JPH0328438B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） （式中、R¹は水素原子または水酸基を、Ｘは
Cn〜₅の低級アルキル基を、そしてＹはＸの置換
基であり、基（−OR²）ｍ、−CN、−COOR³、

【式】または

【式】を 意味する。R²は水素原子、C₁〜₄の低級アルキル
基、C₂〜₄の低級アルカノイル基または水酸基若
しくはC₁〜₄の低級アルコキシ基で置換されたC₂
〜₄の低級アルキル基を、R³は水素原子またはC₁
〜₄の低級アルキル基を、R⁴は水素原子、ニトロ
基またはC₁〜₄の低級アルコキシ基を、R⁵は水酸
基または基−COOR³（R³は前記と同一）を意味
し、ｎは、Ｙが基（−OR²）ｍであるときは２を、
その他の基であるときは１を、ｍは１，２または
３を、は０，１，２または３を意味する。）で
表わされる化合物またはその医薬として許容され
得る塩に関する。 上記一般式（）で表わされるα−置換ウレイ
ドベンジルペニシリン類は文献未載の新規化合物
であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
強い抗菌作用を示し、殊にシユードモナス属菌に
強い抗菌活性を示すことおよび生体内活性におい
て従来既知の化合物に比べ優れていること等の点
で特徴を有する。すなわち、上記一般式（）で
表わされる化合物およびその医薬として許容され
得る塩は抗菌剤として有用である。 かくして、本発明は前記一般式（）で表わさ
れる優れた抗菌性化合物およびその医薬として許
容され得る塩を提供することを目的とするもので
ある。 一般式（）において、Ｘが意味するところの
低級アルキル基、R²の定義に含まれる低級アル
キル基、低級アルカノイル基および低級アルコキ
シ基、R³が意味するところの低級アルキル基並
びにR⁴が意味するところの低級アルコキシ基は
何れも直鎖または分枝していてもよい飽和炭化水
素基である。Ｘが意味するところの低級アルキル
基の炭素原子数は、置換基Ｙが（−OR²）ｍを意味
する場合は、２〜５の範囲から選ばれ、Ｙが（−
OR²）ｍ以外の基、すなわち基−CN、−COOR³

【式】または

【式】を意 味する場合は、１〜５の範囲から選ばれる。 Ｘが意味するところの低級アルキル基における
置換基Ｙの位置は、１乃至５または２乃至５の炭
素原子の何れにあつてもよい。 本発明に係るα−置換ウレイドベンジルペニシ
リン類は、その３位および場合によりＹにカルボ
キシル基を有するため、該基において種々の塩基
性物質と塩を形成することができ、中でも医薬と
して許容されうる塩基性物質との塩は重要であ
る。そのような塩の例として、無機塩基の塩、た
とえばナトリウムおよびカリウムのごときアルカ
リ金属の塩、カルシウムのごときアルカリ土類金
属の塩および有機塩基の塩たとえば、プロカイン
およびジベンジルエチレンジアミンがあげられ
る。これらの塩は、常法により、すなわち、該カ
ルボキシル基を、当モル量の上述の塩基で処理す
ることにより製造することができる。 本発明の化合物の中には、６−アセトアミド基
中の不整炭素原子のため、光学異性体が存在す
る。DL−、Ｄ−およびＬ−異性体、更には場合
によりジアステレオマーが存在するが、これらは
何れも本発明の範囲に含まれる。 一般式（）で表わされる化合物、α−置換ウ
レイドベンジルペニシリン類は種々の方法で製造
することができる。 例えば、一般式（） （式中、R¹¹は水素原子、水酸基または保護さ
れた水酸基を、R⁶は水酸基または保護された水
酸基を、Y¹は前記一般式（）におけるＹと同
一であるかまたは、Ｙ中に水酸基またはカルボキ
シル基が存在するときは、それ（等）が保護され
ているものを意味する。Ｘは前記と同一である。）
で表わされるα−置換ウレイドフエニル酢酸また
はその反応性誘導体と、一般式（） （式中、R⁷は水素原子または保護基を意味す
る。）で表わされる６−アミノペニシラン酸また
はその反応性誘導体とを反応させ、次いでR¹¹，
R⁶，R⁷またはY¹が保護基を有する場合は、それ
（等）を除去することを特徴とする製法である。 一般式（）において、R¹¹，R⁶およびY¹に含
まれる水酸基の保護基は、緩和な条件で容易に脱
離する基であれば足り、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロロア
セチル基のごときアシル基、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基のごときアラルキル基、
またはそれらのアリル核上にメトキシ基、ニトロ
基等の置換基を有する置換アラルキル基、トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルメ
トキシシリル基、ジエチルメトキシシリル基、ト
リメトキシシリル基、トリエトキシシリル基のご
とき一価のシリル基やジメチルシリル基のごとき
二価のシリル基、およびｔ−ブチル基、メトキシ
メチル基、フエナシル基、テトラヒドロピラニル
基のごとき水酸基のために通常用いられる保護基
等を挙げることができる。 また、Y¹に含まれるカルボキシル基の保護基
は、クロロメチル基、２，２，２−トリクロロエ
チル基、２，２，２−トリフルオロエチル基のご
ときハロゲン化低級アルキル基、ベンジル基、ベ
ンズヒドリル基、トリチル基のごときアラルキル
基またはそれらのアリル核上にメトキシ基、ニト
ロ基等の置換基を有する置換アラルキル基を挙げ
ることができる。 一般式（）で表わされるα−置換ウレイドフ
エニル酢酸の反応性誘導体とは、反応に関与する
カルボキシル基が活性化された誘導体を意味す
る。例えば酸無水物、活性エステル、活性アミ
ド、酸ハロゲン化物等である。 具体的には、例えばピバリン酸・トリクロル酢
酸・ペンタン酸のごとき脂肪族カルボン酸との混
合無水物；アルキル炭酸混合無水物；フエニル燐
酸混合無水物；芳香族カルボン酸混合無水物；１
−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステル、２，
４−ジニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミジルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミジルエステル、ペンタクロロフエニルエス
テル、フエニルアゾフエニルエステル、シアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル；イミダ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸ア
ミド等である。 なお、R⁷が保護基、就中、エステルを構成し
得る基を意味する場合、アミド結合形成反応は、
置換ウレイドフエニル酢酸を反応性誘導体に導く
ことなく、カルボン酸のままでＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイ
ソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類
を縮合剤として用いて効率よく行なわせることも
できる。 更に、一般式（）において、R¹¹，R⁶および
Y¹に含まれる水酸基およびカルボキシル基の総
てが保護されている場合は、該α−置換ウレイド
フエニル酢酸をハロゲン化物の形で反応に供する
ことができる。酸ハロゲン化物に導くには、塩化
オキザリル、塩化チオニルのごとき通常使用され
るハロゲン化剤を作用させる方法、或はジメチル
ホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドと
