は普通は晶出する固体
でそのあとで再結晶にする。そとでなければ反応
媒体はクロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エ
チル、塩化メチレン、ベンゼン、トリクロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素などの有機溶媒で抽出出
来る。生成物が液体のときは真空蒸留される。
式の中間体の幾つか例えばＲがＨのときのも
のは市販されている。式と式の出発物質はす
べて慣用の化合物であつて市販されているか又は
アール テイー モリソン及びケー エヌ ボイ
ドのOrganic Chemistryアリン アンド ベーコ
ン（Allyn and Bacon）、ボストン マサチユー
セツツ（1976）に開示された全く慣用の手順によ
り慣用的に製造し得るものである。上記開示は本
明細書で参照する。
式の化合物の酸付加塩は全く慣用の方法で式
の化合物を製薬学的に受け入れられる塩を生成
する酸と処理することによつて製造することが出
来る。例えば式の化合物の当量当り１−10当量
の酸を前者に−５−80℃、典型的には室温で加え
ることが出来、反応を0.1〜５時間行う。反応は
普通エチルアルコール、水、エーテル、等の溶媒
中で行われる。適当な酸付加塩には次の酸から導
かれるものが含まれる。任意の適当な無機又は有
機酸、例えば適当な無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸又は燐酸など、適当な有機酸には例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、フアール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フエニル酢酸、ケイ皮酸、サリ
チル酸、及び２−フエノキシ安息香酸などのカル
ボン酸、又は例えばメタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、その他などのスルホン
酸が含まれる。
第４級アンモニウム塩は式の化合物をハロゲ
ン化アルキルと20−40℃の温度で約72時間エーテ
ル、エチルアルコール、メチルアルコール、メチ
ルエチルケトン等の溶媒中で反応させることによ
りつくられ得る。複素環式NR1R2基例えばモル
ホリノについては、反応は混ぜものなしに20−70
℃で12〜72時間行われる。他の第４級アンモニウ
ム塩は当技術で良く知られた標準技術によつて製
造される。
更に詳しく述べることなく当業者は前の記載を
使つて本発明を十分に利用出来ると思われる。従
つて次の好ましい実施例は単に例示的なものと解
釈され、いかなることがあつても残りの開示を制
限するものではない。次の実施例に於て、すべて
の温度は補正なしに摂氏で与えられ、他に示され
ていなければすべての部及びパーセントは重量に
よる。
実施例 １ Ａ ４−（３，４−ジクロロフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン ３，４−デイクロロベンズアルデヒドの10グラ
ムを1Nの水酸化ナトリウム（120ml）とアセトン
（90ml）の混合物に加える。混合物を室温で３時
間かきまぜ、次いで水（90ml）で希釈し、クロロ
ホルム（２×100ml）で抽出する。一緒にしたク
ロロホルム抽出液をゴム様残渣に蒸発させ、次い
でこの残渣を蒸溜しそして沸点100゜／0.1mmの区
分を集める。この区分は放置すると固化して４−
（３，４−ジクロロフエニル）−３−ブテン−２−
オンを生ずる。融点53〜55℃。
Ｂ １−（３，４−ジクロロフエニル）−５−モル
フオリン−４−イル−１−ペンテン−３−オン
塩酸塩 エタノール125mlに溶解した４−（３，４−ジク
ロロフエニル）−３−ブテン−２−オン25.1ｇに
引続いてパラフオルムアルデヒド5.6ｇ、モルフ
オリン10ｇ及び濃HCl25mlを加える。混合物を還
流しながら４時間加熱し、室温（約23℃）に冷却
し、アセトンで１立に稀釈し、アセトン稀釈液を
０℃で夜通し維持する。生ずる１−（３，４−ジ
クロロフエニル）−５−モルホリン−４−イル−
１−ペンテン−３−オン塩酸塩の沈澱を過し、
エタノール／メタノール（700／200ml）から再結
晶し、過によつて集めそして60℃で４時間、続
いて室温で18時間真空乾燥する。融点199〜200
℃。
Ｃ １−（３，４−ジクロロフエニル）−５−モル
ホリン−４−イル−１−ペンテン−３−オンの
他の塩 上の実施例3Bに於いてつくつた塩酸塩を遊離
塩基に変換する。くえん酸550mg、酒石酸428mg及
びメタンスルホン酸274mgをそれぞれ遊離塩基の
2.85mmolの個々の部分に加える。各溶液を４時
間加熱し、１〜２日間放置する。
