JPH03291225A - 抗喘息薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規な抗喘息薬に関する。

さらにｕしくは、下記構造式を有する化合物（Ｉ）また
はその医薬として許容される塩を含有することを特徴と
する抗喘息薬に関する。

（式中、Ｒ１はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基、Ｒ３はメチル基、エチル基、プロピル基また
はアリル基　Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基、Ｒ
５は水素またはＲ４と共になってオキソ基、ｎは１また
は２の整数、実線と点線により表わされる記号は単結合
または二重結合を意味し、 但し、Ｒがヒドロキシ基およびＲ５が水素であるか、ま
たはＲ４とＲ５が共になってオキソ基を意味する場合、
Ｒ２は保護されたヒドロキシ基ではない、） ［従来の技＃１ｔ］ 本発明で使用される化合物（Ｉ）およびその医薬として
許容される塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等
の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒
絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、およ
び感染症等の治療および予防に有用であることが知られ
ている（ヨーロッパ特許公開番号０１８４１６２および
０３２３０４２　）　。

［発明が解決しようとするＩｆ！ｌ］］この発明の発明
者らは、鋏意研究の結果、免疫抑制剤として知られてい
る前記化合物（１）またはその医薬として許容される塩
が、意外にも喘息反応、特に連発型喘息反応および気道
反応亢進状態を著るしく抑制することを見い出し、本発
明を完成した。

即ち、本発明の目的は、優れた抗喘息作用を有すること
が新たに見い出された前記化合物（Ｉ）を含有する抗喘
息薬を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、化合物＜Ｘ＞またはその医薬として許容され
る塩を含有することを特徴とする抗喘息薬を要旨とする
ものである。以下本発明について詳細に説明する。

化合物（ｆ）の定義の具体例およびその好ましい実施！
Ｓ様を以下詳細に説明する。

この明細書において使用される′低級」なる語は、特に
指示がなければ、炭素原子１〜６個を意味する。

「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基とし
ては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロビルチオメデル、インプロピルチオメチル、ブチルチ
オメチル、インブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル
等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アル
キルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものと
してＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいも
のとしてメチルチオメチル基： 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチルチオメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルノリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、ユチルージフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ
（０１〜Ｃ４）アルキルシリル基およびｃ１〜Ｃ４アル
キルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三
級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基； 等が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セデル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル
、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適
当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイ
ル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブ
チル才キシプロビ才二ル、シクロヘプチルオキシブチリ
ル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンデルオキシペンタ
ノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキ
ルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシ
クロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カン
ファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロ
ピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カ
ルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカ
ルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイ
ル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニ
ルエチルカルバモイル、トリメチルシリルメトキシカル
ボニルエチルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシ
力ルポニルプロビル力ルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシ力ルポニルプロビル力ルバモイル、ト
リメチルシリルプロポキシカルポニルブチル力ルバモイ
ル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の保護
されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基等の
ようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのよう
な適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモ
イル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、フロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル基
、シクロアルキル部分に（Ｃ１＃Ｃ４）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボ
キシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカル、ベモイル基、トリ（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ
カルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニ
トロ基を１個または２個有していてもよいベンソイル基
、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシとトリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシる
フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基が挙げられ、そ
れらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カ
ルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カン
ファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２
−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルア
セチルが挙Ｃずられる。

化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（りにおいて、フンホーマーあるいハネ斉炭素原
子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性
体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり
、そのようなフンホーマーあるいは異性体もこの発明の
範囲に包含される。

本発明の抗喘息薬は、アレルギー性喘息、内因性喘息、
外因性喘息、じんあい喘息等の気管支喘息の予防および
治療に有用であり特に慢性、難治性の気管支喘息の予防
および治療に有用と思われる。

