JPH03284657A - 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法Info
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- JPH03284657A JPH03284657A JP2085443A JP8544390A JPH03284657A JP H03284657 A JPH03284657 A JP H03284657A JP 2085443 A JP2085443 A JP 2085443A JP 8544390 A JP8544390 A JP 8544390A JP H03284657 A JPH03284657 A JP H03284657A
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、式（■）。
（式中、Ｒ１は水素または末端に−ＣＯＯＲ３を有して
いてもよい低級アルキル、Ｒ３は水素または低級アルキ
ル、Ｙは酸素またはメチレン、ｍおよびｎは互いに独立
して０または１を表す）で示される光学活性なノルボル
ナン系アミン誘導体の製造方法に関するしのである。
いてもよい低級アルキル、Ｒ３は水素または低級アルキ
ル、Ｙは酸素またはメチレン、ｍおよびｎは互いに独立
して０または１を表す）で示される光学活性なノルボル
ナン系アミン誘導体の製造方法に関するしのである。
「従来技術とその課題］
本発明のノルボルナン系アミン誘導体（Ｉ）は、一般式
（式中、Ｒはヒドロキン、低級アルキルオキ７、ハロゲ
ンまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニル
、Ｙは置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍは
Ｏまたは１、ｎは０，１または２、ｑは３または４を表
す。ただし、ｍが１のとき、ｎはＯまたは１を表す。） で示されるビシクロへブタン系カルボン酸誘導体の合成
中間体である。
ンまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニル
、Ｙは置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍは
Ｏまたは１、ｎは０，１または２、ｑは３または４を表
す。ただし、ｍが１のとき、ｎはＯまたは１を表す。） で示されるビシクロへブタン系カルボン酸誘導体の合成
中間体である。
上記式で示されるビシクロへブタン系カルボン酸誘導体
はアラキドン酸からプロスタグランジンＨ，（ＰＧＨ，
）を経て生合成されるトロンボキサンＡ、（ＴＸＡ、）
の受容体拮抗物質であって、該ＴＸＡ、の血小板凝集作
用および平滑筋収縮作用等を阻害する作用を有すること
から、ＴＸＡ、の諸作用に関連する種々の疾患の治療お
よび予防に有効と考えられている。そのような疾患とし
て、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血栓症、妊娠毒血症、
腎不全並びに気管支収縮作用に基づく喘息などが挙げら
れる。また、クモ膜下出血後の血管彎縮防止、循環系ま
たは消化器系動脈再潅流後のＴＸＡ、によるショックの
防止、失血、敗血症、外傷、心機能障害、内毒素、急性
膵臓炎もしくはやけどなどによるショック防止または体
外循環中における血小板減少防止などにも有効である。
はアラキドン酸からプロスタグランジンＨ，（ＰＧＨ，
）を経て生合成されるトロンボキサンＡ、（ＴＸＡ、）
の受容体拮抗物質であって、該ＴＸＡ、の血小板凝集作
用および平滑筋収縮作用等を阻害する作用を有すること
から、ＴＸＡ、の諸作用に関連する種々の疾患の治療お
よび予防に有効と考えられている。そのような疾患とし
て、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血栓症、妊娠毒血症、
腎不全並びに気管支収縮作用に基づく喘息などが挙げら
れる。また、クモ膜下出血後の血管彎縮防止、循環系ま
たは消化器系動脈再潅流後のＴＸＡ、によるショックの
防止、失血、敗血症、外傷、心機能障害、内毒素、急性
膵臓炎もしくはやけどなどによるショック防止または体
外循環中における血小板減少防止などにも有効である。
本発明者らは一連のビンクロへブタン系カルボン酸誘導
体を合成し、それらを開示した（特開昭６３−１３９１
６１号公報）。その後の研究により、上記ビシクロへブ
タン系カルボン酸誘導体の活性は、ある光学異性体にお
いて、ラセミ体や他の光学異性体よりも優れていること
が明らかとなった。例えば、式： で示される化合物（Ｓ−１４５−ｄと呼称）は、そのよ
うな光学活性体の１つである。
体を合成し、それらを開示した（特開昭６３−１３９１
６１号公報）。その後の研究により、上記ビシクロへブ