くえん酸塩を無水エーテルで固化しイソプロピ
ルアルコールから再結晶させ（Ｅ）−１−（３，４
−ジクロロフエニル）−５−（４−モルホリニル）
−１−ペンテン−３−オンくえん酸塩を生ずる。
酒石酸塩はエチルアルコールから再結晶させ
（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフエニル）−５−
（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オン酒
石酸塩1.25ｇ、（m.p.108〜110℃）を生じた。固
化していたメタンスルフオン酸塩を無水エーテル
ですり枠き、イソプロピルアルコールから再結晶
させ（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフエニル）−
５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オ
ンメタンスルホン酸塩の半水和物（融点105〜107
℃）を生じた。
実施例 ２ Ａ ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３
−ブテン−２−オン ｍ−トリフルオロメチル桂皮酸10.0ｇ（46.3ミ
リモル）をジエチルエーテル300mlに溶かし、こ
の溶液を−70℃に冷却する。エーテル中のメチル
リチユム1.8モル溶液30mlをかきまぜながら滴加
する。かきまぜを−70℃で３時間維持する。溶液
を室温迄温度上昇させ夜通しかきまぜる。混合物
を均等容の1N HCl中に注ぎ、２層を作る。エー
テル層を分離し、HCl水溶液で次いでNaHCO3
水溶液で洗う。エーテル抽出液を乾燥（MgSO4）
し、蒸発させる。残渣を蒸留させて４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−３−ブテン−２−
オンの沸点90〜92℃／0.2mmの区分を集める。
Ｂ ５−（４−モルホリニル）−１−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１−ペンテン−３−
オン塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３−
ブテン−２−オン5.0ｇ（23.3mモル）パラフオル
ムアルデヒド0.7ｇ（23.3mモル）、モルホリン2.0
ｇ（23.3mモル）、エタノール30ml、及び濃HCl5
mlの混合物を24時間還流させながら加熱する。混
合物を冷却しアセトン300ml中に注ぐ。アセトン
溶液を約０℃で夜通し冷凍する。アセトンを蒸発
させ、残渣をエタノールから再結晶させ、過で
集め夜通し50℃で真空乾燥して５−（４−モルホ
リニル）−１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩の1.2ｇ、融
点192〜193℃を生ずる。
実施例 ３ Ａ ４−（２，６−ジクロロフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン 水250ml中にNaOH10ｇを溶かし、この溶液を
アセトン200ml中の２，６−ジクロロベンズアル
デヒド20ｇの溶液に加える。混合物を室温で１時
間かきまぜる。薄層クロマトグラフイを反応完了
を決めるのに使用する。混合物を水300ml中に注
ぎ、混合物水溶液をクロロホルム（２×300ml）
で抽出する。クロロホルム層を一緒にし、乾燥し
て蒸発させる。残渣を蒸留させ沸点102〜103℃／
0.01mmの区分を集めて４−（２，６−ジクロロフ
エニル）−３−ブテン−２−オン17.6ｇを生ずる。
Ｂ １−（２，６−ジクロロフエニル）−５−（４
−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オン塩
酸塩 実施例5Aでつくられた中間体５ｇ（0.023モ
ル）をエタノール25mlに溶かす。モルホリン２ｇ
（0.023モル）、パラホルムアルデヒド1.14ｇ
（0.023モル）及び濃塩酸５mlの混合物をそれに加
える。反応混合物を夜通し還流させる。混合物を
室温に迄冷却し、アセトンで400mlの容量に稀釈
する。アセトン稀釈液を０℃で夜通し維持する。
生じた沈澱を過で集め、エチルアルコールから
再結晶させる。１−（２，６−ジクロロフエニル）
−５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−
オン塩酸塩の再結晶した沈澱を再び過で集め、
真空乾燥する。融点193〜194℃。
参考例 １ Ａ ４−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−ブテン−２−オン NaOH10ｇを水250mlに溶かす。この溶液をア