塩化チオニル、オキシ塩化燐、トリクロロメチル
クロロホルメートまたはホスゲン等との反応で得
られるビルスマイヤー試薬を作用させる方法が用
いられる。 一般式（）で表わされる６−アミノペニシラ
ン酸のR⁷が保護基である場合、該保護基の例と
して、アルカリ金属、アルカリ土類金属、トリエ
チルアミン・Ｎ−メチルピペリジン・ピリジン等
の塩を形成しうる無機または有機塩基、クロロメ
チル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，
２，２−トリフルオロエチル基のごときハロゲン
化低級アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基のごときアラルキル基またはそれ
らのアリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換
基を有する置換アラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ジメチルメトキシシリ
ル基、ジエチルメトキシシリル基、トリメトキシ
シリル基、トリフエニルシリル基のごときシリル
基等を挙げることができる。 また、該６−アミノペニシラン酸の反応性誘導
体とは、６−アミノ基が活性化された誘導体を意
味する。活性化は、例えばトリメチルシリル基の
ごときシリル基の導入により行なわれる。 アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好
ましく、溶媒としては、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセ
トニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、酢酸エチルのごとき
不活性有機溶媒が用いられる。これらのうち親水
性溶媒は水と混合して使用することも可能であ
る。 反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
加温下で行なうこともある。すなわち、通常は−
30〜30℃の範囲から選ばれるが、好ましくは、α
−置換ウレイドフエニル酢酸を活性エステルおよ
び活性アミドの形で用いる場合は０〜10℃、酸無
水物の形で用いる場合は−15〜−５℃、または酸
ハロゲン化物の形で用いる場合は−20〜−10℃で
ある。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常、0.5〜48時
間、好ましくは１〜24時間の範囲で適宜選択され
る。 アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成
物が保護基を有する場合はその除去を行なう。 前記R¹¹，R⁶およびY¹に含まれる水酸基の保護
基の除去は、アシル基の場合は、無機または有機
塩基による処理により行なうことができ、無機塩
基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等の炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属
塩、燐酸カルシウムのごとき燐酸アルカリ土類金
属塩、燐酸水素ジナトリウム、燐酸水素ジカリウ
ム等の燐酸水素アルカリ金属塩、アンモニア等を
挙げることができ、有機塩基の例として、アルカ
リ金属の酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミン
エタノール、トリエタノールアミン等のアルコー
ルアミンを挙げることができる。これ等塩基によ
るアシル基の除去は、水またはアルコール性水酸
基を有する有機溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、エタノールアミン）或はそれ等の混合物
を用いて行なわれる。好ましい例として、メタノ
ール性アンモニア、トリエチルアミン−トリエタ
ノールアミン−ジメチルホルムアミド混合物を挙
げることができる。 保護基がアラルキル基または置換アラルキル基
である場合は接触還元、例えばパラジウム−炭素
を用いた接触還元により除去を行なうことができ
る。更に、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、フ
エナシル基、テトラヒドロピラニル基等およびシ
リル基は、塩酸のごとき無機酸を用いて除去する
ことができる。 前記Y¹に含まれるカルボキシル基の保護基お
よび前記R⁷が意味するところの保護基の除去は、
ハロゲン化低級アルキル基の場合は金属と酸、例
えば亜鉛−酢酸による還元により、アラルキル基
および置換アラルキル基の場合は接触還元、例え
ばパラジウム−炭素を用いた接触還元により、或
は酸、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
フルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、陽
イオン交換樹脂等の有機若しくは無機酸または塩
化アルミニウムのごときルイス酸を用いて行なう
ことができ、更にシリル基は上記酸あるいはメタ
ノールのごときアルコールによる処理により除去
することができる。R⁷が塩形成塩基の場合は酸
で処理することにより除去することができる。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて容易に行なうことができる。例えば、ジク
ロルメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチルのごとき有機溶媒による抽出、或
は活性炭素、シリカゲル、イオン交換樹脂、デキ
ストラン加橋重合体、スチレン−ジビニルベンゼ
ン若しくはアクリル酸エステルの多孔質重合体等
を用いた各種のクロマトグラフイーを適用して行
なうことができる。 前記一般式（）で表わされるα−置換ウレイ
ドフエニル酢酸は新規化合物であるが、例えば相
当するα−アミノフエニル酢酸に、水酸基および
（または）カルボキシル基が保護された相当する
Ｎ−置換ベンゾイル−Ｎ−置換アルキルカルバミ
ン酸ハライドを反応させ、次いで必要により保護
基を脱離させることにより製造することができ
る。ここで用いられる保護基及びそれ等の脱離手
段は、R⁶，R¹¹およびY¹の保護基について前述し
た通りである。 前記一般式（）で表わされる化合物、α−置
換ウレイドベンジルペニシリン類の他の製法は、
一般式（） （式中、R⁸は保護された水酸基を意味する。
Y²はＹに相当する基であつて、水酸基またはカ
ルボキシル基が存在するときは、それ（等）が保
護されているものを意味する。Ｚはハロゲン原子
を意味する。）で表わされるＮ−ベンゾイルカル
バミン酸ハライド類と一般式（） （式中、R¹¹およびR⁷は前記と同一）で表わさ
れるα−アミノベンジルペニシリン類またはその
反応性誘導体とを反応させ、次いで、生成物中に
存在する保護基を除去することを特徴とする方法
である。 一般式（）において、R⁸およびY²に含まれ
る保護基は、それぞれR⁶およびY¹において述べ
たと同一である。一般式（）で表わされるα−
アミノベンジルペニシリン類の反応性誘導体と
は、そのα−アミノ基が活性化された誘導体であ
り、而してその活性化は、該アミノ基にトリメチ
ルシリル基のごときシリル基を導入することによ
り行なわれる。 反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒
としては、アセトン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶
媒が用いられる。これらのうち親水性溶媒は水と