タン系カルボン酸誘導体の活性は、ある光学異性体にお
いて、ラセミ体や他の光学異性体よりも優れていること
が明らかとなった。例えば、式： で示される化合物（Ｓ−１４５−ｄと呼称）は、そのよ
うな光学活性体の１つである。
このように、上記の種々の疾患に対する治療および予防
効果を高めるためには、特定の生理活性な光学異性体の
みを製造することが望ましい。ｌ。
効果を高めるためには、特定の生理活性な光学異性体の
みを製造することが望ましい。ｌ。
かじながら、上記したビシクロへブタン系カルボン酸誘
導体を光学分割することは、その構造特性から容易でな
い。また、不斉合成によって光学活性な異性体を製造す
ることもできるか、なお収率や製造コストの面で改良の
余地があり、より大量生産に適した方法が望まれている
。さらに、製造の経済的な効率を高めるためにも、一連
の工程の早期段階で光学活性な合成中間体を得、以後の
合成に供することが好ましい。
導体を光学分割することは、その構造特性から容易でな
い。また、不斉合成によって光学活性な異性体を製造す
ることもできるか、なお収率や製造コストの面で改良の
余地があり、より大量生産に適した方法が望まれている
。さらに、製造の経済的な効率を高めるためにも、一連
の工程の早期段階で光学活性な合成中間体を得、以後の
合成に供することが好ましい。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、上記の観点から、ビシクロへブタン系カ
ルボン酸誘導体の合成中間体である、式（）： （式中、Ｒ’、ＹＳｍおよびｎは上記式（Ｉ）の化合物
の定義に従う） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
とある種のキラル酸とを反応させて、所望の光学異性体
に光学分割することに成功した。得られた光学活性ノル
ボルナン系アミン誘導体またはジアステレオマー塩をス
ルホン酸ノ＼ロゲン化物と反応させることにより、光学
活性な合成中間体である式（■）： う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体（ＩＩ
）に導くことができる。
ルボン酸誘導体の合成中間体である、式（）： （式中、Ｒ’、ＹＳｍおよびｎは上記式（Ｉ）の化合物
の定義に従う） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
とある種のキラル酸とを反応させて、所望の光学異性体
に光学分割することに成功した。得られた光学活性ノル
ボルナン系アミン誘導体またはジアステレオマー塩をス
ルホン酸ノ＼ロゲン化物と反応させることにより、光学
活性な合成中間体である式（■）： う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体（ＩＩ
）に導くことができる。
即ち、本発明では、上記式（Ｉ）で示されるアミン誘導
体のラセミ混合物に分割剤として光学活性な酸を作用し
、形成された光学活性な塩を分離する。そしてこの塩に
水酸化アルカリなどの塩基を作用させて式（Ｉ）で示さ
れるアミン誘導体の光学活性体を得る。
体のラセミ混合物に分割剤として光学活性な酸を作用し
、形成された光学活性な塩を分離する。そしてこの塩に
水酸化アルカリなどの塩基を作用させて式（Ｉ）で示さ
れるアミン誘導体の光学活性体を得る。
上記の如くにして得られた光学活性な塩と、式（Ｉ）
％式％（）
（式中、Ｒ″は置換基を有していてもよいフェニル、Ｘ
はハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ノ１０ゲン化物とを反応させるか
、もしくは式（Ｉ）の光学活性アミンと式（ｍ）のスル
ボン酸ハロゲン活性を反応させると光学活性ノルボルナ
ン系スルポンアミド誘導体（ＩＩ）またはその鏡像異性
体を得ることができる。
はハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ノ１０ゲン化物とを反応させるか
、もしくは式（Ｉ）の光学活性アミンと式（ｍ）のスル
ボン酸ハロゲン活性を反応させると光学活性ノルボルナ
ン系スルポンアミド誘導体（ＩＩ）またはその鏡像異性
体を得ることができる。
本発明方法に用いられる分割剤は、通常、光学分割に用
いられるキラル酸から、本発明の目的に適うものを適宜
選択する。そのような酸としては、（−）−Ｄ−マンデ
ル酸、Ｃ−）−Ｄ−酒石酸、（−）−０−モノアセチル
−Ｌ−酒石酸、（−）−０−ジアセチル−し−酒石酸、
（−）−〇−モノベンゾイルーし一酒石酸、（−）−０
−ジベンゾイル−し−酒石酸、（−）−〇〜モノピバロ
イルーＬ−酒石酸、（−）−−○−ジピバロイルーし一
酒石酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸もしくはそ
