JPH0329372B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は1α−ヒドロキシビタミンD₃とカルシ
ウム塩とを含量する家畜または家禽用詞料組成物
に関する。 25−ヒドロキシ基をも有している1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物は、治療においてそれらを
かなり有用ならしめる有利な生化学的性質を有し
ていることが知られている。すなわちそれらは相
当する1α−無置換化合物よりもより速交性であ
り且つ系からより迅速に除去され、そしてその結
果除々にしか系から除去されない通常のビタミン
Ｄ化合物よりもビタミン毒性を誘発する可能性が
より小となる。更に、このヒドロキシル化された
誘導体は、通常のビタミン処置に応答しない一見
ビタミンＤ欠乏症の症状を緩和するのにも往々に
して有効である。 そのような1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物
は、相当する1α−無置換誘導体合成に使用され
ているのと同様の技術によつて、特にコレスタン
系の1α，3β−ジヒドロキシステロイド−５，７
−ジエンの紫外線照射を使用する光化学的分解に
よつて製造することができる。 本発明者等は、驚くべきことに、1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物および1α−ヒドロキシ−
９，10−ジヒドロタキステロールが経口投与にお
いて有意な活性を示すことを発見した。1α−ヒ
ドロキシビタミンD₃はこの点に関して顕著であ
る。これは、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
に関するこれまでの開示からみれば、全く予期せ
ざることである。これまでの開示は、このジヒド
ロキシビタミンの経口的投薬が非常に低い活性
（例えば抗くる病活性測定により判定した場合）
を有し、そしてジヒドロキシビタミンの非経腸投
与が有効な治療結果を達成するためには必要であ
るということを示している。他の点における化合
物の生物学的活性の性質の類似性からみて、1α
ヒドロキシビタミンＤ化合物は相当するジヒドロ
キシビタミンと同様な一般的挙動を示すことが一
般に期待される。 しかしながら、上皮小体切除／甲状線切除ラツ
ト（これらは80〜100ｇ重量の雄チヤールズ・リ
バー系ラツトであり、各試験群は６匹のラツトに
より構成されていた）に対する血清カルシウムお
よび燐水準に対する経口投与した1α−ヒドロキ
シビタミンD₃と1α，25−ジヒドロキシビタミン
D₃（0.1μｇ／Kg、胃内挿管法）の効果を示してい
る次の表は、未処理対照に比しての血清カルシウ
ム水準の上昇により示されるように、1α−ヒド
ロキシビタミンD₃が経口投与で優れた活性を示
すこと、一方、経口投与された1α，25−ジヒド
ロキシビタミンD₃は比較的不活性であつて、対
照に比べた場合血清カルシウム水準に有意の変化
を与えないということを示している。この表はま
た1α−ヒドロキシビタミンD₃により誘発される
代謝変化は比較的短期持続のものであり、この
1α−ヒドロキシビタミンD₃処理ラツト中の血清
カルシウム水準はビタミン投与後24時間以内に対
照ラツトのそれに非常に近づくということを示し
ている。このことは、1α−ヒドロキシビタミン
D₃が系から速やかに除去され、従つて望ましく
ないビタミン毒性副作用を生成する可能性がない
ということを確証するものである。

【表】 1α−ヒドロキシビタミンD₃の経口的活性およ
びそれによる投与の容易さは、この化合物を広範
な用途にわたつて非常に重要な治療的価値あるも
のとしており、そして既知の非経腸的投与可能な
1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ誘導体に比し
てこの化合物の用途をかなり強化する。 本発明の1α−ヒドロキシビタミンD₃は、カル
シウム塩（例えば乳酸塩、燐酸塩、グルコン酸塩
または次亜燐酸塩）と組合せることによりその効
果は一層高められる。 本発明による1α−ヒドロキシビタミンD₃およ
