JPH044319B2

JPH044319B2 -

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Publication number: JPH044319B2
Application number: JP57016383A
Authority: JP
Priority date: 1982-02-05
Filing date: 1982-02-05
Publication date: 1992-01-27
Also published as: JPS58135889A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）（式中R₂は水素原子または水酸基を意味し、
R₁は水素原子または水酸基で置換されていても
よい炭素数１〜２の低級アルキル基を意味し、ｎ
は２〜５の整数を意味する）で表わされる化合物
またはその医薬として許容され得る塩に関する。上記一般式（）で表されるα−置換ウレイド
ベンジルペニシリン類は文献未載の新規化合物で
あり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強
い抗菌作用を示し、殊にシユードモナス属菌に強
い抗菌活性を示すことおよび生体内活性において
従来既知の化合物に比べ優れていること等の点で
特徴を有する。すなわち、上記一般式（）で表
わされる化合物およびその医薬として許容され得
る塩は抗菌剤として有用である。かくして、本発明は一般式（）で表わされる
優れた抗菌性化合物および医薬として許容され得
る塩を提供することを目的とするものである。本発明に係るα−置換ウレイドベンジルペニシ
リン類は、その３位にカルボキシル基を有するた
め、該基において種々の塩基性物質と塩を形成す
ることができ、中でも医薬として許容されうる塩
基性物質との塩は重要である。そのような塩の例
として、無機塩基の塩、たとえばナトリウムおよ
びカリウムのごときアルカリ金属の塩、カルシウ
ムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基
の塩たとえば、プロカインおよびジベンジルエチ
レンジアミン塩があげられる。これらの塩は、常
法により、すなわち、該カルボキシル基を、当モ
ル量の上述の塩基で処理することにより製造する
ことができる。本発明の化合物の中には、６−アセトアミド基
中の不整炭素原子のため、光学異性体が存在す
る。DL−，Ｄ−およびＬ−異性体、更には場合
によりジアステレオマーが存在するが、これらは
何れも本発明の範囲に含まれる。一般式（）で表わされる化合物、α−置換ウ
レイドベンジルペニシリン類は種々の方法で製造
することができる。例えば、一般式（）（式中、R₂₁は水素原子、水酸基または保護さ
れた水酸基を、R₃は水酸基または保護された水
酸基を、R₁₁は前記一般式（）におけるR₁と同
一であるかまたは、R₁中に水酸基が存在すると
きは、それ（等）が保護されているものを意味す
る。ｎは前記と同一である。）で表わされるα−
置換ウレイドフエニル酢酸またはその反応性誘導
体と、一般式（）（式中、R₄は水素原子または保護基を意味す
る。）で表わされる６−アミノペニシラン酸また
はその反応性誘導体とを反応させ、次いでR₂₁、
R₃、R₄またはR₁₁が保護基を有する場合は、それ
（等）を除去することを特徴とする製法である。一般式（）において、R₂₁、R₃およびR₁₁に
含まれる水酸基の保護基は、緩和な条件で容易に
脱離する基であれば足り、例えばホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリン基、クロロ
アセチル基のごときアシル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基のごときアラルキル
基、またはそれらのアリル核上にメトキシ基，ニ
トロ基等の置換基を有する置換アラルキル基、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチ
ルメトキシシリル基、ジエチルメトキシシリル
基、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル
基のごときシリル基、更にはｔ−ブチル基、メト
キシメチル基、フエナシル基、テトラヒドロピラ
ニル基のごとき水酸基のために通常用いられる保
護基等を挙げることができる。一般式（）で表わされるα−置換ウレイドフ
エニル酢酸の反応性誘導体とは、反応に関与する
カルボキシル基が活性化された誘導体を意味す
る。例えば酸無水物、活性エステル、活性アミ
ド、酸ハロゲン化物等である。具体的には、例えばピバリン酸・トリクロル酢
酸・ペンタン酸のごとき脂肪族カルボン酸との混
合無水物；アルキル炭酸混合無水物；フエニル燐
酸混合無水物；芳香族カルボン酸混合無水物；１
−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステル、２，
４−ジニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミジルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミジルエステル、ペンタクロロフエニルエス
テル、フエニルアゾフエニルエステル、シアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル；イミダ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸ア
ミド等である。なお、R₄が保護基、就中、エステルを構成し
得る基を意味する場合、アミド結合形成反応は、
置換ウレイドフエニル酢酸を反応性誘導体に導く
ことなく、カルボン酸のままでＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイ
ソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類
を縮合剤として用いて効率よく行なわせることも
できる。更に、一般式（）において、R₂₁、R₃および
R₁₁に含まれる水酸基の総てが保護されている場
合は、該α−置換ウレイドフエニル酢酸をハロゲ
ン化物の形で反応に供することができる。酸ハロ
ゲン化物に導びくには、塩化オキザリル、塩化チ
オニルのごとき通常使用されるハロゲン化剤を作
用させる方法、或はジメチルホルムアミドまたは