の誘導体またはＬ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ〜インロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、
Ｌ−メチオニン、Ｌ、−プロリン、Ｌ−アスパラギンＭ
、Ｌ−グルタミン酸、１２．−アスパラギン、Ｌグルタ
ミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、Ｌアルギニン、Ｌ
−フェニルアラニン、１７〜チロシン、Ｌ、ｌリブトフ
ァン、Ｄ−フェニルグリシンなどのアミノ酸を例示する
ことができる。
いられるキラル酸から、本発明の目的に適うものを適宜
選択する。そのような酸としては、（−）−Ｄ−マンデ
ル酸、Ｃ−）−Ｄ−酒石酸、（−）−０−モノアセチル
−Ｌ−酒石酸、（−）−０−ジアセチル−し−酒石酸、
（−）−〇−モノベンゾイルーし一酒石酸、（−）−０
−ジベンゾイル−し−酒石酸、（−）−〇〜モノピバロ
イルーＬ−酒石酸、（−）−−○−ジピバロイルーし一
酒石酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸もしくはそ
の誘導体またはＬ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ〜インロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、
Ｌ−メチオニン、Ｌ、−プロリン、Ｌ−アスパラギンＭ
、Ｌ−グルタミン酸、１２．−アスパラギン、Ｌグルタ
ミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、Ｌアルギニン、Ｌ
−フェニルアラニン、１７〜チロシン、Ｌ、ｌリブトフ
ァン、Ｄ−フェニルグリシンなどのアミノ酸を例示する
ことができる。
該アミノ酸のアミノは、フェニルで置換されていてもよ
い炭素数２〜６個のアシル、ベンゾイル、フェニルで置
換されていてもよい炭素数１〜５個のアルフキシカルホ
ニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルスルホニル
、低級アルキルスルホニル、カルバモイルなどにより保
護されていてもよい。上記フェニルはさらに低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシなどで置換
されていてもよい。
い炭素数２〜６個のアシル、ベンゾイル、フェニルで置
換されていてもよい炭素数１〜５個のアルフキシカルホ
ニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルスルホニル
、低級アルキルスルホニル、カルバモイルなどにより保
護されていてもよい。上記フェニルはさらに低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシなどで置換
されていてもよい。
上記分割剤のうち、（−）−Ｄ−酒石酸、（−）○−ジ
アセチルーし一酒石酸、（−）−〇−ジベンゾイルーし
一酒石酸、（−：）−Ｄ−マンデル酸、Ｎアセチル−Ｌ
−ロイシン、Ｎ−アセチル−し−フェニルアラニン、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−メチオニン、Ｎ
−アセチル−し−グルタミン酸などが特に好ましい。
アセチルーし一酒石酸、（−）−〇−ジベンゾイルーし
一酒石酸、（−：）−Ｄ−マンデル酸、Ｎアセチル−Ｌ
−ロイシン、Ｎ−アセチル−し−フェニルアラニン、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−メチオニン、Ｎ
−アセチル−し−グルタミン酸などが特に好ましい。
分割剤は式（Ｉ）で示されるノルボルナン系アミン誘導
体のラセミ混合物１モルに対して約０．５モル−１モル
量使用される。
体のラセミ混合物１モルに対して約０．５モル−１モル
量使用される。
本発明方法の出発物質であるラセミ体ノルボルナン系ア
ミン（Ｉ）は、当業者既知の有機化学の手法を用いて様
々な物質から合成することができるが、上記した特開昭
６：３−１３９１６１号、特開昭６３−２８４１５８号
公報等にも種々記載されており、それらを用いてもよい
。
ミン（Ｉ）は、当業者既知の有機化学の手法を用いて様
々な物質から合成することができるが、上記した特開昭
６：３−１３９１６１号、特開昭６３−２８４１５８号
公報等にも種々記載されており、それらを用いてもよい
。
本明細書中、各式の化合物を表すのに用いられる語句を
以下に定義する。
以下に定義する。
低級アルキルとは炭素原子数１〜８の直鎖状または分枝
鎖状アルキルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブｆル、ペン