びカルシウム塩からなる組成物を経口的に投与す
る際の活性は該化合物を動物に対する適用範囲に
おいて価値あるものとする。例えば、前記の化合
物は予防を目的として動物用および家蓄用飼料に
配合され得るものであり、従つて本発明によれ
ば、1α−ヒドロキシビタミンD₃およびカルシウ
ム塩を含有する家畜または家禽用飼料組成物が提
供される。 1α−ヒドロキシビタミンD₃は、腸におけるカ
ルシウム吸収を刺激する作用を有し、このこと
は、くる病のような動物における低カルシウム血
症の治療あるいは予防に有益である。腸からのカ
ルシウム摂取は、動物飼料にカルシウム塩を含有
させることによつて増進されることがわかつた。
1α−ヒドロキシビタミンD₃の腸におけるカルシ
ウム摂取に対する刺激作用と、骨からのカルシウ
ムの移動に対する刺激作用とは、両方とも天然ビ
タミンD₃の場合におけるよりも数倍大きい。従
つて、1α−ヒドロキシビタミンD₃を飼料に添加
した場合、もし飼料中のカルシウム含量が不十分
な場合は、血清カルシウム濃度は骨からのカルシ
ウムの移動によつて増大されるので逆効果とな
る。従つて、1α−ヒドロキシビタミンD₃ととも
にカルシウム塩を含む動物飼料組成物を提供する
ことは有益である。 本発明の前述の態様に基づく動物用飼料は通常
の方法により例えば前記のビタミン化合物を家畜
用ケーキのような固形飼料あるいは粒状鉱物性補
給剤（例えば穀粉、とうもろこし粉、大豆粉、石
灰石、必須の微量元素源およびその他のビタミン
類のような成分を含有する補給剤）のような飼料
補給剤と混和することによつて製造され得る。前
記のビタミンは飼料中にその均質な分配を可能に
する任意の形で通用され得る。例えば、前記のビ
タミン化合物は水または適当な有機溶媒（例えば
エタノール）中に溶解させて適用され、その後所
望に応じて前記の溶媒は該飼料から除去され得
る。さらに、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキ
シアニソールまたはハイドロキノンのような抗酸
化剤もまた前記ビタミン含有飼料の保存安定性を
改良するために添加され得る。前記のビタミンは
また固体（例えば結晶性固体）の形でも適用され
得るものであり、飼料と均密に混合することによ
り均質な配分を確実にすることが好ましい。固体
のビタミンはその安定性を強化するために所望に
応じて最初に既知の方法により例えば前述のよう
な抗酸化剤で被覆するかあるいは粉砕された石灰
石または白亜のような基質上に吸着させてもよ
い。さらにまたある適用例においては前記のビタ
ミン化合物をそれを含有しなければ単なる普通の
多ビタミン製剤に過ぎない製剤の１成分として使
用することも有利である。予防を目的とした代表
的な補給剤は補給剤１ポンド当り0.1〜2.0μｇ
（〜0.2ないし4.5μｇ／Kg）の1α−ヒドロキシビタ
ミンD₃を含有するであろう。この補給剤は乳牛
および豚のような家畜に対して10〜20lbs（22〜44
Kg）／動物／日の割合で飼料として与えられる。 1α−ヒドロキシビタミンD₃およびカルシウム
塩を含有する動物用飼料の重要な適用例は分娩期
またはそれに近い時期の家畜例えば牛、特に雌牛
における低カルシウム血症の予防にある。1α−
ヒドロキシビタミンD₃はこの点について特に価
値あるものである。何故ならばこの化合物の高活
性および低毒性はたとえば低カルシウム血症の前
歴のない動物を含めて動物の群に対して長期間に
わたり低薬量および予防的に投与することを可能
ならしめるからである。このことはこの分野にお
ける従来のビタミンＤ化合物の使用と対照的であ
る。何故ならたとえばビタミンD₃のような化合
物を使用する際に要する高薬量により、とりわけ
経済的理由により、従来は前記のビタミンを低カ
ルシウム血症の前歴のある動物のみに投与するの
が通常であつたからである。 本発明の前記の態様によるビタミン含有飼料の
さらにその他の適用例は乳牛の牛乳熱の予防また
は治療にある。すなわち、前記の飼料は予防の目
的で子牛の出産の前に雌牛に対して与えられ、
1α−ヒドロキシビタミンD₃含量は10〜200μｇ
（例えば15〜100μｇ）／日となるような量であ