セトン200ml中のピペロナール25ｇの溶液に加え
る。混合物を室温で１時間かくはんし次いで水中
に注ぐ。生じた水性混合物をクロロフオルムで抽
出し、クロロフオルム抽出層を乾燥して蒸発させ
る。生じた沈澱をトルエンから再結晶させ４−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン融点108〜109℃20ｇを生ずる。
同じ中間体反応生成物が又次の様に大規模でつ
くられる。300ガロン（1135.5立）の硝子ライニ
ングをした反応器に脱イオン水の75立を仕込む。
ピペロナール27.0Kg（180モル）を51立の（40.4
Kg：695モル）のアセトンに溶解して反応器に加
える。水酸化ナトリウム2.7Kg（67.5モル）を脱
イオン水の12立に溶かしこれも反応器に仕込む。
脱イオン水の追加の675立を加え、混合物を約８
時間はげしくかきまぜる。それを次いで環境温度
でもつとゆつくり夜通しかきまぜる。生じた固体
を過で分離し水で洗う。洗つた粗製物質をあた
たかいイソプロピルアルコール250立中に溶かし
溶液をかきまぜ、徐々に５℃に冷却する。再結晶
した物質を別し冷イソプロピルアルコールの10
立で洗う。平均して４−（３，４−メチレン−ジ
オキシフエニル）−３−ブテン−２−オン32.0Kg
を回収する。融点106〜108℃。液を濃縮して溶
媒を回収し第二収得物を得る。
Ｂ １−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３
−オン塩酸塩 参考例1Aでつくられた中間体生成物５ｇ
（26.3ミリモル）、モルホリン12.3ｇ（26ミリモ
ル）、パラフオルムアルデヒド1.4ｇ（26ミリモ
ル）エタノール25ml及び濃塩酸５mlの混合物を成
分の次々と添加することによつてつくり、生じた
溶液を６時間加熱還流せしめ、室温で一夜中加熱
せしめる。反応混合物を次にアセトン中に注ぎ、
０℃で夜通し維持する。生ずる結晶を過しエタ
ノールから再結晶させる。回収した沈澱を過に
よつて分離し夜通し真空乾燥して１−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−モル
ホリニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩の生
成物を得る。融点188〜189℃。
実施例 ４ Ａ ４−（４−メチルチオフエニル）−３−ブテン
−２−オン ４−メチル−チオベンズアルデヒド15.2ｇ
（0.1モル）をアセトン25ml中に溶解する。この溶
液を40mlの水で稀釈し、NaOH1.3ｇを含んでい
る水の６mlをそれに加える。混合物を300mlの水
で稀釈し夜通しかきまぜる。生ずる混合物を塩化
メチレンで抽出し、有機層の抽出液を蒸発する。
残溜物をトルエンから再結晶させ４−（４−メチ
ルチオフエニル）−３−ブテン−２−オン8.1ｇを
与える。融点99.5〜101℃。
Ｂ （Ｅ）−１−〔４−（メチルチオ）フエニル〕−
５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−
オン塩酸塩 実施例7A中でつくつた中間体生成物3.8ｇ
（0.02モル）、パラホルムアルデヒドの600mg
（0.02モル）、モルホリン1.74ｇ（0.02モル）、エタ
ノールの40ml及び濃HCl4mlの混合物を18時間加
熱還流させる。生じた溶液をアセトンで200mlの
容積に稀釈する。アセトン稀釈液を冷凍し夜通し
０℃で維持する。生ずる沈澱を過で分け、エタ
ノールから再結晶させる。過した沈澱を50℃で
真空乾燥し、（Ｅ）−１−〔４−（メチルチオ）フエ
ニル〕−５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン
−３−オン塩酸塩1.7ｇを生ずる。融点195〜196
℃。
実施例 ５ Ａ ４−（４−メチルスルホニルフエニル）−３−
ブテン−２−オン 実施例7Aでつくつた生成物の（４−（４−メチ
ルチオフエニル）−３−ブテン−２−オン）3.8ｇ
（20ミリモル）をクロロフオルム100mlに溶かし、
溶液を永浴中で冷凍する。それにｍ−クロロ過安
息香酸のクロロフオルム（150ml）中の90％溶液
の9.4ｇを滴加する。永浴温度で４時間後、溶液
を室温で夜通しかきまぜる。混合物を1N NaOH
で抽出する。有機層を乾燥して蒸発させる。残渣
をヘキサンから再結晶させ、４−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−３−ブテン−２−オン2.6ｇ
を生ずる。融点124〜125。
Ｂ ５−（４−モルホリニル）−１−（４−メチル
スルホニルフエニル）−１−ペンテン−３−オ
ン塩酸塩 実施例5A中でつくつた中間体生成物6.6ｇ
（30mモル）、パラフオルムアルデヒド１ｇ、及び