チル、ヘキシル、ヘブチルマタはオクチルなどを挙げる
ことができる。
鎖状アルキルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブｆル、ペン
チル、ヘキシル、ヘブチルマタはオクチルなどを挙げる
ことができる。
置換スルホン酸ハロゲン化物におけるハロゲンとは、塩
素、臭素などであり、置換基を有していてもよいフェニ
ルの置換基とはブロム、クロルなどのハロゲン、メチル
、エチルなどの低級アルキル、メトキシ、エトキシなど
の低級アルコキシ、またはヒドロキシなとである。その
ような置換スルホン酸ハロゲン化物としては、例えば塩
化ベンゼンスルホニル、塩化メト十ンベンゼンスルホニ
ル、塩化ヒドロキシベンゼンスルホニル、塩化トルエン
スルホニル、臭化ブロムベンゼンスルホニル等を挙げる
ことができる。
素、臭素などであり、置換基を有していてもよいフェニ
ルの置換基とはブロム、クロルなどのハロゲン、メチル
、エチルなどの低級アルキル、メトキシ、エトキシなど
の低級アルコキシ、またはヒドロキシなとである。その
ような置換スルホン酸ハロゲン化物としては、例えば塩
化ベンゼンスルホニル、塩化メト十ンベンゼンスルホニ
ル、塩化ヒドロキシベンゼンスルホニル、塩化トルエン
スルホニル、臭化ブロムベンゼンスルホニル等を挙げる
ことができる。
本発明方法の実施に好ましい誘導体は、式（Ｉ）におい
てＲ１が水素または３位にＣＯＯＲ３を有するプロピル
Ｒ２かフェニル、ｐ−トリル、４−ブロモフェニル（
たたし、Ｒ１か水素のときｍは１）であり、特に好まし
い誘導体は、式（Ｉ）においてＲ１か水素、Ｒ１かフェ
ニル、Ｙかメチレン、ｍか１てあってｎか０であるノル
ボルナンのフェニルスルホンアミド誘導体である。この
光学活性化合物は新規であり、特に上記のＳ−１４５−
ｄの合成中間体として重要である。
てＲ１が水素または３位にＣＯＯＲ３を有するプロピル
Ｒ２かフェニル、ｐ−トリル、４−ブロモフェニル（
たたし、Ｒ１か水素のときｍは１）であり、特に好まし
い誘導体は、式（Ｉ）においてＲ１か水素、Ｒ１かフェ
ニル、Ｙかメチレン、ｍか１てあってｎか０であるノル
ボルナンのフェニルスルホンアミド誘導体である。この
光学活性化合物は新規であり、特に上記のＳ−１４５−
ｄの合成中間体として重要である。
適当なキラル酸を用いてアミン誘導体のラセミ混合物か
ら特定の光学活性な異性体を分割する方法は当業者にと
って既知である。たとえば、エタノール等のアルコール
性溶媒中のキラル酸に、アミン（Ｉ）を加え、−２０°
Ｃ〜１００°Ｃの温度で反応させ、適当な温度に放置す
ると光学活性異性体（Ｉ）の塩が析出する。この塩を分
離し、所望により精製した後、種々のアルコール、水、
酢酸エチル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でスル
ホン酸ハロゲン化物を作用すると、光学活性スルホンア
ミド誘導体（ＩＩ）が生成される。後述の参考例に示す
合成法は光学活性なノルカンファーを得る工程（Ｉ）が
、ネックとなり大量合成には大きな困難を伴うが、本発
明方法によれば、効率的に、スルホンアミド誘導体（Ｉ
ｆ）を得ることができる。
ら特定の光学活性な異性体を分割する方法は当業者にと
って既知である。たとえば、エタノール等のアルコール
性溶媒中のキラル酸に、アミン（Ｉ）を加え、−２０°
Ｃ〜１００°Ｃの温度で反応させ、適当な温度に放置す
ると光学活性異性体（Ｉ）の塩が析出する。この塩を分
離し、所望により精製した後、種々のアルコール、水、
酢酸エチル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でスル
ホン酸ハロゲン化物を作用すると、光学活性スルホンア
ミド誘導体（ＩＩ）が生成される。後述の参考例に示す
合成法は光学活性なノルカンファーを得る工程（Ｉ）が
、ネックとなり大量合成には大きな困難を伴うが、本発
明方法によれば、効率的に、スルホンアミド誘導体（Ｉ
ｆ）を得ることができる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ Ｄ−酒石酸による光学分割
（Ｉ）Ｄ−酒石酸を用いるノルボニルアミンの光学分割
（Ｉａ）
Ｄ−酒石酸４．５０９（３０＋Ｍ）を７０°Ｃにてエタ
ノール１００１１２に溶解し、ラセミのアミン（Ｉ ａ
）４．５４ｇ（３０ｍＭ）をエタノール４０ｘ（！に溶
解して７０〜８０℃において２分間で加える。室温に冷
却し、撹拌すると結晶が析出する。この混合物を室温で
１時間撹拌する。結晶をろ取し、エタノールで洗浄し、
アミン（Ｉ ａ）・酒石酸塩５９０ｇを得る。
ノール１００１１２に溶解し、ラセミのアミン（Ｉ ａ
）４．５４ｇ（３０ｍＭ）をエタノール４０ｘ（！に溶
解して７０〜８０℃において２分間で加える。室温に冷
却し、撹拌すると結晶が析出する。この混合物を室温で