る。 本発明の前記の態様による家禽用の飼料組成物
は一般に前述の動物用飼料に関して記載された技
術手段を用いて製造され得る。1α−ヒドロキシ
ビタミンD₃およびカルシウム塩を含有する組成
物であり、代表的なビタミン水準は0.2〜12μｇ
（例えば１〜8μｇ）／飼料Kgである。前記の組成
物は任意の慣用の家禽用飼料組成物、例えば穀
粉、大豆粉、魚粉、むらさきうまごやし粉、肉お
よび骨のくず、ジスチラース・ソリユーブルス、
必須の微量元素源およびその他のビタミン類から
選択される１種またはそれ以上の成分からなる組
成物に添加され得る。 本発明による家禽用飼料組成物の産卵時の家禽
に対する投与は該家禽による軟質殻卵の生産の傾
向を低減することが見出された。この適用例に対
する飼料組成物は卵殻の石灰化を助成するために
粉砕された石灰石または牡蛎殻のようなカルシウ
ム源を含有しており、該飼料のカルシウム水準は
望ましくは約2.5〜5.5重量％、好ましくは３〜４
％である。 本発明は更に、1α−ヒドロキシビタミンD₃を
例えば飼料のKg当りビタミン0.2〜12マイクログ
ラム、好ましくは１〜８マイクログラムの含量で
含有する家禽用餌料組成物を包含するものであ
る。 新規な1α−ヒドロキシビタミンD₃の動物への
適用には、家畜たとえば牛、特に分娩期またはそ
の近くの雌牛における低カルシウム血症の予防を
含む。何故ならばこの化合物の高活性および低毒
性はたとえば低カルシウム血症の前歴のない動物
を含めて動物の群に対して長期間にわたり低薬量
において予防的に投与することを可能ならしめる
からである。このことはこの分野における従来の
ビタミンＤ化合物の使用と対照的である。何故な
らたとえばビタミンD₃のような化合物を使用す
る際に要する高薬量からして従来はとりわけ経済
的理由からして該ビタミンを低カルシウム血症の
前歴のある動物にのみ投与するのが通常であつた
からである。 更に、1α−ヒドロキシビタミンD₃の有効薬量
をカルシウム塩とともに産卵時の家禽に投与する
と家禽により軟質殻卵が生産される傾向を低減す
る効果があることが判つた。 本発明を更に次の詳細な参考例および実施例に
より説明する。すべての温度は摂氏度である。 参考例 １ (a) コレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン コレステロール（19.3ｇ）およびジクロロジ
シアノキノン（38ｇ）を乾燥ジオキサン（500
ml）中で還流下に22時間加熱した。次いでこの
混合物を冷却し、過しそしてその液を蒸発
乾固させた。残渣をアルミナ上でクロマトグラ
フイーを行ない、そしてベンゼン／ヘキサンで
溶出し、次いでベンゼンで溶出すると、標記ト
リエノンが淡色油（11.5ｇ）として得られた。
これは放置すると固化した。この物質の物理的
性質は適正なものであつた。 (b) 1α，2α−エポキシコレクタ−４，６−ジエ
ン−３−オン 前記(a)からのトリエノン（１ｇ）をエタノー
ル（50mg）中で0゜において10％水性水酸化ナト
リウム（0.25ml）および30％水性H₂O₂（2.5ml）
で処理した。この混合物を5゜に一夜置き、次い
で得られたエポキサイドを別し、水性アルコ
ールで洗いそして乾燥させると、標記化合物
（0.86mg）が得られた。エタノールから再結晶
すると無色針状晶m.p.107〜109゜が得られた。 (c) 1α，3β−ジヒドロキシコレスト−５−エン 塩化アンモニウム（0.5ｇ）を含有する液体
アンモニア（80ml）および乾燥テトラヒドロフ
ラン（50ml）中金属リチウム（0.2ｇ）の攪拌
溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中前
記(b)からのエポキサイド（4.3ｇ）の脱酸素化
した溶液を滴下添加した。青色が消失した時、
ステロイドの添加を止め、そして更にリチウム
（0.2ｇ）および塩化アンモニウム（１ｇ）を加
え、次いで更にエポキサイドの溶液を加えた。
この一連の操作を、全部のステロイドが加えら
れてしまうまで繰返した。この点において、追
加のリチウム片（0.2ｇ、全部で0.8ｇ）を加