混合して使用することも可能である。 反応は、通常冷却ないし加温下で行なわれる
が、好ましくは０〜30℃である。反応時間は、通
常１〜48時間、好ましくは１〜10時間の範囲で選
ばれる。 生成物中に存在する保護基の除去は、R¹¹，
R⁶，R⁷およびY¹の保護基の除去として述べた手
段と同一の手段により行なわれる。 かくして得られる目的物の反応混合物からの単
離・精製は前述したと同様な手段により行なわれ
る。 一般式（）で表わされるＮ−ベンゾイルカル
バミン酸ハライド類は新規化合物であるが、相当
するベンズアミド又はその誘導体にジクロルメタ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのごとき有
機溶媒中で、ホスゲン、トリクロロメチルクロル
ホルメートのごときカルボニル化剤を反応させる
ことにより製造することができる。 一般式（）で表わされるα−置換ウレイドベ
ンジルペニシリン類の一種である光学異性体の製
造は、前記製造方法において、所望の光学活性を
有するα−置換ウレイドフエニル酢酸（一般式
（））、α−アミノベンジルペニシリン類（一般
式（））を用いることにより、また所望のジア
ステレオマーを形成しうる光学活性を有するＮ−
ベンゾイルカルバミン酸ハライド類（一般式
（））を用いることにより、効率よく行なうこと
ができる。上記光学活性物質は、通常の光学分割
技術を適用して得ることができる。 本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式
（）で表わされる化合物およびその医薬として
許容され得る塩は他のペニシリン系化合物の場合
と同様に、種々の投与方法に適する形態に処方さ
れ得る。従つて、本発明の実施の態様にはヒト又
は動物医薬用に適した種々の製薬組成物が含まれ
る。それらの組成物は必要な製薬担体又は賦形剤
を使用して常法により提供される。すなわち、注
射用組成物として提供する場合は油性又は水性ビ
ヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき剤形を
とることができる。 坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質、たと
えばココア乳脂、或はその他のグリセリドを用い
ることができる。 これらの組成物は投与方法にしたがつて0.1％
以上、たとえば５〜99％好ましくは10〜60％の活
性物質を含有することができる。 ヒトに対する投与量は、通常成人の場合100〜
3000mgの範囲で選ばれる。たとえば投与経路、回
数あるいは体重、年令、症状にもよるが１日500
〜2000mgの投与量が好ましい例である。 本発明の目的化合物の薬学上の特徴を示すため
に、その幾つかについて、各種菌に対する菌発育
最小阻止濃度（MIC，μｇ／ml）およびマウス
におけるシユードモナス属菌に対する感染治療実
験の結果（ED₅₀）を、従来該菌に効力を有する
ことが知られている６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボ
ニルアミノ）フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（一般名ピペラシリン）および６−〔Ｄ（−）−
α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−メチル−１−ウレイド｝−α−フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸（以下、化合物Ｚともい
う。西独特許公開公報No.2921324に記載）と比較
して示す。 １ MIC測定結果 (1) 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。ハート・インフユージヨン・
ブロス中で一夜培養し100〜1000倍希釈した試験
菌株の１白金耳を、各濃度の化合物を含むハー
ト・インフユージヨン・アガー（HI寒天）に接
種し、37℃で20時間培養した後MICを測定した。 (2) 結果 表−１に示す。試験化合物を示す記号（Ａ，
Ｂ，……）は実施例における記号に対応する（以
下同じ）。

【表】

【表】 ２ ED₅₀測定結果 (1) 試験方法 ５週令、体重21〜25ｇのddY系雄マウス５匹を
１グループとして用いた。被検菌株は、ブレイ
ン・ハート・インフユージヨン・アガー上、37℃
で一夜培養されたものを５％ムチン中に懸濁させ
て、マウスの腹腔内に投与された。試験化合物
は、種々の濃度に調製され、菌接種の１時間およ
び３時間後にマウスに皮下注射された。５日後、
各投与量におけるマウスの生存数から、ED₅₀値
を算出した。 (2) 試験結果 表−２に試験結果を示す。

【表】 上記結果は、本発明の目的化合物が、試験管内
活性において対照化合物に比し劣るけれども少く
ともある種のシユードモナス属菌に対して生体内
活性では優れていることを示している。 以下に実施例を挙げて、本発明の目的化合物の
製造方法を具体的に説明する。 実施例 １ (1) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇとトリメチルシ
リルクロライド12.9ｇとを含む乾燥ジクロルメ
タン70mlの懸濁液にトリエチルアミン11.5ｇを
含む乾燥ジクロルメタン溶液40mlを氷−水冷却
下に滴下する。混液を窒素雰囲気中40分間加熱
還流させ、次いで冷却下、−10〜−５℃でトリ
クロロメチルクロルホルメート2.8mlを滴下す
る。液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間
撹拌した後、減圧下に過剰のホスゲンおよび溶
媒を留去する。残渣に冷却した乾燥ジクロルメ
タン80mlを加え、不溶物を自然過により除去
し、後述の反応に供する。 (2) 無水アンピシリン10.8ｇとトリエチルアミン
7.1ｇを含む乾燥ジクロルメタン溶液100mlにト
リメチルシリルクロライド7.8ｇを５〜10℃で
滴下する。同温度で１時間撹拌した後、上記(1)
で調製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で撹
拌下に滴下する。５〜10℃で１時間撹拌した
後、減圧下に室温で蒸発乾固させ、残渣に酢酸
エチル300mlと冷1N−塩酸100mlの混合液を加
え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液300mlで２回にわけて抽出する。分
離した水層を酢酸エチル100mlで洗浄し、これ
に酢酸エチル250mlを加え、冷6N−塩酸でPH値
を約1.5とし、更に食塩を加えて水性層を飽和
させた後、有機層を分取する。該有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留
物を活性炭素（クロマトグラフ用）のカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出さ
せる。溶出液を集め、液量が約30mlになるまで
減圧濃縮し、次いでこれをｎ−ヘキサン300ml
中に撹拌下に加えると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイド｝−
α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以
下化合物Ａともいう）5.0ｇが白色粉末として
得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1775，