１時間撹拌する。結晶をろ取し、エタノールで洗浄し、
アミン（Ｉ ａ）・酒石酸塩５９０ｇを得る。
鶴、ｐ、１５５〜１６６℃。
次いで、アミン（Ｉ ａ）・酒石酸塩をメタノール−ア
セトン（Ｉ：２）の混合溶媒で再結晶を３回繰り返すこ
とにより精製し、融点］６９〜１７１℃の塩１．２８９
（収率１４．１％）を得る。
セトン（Ｉ：２）の混合溶媒で再結晶を３回繰り返すこ
とにより精製し、融点］６９〜１７１℃の塩１．２８９
（収率１４．１％）を得る。
元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ Ｏ，とじて）計算値（％）
；Ｃ：５５．７９．Ｈニア、７１Ｎ：４．６５ 実測値（％）；Ｃ：５５．６３．１（ニア、５８Ｎ：４
．６８ アミン（Ｉａ）・酒石酸塩を塩基で処理して、遊離のア
ミン＜Ｉａ’）を得る。
；Ｃ：５５．７９．Ｈニア、７１Ｎ：４．６５ 実測値（％）；Ｃ：５５．６３．１（ニア、５８Ｎ：４
．６８ アミン（Ｉａ）・酒石酸塩を塩基で処理して、遊離のア
ミン＜Ｉａ’）を得る。
ｂ、 ｐ、 ６２°Ｃ／ １５ ＋ｕ＋Ｈｇ２０、０
［α］ ＋２６．３゜
（５％ＨＣＱａｑ（３５％）−エタノール、Ｃ＝１．０
）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）δｐｐｍ ：０．７８〜
０．９３（ｍ、 ＩＨ）、■、１５〜１．８０（Ｉｌ
ｌ、９Ｈ）、］、９１〜１．９６（ａ、］ Ｈ）、 ２．００〜２．１４（ｍ、３Ｈ）、 ２．７３〜２．７９（Ｌ ＩＨ）、 ４．９５〜５．１０（＋ａ、２Ｈ）、 ５．８１（ｄａｔ、Ｊ＝１７．１０．７Ｈｚ、ＩＨ）（
２）フェニルスルホンアミド誘導体の調製（ｎａ） （Ｉ）で調製した塩６００１９（Ｉ，９’３＋Ｍ）を酢
酸エチル２０１（２に懸濁し、０℃にてＩＮ ＫＯＨ６
，６ｙｆｆ（Ｉ，９９ｍＭＸ３．３）、塩化ベンゼンス
ルホニル２．７９ μ＆（Ｉ，９９ｍＭＸ １． Ｉ）
を加え、同温度でさらに１５分間撹拌する。反応液を２
ＮＨＣｆｆで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した後
、減圧濃縮する。残渣を７リカゲルカラムクロマトグラ
フイー［ＳｉＯｘ：２０’ｉ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ノ喧９：１）にて展開］に付し、光学活性のスルホンア
ミド体（Ｉｌａ） ３００ｙ＋ｇ（５１，７％）を得る
。ｍ、ｐ、８５〜９４°Ｃ０ （ＣＨＣ１２，、Ｃ＝１．０００）７１．２％ｅｅ（純
品＋２４．３±０６°として）。
）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）δｐｐｍ ：０．７８〜
０．９３（ｍ、 ＩＨ）、■、１５〜１．８０（Ｉｌ
ｌ、９Ｈ）、］、９１〜１．９６（ａ、］ Ｈ）、 ２．００〜２．１４（ｍ、３Ｈ）、 ２．７３〜２．７９（Ｌ ＩＨ）、 ４．９５〜５．１０（＋ａ、２Ｈ）、 ５．８１（ｄａｔ、Ｊ＝１７．１０．７Ｈｚ、ＩＨ）（
２）フェニルスルホンアミド誘導体の調製（ｎａ） （Ｉ）で調製した塩６００１９（Ｉ，９’３＋Ｍ）を酢
酸エチル２０１（２に懸濁し、０℃にてＩＮ ＫＯＨ６
，６ｙｆｆ（Ｉ，９９ｍＭＸ３．３）、塩化ベンゼンス
ルホニル２．７９ μ＆（Ｉ，９９ｍＭＸ １． Ｉ）
を加え、同温度でさらに１５分間撹拌する。反応液を２
ＮＨＣｆｆで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した後
、減圧濃縮する。残渣を７リカゲルカラムクロマトグラ
フイー［ＳｉＯｘ：２０’ｉ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ノ喧９：１）にて展開］に付し、光学活性のスルホンア
ミド体（Ｉｌａ） ３００ｙ＋ｇ（５１，７％）を得る
。ｍ、ｐ、８５〜９４°Ｃ０ （ＣＨＣ１２，、Ｃ＝１．０００）７１．２％ｅｅ（純
品＋２４．３±０６°として）。
実施例２ Ｎ−アセチル−し−フェニルアラニンを用
いる光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン２．０７ｇ（］Ｏ
ｍＭ）の室温でのエタノール飽和溶液に、ラセミのアミ
ン（Ｉ ａ） ３．０２Ｓ’（２０ｉＭ）を溶解する。
いる光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン２．０７ｇ（］Ｏ
ｍＭ）の室温でのエタノール飽和溶液に、ラセミのアミ
ン（Ｉ ａ） ３．０２Ｓ’（２０ｉＭ）を溶解する。
反応液を数分間放置後、析出したアミン（Ｉａ）・Ｎ−
アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩をエタノールから再
結晶する。この再結晶の操作をもう−度行い、塩１．０