え、次いで更に塩化アンモニウム（全部で８
ｇ）を加えた。次いでほとんどのアンモニアを
蒸発させ、そして残存する混合物を氷水中に注
ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。このクロ
ロホルムを濃縮すると、褐色ゴム状物質が得ら
れた。これを酸化アンモニウム（160ｇ）上で
クロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル／ベ
ンゼンで溶出すると1α，3β−ジオールがガラ
ス様物質として得られた。エタノールを加える
とこれは速やかに結晶した。水性エタノールか
ら再結晶すると標記化合物（1.7ｇ）m.p.161.5
〜163゜が得られた。実測値C80.40、H11.39％、
計算値（C₂₇H₄₆O₂）C80.54、H11.52％。 参考例 ２ (a) 1α−ヒドロキシコレスタ−４，６−ジエン
−３−オン 参考例１(b)からのエポキシジエノン（130mg）
をエタノール（10ml）中で攪拌しつつ亜鉛末
（１ｇ）で処理し、次いで３滴の酢酸を加えた。
次いでこの混合物を過し、そしてその液を
濃縮乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラ
フイーを行なうとコレスタ−１，４，６−トリ
エン−３−オン（これは回収して再循環させる
ことができる）が、次いで標記化合物が得られ
た。λmax3600、3400、1675、1625および1590
cm^-1。δ6.15（２プロトンＳ、H6、H7）、5.73
（１プロトンシングレツト、H4）、δ4.15（１プ
ロトン、細いマルチプレツト、H1）。 (b) 1α，3β−ジヒドロキシコレスト−５−エン (a)からのヒドロキシジエノン（0.6ｇ）を、
テトラヒドロフラン（２ml）およびピリジン
（２ml）中の溶液をヘキサメチルジンラザン
（1.5ml）およびトリメチルクロロシラン（0.6
ml）で処理することによつて、そのトリメチル
シリルエーテルに変換した。この粗製のトリメ
チルシリルエーテルをテトラヒドロフラン（10
ml）中に溶解させそしてこの溶解を、リチウム
金属（約200mg）の液体アンモニア（20ml）中
の攪拌溶液に滴下添加した。数分間後に塩化ア
ルミニウム（２ｇ）を加え、そしてこの混合物
を攪拌した。追加分のリチウム金属（約100mg）
を加えた。再びこの溶液を攪拌した。追加の塩
化アンモニウムを次いで加え、そしてこの混合
物を冷水に注いだ。この生成物をエーテルおよ
びメチレンジクロリドで抽出することにより単
離し、次いでカラムクロマトグラフイーを行な
うと、標記化合物が得られた。エタノールから
結晶化させると、そのm.p.は158〜161゜であつ
た。再結晶後、そのm.p.は161.5〜163゜となつ
た。〔α〕_D（CHCl₃）−38゜。この物質は参考例
１(c)の生成物と同一であり、そしてこれを水素
化すると標準試料とあらゆる点で同一の1α，
3β−ジヒドロキシ−5α−コレスタンの試料が
得られた。 参考例 ３ (a) 1α，3β−ジベンゾイルオキシコレスト−５
−エン ジメチルアミノピリジン（20mg）を含有する
ピリジン（10ml）中で1α，3β−ジヒドロキシ
コレスト−５−エン（1.2ｇ）を、ベンゾイル
クロリド（５ml）で処理した。１晩室温に置い
た後、この反応混合物を水中に注ぎ、そして生
成物をエーテルで抽出し、希水性塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で洗つた。エーテ
ル部分を蒸発させると、ジベンゾエート（1.6
ｇ）m.p.147〜150゜が得られた。エタノールか
ら再結晶させるとこの生成物は151〜153゜の融
点を有してした。〔α〕_D＋24゜。分析計算値
（C₄₁H₅₄O₄）C80.61％、H8.91％、実測値
C80.43、H8.74％。 (b) 1α，3β−ジベンゾイルオキシコレスタ−５，
７−ジエン (a)に記載のジベンゾエート（0.58ｇ）のヘキ
サン（10ml）中溶液をジブロモジメチルヒダン
トイン（0.15ｇ）で処理し、還流下に25分間加
熱した。冷却後この混合物を過し、そして