Ｎ−メチルホルムアニリドと塩化チオニル、オキ
シ塩化燐、トリクロロメチルクロロホルメートま
たはホスゲン等との反応で得られるビルスマイヤ
ー試薬を作用させる方法が用いられる。一般式（）で表わされる６−アミノペニシラ
ン酸のR₄が保護基である場合、該保護基の例と
して、アルカリ金属、アルカリ土類金属，トリエ
チルアミン・Ｎ−メチルピペリジン・ピリジン等
の塩を形成しうる無機または有機塩基、クロロメ
チル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，
２，２−トリフルオロエチル基のごときハロゲン
化低級アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基のごときアラルキル基またはそれ
らのアリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換
基を有する置換アラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ジメチルメトキシシリ
ル基、ジエチルメトキシシリル基、トリメトキシ
シリル基、トリフエニルシリル基のごときシリル
基等を挙げることができる。また、該６−アミノペニシラン酸の反応性誘導
体とは、６−アミノ基が活性化された誘導体を意
味する。活性化は、例えばトリメチルシリル基の
ごときシリル基の導入により行なわれる。アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好
ましく、溶媒としては、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセ
トニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクリルエタン、酢酸エチルのごとき
不活性有機溶媒が用いられる。これらのうち親水
性溶媒は水と混合して使用することも可能であ
る。反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
加温下で行なうこともある。すなわち、通常は−
30〜30℃の範囲から選ばれるが、好ましくは、α
−置換ウレイドフエニル酢酸を活性エステルおよ
び活性アミドの形で用いる場合は０〜10℃、酸無
水物の形で用いる場合は−15〜−５℃、また酸ハ
ロゲン化物の形で用いる場合は−20〜−10℃であ
る。反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常、0.5〜48時
間、好ましくは１〜24時間の範囲で適宜選択され
る。アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成
物が保護基を有する場合はその除去を行なう。前記R₂₁、R₃およびR₁₁に含まれる水酸基の保
護基の除去は、アシル基の場合は、無機または有
機塩基による処理により行なうことができ、無機
塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム等の水酸カリウム土類金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等の炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属
塩、燐酸カルシウムのごとき燐酸アルカリ土類金
属、燐酸水素ジナトリウム、燐酸水素ジカリウム
等の燐酸水素アルカリ金属塩、アンモニア等を挙
げることができ、有機塩基の例として、アルカリ
金属の酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミノエ
タノール、トリエタノールアミン等のアルコール
アミンを挙げることができる。これ等塩基による
アシル基の除去は、水またはアルコール性水酸基
を有する有機溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、エタノールアミン）或はそれ等の混合物を
用いて行なわれる。好ましい例として、メタノー
ル性アンモニア、トリエチルアミン−トリエタノ
ールアミン−ジメチルホルムアミド混合物を挙げ
ることができる。保護基がアラルキル基または置換アラルキル基
である場合は接触還元、例えばパラジウム−炭素
を用いた接触還元により除去を行なうことができ
る。更に、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、フ
エナシル基、テトラヒドロピラニル基等およびシ
リル基は、塩酸のごとき無機酸を用いて除去する
ことができる。前記R₄が意味するカルボキシル基の保護基の
除去は、ハロゲン化低級アルキル基の場合は金属
と酸、例えば亜鉛−酢酸による還元により、アラ
ルキル基および置換アラルキル基の場合は接触還
元、例えばパラジウム−炭素を用いた接触還元に
より行なうことができ、またアラルキル基および
置換アラルキル基の場合は酸、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機
または無機酸を用いて行なうことができ、更にシ
リル基は上記酸或はメタノールのごときアルコー
ルによる処理により除去することができる。 R₄が塩形成塩基の場合は酸で処理することに
より除去することができる。反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて容易に行なうことができる。例えば、ジク
ロルメタン、クロロホルム、酢酸エチルのごとき
有機溶媒による抽出、或は活性炭素、シリカゲ
ル、イオン交換樹脂、デキストラン架橋重合体、
スチレン若しくはアクリル酸エステルの多孔質重
合体等を用いた各種のクロマトグラフイーを適用
して行なうことができる。前記一般式（）で表されるα−置換ウレイド
フエニル酢酸は新規化合物であるが、例えば相当
するα−アミノフエニル酢酸に、水酸基が保護さ
れた相当するＮ−置換ベンゾイル−Ｎ−置換アル
キルカルバミン酸ハライドを反応させ、次いで必
要により保護基を脱離させることにより製造する
ことができる。ここで用いられる保護基およびそ
れ等の脱離手段は、R₃、R₂₁、およびR₁₁の保護
基について前述した通りである。前記一般式（）で表わされる化合物、α−置
換ウレイドベンジルペニシリン類の他の製法は、
一般式（）（式中、R₅は保護された水酸基を意味する。
R₁₂はOR1に相当する基であつて、水酸基が存在
するときは、それが保護されているものを意味す