５９（収率１４６％）を得る。
アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩をエタノールから再
結晶する。この再結晶の操作をもう−度行い、塩１．０
５９（収率１４６％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、光学活性の
スルホンアミド体（ｆｆａ）を光学収率７０ 、９％ｅ
ｅで得る。
スルホンアミド体（ｆｆａ）を光学収率７０ 、９％ｅ
ｅで得る。
火ｍｆｌ’＋１３ Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンを用
いる光学分割 Ｎ−アセチル−し−ロイシン１．５４９（８，８９ｍＭ
）のメタノール溶液に、ラセミのアミン（Ｉａ）２．７
０９（Ｉ７，８ｍＭ）を溶解する。メタノールを減圧下
に留去し、残渣をメタノール−酢酸エチルから２回再結
晶することにより、アミン（Ｉａ）・Ｎ−アセチル−し
−ロイシン塩０．５５ｇ（収率９゜５％）を得る。この
塩を実施例１−（２）と同様に処理し、光学活性のスル
ホンアミド体（Ｉ ａ）を光学収率７７７％ｅｅで得る
。
いる光学分割 Ｎ−アセチル−し−ロイシン１．５４９（８，８９ｍＭ
）のメタノール溶液に、ラセミのアミン（Ｉａ）２．７
０９（Ｉ７，８ｍＭ）を溶解する。メタノールを減圧下
に留去し、残渣をメタノール−酢酸エチルから２回再結
晶することにより、アミン（Ｉａ）・Ｎ−アセチル−し
−ロイシン塩０．５５ｇ（収率９゜５％）を得る。この
塩を実施例１−（２）と同様に処理し、光学活性のスル
ホンアミド体（Ｉ ａ）を光学収率７７７％ｅｅで得る
。
大奥Ｐｉ ４ Ｎ−Ｂ ｏｃ−Ｌ−メチオニンを用い
る光学分割 Ｎ−Ｂｏｅ−Ｌ−メチオニン２．４９１？（Ｉ０ｍｍｏ
ｌ）を室温においてエタノール１０Ｒ（ｌに溶解し、続
いてその溶液にアミン（ＩＩ ａ）３．０２ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）を加える。１時間放置後、析出した結晶をろ過
、乾燥し、アミン（ＩＩ ａ） −Ｎ−Ｂｏｃ −Ｌ−
メチオニン塩２．２６９を得る。このアミン（Ｉｌａ）
−Ｎ−ＢｏａＬ、７’＋オニン塩ヲエタノールー酢酸
エチル（Ｉ：１）の混合溶媒で再結晶することにより精
製し、融点１７０°Ｃ〜１７３°Ｃ１光学純度９６％ｅ
ｅの塩１．２７９（収率１５．９％）を得る。この塩を
実施例１−（２）と同様に処理し、スルホンアミド体（
Ｉａ）を得る。
る光学分割 Ｎ−Ｂｏｅ−Ｌ−メチオニン２．４９１？（Ｉ０ｍｍｏ
ｌ）を室温においてエタノール１０Ｒ（ｌに溶解し、続
いてその溶液にアミン（ＩＩ ａ）３．０２ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）を加える。１時間放置後、析出した結晶をろ過
、乾燥し、アミン（ＩＩ ａ） −Ｎ−Ｂｏｃ −Ｌ−
メチオニン塩２．２６９を得る。このアミン（Ｉｌａ）
−Ｎ−ＢｏａＬ、７’＋オニン塩ヲエタノールー酢酸
エチル（Ｉ：１）の混合溶媒で再結晶することにより精
製し、融点１７０°Ｃ〜１７３°Ｃ１光学純度９６％ｅ
ｅの塩１．２７９（収率１５．９％）を得る。この塩を
実施例１−（２）と同様に処理し、スルホンアミド体（
Ｉａ）を得る。
実施例５ Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を用いる
光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸３．０９（Ｉ６ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液に、アミン（Ｉｌａ）３．０２ｇ
（２０ｍｍｏｌ）を溶解する。メタノールを減圧下に留
去し、ゲル状の残渣に酢酸エチルを加え結晶化させる。
光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸３．０９（Ｉ６ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液に、アミン（Ｉｌａ）３．０２ｇ
（２０ｍｍｏｌ）を溶解する。メタノールを減圧下に留
去し、ゲル状の残渣に酢酸エチルを加え結晶化させる。
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をエタノール−酢酸
エチル（５ニア）の混合溶媒から再結晶することにより
、アミン（Ｉｌａ）−Ｎ−アセチルグルタミン酸塩１．
４０ｙ（収率２０，６％）を得る。
エチル（５ニア）の混合溶媒から再結晶することにより
、アミン（Ｉｌａ）−Ｎ−アセチルグルタミン酸塩１．
４０ｙ（収率２０，６％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、スルホンア