液を濃縮して淡色油とした。この油を乾燥キシ
レン（３ml）に溶解させ、そしてこれをキシレ
ン（５ml）中のトリメチルホスフアイト（0.4
ml）の還流溶液に滴下添加した。還流下の加熱
を1.75時間続けた。この時間の後でこの溶媒を
減圧下に除去し、そして残渣をアセトン／メタ
ノールから結晶化させると、標記化合物が得ら
れた。エタノール／アセトンから再結晶化後、
この生成物は161〜162゜の融点を有していた。
〔α〕_D−8゜。分析計算値（C₄₁H₅₂O₄）C80.88％、
H8.61％、実測値C80.69％、H8.66％。 (c) 1α，3β−ジヒドロキシコレクタ−５，７−
ジエン KOH（0.6mg）を含有するエタノール（30ml）
および水（0.5ml）に溶解した(b)からのジベン
ゾエート（300mg）を、アルゴン雰囲気下に80゜
に0.5時間保つた。この反応混合物を次いで冷
却し、水で希釈しそしてエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を蒸発させると結晶性固体とし
て標記化合物が得られた。メタノールから再結
晶すると、m.p.155〜158゜を有する生成物が得
られた。λmax（エタノール）263（7700）、272
（11000）、282（11900）、295（7000）ｎｍ 脱酸素化されたエーテル（200ml）中のこの
生成物（95mg）を、12分間メタノール１当り
トルエン（24ml）およびCS₂（４ml）よりなる
過ずみ溶液により囲まれた200ワツトのハノ
ビアランプを使つて照射した。この冷溶液を、
アルゴンで充満したフラスコに移し、そしてエ
ーテルを0゜で除去した。その残渣を脱酸素した
無水アルコール（８ml）に溶解させ、そして
1.5時間還流下に加熱した。ビタミンＤ欠乏ヒ
ナを使つて行なわれた生物学的検定は、生成さ
れた1α−ヒドロキシビタミンD₃〔λmax264
（19000）〕が非常に速やかな生理活性の開始
（３時間以下）を特徴としていることを示して
いるが、これはこれまでには暫定的に1α，25
−ジヒドロキシビタミンD₂として特性づけら
れている天然生成物に対してのみ観察されてい
るものである。 参考例 ４ 1α，3β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジ
エンの照射 50mgの1α，3β−ジアセトキシコレスタ−５，
７−ジエン（m.p.118〜119゜、参考例３(a)のもの
と同様な方法を使用して1α，3β−ジヒドロキシ
コレスタ−５，７−ジエンを無水酢酸と反応させ
ることにより製造した）を11分間、脱酸素化した
エーテル（200ml）中で照射した。この混合物の
紫外吸収スペクトルは220〜268nｍ域の所望の吸
収増大および268〜295nｍ域の減少を示した。そ
れはシリカゲル（CHCl₃）上では本質的に均一で
はあつたが、１％AgNO₃−シリカゲル−クロロ
ホルム上では２個の明確なスポツトに分離した。
下方のスポツトは出発物質のR_fに相当した。よ
り極性の少ない物質（約20mg）は、262〜272nｍ
付近の「平らな」最大値（282および295nｍに小
さなこぶ）および234nｍに最小値を有する巾広
い紫外吸収帯を有していた。この物質は粗プレビ
タミンを包含していた。この混合物の少量をヘキ
サンに溶解させ、そしてその紫外吸収スペクトル
を記録した（推定濃度約20mg／）。次いでこれ
をヘキサン中の沃素溶液で処理して沃素の全体的
濃度が約0.4mg／となるようにし、そして45分
間これを散乱光中においた。このヘキサン溶液を
希水性チオ硫酸ナトリウムで、次いで水で洗い、
乾燥させそしてその紫外吸収スペクトルを再記録
した。これはタキステロール誘導体の特性吸収
（max282nｍ、シヨルダー272、292nｍ）を示し
そしてこの吸収は22のフアクターだけ増加してい
た。 この粗プレビタミンの全体を、脱酸素イソオク
タン（1.0ml）に溶解させた。262nｍの吸収は、
30μ区分量を３mlに希釈した場合に0.39であつ
た。この溶液を次いで約75゜にアルゴン下に全部
で2.25時間の間加熱したがこの間262〜265nｍの
吸収は0.54の最大値に増加した（前記と同一濃度
