JPH03294278A - ２―ビニルカルバペネム誘導体 - Google Patents
２―ビニルカルバペネム誘導体Info
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- JPH03294278A JPH03294278A JP2098597A JP9859790A JPH03294278A JP H03294278 A JPH03294278 A JP H03294278A JP 2098597 A JP2098597 A JP 2098597A JP 9859790 A JP9859790 A JP 9859790A JP H03294278 A JPH03294278 A JP H03294278A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り東よ立五里旦！
本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なカルバペネム誘導体に関するものである
。
て有用な新規なカルバペネム誘導体に関するものである
。
従来五亘Ｉ
抗菌剤として有用な活性を示すチェナマイシンが発見さ
れて以来、数多（のカルバペネム誘導体が合成され、報
告されている。その誘導体研究の多くは、２位側鎖にお
ける化学修飾で、しかもチェナマイシンと同じ２−（置
換チオ）カルバペネム誘導体の研究である。また多（の
誘導体が報告されてきてはいるものの、経口吸収性が優
れた誘導体についての報告はきわめて少ない。
れて以来、数多（のカルバペネム誘導体が合成され、報
告されている。その誘導体研究の多くは、２位側鎖にお
ける化学修飾で、しかもチェナマイシンと同じ２−（置
換チオ）カルバペネム誘導体の研究である。また多（の
誘導体が報告されてきてはいるものの、経口吸収性が優
れた誘導体についての報告はきわめて少ない。
で ・ −
カルバペネム誘導体は、ヒトおよび動物の病原性細菌に
より生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は
十分に満足できるものではなく、さらに優れた化合物で
、特に経口剤として有用なカルバペネム化合物が求めら
れている。
より生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は
十分に満足できるものではなく、さらに優れた化合物で
、特に経口剤として有用なカルバペネム化合物が求めら
れている。
の
本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式［Ｉ］で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有するのみならず、本発明
化合物ならびにそのエステル誘導体に優れた経口吸収性
があることを見出し、本発明を完成した。
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式［Ｉ］で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有するのみならず、本発明
化合物ならびにそのエステル誘導体に優れた経口吸収性
があることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、−数式
［式中、Ｒ’は水素原子またはメチル基、Ｒ１，Ｒ１お
よびＲ４は水素原子または低級アルキル基を示す］で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製法および該化合物を有効成分とする抗
菌剤に関する。
よびＲ４は水素原子または低級アルキル基を示す］で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製法および該化合物を有効成分とする抗
菌剤に関する。
次に本明細書において言及される各種用語およびその好
適な例について説明する。
適な例について説明する。
低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等のアルキ
ル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基等の
炭素数１〜４個のアルキル基が好適であり、中でもメチ
ル基が好ましい。
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等のアルキ
ル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基等の
炭素数１〜４個のアルキル基が好適であり、中でもメチ
ル基が好ましい。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物には、カル／くベネム骨
格の１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体および立体異性体が存在する。本発明はい
ずれの異性体も包含するが、これらの異性体の中で好適
なものは、チェナマイシンのような立体配位を有する（
５Ｒ，６Ｓ）配位（５゜６−トランス）で、かつ８位の
炭素原子がＲ配位の化合物、すなわち（５Ｒ，６Ｓ、８
Ｒ）配位の化合物、または１位にメチル基が置換する場
合は、（ｌＲ，５ｓ。
格の１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体および立体異性体が存在する。本発明はい
ずれの異性体も包含するが、これらの異性体の中で好適
なものは、チェナマイシンのような立体配位を有する（
５Ｒ，６Ｓ）配位（５゜６−トランス）で、かつ８位の
炭素原子がＲ配位の化合物、すなわち（５Ｒ，６Ｓ、８
Ｒ）配位の化合物、または１位にメチル基が置換する場
合は、（ｌＲ，５ｓ。
６Ｓ、８Ｒ）配位の化合物である。
従って、好適な化合物群は、−数式
Ｅ式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有
する］で表される化合物である。
する］で表される化合物である。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子または前記の低級ア
ルキル基を示すが、同一でも異なっていてもよい。また
、Ｒ３およびＲ４が低級アルキル基のときは、−数式［
ｎ］の化合物には二種の幾何異性体が存在するが、トラ
ンス体およびシス体のいずれをも本発明は包含する。
ルキル基を示すが、同一でも異なっていてもよい。また
、Ｒ３およびＲ４が低級アルキル基のときは、−数式［
ｎ］の化合物には二種の幾何異性体が存在するが、トラ
ンス体およびシス体のいずれをも本発明は包含する。
好適な本発明の一般式［■゛］の化合物の内、さらに好
適な化合物は、ＲｊおよびＲ４が水素原子である、カル
バペネム骨格の２位側鎖として、末端ビニル基を有する
化合物である。
適な化合物は、ＲｊおよびＲ４が水素原子である、カル
バペネム骨格の２位側鎖として、末端ビニル基を有する
化合物である。
以下に、−数式［Ｉ］の化合物の具体的な化合物例を示
す。
す。
（１） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−ビニル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸、（２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ビニル−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（ｌ−メチルビニル）−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、 （４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルビニル）−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１化ドロキシ
エチル］−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−
カルバペン−２−エム・３−カルボン酸、 （６） （ｌｓ、ＳＲ，６Ｓ）−６−ｍＲ）−１−ヒド
ロキシエチル；−２−（２−メチル−１−プロペニル）
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（ｌ−プロペニル）−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、 （８） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−８−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（１−プロペニル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−エチルビニル）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１０） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−エチルビ
ニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム３−カルボン酸、 （１１） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−エチル−１−プ
ロペニル）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１２） （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−（２−エチル−
１−プロペニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、 （１３） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチリデン）−