モルホリン27ｇ（30mモル）をエタノール60mlに
加える。次いでそれに濃HClの６mlmlを加え、溶
液を18時間加熱還流させる。反応溶液を次いで
200mlにアセトンで稀釈し、０℃で夜通し維持す
る。生じた沈澱を過して分離し、エチルアルコ
ール／メチルアルコールから再結晶する。再結晶
した生成物を55℃で真空乾燥し、５−（４−モル
ホリニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−１−ペンテン−３−オン−塩酸塩のトラン
ス異性体2.4ｇを生ずる。融点191〜192℃。
参考例 ２ Ａ ４−（４−クロロフエニル）−３−ブテン−２
−オン 水の75mlにアセトン60ml中に溶解したパラクロ
ロベンズアルデヒド28ｇの溶液を加えた。
NaOH2.8ｇと水12mlの溶液、次いで水の670mlの
溶液をそれに加える。反応混合物を夜通しかきま
ぜる。生じた沈澱をエタノールから再結晶し４−
（４−クロロフエニル）−３−ブテン−２−オン32
ｇ、融点47〜50℃を生ずる。
Ｂ ５−（４−モルホリニル）−１−（４−クロロ
フエニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩 参考例2Aに於いてつくつた中間体生成物６ｇ
（30mモル）、パラホルムアルデヒド１ｇ（10％の
過剰）、モルホリン2.6ｇ（30mモル）、エタノー
ル60ml、及び濃塩酸６mlを混合しそして混合物を
18時間加熱還流させる。次いで反応混合物を200
mlにアセトンで稀釈し０℃で夜通し維持する。生
ずる沈澱を過によつて分け、エチルアルコール
から再結晶して５−（４−モルホリニル）−１−
（４−クロロフエニル）−１−ペンテン−３−オン
塩酸塩、融点204〜205℃を生ずる。
実施例 ６ Ａ ４−（４−シアノフエニル）−３−ブテン−２
−オン 水30mlにアセトン20ml中の４−シアノベンズア
ルデヒド10ｇの溶液を加える。水酸化ナトリウム
１ｇと水４mlの溶液をそれに加え、続いて水200
mlを加える。反応混合物を室温で24時間かきまぜ
る。生ずる沈澱を過しエタノールの最低量から
再結晶する。４−（４−シアノフエニル）−３−ブ
テン−２−オン３ｇを得る。融点103〜106℃。
Ｂ ５−（４−モルホリニル）−１−（４−シアノ
フエニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩 実施例6Aでつくつた中間体生成物（16.4ミリ
モル）2.8ｇ、パラフオルムアルデヒド600mg
（1.5当量）、モルホリン1.4ｇ（16.4mモル）、エタ
ノール40ml、及び濃HCl5mlの混合物を、18時間
加熱還流させる。その後、反応液をアセトンで
250mlに稀釈し、０℃に冷凍し、その温度でそれ
を夜通しそのまゝにする。生じた沈澱を過によ
つて分けエチルアルコールとメチルアルコールの
混合物から再結晶させる。真空乾燥後、５−（４
−モルホリニル）−１−（４−シアノフエニル）−
１−ペンテン−３−オン塩酸塩1.4ｇを得る。213
〜214.5℃。
参考例 ３ Ａ ４−（４−メトキシフエニル）−３−ブテン−
２−オン アセトンの70ml中に溶かしたｐ−メトキシベン
ズアルデヒドの28ｇの溶液を水の等しい容量に加
え、反応混合物をはげしくかきまぜる。かきまぜ
ている混合物に、水の15ml中に溶かした水酸化ナ
トリウムの2.8ｇの溶液を加え続いて水の追加の
600mlを加える。生じた沈澱を過によつて集め、
乾燥し、ヘキサンの最低量から再結晶して４−
（４−メトキシフエニル）−３−ブテン−２−オン
を生ずる。融点72〜73℃ Ｂ （Ｅ）−１−（４−メトキシフエニル）−５−
（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オン
塩酸塩 実施例11Aの生成物5.28ｇ（0.03モル）、モルホ
リン2.6ｇ（0.03モル）及びパラホルムアルデヒ
ドの２ｇ（0.066モル）をエタノールの60mlに加
える。濃HCl6mlを溶液に加えて、混合物を還流
温度で18時間加熱する。生ずる混合物をアセトン
で200mlに稀めて冷却する。生ずる溶液を少容量
に蒸発しエタノール（100ml）で稀める。室温で
放置すると結晶が生成する。沈澱を過しエタノ
ール／メタノールから再結晶して（Ｅ）−１−（４
−メトキシフエノル）−５−（４−モルホリニル）
−１−ペンテン−３−オン塩酸塩、融点180〜181
℃を生ずる。
実施例 ７ （Ｅ）−１−（４−メチルフエニル）−５−（４−
モルホリニル）−１−ペンテン−３−オン塩酸塩 ４−（４−メチルフエニル）−３−ブテン−２−
オン（前記の実施例に対する中間体と同じ様にし
てつくられたもの）８ｇ（0.05モル）パラホルム
アルデヒド２ｇ（30％過剰）とモルホリン4.35ｇ