の溶液に対して）。予期したとおり、この吸収は
最初は速やかに、次いで平衡混合状態が近づくに
つれて徐々に増加した。この区分量をヘキサン中
の沃素で前記のように処理すると、タキステロー
ルに特性的な吸収を示したが、その吸収の増加は
わずか0.43〜0.47であつた。この平衡化混合物は
シリカゲル上および１％AgNO₃シリカゲル上で
共に（クロロホルムで展開）本質的に均一であつ
た。 この混合物の約12mgを脱酸素メタノール（1.0
ml）中に溶解させ、そしてこの溶液を脱酸素化
1.5％メタノール性KOH（0.5ml）で処理し、1.5時
間アルゴン下に室温に保つた。水で希釈し、エー
テル抽出すると、1α，3β−ジオールが得られた。
これはシリカゲル上（４％MeOH−CHCl₃で展
開）で２つの非常に近接した主スポツトを示し
た。このより極性の少ない分画（約５mg）は紫外
吸収において、264nｍに最大値を有し、228nｍ
に最小値を有する幅の広い吸収を示した。これは
1α−ヒドロキシビタミンD₃であつた。区分量を
ヘキサン中で前記のようにして沃素で処理する
と、270nｍに最大値を移動（シフト）させるが、
これは56−トランスビタミンへの変換に由来する
ものである。 より極性の分画は、紫外吸収では260nｍに最
大値を、そして235nｍに最小値を有する平滑な
吸収帯を有していた。これはプレビタミンであつ
た。これを前記のように沃素で処理すると268、
276、286、298、312および327nｍに最大値を有
する複雑な紫外吸収スペクトルを与えた。 参考例 ５ 1α−ヒドロキシビタミンD₃ 脱酸素したエーテル（200ml）中で、135mgの
1α，3β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエ
ン（参考例４におけるようにして製造された）を
15分間照射し、そしてその生成物を１％AgNO₃
−シリカゲル（CHCl₃）（プレパラテイブtlc）上
で分離すると68mgの出発物質（より極性の分画）
および粗プレビタミン（54mg、より非極性の分
画）が得られた。 このようにして得られたプレビタミンを75゜で
２時間脱酸素イソオクタン（15ml）中でアルゴン
下に加熱した。 得られたビタミンとプレビタミンとの混合物を
メタノール（４ml）に溶解させ、そしてこの溶液
を１mlの2.5％メタノール性KOHで処理し、そし
て室温に２時間保つた。水で希釈しそしてエーテ
ルで抽出すると、ビタミンおよびプレビタミンジ
オールが得られた。これをシリカゲル（プレパラ
テイブtlc）（８％MeOH−CHCl₃）上で分離する
と、13mgのビタミン（R_f0.35）および８mgのプレ
ビタミン（R_f0.31）が得られた。このビタミンを
エーテル−ペンタンから再結晶させると、微細な
無色針晶m.p.132〜133゜（加熱速度1゜／４秒）、m.
p.128〜129゜（加熱速度1゜／25秒）が得られた。紫
外吸収（エーテル）λmax264nｍ（20200）、
λmin299nｍ（10800）。吸光値には９％の誤差が
あるが、λmax／λmin比は1.87±10％である。
〔α〕²⁰゜_D（エーテル、Ｃ〜0.3％）＋26゜±2゜、〔
α〕²⁰゜_D
×（264nｍにおける）吸光係数の積約5.2×10⁵±
10％、νmax（CHCl₃）3700、3500、1600〜1650、
1040cm^-1。NMR（d₆アセトン）H₆＋H₇、δ6.20
（一見、Ｊ＝11.5Hz）にABカルテツト、H₁₉δ4.92
およびδ5.37ppmに２個の細い１−プロトンマル
チプレツト。このプロビタミン（λmax260nｍお
よびλmin232nｍ）（11mg、２回の別々の照射よ
り）を脱酸素したイソオクタン（８ml）に溶解さ
せ、そして75゜に1.5時間加熱した。前のようにし
てプレパラテイブtlcにより単離すると、更に4.6
mgのビタミンが得られた。ここでは分解が起つて
おり、実際にはプレビタミンは残つていなかつ
た。1α−ヒドロキシビタミンD₃に対する分析は、
実測値C80.6％、H11.04％、計算値（C₂₇H₄₄O₂）