ミド体（Ｉａ）を光学収率９１．７％ｅｅで得る。
ミド体（Ｉａ）を光学収率９１．７％ｅｅで得る。
他の光学活性な酸を用いて実施例１と同様に処理し、光
学活性のスルホンアミド体を得た。実施例に記載のもの
をも含めて、結果を表１にまとめて示す。
学活性のスルホンアミド体を得た。実施例に記載のもの
をも含めて、結果を表１にまとめて示す。
表１
（Ｉａ）
（Ｉｌａ）
（以下余白）
＄−ＩＪＳ 光学活性なノルカンファーの製造を伴う
方法 （Ｉ）（±）−ｅｘｏ−２−ノルボルナ／−ルを用いた
（＋）−ノルカンファーまたは（−）−ノルカンファー
の製造 ジジーンズ（Ｊ 、 Ｂ、 Ｊ ｏｎｅｓ）の方法（Ｊ
ＡＣＳ。
方法 （Ｉ）（±）−ｅｘｏ−２−ノルボルナ／−ルを用いた
（＋）−ノルカンファーまたは（−）−ノルカンファー
の製造 ジジーンズ（Ｊ 、 Ｂ、 Ｊ ｏｎｅｓ）の方法（Ｊ
ＡＣＳ。
９８．８４７６（Ｉ９７６））に従って、それぞれ目的
物を以下の収率で得た。
物を以下の収率で得た。
（＋）−ノルカンファー
収率：１０％（（±）−２−ノルボルナノールより）
［α］Ｉ、＋２８．６°（文献値：＋２９．１°）（−
）−ノルカンファー 収率：４．７％（（±）−２−ノルボルナノールより） ［αコＤ −２８，６°（文献値ニー２８．７°）（２
） ノルカンファーからの光学活性体の合成（以下余白
） （Ｉ）で得たノルカンファー（９９％ｅｅ）にアリルブ
ロマイドとＬＤＡ（Ｉ，０５当量）を作用させてアリル
化した後、メトキシアミン塩酸塩と粉末ＫＯＨをメタノ
ール中にて作用させオキシムとする。
）−ノルカンファー 収率：４．７％（（±）−２−ノルボルナノールより） ［αコＤ −２８，６°（文献値ニー２８．７°）（２
） ノルカンファーからの光学活性体の合成（以下余白
） （Ｉ）で得たノルカンファー（９９％ｅｅ）にアリルブ
ロマイドとＬＤＡ（Ｉ，０５当量）を作用させてアリル
化した後、メトキシアミン塩酸塩と粉末ＫＯＨをメタノ
ール中にて作用させオキシムとする。
これをエタノール中、金属ナトリウムにて還元し、得ら
れたアミ７体をフェニルスルホニル化してアリルスルホ
ンアミド体を合成する。収率９２％、鶴、ｐ、９８〜１
００℃。
れたアミ７体をフェニルスルホニル化してアリルスルホ
ンアミド体を合成する。収率９２％、鶴、ｐ、９８〜１
００℃。
４
［α］ ＋２４．３±０．６゜
（ＣＨＣＱ、、Ｃ＝１．００６）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓとして）計算値；Ｃ：
６５．９４．Ｈニア、２６Ｎ：４．３１．Ｓ：１．１．
００ 実測値；Ｃ：６５．９９．Ｈニア、２９Ｎ：４．８４．
Ｓ：ｌ １．０４ Ｉ Ｒ（ＣＨＣＱ、） ＋ ３３９０．３２８５．１３
２６．１１５９．１０９６ｃｍ′□１［発明の効果］ 実施例および比較例の結果は、本発明方法が簡便で優れ
た光学活性中間体（Ｉ）の合成方法であることを示すと
ともに、該中間体（Ｉ）が以下の工程で、いかに重要な
役割を果すのかを示すものである。
６５．９４．Ｈニア、２６Ｎ：４．３１．Ｓ：１．１．
００ 実測値；Ｃ：６５．９９．Ｈニア、２９Ｎ：４．８４．
Ｓ：ｌ １．０４ Ｉ Ｒ（ＣＨＣＱ、） ＋ ３３９０．３２８５．１３
２６．１１５９．１０９６ｃｍ′□１［発明の効果］ 実施例および比較例の結果は、本発明方法が簡便で優れ
た光学活性中間体（Ｉ）の合成方法であることを示すと
ともに、該中間体（Ｉ）が以下の工程で、いかに重要な
役割を果すのかを示すものである。
手続補正書
平成 ３年 ４月１８日
２、発明の名称
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 塩野義製薬株式会社
４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素または末端に−ＣＯＯＲ＾３を有
していてもよい低級アルキル、Ｒ＾３は水素または低級
アルキル、Ｙは酸素またはメチレン、ｍおよびｎは互い
に独立して０または１を表す） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
に光学活性な酸を作用させることを特徴とする（＋）−
エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの分割方法
。
Priority Applications (13)
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|---|---|---|---|
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| EP91302753A EP0452000B1 (en) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Preparation of optically active norbornyl amine derivatives |