る。Ｚはハロゲン原子を意味する。）で表わされるＮ−ベンゾイルカルバミン酸ハライ
ド類と一般式（）（式中、R₂₁およびR₄は前記と同一）で表わされるα−アミノベンジルペニシリン類ま
たはその反応性誘導体とを反応させ、次いで生成
物中に存在する保護基を除去することを特徴とす
る方法である。一般式（）において、R₅およびR₁₂に含まれ
る保護基は、それぞれR₃およびR₁₁において述べ
たと同一である。一般式（）で表わされるα−
アミノベンジルペニシリン類の反応性誘導体と
は、そのα−アミノ基が活性化された誘導体であ
り、而してその活性化は、該アミノ基にトリメチ
ルシリル基のごときシリル基を導入することによ
り行なわれる。反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒
としては、アセトン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶
媒が用いられる。これらのうち親水性溶媒は水と
混合して使用することも可能である。反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
好ましくは０〜10℃である。反応時間は通常１〜
48時間、好ましくは１〜10時間の範囲で選ばれ
る。生成物中に存在する保護基の除去は、R₂₁、
R₃、R₄およびR₁₁の保護基の除去として述べた手
段と同一の手段により行なわれる。かくして得られる目的物の反応混合物からの単
離・精製は前述したと同様な手段により行なわれ
る。一般式（）で表わされるＮ−ベンゾイルカル
バミン酸ハライド類は新規化合物であるが、相当
するベンズアミドにジクロルメタンのごとき比較
的低沸点溶媒中で、ホスゲン、トリクロロメチル
クロルホルメートのごときカルボニル化剤を反応
させることにより製造することができる。一般式（）で表されるα−置換ウレイドベン
ジルペニシリン類の一種である光学異性体の製造
は、前記製造方法において、所望の光学活性を有
するα−置換ウレイドフエニル酢酸（一般式
（））、α−アミノベンジルペニシリン類（一般
式（））を用いることにより、また所望のジア
ステレオマーを形成しうる光学活性を有するＮ−
ベンゾイルカルバミン酸ハライド類（一般式
（））を用いることにより、効率よく行なうこと
ができる。上記光学活性物質は、ラセミ体に通常
の光学分割技術を適用して得ることができる。本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式
（）で表わされる化合物およびその医薬として
許容され得る塩は他のペニシリン系化合物の場合
と同様に、種々の投与方法に適する形態に処方さ
れ得る。従つて、本発明の実施の態様にはヒト又
は動物医薬用に適した種々の製薬組成物が含まれ
る。それらの組成物は必要な製薬担体又は賦形剤
を使用して常法により提供される。すなわち、注
射用組成物として提供する場合は油性又は水性ビ
ヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき剤形を
とることができる。坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質、たと
えばココア乳脂、或はその他にグリセリドを用い
ることができる。これらの組成物は投与方法にしたがつて0.1％
以上、たとえば５〜99％好ましくは10〜60％の活
性物質を含有することができる。ヒトに対する投与量は、通常成人の場合100〜
3000mgの範囲で選ばれる。たとえば投与経路、回
数あるいは体重、年令、症状にもよるが１日500
〜2000mgの投与量が好ましい例である。本発明の目的化合物の薬学上の特徴を示すため
に、その幾つかについて、各種菌に対する菌発育
最小阻止濃度（MIC，μｇ／ml）およびマウス
におけるシユードモナス属菌に対する感染治療実
験の結果（ED50）を、従来該菌に効力を有する
ことが知られている６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボ
ニルアミノ）フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（一般名ピペラシリン）および６−〔Ｄ（−）−
α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−メチル−１−ウレイド｝−α−フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸（以下、化合物Ｚともい
う。西独特許公開公報No.2921324に記載）と比較
して示す。１ MIC測定結果 (1) 試験方法下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管
内抗菌活性を測定した。ハート・インフユー
ジヨン・プロス中で一夜培養し100〜1000倍
希釈した試験菌株の１白金耳を、各濃度の化
合物を含むハート・インフユージヨン・アガ
ー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養
した後MICを測定した。 (2) 結果表−１に示す。試験化合物を示す記号
（Ａ，Ｂ，……）は実施例における記号に対
応する（以下同じ）。

【表】２ ED₅₀測定結果 (1) 試験方法５週令、体重21〜25ｇのddY系雄マウス５
匹を１グループとして用いた。被検菌株は、
ブレイン・ハート・インフユージヨン・アガ
ー上、37℃で一夜培養されたものを５％ムチ
ン中に懸濁させて、マウスの腹腔内に投与さ
れた。試験化合物は、種々の濃度に調製さ
れ、菌接種の１時間および３時間後にマウス
に皮下注射された。５日後、各投与量におけ
るマウスの生存数から、ED₅₀値を算出した。 (2) 試験結果

【表】上記結果は、本発明の目的化合物が、試験
管内活性において対象化合物に比し劣る菌に
対しても、生体内活性では優れていることを
示している。以下に実施例を挙げて、本発明の目的化合物の
製造方法を具体的に説明する。実施例１ (1) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇとトリメチルシ
リルクロライド12.9ｇとを含む乾燥ジクロルメ
タン70mlの懸濁液にトリエチルアミン11.5ｇを
含む乾燥ジクロルメタン溶液40mlを氷−水冷却
下に滴下する。混液を窒素雰囲気中40分間加熱
還流させ、次いで冷却下、−10〜−５℃でトリ
クロロメチルクロルホルメート2.8mlを滴下す