（0.05モル）をエタノール（60ml）と濃HCl（６
ml）の混合物中に溶かす。混合物を還流温度で18
時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、ア
セトンで250mlの容量で盞釈する。溶液を夜通し
冷却する。次いでそれを約25mlの容量に濃縮す
る。残湮をエチルアルコールですり枠く。不溶解
物質を過しエチルアルコール／メチルアルコー
ルから再結晶させる。生ずる結晶を過し夜通し
真空乾燥して（Ｅ）−１−（４−メチルフエニル）
−５−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−
オン塩酸塩3.3ｇを生ずる。融点188〜190℃。
参考例 ４ （Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフエニル）−５
−（４−モルホリニル）−１−ペンテン−３−オ
ン塩酸塩 ４−（４−ヒドロキシフエニル）−３−ブテン−
２−オン4.86ｇ（0.03モル）パラホルムアルデヒ
ド1.2ｇ（0.04モル）及びモルホリン2.6ｇ（0.03
モル）をエタノール60mlに加え、濃HCl6mlをそ
れに加える。混合物を還流温度で18時間加熱し次
いで室温で冷却する。生ずる混合物をアセトンで
250mlの容量に稀釈しその後で夜通し冷却する。
不溶解物質を過しエチルアルコールとメチルア
ルコールの混合物から再結晶させる。結晶を過
し夜通し真空乾燥して（Ｅ）−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）−５−（４−モルホリニル）−１−ペ
ンテン−３−オン塩酸塩を生ずる。融点195〜196
℃。
参考例 ５ Ｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−オキソ−
５−フエニル−４−ペンテン−１−アミニウム
アイオダイド ４−フエニル−３−ブテン−２−オンをパラホ
ルムアルデヒド、HCl及びジメチルアミンと反応
させて５−ジメチルアミノ−１−フエニル−１−
ペンテン−３−オンを生ずる。このアミン2.2ｇ
と沃化メチル16.1ｇをジエチルエーテル40ml中で
一緒にし、混合物をかきまぜる。10分後白色の沈
澱が生成し、30分後ジエチルエーテルの50mlをか
きまぜられるスラリーに保つために加える。沈澱
を過し、ジエチルエーテルで洗い、デシケータ
ー中で乾燥してＥ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３
−オキソ−５−フエニル−４−ペンテン−１−ア
ミニウムアイオダイド融点204〜206℃を生成す
る。
本発明の化合物が抗ウイルス剤として、特に
種々の疱疹ウイルスの発現の治療に患者に局所的
に投与できる。
上に要約された実験結果が確立しているから本
発明の化合物はホスホノアセテートの様な既知の
抗ウイルス剤の投与が抗ウイルス効果を達成する
条件に匹敵する条件下で廿日ねずみに於いて抗ウ
イルス効果を示す。類似の結果がビラ（vira）−
Ａ（パークデビス）又はストキシル（Stoxil）
（SKF）の様な他の既知の抗ウイルス剤に対して
確立しうる。かくして本発明の化合物はたとえば
その様な既知化合物に対し廿日ねずみの場合に見
られると同じ徴候に対して人間に投与されるので
あろう。
勿論本発明の化合物に対する投与量は例えば上
で議論された病歴又は他の通常の病歴によつて決
められるその様な既知の薬剤の効果と比較してそ
れらの個々の効力に対して調節されるのであろ
う。
例えば本発明の化合物は疱疹ウイルスの症候の
緩和のため表皮に適用するため処方の全重量を基
にして１〜10％一般に約２〜４％の濃度でそれら
が存在する場合の通常の局所処方に於いて一日当
り２〜８回70Kgの大人に局所的に投与できる。
製剤例 溶液 １−（３，４−ジクロロフエニル）−５−モルホリ
ン−４−イル−１−ペンテン−３−オン塩酸塩
0.85ｇ アルコール 78.9ml イソプロピルミリステート 5.0ｇ ポリエチレングリコール400（平均分子量400）
10.0ｇ 100mlにするのに充分な精製した水 100ml アルコール、イソプロピルミリステート及びポ
リエチレングリコール400を一緒にその中に薬物
を溶解する。100mlにするため充分な精製水を加
える。
粉未 １−（３，４−ジクロロフエニル）−５−モルホリ
ン−４−イル−１−ペンテン−３−オン塩酸塩
１％ｗ／ｗ 無水二酸化シリコン 0.5％ｗ／ｗ とうもろこし澱粉、乳糖、微粉各々全体50Kgにす
るのに充分なもの 50Kg ハンドローシヨン（手用化粧水） ５−（４−モルホリニル）−１−フエニル−１−ペ