本発明の抗喘息薬は、化合物（Ｉ）またはその医薬とし
て許容される塩を外用、内服または非経口投与に適した
有機または無機の担体もしくは賦形剤と混合して、例え
ば固体状、半固体状もしくは液状の医薬製剤の形で投与
することができる。この医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、粉
末、トローチ剤、大剣、軟膏剤、ペレット剤、カプセル
剤、全開、液剤、エマルジョン、懸濁液、注射液、シロ
ップ剤、噴霧剤、吸入剤およびその他の適切な形で使用
でき、例えば、通常の無毒で、医薬として許容される担
体と混合してもよい、使用し得る担体は、水、グルツー
ス、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトー
ル、でん粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、
コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、バレイシ
ョでん粉、尿素、および他の固体状、半固体状または液
状の製剤を製造するのに適した担体であり、さらに、賦
形剤、安定化剤、粘稠化剤、着色剤、香料を使用しても
よい、化合物（１）または医薬として許容される塩は、
疾患の経過または状態により、所望の効果を発揮するの
に１分な量が医薬製剤中に含有される。

有効成分である化合物（１）の投与量は、治療すら思名
個々の体重、年齢、疾病の程度および投与経路のような
種々の要因により変化するが、通常、有効成分１日約０
，０１〜１０００ｒｎ名、好ましくは０１〜５００ｍｇ
、さらに好ましくは０．５〜１００＋ｎｇが疾患の治療
に用いられ、一般に１回平均約０．５ｍｇ、１ｍｇ、　
　５ｍｇ、　１０ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　
２５０ｍｇ、　５００ｍｇが投与される。

本発明の効果を示すため、化合物（１）の薬理試験デー
タを以下に示す。

化合物（Ｉ）の代表として、下記構造式を有する化合物
（以下、ＦＫ−５０６と略称）を選択した。

［１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３、１、０’°９］オ
クタコサー１８−エンー２　、３．１０．１６−テトラ
才ンコ基１Ｌ１送： （１）吸入感作モルモットの作成 プラスチック製抗原吸入装置にハートレー（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ　）系雄モルモット（体重的３００ｇ）を入れた後
、オブアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎａ　）の生理食
塩水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ＞を超音波ネブライザー（Ｎ
Ｅ−ＵＩＯＢ、オムロン社製）でエロゾル化して送り込
み、１日に１０分間、連［１０日間吸入曝露させ感作を
成立させた。その５日後より実験に用いた。

（２）　ＦＫ−５０６による前装置 感作初日より抗原吸入チャレンジ前日まで、隔日に１　
ｍｇ／　ｍｕ濃度のＦＫ−５０６溶液（エタノール／オ
リーブ油（２／７ｇ、Ｖ／Ｖ　）にて溶解したもの）を
経口投与（２ｍｌＬ／　ｋｇ　／　ｄａｙ　）　した、
コントロール群にはＦＫ−５０６の溶解液であるエタノ
ール及びオノーブ油を同様の方法で与えた。

（３）実験スケジュール 実験期間はｄａｙ　１〜ｄａｙ　５の５日間とし、抗原
吸入テヶレンジをｄａｙ　２で行なった。

ｄａｙ　１およびｄａｙ　２の抗原吸入チャレンジ３０
分前に、内因性フーチゾル合成阻害剤であるメトピｏ　
ン（Ｍｅｔｏｐｉｒｏｎｅ　）　（１０ｍｇ／　ｋｇ　
）を静脈内投与した。更に、比較的高濃度の抗原負荷に
耐えられるよう２回目のメトピロン静注後、抗ヒスタミ
ン剤のクロロフェニラミン　マレエート（Ｃｈｌｏｒｐ
ｈａｎｉｒａｍｉｔ＋ｅ　ｍａｌｅａｔｅ　）を腹腔内
投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した０以上の前処置後、モルモ
ットをオシレーター（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ　）を接続
しであるアニマルボックス内に入れ、頭部のみを外に突
出させて固定し、その頭部をデビルビス（Ｄｅｖｉｌｖ
ｉｓ　）　６４６ネブライザー（商品名、デビルビス社
製）と連結したエアロチャンバーで被った。