る。液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間
撹拌した後、減圧下に過剰のホスゲンおよび溶
媒を留去する。残渣に冷却した乾燥ジクロルメ
タン80mlを加え、不溶物を自然濾過により除去
し後述の反応に供する。 (2) 無水アンピシリン10.8ｇとトリエチルアミン
7.1ｇを含む乾燥ジクロルメタン溶液100mlにト
リメチルシリルクロライド7.8ｇを５〜10℃で
滴下する。同温度で１時間撹拌した後、上記(1)
で調製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で撹
拌下に滴下する。５〜10℃で１時間撹拌した
後、減圧下に室温で蒸発乾固させ、残渣に酢酸
エチル300mlと冷1N−塩酸100mlの混合液を加
え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液300mlで２回にわけて抽出する。分
離した水層を酢酸エチル100mlで洗浄し、これ
に酢酸エチル250mlを加え、冷6N−塩酸でPH値
を約1.5とし、更に食塩を加えて水性層を飽和
させた後、有機層を分取する。該有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留
物を活性炭素（クロマトグラフ用）のカラムグ
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出さ
せる。溶出液を集め、液量が約30mlになるまで
減圧濃縮し、次いでこれをｎ−ヘキサン300ml
中に撹拌下に加えると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイド｝−
α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以
下化合物Ａともいう）5.0ｇが白色の粉末とし
て得られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1775，1675，
1600，1515 NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），1.4〜2.0
（2H，br），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.75
（2H，br），4.20（1H，ｓ），5.3〜5.8（3H，
ｍ），6.7〜7.5（8H，ｍ），9.2（2H，br）， UV λ^EtOH _naxnm（ε）：209（3.1×10⁴），295（6.3
×
10³），225（肩），271（6.1×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (イ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを
用い、以下同様に処理すると６−〔Ｄ（−）−α
−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ウレイド｝
−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（以下化合物Ｂともいう）4.9ｇが白色の粉末と
して得られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1755，1675，
1600，1515 NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（mmp）：
1.42（3Hs），1.56（3H，ｓ），3.2〜4.0（4H，
ｍ），4.21（1H，ｓ）5.3〜5.8（3H，ｍ），6.7
〜7.6（8H，ｍ），9.2（2H，br） UV λ^EtOH _naxnm（ε）：208（2.8×10⁴），221（肩
），
262（6.8×10³），295（5.2×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ロ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（５−ヒドロキシベンチ
ル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇ
を用い、以下同様に処理すると６−〔Ｄ（−）−
α−｛３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−３−（５−ヒドロキシベンチル）−１−ウレイ
ド｝−α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（以下化合物Ｃともいう）5.2ｇが白色の粉
末として得られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1770，1675，
1600，1515 NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：1.3
（6H，brs），1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），
3.1〜3.9（4H，ｍ），4.21（1H，ｓ），5.3〜5.8
（3H，ｍ），6.7〜7.5（8H，ｍ），9.14（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），9.24（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _naxnm（ε）：207（2.2×10⁴），225（肩
），
272（4.0×10³），293（4.3×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ハ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−｛２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル｝−３，４−ジヒドロキシベン
ズアミド5.0ｇを用い以下同様に処理すると６
−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−３−｛２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル｝−１−ウレイド〕−α−フエニル
アセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｄと
もいう）5.2ｇが白色の粉末として得られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2200，1775，1675，
1600，1515，1050， NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），3.3〜4.1
（8H，ｍ），4.20（1H，ｓ）5.3〜5.8（3H，
ｍ），6.7〜7.6（8H，ｍ），9.08（1H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），9.20（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _naxnm（ε）：207（2.8×10⁴），224（肩
），
270（4.6×10³），295（4.6×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） (ニ) 実施例１(1)においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
5.0ｇの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−
３，４−ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを用
い、且つトリメチルシリルクロライドを9.7ｇ、
トリエチルアミンを8.6ｇ用い、以下同様に処
理すると、６−〔Ｄ（−）−α−｛３−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−メトキシ
エチル）−１−ウレイド｝−α−フエニルアセト
アミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｅともい
う）7.0ｇが白色の粉末として得られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1775，1675，
1600，1515，1055， NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.41（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），3.18（3H，
ｓ），3.40（2H，br），3.85（2H，br），4.20
（1H，ｓ），5.3〜5.8（3H，ｍ），6.7〜7.6
（8H，ｍ），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），9.15
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） UV λ^EtOH _naxnm（ε）：208（2.8×10⁴），224（肩
），
272（5.9×10³），295（5.9×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色）実施例２アモキシシリン・３水和物12.9ｇの乾燥ジクロ
ルメタン70ml懸濁液に、10〜15℃でＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド12.9ｇを加え
均一になるまで撹拌し、これに実施例１(1)で調製
したジクロルメタン溶液を５〜10℃で滴下する。
同温度で１時間撹拌し、減圧下に室温で蒸発乾固
させた後、残渣に酢酸エチル250ml、テトラヒド
ロフラン50ml及び冷1N−塩酸100mlの混合液を加
え、有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液300mlで２回に分けて目的物を抽出する。
これに酢酸エチル250mlとテトラヒドロフラン50
mlとの混合溶媒を加え、冷6N−塩酸でPH値を約
1.5とし、次いで食塩を加えて水性層を飽和させ
た後、有機層を分取する。分取した有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
活性炭素（クロマトグラフイー用）のカラムクロ
マトグラフイーに付し、アセトンで溶出させる。
溶出液を集め、液量が約30mlになるまで減圧濃縮
し、次いでこれを300mlにエチルエーテル中撹拌
下に加えると、６−〔Ｄ（−）−α｛３−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ウレイド｝−α−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸（以下
化合物Ｆともいう）4.5ｇが白色の粉末として得
られる。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700〜2300，1770，1680，
1610，1515， NMR （DMSO−d₆，60MHz）δ（ppm）：
1.42（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），1.3〜1.9
（2H，br），3.1〜4.0（4H，ｍ），4.20（1H，
ｓ），5.3〜5.7（3H，ｍ），6.5〜7.3（7H，ｍ），
9.0（2H，br） UV λ^E+OH _naxnm（ε）：206（2.8×10⁴），224（2.2
×
10⁴），276（6.6×10³），283（6.4×10³），295
（5.4×10³）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₂は水素原子または水酸基を意味し、
R₁は水素原子または水酸基で置換されていても
よい炭素数１〜２の低級アルキル基を意味し、ｎ
は２〜５の整数を意味する）で表わされる化合物
またはその医薬として許容され得る塩の製造方法
において一般式（式中R₅は保護された水酸基を意味する。R₁₂
はOR1に相当する基であつて、水酸基が存在す
るときは、それが保護されているものを意味す
る。Ｚはハロゲン原子を意味する。）で表される
Ｎ−ベンゾイルカルバミン酸ハライド類と一般式（式中R₂₁は水素原子、水酸基または保護され
た水酸基を、R₄は水素原子または保護基を意味
する。）で表されるαアミノベンジルペニシリン
類またはその反応性誘導体とを反応させ、次いで
生成物中に存在する保護基を除去することを特徴
とする製造方法。