1675，1600，1515 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.55（3H，ｓ）、1.4〜
2.0（2H，br）、3.36（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz）、3.75（2H，br）、4.20（1H，ｓ）、
5.3〜5.8（3H，ｍ）、6.7〜7.5（8H，
ｍ）、9.2（2H，br） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：209（3.1×10⁴）、295
（6.3
×10³）、225（肩）、271（6.1×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (イ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇ
を用い、以下同様に処理すると６−〔Ｄ（−）−
α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−３−（５−ヒドロキシペンチル）−１−ウレイ
ド｝−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（以下化合物Ｃともいう）5.2ｇが白色の粉
末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，
1675，1600，1515 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：1.3
（6H，brs）、1.41（3H，ｓ）、1.55
（3H，ｓ）、3.1〜3.9（4H，ｍ）、4.21
（1H，ｓ）、5.3〜5.8（3H，ｍ）、6.7〜
7.5（8H，ｍ）、9.14（1H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、9.24（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：207（2.2×10⁴）、225
（肩）、272（4.0×10³）、293（4.3×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ロ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−｛２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル｝−３，４−ジヒドロキシベン
ズアミド5.0ｇを用い以下同様に処理すると６
−〔Ｄ（−）−α−〔３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−３−｛２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル｝−１−ウレイド〕−α−フエニル
アセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｄと
もいう）5.2ｇが白色の粉末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1775，
1675，1600，1515，1050 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：1.41
（3H，ｓ）、1.55（3H，ｓ）、3.3〜4.1
（8H，ｍ）、4.20（1H，ｓ）、5.3〜5.8
（3H，ｍ）、6.7〜7.6（8H，ｍ）、9.08
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、9.20（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：207（2.8×10⁴）、224
（肩）、270（4.6×10³）、295（4.6×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ハ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−
３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを用
い、且つトリメチルシリルクロライドを9.7ｇ、
トリエチルアミンを8.6ｇ用い、以下同様に処
理すると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−メトキシ
エチル）−１−ウレイド｝−α−フエニルアセト
アミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｅともい
う）7.0ｇが白色の粉末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1775，
1675，1600，1515，1055 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.56（3H，ｓ）、3.18
（3H，ｓ）、3.40（2H，br）、3.85（2H，
br）、4.20（1H，ｓ）、5.3〜5.8（3H，
ｍ）、6.7〜7.6（8H，ｍ）、9.11（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、9.15（1H，ｄ，Ｊ＝
７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：208（2.8×10⁴）、224
（肩）、272（5.9×10³）、295（5.9×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ニ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（２−シアノエチル）−３，
４−ジヒドロキシベンズアミド4.0ｇを用い、
且つトリメチルシリルクロライドを7.9ｇ、ト
リエチルアミンを7.1ｇ用い、以下同様に処理
すると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−シアノエチ
ル）−１−ウレイド｝−α−フエニルアセトアミ
ド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｆともいう）
4.0ｇが白色の粉末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，2200，
1770，1685，1600，1510 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.55（3H，ｓ）、2.78
（2H，br）、3.98（2H，br）、4.20（1H，
ｓ）、5.3〜5.8（3H，ｍ）、6.7〜7.5
（8H，ｍ）、9.09（1H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、9.14（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：207（2.8×10⁴）、225
（肩）、276（5.1×10³）、295（5.5×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ホ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−エトキシカルボニルメチ
ル−３，４−ジヒドロキシベンズアミド3.5ｇ
を用い、且つ、トリメチルシリルクロライドを
5.9ｇ、トリエチルアミンを5.3ｇ用い、以下同