６−［（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、 （１４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチリデ
ン）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１５） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］２−（１−プロピルビニル）−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１６） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−（１−プロピルビニル）−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−（２−プロピル−１−プロペニル
）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１８） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−（２−プロピル−１−プロ
ペニル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、（１９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチル
ビニル）−６−［（１Ｒ）ｌ−ヒドロキシエチルコート
カルバベン−２−エム−３−カルボン酸、 （２０） （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−（１−ブチルビ
ニル）−６−［（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム３−カルボン酸。
キシエチル］−２−ビニル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸、（２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ビニル−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（ｌ−メチルビニル）−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、 （４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（１−メチルビニル）−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１化ドロキシ
エチル］−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−
カルバペン−２−エム・３−カルボン酸、 （６） （ｌｓ、ＳＲ，６Ｓ）−６−ｍＲ）−１−ヒド
ロキシエチル；−２−（２−メチル−１−プロペニル）
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（ｌ−プロペニル）−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、 （８） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−８−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（１−プロペニル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−エチルビニル）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１０） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−エチルビ
ニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム３−カルボン酸、 （１１） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−エチル−１−プ
ロペニル）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１２） （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−（２−エチル−
１−プロペニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、 （１３） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチリデン）−
６−［（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、 （１４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチリデ
ン）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１５） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］２−（１−プロピルビニル）−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１６） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−（１−プロピルビニル）−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−（２−プロピル−１−プロペニル
）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１８） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−（２−プロピル−１−プロ
ペニル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、（１９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ブチル
ビニル）−６−［（１Ｒ）ｌ−ヒドロキシエチルコート
カルバベン−２−エム−３−カルボン酸、 （２０） （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−（１−ブチルビ
ニル）−６−［（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム３−カルボン酸。
上記の化合物中、より好適な化合物は、（１）、（２）
、（３）、（４）、（９）、（１０）、（１５）および
（Ｉ６）であり、中でも、（３）および（４）が好適で
ある。
、（３）、（４）、（９）、（１０）、（１５）および
（Ｉ６）であり、中でも、（３）および（４）が好適で
ある。
−数式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無置性塩またはそのエステルとすることができる。
れる無置性塩またはそのエステルとすることができる。
一般式［Ｉ］の化合物の無考性塩としては、医薬上許容
される慣用的なものを意味し、カルバペネムの３位のカ
ルボキシル基における塩を意味する。
される慣用的なものを意味し、カルバペネムの３位のカ
ルボキシル基における塩を意味する。
例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金
属との塩；例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属との塩：例えばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン等の有
機アミンとの塩または例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
属との塩；例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属との塩：例えばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン等の有
機アミンとの塩または例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］の無壽性エステルとしては、カルバペネム
の３位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用
的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基等とのアルカノイルオキシメチル
基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基との
エステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル−２
−オキソ−１，３ジオキン−ルー４−イルメチル基等の
５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ルメチル基とのエステル等が挙げられる。
の３位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用
的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基等とのアルカノイルオキシメチル
基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基との
エステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル−２
−オキソ−１，３ジオキン−ルー４−イルメチル基等の
５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ルメチル基とのエステル等が挙げられる。
次に本発明の一般式［Ｉ］の化合物の製法について説明
する。
する。
一般式［Ｉ］の化合物は、製造法Ａまたは製造法Ｂのい