C80.9％、H11.07％である。 参考例 ６ (a) 1α−ヒドロキシコレステロールビストリメ
チルシリルエーテル 1α，3β−ジヒドロキシコレスト−５−エン
（1.0ｇ）にＮ−トリメチルシリルイミダゾール
10mlを加え、窒素気流下90゜で加熱攪拌した。
冷却後ヘキサンを加え、飽和食塩水で２回洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、過
及び濃縮した。得られた粗生成物を30ｇのシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、1.26ｇ（収率
93％）の目的物が得られた。アススペクトルは
546にM⁺を示した。 (b) 1α，3β−ビストリメチルシリルオキシコレ
スタ−５，７−ジエン 1α−ヒドロキシコレステロールビストリメ
チルシリルエーテル（0.55ｇ）のヘキサン（10
ml）溶液を、ジプロモメチルヒダントイン
（0.15ｇ）で処理し、還流下で25分間加熱した。
冷却後、過し液を濃縮した。得られた残渣
を乾燥キシレン（３ml）に溶解し、この溶液を
キシレン（５ml）中のトリメチルホスフアイト
（0.4ml）の還流溶液に滴下添加した。1.75時間
加熱還流し、この後溶媒を減圧下に除去した。
30ｇのシリカゲルカラムクロマトで注意深く精
製し、0.23ｇ（収率42％）の目的化合物を得
た。マススペクトルは544のM⁺を示した。 (c) 1α−ヒドロキシビタミンD₃ビストリメチル
シリルエーテル 1α，3β−ビストリメチルシリルオキシコレ
スタ−５，７−ジエン（230mg）を脱酸素化し
たベンゼン（500ml）及びエタノール（100ml）
に溶解した。この溶液を、バイコールフイルタ
ーにより囲まれた200Wのハノビアランプを用
いて、19分間光照射した。反応温度は18℃であ
つた。次に、この溶液を3.5時間加熱還流した。
反応終了後、反応液を濃縮して、得られる粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（溶
剤：ヘキサン−ベンゼン系で２回展開）で精製
し、85mgの1α−ヒドロキシビタミンD₃ビスト
リメチルシリルエーテルを得た。紫外吸収
（EtOH）は、λmax×265nｍ、λmin228nｍで
あつた。マススペクトルは544にM⁺を示した。 (d) 1α−ヒドロキシビタミンD₃ 1α−ヒドロキシビタミンD₃ビストリメチル
シリルエーテル（50mg）を無水テトラヒドロフ
ラン（５ml）に溶解し、フツ化テトラｎ−ブチ
ルアンモニウム（100mg）を加え、窒素気流下、
冷暗所で５時間処理した。水を加え酢酸エチル
より抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（溶剤：ベンゼン−酢酸エチル系で２回展
開）で精製し、29mgの目的物を得た。融点は、
141〜142℃、紫外吸収（EtOH）は、
λmax265nｍ、λmin228nｍであつた。マスス
ペクトルは、400にM⁺を示し、382、364、251、
134にもピークを示した。 実施例 １ 家禽用餌料組成物 1α−ヒドロキシビタミンD₃の40μｇをエタノー
ル（100〜500ml）中に溶解しそして得られる溶液
を２Kgの粉砕した石灰石でスラリーとする。次い
で、スラリーを攪拌しつつエタノールを減圧下で
除去し、得られるビタミン含有固状物を家禽用餌
料に餌料Kg当り20ｇの割合で添加する。 実施例 ２ 乳牛、豚その他の家畜用強化飼料補給剤 1α−ヒドロキシビタミンD₃の50μｇをエタノー
ル500ml中に溶解させ、得られた溶液を粉末化ド
ロマイト（Dolomite）石灰石500ｇでスラリー化
する。次に前記スラリーを減圧下攪拌しながらエ
タノールを除去し、得られるビタミン含有固形物
を標準粒状鉱物性補給剤（45.5Kg）100lbと混合
する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 1α−ヒドロキシビタミンD₃とカルシウム塩
   とを含有し、1α−ヒドロキシビタミンD₃の含量
   が飼料１Kg当り0.2μｇ乃至12μｇの範囲であるこ
   とを特徴とする家畜または家禽用飼料組成物。