| ES91302753T ES2080891T3 (es) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Preparacion de derivados de amina norbornil opticamente activos. |
| AT91302753T ATE129231T1 (de) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven norbornylaminderivaten. |
| DE69113851T DE69113851T2 (de) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Norbornylaminderivaten. |
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| DK91302753.8T DK0452000T3 (da) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive norbornylaminderivater |
| HU911056A HU215926B (hu) | 1990-03-30 | 1991-03-29 | Eljárás optikailag aktív norbornil-amin-származékok előállítására |
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| US08/893,456 US5763647A (en) | 1990-03-30 | 1997-07-11 | Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives |
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010500403A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-07 | エルジー ライフサイエンス リミテッド | ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 |
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| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
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| CN117209433B (zh) * | 2023-08-04 | 2026-02-10 | 南开大学 | 一种以降冰片胺为疏水基团的蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用 |
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|---|---|---|---|---|
| CH547771A (de) * | 1970-07-17 | 1974-04-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von bornanaminderivaten. |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
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- 1991-03-28 DE DE69113851T patent/DE69113851T2/de not_active Expired - Fee Related
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-
1995
- 1995-10-19 GR GR950402662T patent/GR3017815T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010500403A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-07 | エルジー ライフサイエンス リミテッド | ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 |
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