（０呼吸抵抗の測定 呼吸抵抗の測定は、既に報告しであるミード（Ｍｅａｄ
　）ものオシレーション（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ　）
法を一部改変した方法（参考：アレルギー第３７巻１０
号、９８０−９９１ページ、１９８８年）で行なった。

なお抗原吸入チャレンジはオブアルブミンの生理食塩水
溶液（２０ｍｇ／　ａｌｌ　）を５リットル／分の気流
量にてエロゾル化して１分間吸入させることにより行な
った。結果を表１に示す。

（５〉アセチルコリンに対する気道反応性の測定モルモ
ットを前述のアニマルボックスに入れ、ベースラインの
呼吸抵抗を測定後、アセチルコリンの生理食塩水溶液（
１５６に／ｍｌ）より倍々に５０００に／離まで濃度を
増したもの）のエロゾルを各濃度１分間ずつ吸入させ、
呼吸抵抗の値がベースライン値の２倍以上になるまで続
けた。このようにして求めたアセチルコリン濃度と呼吸
抵抗の濃度−抵抗曲線より、呼吸抵抗がベースラインの
２倍になるのに必要なアセチルコリン濃度ＰＣ２ｏｏ−
Ａｃｈ（に／　ｍＥ！　）を求めた０Ｍ果を表２に示す
。

（６〉データの解析 実験結果は全てＭｅａｎ　ｆ　ＳＥＭで表現した。有意
差の検定は、５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔｅｓｔを用いた。

（以下余白） 級１ 表１：ＦＫ−５０６による呼吸抵抗抑制効果率　Ｐ＜　
　０．０５ 呼吸抵抗の変化率（％） チャレンジ前の呼ａＡ抵抗個 １２２：Ｆ）Ｃ−５０６による気道反応性亢進状態の抑
制効果大１Ｌ艷上 ＦＫ−５０６ ｇ 乳糖 ｇ ＊　　：　　Ｐ＜　　０．００１ ＮＳ：有意差なし 合　（！〉の１、 ｄｄ７７ウスにおける腹腔的投与によるＦＫ　−５０６
の急性毒性の試験を行ったが、投与量１００ｍｇ／ｋｇ
でも死亡は観察されなかった。

以下、本発明による抗喘息薬を実施例によって説明する
。

ＦＫ−５０６（１ｇ　）をエタノール（１０ｍｆｌ　）
に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０（ＴＣ−Ｓ　Ｒ）　（１ｇ　）を加えて懸濁液
を製造する。この懸濁液にジクロロメタン（５ｒＢＩＬ
）を加えて均質な溶液を製造する。この溶液に乳糖（２
ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（商標：ＡＣ
−Ｄｉ−５ｏｌ、旭化成工業社製）を均一に懸濁し、次
いで有機溶媒を留去する。残渣の生成物を真空乾燥器で
減圧下に１０時間乾燥し、コーヒーミルで２分間粉砕し
た後、ふるい（３２メツシユ）を通過させて、上記ＦＫ
−５０６の固溶体組成物（５２）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基または保護されたヒドロ
   キシ基、Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ基または保護された
   ヒドロキシ基、Ｒ＾３はメチル基、エチル基、プロピル
   基またはアリル基、Ｒ＾４はヒドロキシ基またはメトキ
   シ基、Ｒ＾５は水素またはＲ＾４と共になってオキソ基
   、ｎは１または２の整数、実線と点線により表わされる
   記号は単結合または二重結合を意味し、 但し、Ｒ＾４がヒドロキシ基およびＲ＾５が水素である
   か、またはＲ＾４とＲ＾５が共になってオキソ基を意味
   する場合、Ｒ＾２は保護されたヒドロキシ基ではない） で示される化合物またはその医薬として許容される塩を
   含有することを特徴とする抗喘息薬。 ２）化合物（ I ）が、１７−アリル−１，１４−ジヒ
   ドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
   ３，１，０＾４＾．＾９］オクタコサ−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオンである請求項１）記載の
   抗喘息薬。