様に処理すると６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−エトキシ
カルボニルメチル−１−ウレイド｝−α−フエ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物
Ｇともいう）4.0ｇが白色の粉末として得られ
る。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，
1730，1685，1600，1515 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：1.0
〜1.4（3H，ｍ）、1.40（3H，ｓ）、1.55
（3H，ｓ）、3.8〜4.6（4H，ｍ）、4.20
（1H，ｓ）、５，３〜5.9（3H，ｍ）、
6.7〜7.6（8H，ｍ）、9.22（1H，ｄ，７
Hz）、9.47（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：208（2.5×10⁴）、226
（肩）、258（4.8×10³）、294（4.8×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ヘ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりに、Ｎ−ベンジル−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇを用い、且つト
リメチルシリルクロライドを8.4ｇ、トリエチ
ルアミンを7.5ｇ用い、以下同様に処理すると
６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−３−ベンジル−１−ウレイド｝
−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（以下化合物Ｈともいう）4.0ｇが白色の粉末と
して得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，
1680，1600，1510 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.42（3H，ｓ）、1.55（3H，ｓ）、4.21
（1H，ｓ）、4.8〜5.1（2H，brs）、5.3〜
5.8（3H，ｍ）、6.7〜7.6（13H，ｍ）、
9.16（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、9.24（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：208（3.2×10⁴）、272
（4.7
×10³）、295（5.3×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ト) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−シアノメチル−３，４−
ジヒドロキシベンズアミド2.7ｇを用い、且つ、
トリメチルシリルクロライドを5.8ｇ、トリエ
チルアミンを5.2ｇ用い、以下同様に処理する
と６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−シアノメチル−１−ウ
レイド｝−α−フエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸（以下化合物Ｉともいう）2.0ｇが白色
の粉末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1770，
1700，1600，1515 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.56（3H，ｓ）、4.20
（1H，ｓ）、4.6（2H，brs）、5.3〜5.8
（3H，ｍ）、6.8〜7.6（8H，ｍ）、9.21
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：207（3.3×10⁴）、226
（肩）、278（6.9×10³）、296（7.4×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (チ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−フルフリル−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇを用い、且つ、
トリメチルシリルクロライドを9.2ｇ、トリエ
チルアミンを8.2ｇ用い、以下同様に処理する
と６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−フルフリル−１−ウレ
イド｝−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラ
ン酸（以下化合物Ｊともいう）5.5ｇが白色の
粉末として得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，
1680，1600，1510 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.55（3H，ｓ）、4.20
（1H，ｓ）、4.8〜5.1（2H，brs）、5.3〜
5.8（3H，ｍ）、6.1〜7.6（11H，ｍ）、
9.18（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：208（3.4×10⁴）、272
（5.3
×10³）、294（5.8×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (リ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（３−アセトキシプロピ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇ
を用い、且つ、トリメチルシリルクロライドを
8.1ｇ、トリエチルアミンを7.2ｇ用い、以下同
様に処理すると６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−アセ
トキシプロピル）−１−ウレイド｝−α−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｋ
ともいう）3.5ｇが白色の粉末として得られる。 Ｉ Ｒ^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1775，
1730，1680，1600，1510 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.5〜2.1（2H，br）、
1.55（3H，ｓ）、1.88（3H，ｓ）、3.6〜
4.1（4H，ｍ）、4.21（1H，ｓ）、5.3〜
5.8（3H，ｍ）、6.8〜7.6（8H，ｍ）、
9.17（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、9.30（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：205（2.8×10⁴）、223
（肩）、272（4.0×10³）、293（4.4×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例 ２ (1) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒ
ドロキシベンズアミド5.0ｇとトリメチルシリ
ルクロライド13.8ｇを乾燥ジクロルメタン30ml
とテトラヒドロフラン30mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン12.3ｇを含む乾燥
ジクロルメタン溶液30mlを氷−水冷却下に滴下
する。混液を窒素雰囲気中40分間加熱還流さ
せ、次いで冷却下、−10〜−５℃でトリクロロ
メチルクロルホルメート3.0mlを滴下する。液
温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間撹拌し
た後、減圧下に過剰のホスゲンおよび溶媒を留
去する。残渣に乾燥ジクロルメタン80mlを加
え、不溶物を自然過により除去し、後述の反
応に供する。 (2) 無水アンピシリン11.6ｇとトリエチルアミン
7.6ｇを含む乾燥ジクロルメタン溶液110mlにト
リメチルシリルクロライド8.4ｇを５〜10℃で
滴下する。同温度で１時間撹拌した後、上記(1)
で調製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で撹
拌下に滴下する。５〜10℃で１時間撹拌した
後、冷飽和食塩水約100mlを加え有機層を分取
する。該有機層を冷飽和食塩水300mlで洗浄し、
次いで冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300ml
で２回にわけて抽出する。分離した水層を酢酸
エチル100mlで洗浄し、これに酢酸エチル250ml
を加え、冷6N−塩酸でPH値を約1.5とし、更に
食塩を加えて水性層を飽和させた後、有機層を
分取する。該有機層を冷飽和食塩水100mlで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をSephadex LH
−20（FINE CHEMICALS社製デキストラン
架橋重合体の商品名）のカラムクロマトグラフ
イーに付し、アセトンで溶出させる。次いで液
量が約30mlになるまで減圧濃縮しこれをジエチ
ルエーテル300mlで処理すると６−〔Ｄ（−）−α
−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ウレイド｝
−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（以下化合物Ｂともいう）3.0ｇが白色の粉末と
して得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，
1675，1600，1510 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ）、1.56（3H，ｓ）、3.3〜
4.1（4H，ｍ）、4.21（1H，ｓ）、5.3〜
5.8（3H，ｍ）、6.7〜7.6（8H，ｍ）、
9.21（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、9.33（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：204（3.3×10⁴）、221
（肩）、266（5.4×10³）、2.95（5.6×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例 ３ アモキシシリン・３水和物12.9ｇの乾燥ジクロ
ルメタン70ml懸濁液に、10〜15℃でＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド12.9ｇを加え
均一になるまで撹拌し、これに実施例１(1)で調製
したジクロルメタン溶液を５〜10℃で滴下する。
同温度で１時間撹拌し、減圧下に室温で蒸発乾固
させた後、残渣に酢酸エチル250ml、テトラヒド
ロフラン50ml及び冷1N−塩酸100mlの混合液を加
え、有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液300mlで２回に分けて目的物を抽出する。
これに酢酸エチル250mlとテトラヒドロフラン50
mlとの混合溶媒を加え、冷6N−塩酸でPH値を約
1.5とし、次いで食塩を加えて水性層を飽和させ
た後、有機層を分取する。分取した有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
活性炭素（クロマトグラフイー用）のカラムクロ
マトグラフイーに付し、アセトンで溶出させる。
溶出液を集め、液量が約30mlになるまで減圧濃縮
し、次いでこれを300mlのエチルエーテル中に撹
拌下に加えると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１−ウレイド｝−α−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸
（以下化合物Ｌともいう）4.5ｇが白色の粉末とし
て得られる。 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1770，
1680，1610，1515 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.42（3H，ｓ）、1.56（3H，ｓ）、1.3〜
1.9（2H，br）、3.1〜4.0（4H，ｍ）、
4.20（1H，ｓ）、5.3〜5.7（3H，ｍ）、
6.5〜7.3（7H，ｍ）、9.0（2H，br） Ｕ Ｖλ^EtOH _naxnm（ε）：206（2.8×10⁴）、224
（2.2
×10⁴）、276（6.6×10³）、283（6.4×
10³）、295（5.4×10³） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例 ４ (1) Ｄ（−）−フエニルグリシン4.7ｇとトリメチ
ルシリルクロライド7.8ｇとを含む乾燥ジクロ
ルメタン100mlの懸濁液に、トリエチルアミン
7.1ｇを５〜10℃で滴下する。次いでＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１mlを
同温度で滴下し、室温で１時間撹拌した後、実
施例１(1)で調製したジクロルメタン溶液を５〜
10℃で撹拌下に滴下する。同温度で１時間撹拌
し、次いで減圧下に室温で蒸発乾固させた後、
残渣に酢酸エチル300mlと冷1N−塩酸100mlの
混合液を加え、有機層を分取する。該有機層を
冷飽和食塩水300mlで洗浄した後、冷飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液300mlで２回に分けて目
的物を抽出する。次いで該水層に酢酸エチル
250mlを加え、冷6N−塩酸でPH値を約1.5とし、
これに食塩を加えて水性層を飽和させた後、有
機層を分取する。分取した有機層を冷飽和食塩
水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物をア
セトン−クロロホルムで結晶化させ、同溶媒系
で再結晶を行うと、Ｄ（−）−α−｛３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１−ウレイド｝フエニル酢酸
5.5ｇが白色結晶として得られた。 融点 139〜141℃（分解） 元素分析 C₁₉H₂₀N₂O₇・H₂Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 56.16 5.46 6.89 実測値(%) 56.30 5.40 6.87 Ｉ Ｒν^KBr _nax（cm^-1）：3540，3500，1690，