ンテン−３−オン塩酸塩 0.15ｇ イソステアリン酸 10.0ｇ ステアリン酸 8.0ｇ ポロオキサマー（Poloxamer）235 5.0ｇ プロピレングリコール 10.0ｇ 100.0mlにするのに充分な脱イオン水 100.0ml 液状石鹸 ５−（４−モルホリニル）−１−フエニル−１−ペ
ンテン−３−オン塩酸塩 0.3ｇ 緑色石鹸チンキ剤、NF 100ml 液状洗剤 １−（３，４−ジクロロフエニル）−５−モルホリ
ン−４−イル−１−ペンテン−３−オン塩酸塩
0.25ｇ ミラノール（Miranol）SM濃縮物（ミラノール
ケミカルカンパニア−ビングトンニユージヤジ
（Miranol Chem.Co.Irvinton.N.Jの登録商標） （35％１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ
−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ノニル−
1H−イミダゾリウムヒドロキサイド、２ナトリ
ウム塩５％NaCl、pH8.9〜9.1 25.0ｇ ラウレス（Laurath−４）（平均４個のオキシエ
チレン基を含んでいるポリオキシエチレングリコ
ールのモノラウリルエーテル） 2.0ｇ 100mlにするのに充分な脱イオン水 100ml 上記の例は上記の例で使用されたものの代りに
この発明の総称的に又は特定的に記載した反応体
及び／又は操作条件を使用することによつて同じ
様な成功を収めて繰返すことができる。
上記の記載から当業者はこの発明の本質的な特
徴を容易に確め、その精神と範囲から逸脱するこ
となしに種々の用途と条件にそれを適応させる様
にこの発明の種々な変化と変更をなすことができ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物〔式中Ｒはハロ、C1-4アルキル、CF3、
    CN、−Ｓ（C1-4アルキル）、又は−SO2（C1-4アル
    キル）であり；R1とR2は結合しているＮ原子と
    共にモルホリノであつて；Ｒがハロのときはｘは
    ２であり、そうでない場合はｘは１である）及び
    それらの酸付加塩。 ２ Rxがジハロである特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ３ 化合物が５−（４−モルホリニル）−１−（３，
    ４−ジクロロフエニル）−１−ペンテン−３−オ
    ンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ ＲがCF3、CN、−Ｓ−C1-4アルキル、又は−
    SO2−C1-4アルキルである特許請求の範囲第１項
    の化合物。
JP56102336A 1980-07-02 1981-07-02 Antiviral 1-aryl-5-amino-1-pentene-3-ones Granted JPS5746947A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16543080A 1980-07-02 1980-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5746947A JPS5746947A (en) 1982-03-17
JPH0328428B2 true JPH0328428B2 (ja) 1991-04-19

Family

ID=22598859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56102336A Granted JPS5746947A (en) 1980-07-02 1981-07-02 Antiviral 1-aryl-5-amino-1-pentene-3-ones

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0043141B1 (ja)
JP (1) JPS5746947A (ja)
AT (1) ATE9340T1 (ja)
AU (1) AU545280B2 (ja)
CA (1) CA1175050A (ja)
DE (1) DE3166017D1 (ja)
DK (1) DK162981C (ja)
ES (1) ES503560A0 (ja)
IE (1) IE51363B1 (ja)
IL (1) IL63205A0 (ja)
NO (1) NO156451C (ja)
NZ (2) NZ210284A (ja)
ZA (1) ZA814443B (ja)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577114A (en) * 1976-01-26 1980-10-22 Wellcome Found Biologically active peptides