1670，1595，1520 NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：1.3
〜2.0（2H，ｍ）、3.35（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、3.73（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、6.7〜7.5
（8H，ｍ）、9.19（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (2) 上記(1)で得られるフエニル酢酸4.0ｇとトリ
メチルシリルクロライド4.9ｇを含む乾燥ジク
ロルメタン50mlの懸濁液に、５〜10℃でトリエ
チルアミン4.2ｇを滴下後、15〜20℃で１時間
撹拌して上記フエニル酢酸のトリメチルシリル
化溶液を得、後述の反応に供する。 (3) トリクロロメチルクロロホルメート1.2ｇを
含む乾燥ジクロルメタン溶液30mlに、−20℃で
ジメチルホルムアミド0.8ｇを加え０〜５℃で
１時間撹拌した後、−30℃で上記(2)で調製した
ジクロルメタン溶液を加え、−10℃〜−15℃で
1.5時間撹拌する。次いでこれを６−アミノペ
ニシラン酸2.9ｇを含む乾燥ジクロルメタン50
mlの懸濁液にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルア
セトアミド5.5ｇを加えて溶解させた液を、−10
〜−15℃で滴下し、同温度で１時間撹拌する。 以下、実施例１(2)と同様な抽出操作及び精製
を行い化合物A4.0ｇを得る。このものは実施
例１の方法で得られたものと、IR，NMRおよ
びUVにおいて一致した。 (イ) 実施例４(1)において、Ｎ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズ
アミドの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを
用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−
｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ウレイ
ド｝フエニル酢酸を合成し、このものを実施
例４(2)と同様の操作を行うことにより化合物
Ｂを得る。このものは実施例２の方法で得ら
れたものとIR，NMRおよびUVにおいて一
致した。 (ロ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを
用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−
｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（５−ヒドロキシペンチル）−１−ウレイ
ド｝フエニル酢酸を合成し、このものを実施
例４(2)と同様の操作を行なうことにより、化
合物Ｃを得る。このものは実施例１(イ)の方法
で得られたものとIR，NMRおよびUVにお
いて一致した。 (ハ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−｛２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル｝−３，４−ジヒドロキシベ
ンズアミドを用い以下同様の処理をし、Ｄ
（−）−α−〔３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）−３−｛２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル｝−１−ウレイド〕フエニル酢酸
を合成し、このものを実施例４(2)と同様の操
作を行うことにより、化合物Ｄを得る。この
ものは実施例１(ロ)の方法で得られたものと
IR，NMRおよびUVにおいて一致した。 (ニ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−
３，４−ジヒドロキシベンズアミドを用い、
且つトリメチルシリルクロライド及びトリエ
チルアミンの量を１モル当量分だけ減らして
用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−
｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−メトキシエチル）−１−ウレイド｝
フエニル酢酸を合成し、このものを実施例４
(2)と同様の操作を行うことにより化合物Ｅを
得る。このものは実施例１(ハ)の方法で得られ
たものとIR，NMRおよびUVにおいて一致
した。 (ホ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル−３，４−ジヒドロキシベンズアミ
ドの代わりに、Ｎ−（２−シアノエチル）−
３，４−ジヒドロキシベンズアミドを用い、
且つトリメチルシリルクロライド及びトリエ
チルアミンの量を１モル当量分だけ減らして
用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−
｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−シアノエチル）−１−ウレイド｝フ
エニル酢酸を合成し、このものを実施例４(2)
と同様の操作を行うことにより化合物Ｆを得
る。このものは実施例１(ニ)の方法で得られた
ものとIR，NMRおよびUVにおいて一致し
た。 (ヘ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−エトキシカルボニルメチ
ル−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを用
い、且つ、トリメチルシリルクロライド及び
トリエチルアミンの量を１モル当量分だけ減
らして用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−
α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−
ウレイド｝フエニル酢酸を合成し、このもの
を実施例４(2)と同様の操作を行うことにより
化合物Ｇを得る。このものは実施例１(ホ)の方
法で得られたものとIR，NMRおよびUVに
おいて一致した。 (ト) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−ベンジル−３，４−ジヒ
ドロキシベンズアミドを用い、且つ、トリメ
チルシリルクロライド及びトリエチルアミン
の量を１モル当量分だけ減らして用い、以下
同様の処理をし、Ｄ（−）−α−｛３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−ベンジル
−１−ウレイド｝フエニル酢酸を合成し、こ
のものを実施例４(2)と同様の操作を行うこと
により化合物Ｈを得る。このものは実施例１
(ヘ)の方法で得られたものとIR，NMRおよび
UVにおいて一致した。 (チ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−シアノメチル−３，４−
ジヒドロキシベンズアミドを用い、且つ、ト
リメチルシリルクロライド及びトリエチルア
ミンの量を１モル当量分だけ減らして用い、
以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−｛３−
（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−シ
アノエチル−１−ウレイド｝フエニル酢酸を
合成し、このものを実施例４(2)と同様の操作
を行うことにより化合物Ｉを得る。このもの
は実施例１(ト)の方法で得られたものとIR，
NMRおよびUVにおいて一致した。 (リ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−フルフリル−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミドを用い、且つトリメ
チルシリルクロライド及びトリエチルアミン
の量を１モル当量分だけ減らして用い、以下
同様の処理をし、Ｄ（−）−α−｛３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−フルフリ
ル−１−ウレイド｝フエニル酢酸を合成し、
このものを実施例４(2)と同様の操作を行うこ
とにより化合物Ｊを得る。このものは実施例
１(チ)の方法で得られたものとIR，NMRおよ
びUVにおいて一致した。 (ヌ) 実施例４(1)においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドの代わりにＮ−（３−アセトキシプロピ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを
用い、且つ、トリメチルシリルクロライド及
びトリエチルアミンの量を１モル当量分だけ
減らして用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）
−α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−３−（３−アセトキシプロピル）−１−
ウレイド｝フエニル酢酸を合成し、このもの
を実施例４(2)と同様の操作を行うことにより
化合物Ｋを得る。このものは実施例１(リ)の方
法で得られたものとIR，NMRおよびUVに
おいて一致した。 (ル) 実施例４(1)においてＤ（−）−フエニルグ
リシンの代りにＤ（−）−（４−ヒドロキシフ
エニル）グリシンを用い、以下同様に処理し
て、Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ウレイド｝−α−（４−ヒドロキシ
フエニル）酢酸を合成し、このものを実施例
４(2)と同様の操作を行うことにより化合物Ｌ
を得る。このものは実施例３の方法で得られ
たものとIR，NMRおよびUVにおいて一致
した。 実施例 ５ (1) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇをテトラヒドロ
フラン150ml中に懸濁させ、ジメチルジクロル
シラン7.64ｇを加えた後、室温で撹拌しながら
トリエチルアミン11.98ｇをゆつくり滴下する。
混合物を60分間加熱還流した後、10℃迄冷却
し、次いでトリクロロメチルクロロホルメート
1.6mlを加え25℃で３時間撹拌する。 (2) 無水アンピシリン9.5ｇを酢酸エチル100ml中
に懸濁させ、トリメチルシリルクロライド6.5
ｇを加えた後、氷冷下に撹拌しながらトリエチ
ルアミン6.1ｇをゆつくり滴下する。５〜10℃
で１時間撹拌した後(1)で調製したテトラヒドロ
フラン溶液を加え、約20℃で１〜２時間撹拌す
る。反応終了後水200mlを加えさらに撹拌する。
充分撹拌した後静置し有機層を分取する。該有
機層を冷飽和食塩水で洗浄し、次いで冷飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液200mlで抽出する。分
離した水層を酢酸エチルで洗浄する。次いでこ
れに酢酸エチル200mlを加え、冷6N−塩酸でPH
値を約１〜２とし、更に食塩を加えて水性層を
飽和させた後、有機層を分取する。該有機層を
冷飽和食塩水100mlで３回洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、次い
でこれをｎ−ヘキサン500ml中に撹拌下に加え
ると、粗化合物A11.5ｇが黄白色の粉末として
得られる。この粗化合物A7.0ｇ及び炭酸水素
ナトリウム0.9ｇを冷水30mlに溶解させた後、
ダイヤイオンHP−30（商品名、三菱化成社製）
を用いて、カラムクロマトグラフイー（350ml）
に付し、水次いで含水アセトン（アセトン濃
度：10v／ｖ％）で溶出させる。集めた溶出液
に酢酸エチル20mlを加え、冷1N−塩酸でPH値
を約1.5とし、次いで食塩を加えて水層を飽和
させた後、有機層を分取する。得られた有機層
を冷飽和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に液量が約30mlに
なるまで濃縮する。これをｎ−ヘキサン300ml
中に撹拌下加えると化合物A5.0ｇが白色の粉
末として得られる。このものは実施例１の方法
で得られたものとIR，NMRおよびUVにおい
て一致した。 (イ) 実施例５(1)において、Ｎ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズ
アミドの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを
用い、以下同様の処理をし、化合物Ｂを得
る。このものは実施例２の方法で得られたも
のとIR，NMRおよびUVにおいて一致した。 (ロ) アモキシシリン・３水和物12.9ｇの酢酸エ
チル70ml懸濁液に、10〜15℃でＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド12.9ｇを
加え均一になるまで撹拌し、これに実施例４
(1)で調製したテトラヒドロフラン溶液を加
え、約20℃で１〜２時間撹拌する。以下同様
の処理をし、化合物L4.7ｇを得る。このもの
は実施例３の方法で得られたものとIR，
NMRおよびUVにおいて一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子または水酸基を、Ｘは
   Cn〜₅の低級アルキル基を、そしてＹはＸの置換
   基であり、基（−OR²）ｍ、−CN、−COOR³、
   【式】または【式】を 意味する。R²は水素原子、C₁〜₄の低級アルキル
   基、C₂〜₄の低級アルカノイル基、または水酸基
   若しくはC₁〜₄の低級アルコキシ基で置換された
   C₂〜₄の低級アルキル基を、R³は水素原子または
   C₁〜₄の低級アルキル基を、R⁴は水素原子、ニト
   ロ基またはC₁〜₄の低級アルコキシ基を、R⁵は水
   酸基または基−COOR³（R³は前記と同一）を意味
   し、ｎは、Ｙが基（−OR²）ｍであるときは２を、
   その他の基であるときは１を、ｍは１，２または
   ３を、は０，１，２または３を意味する。）で
   表わされる化合物またはその医薬として許容され
   得る塩の製法において、一般式 （式中、R¹¹は水素原子、水酸基または保護さ
   れた水酸基を、R⁶は水酸基または保護された水
   酸基を、Y¹は前記一般式におけるＹと同一であ
   るかまたは、Ｙ中に水酸基またはカルボキシル基
   が存在するときは、それ（等）が保護されている
   ものを意味する。Ｘは前記と同一である。）で表
   わされるα−置換ウレイドフエニル酢酸またはそ
   の反応性誘導体と、一般式 （式中、R⁷は水素原子または保護基を意味す
   る。）で表わされる６−アミノペニシラン酸また
   はその反応性誘導体とを反応させ、次いでR¹¹，
   R⁶，R⁷またはY¹が保護基を有する場合は、それ
   （等）を除去することを特徴とする製法。