DE2819277A1 (de) * 1977-05-16 1978-11-23 Sandoz Ag Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase

Also Published As

Publication number Publication date
NZ210284A (en) 1986-04-11
CA1175050A (en) 1984-09-25
NO156451B (no) 1987-06-15
DK162981B (da) 1992-01-06
IE811475L (en) 1982-01-02
EP0043141A1 (en) 1982-01-06
ATE9340T1 (de) 1984-09-15
AU7236881A (en) 1982-01-07
NO812256L (no) 1982-01-04
DE3166017D1 (en) 1984-10-18
IE51363B1 (en) 1986-12-10
ES8207506A1 (es) 1982-10-01
DK162981C (da) 1992-06-01
AU545280B2 (en) 1985-07-11
DK288281A (da) 1982-01-03
JPS5746947A (en) 1982-03-17
ZA814443B (en) 1982-07-28
ES503560A0 (es) 1982-10-01
IL63205A0 (en) 1981-09-13
NO156451C (no) 1987-09-23
NZ197561A (en) 1986-04-11
EP0043141B1 (en) 1984-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI254038B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD
US4738984A (en) Antirhinovirus agents
US4602099A (en) Antirhinovirus agents
KR19990028772A (ko) 항진균제, 이를 위한 화합물 및 이의 제조방법
JPS638939B2 (ja)
US3931152A (en) 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
WO1996039133A1 (en) Novel n-substituted-2-amino-3',4'-methylene-dioxypropiophenones
AU1732999A (en) Method of treating heart failure
IL299756A (en) Isoquinoline compounds and their use in the treatment of AHR imbalance
JPH09100279A (ja) 抗真菌剤、その化合物及びその製造方法並びにその使用方法
CN1076727C (zh) 作为阿朴脂蛋白－b合成抑制剂的新型三唑酮
US4400380A (en) Antiviral 1-aryl-5-amino-1-penten-3-ones
CN1315824C (zh) R－(－)－1－[2－(7－氯苯并[b]噻吩－3－基－甲氧基)－2－(2,4－二氯苯基)－乙基]－1H－咪唑
JP2002538101A (ja) 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
JPH0328428B2 (ja)
JP2003508381A (ja) 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用
NL8003846A (nl) Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten.
JP2839161B2 (ja) シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
JP5048500B2 (ja) 鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
US6204272B1 (en) Use of aminothiazoles for treating wounds and skin
CA1177405A (en) Antiviral 1-aryl-5-amino-1-penten-3-ones
JPS6084284A (ja) 抗真菌性トリアゾ−ル誘導体
EP0124810B1 (en) New pyrimidine derivatives endowed with antiviral activity