ずれの方法によっても製造することができる。
ずれの方法によっても製造することができる。
製１１ＬΔ
一般式［１］の化合物は、−数式
［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ１はカルボ
キシル基の保護基、ｒは水素原子または水酸基の保護基
、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示す］で表
される化合物と一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ７、Ｒ１およびＲ＠は低級アルキル基を示
す］で表される化合物とを、パラジウム化合物および塩
の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基を除去する
ことにより、製造することができる。
キシル基の保護基、ｒは水素原子または水酸基の保護基
、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示す］で表
される化合物と一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ７、Ｒ１およびＲ＠は低級アルキル基を示
す］で表される化合物とを、パラジウム化合物および塩
の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基を除去する
ことにより、製造することができる。
製１０Ｌ旦
一般式［１３の化合物は、−数式
ｃ式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ’はカルボ
キシル基の保護基、ｒは水素原子または水酸基の保護基
を示す］で表される化合物および無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸から誘導される一般式［式中、Ｒ１は水素
原子またはメチル基、Ｒ’はカルボキシル基の保護基、
ｒは水素原子または水酸基の保護基、Ｔｆはトリフルオ
ロメタンスルホニル基を示す］で表される化合物と一般
式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は低級アルキル基を示
す］で表される化合物とを、パラジウム化合物および塩
の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基を除去する
ことにより、製造することができる。
キシル基の保護基、ｒは水素原子または水酸基の保護基
を示す］で表される化合物および無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸から誘導される一般式［式中、Ｒ１は水素
原子またはメチル基、Ｒ’はカルボキシル基の保護基、
ｒは水素原子または水酸基の保護基、Ｔｆはトリフルオ
ロメタンスルホニル基を示す］で表される化合物と一般
式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は低級アルキル基を示
す］で表される化合物とを、パラジウム化合物および塩
の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基を除去する
ことにより、製造することができる。
Ｒ５のカルボキシル基の保護基としては一般に用いられ
ている保護基を適用することができる。例えばメチル基
、エチル基、ｒｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基：
例えば２−ヨウ化エチル基、２，２．２− ）リクロロ
エチル基等のハロゲノ低級アルキル基：例えばメトキシ
メチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基：例えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルオキシメチル基、ｌ−エトキシカルボニルオキシ
エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｌ−アセトキ
シエチル基等の低級アルカノイル低級アルキル基：（５
−メチル−２−オキソ−１，３〜ジオキソ−ルー４−イ
ル）メチル基；フタリジル基９例えばビニル基、アリル
基等の低級アルケニル基：例えばベンジル基、４−メト
キシベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−ニトロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等の適当な
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基：例
えばフェニル基、４−ニトロフェニル基等の適当な置換
基を有していてもよいアリール基：例えばトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基等が挙げられる。
ている保護基を適用することができる。例えばメチル基
、エチル基、ｒｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基：
例えば２−ヨウ化エチル基、２，２．２− ）リクロロ
エチル基等のハロゲノ低級アルキル基：例えばメトキシ
メチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基：例えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルオキシメチル基、ｌ−エトキシカルボニルオキシ
エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｌ−アセトキ
シエチル基等の低級アルカノイル低級アルキル基：（５
−メチル−２−オキソ−１，３〜ジオキソ−ルー４−イ
ル）メチル基；フタリジル基９例えばビニル基、アリル
基等の低級アルケニル基：例えばベンジル基、４−メト
キシベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−ニトロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等の適当な
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基：例
えばフェニル基、４−ニトロフェニル基等の適当な置換
基を有していてもよいアリール基：例えばトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基等が挙げられる。
本発明の反応において、６位のとドロキシエチル基の水
酸基は特に保護する必要はないが、必要に応じ、保護さ
れていてもよい。Ｒ“の水酸基の保護基としては一般に
用いられている保護基を適用することができる。例えば
トリメチルシリル基、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基：例えばテトラヒドロピラニル基：例えばベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基
、トリチル基等のアラルキル基：例えばホルミル基、ア
セチル基等のアンル基；例えばｔｅｎ−ブトキシ力ルボ
ニル基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、２２．
２− ）ジクロロエチルオキシカルボニル基等の低級ア
ルコキシカルボニル基：Ｓえば２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキ
シカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナ
ミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニ
ル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、４−ニトロペンジルオキシ力ルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる
。
酸基は特に保護する必要はないが、必要に応じ、保護さ
れていてもよい。Ｒ“の水酸基の保護基としては一般に
用いられている保護基を適用することができる。例えば
トリメチルシリル基、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基：例えばテトラヒドロピラニル基：例えばベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基
、トリチル基等のアラルキル基：例えばホルミル基、ア
セチル基等のアンル基；例えばｔｅｎ−ブトキシ力ルボ
ニル基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、２２．
２− ）ジクロロエチルオキシカルボニル基等の低級ア
ルコキシカルボニル基：Ｓえば２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキ
シカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナ
ミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニ
ル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、４−ニトロペンジルオキシ力ルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる
。
−数式［ＩＶ］の化合物に於いて、Ｒ７、Ｒ１およびＲ
”は前記の低級アルキル基を示し、同一でも異なってい
てもよい。−数式［ＩＶ］の化合物中、好適なものは、
Ｒ′、Ｒ”およびＲ９のいずれもが同一で、メチル基ま
たはｎ、ブチル基の化合物である。
”は前記の低級アルキル基を示し、同一でも異なってい
てもよい。−数式［ＩＶ］の化合物中、好適なものは、
Ｒ′、Ｒ”およびＲ９のいずれもが同一で、メチル基ま
たはｎ、ブチル基の化合物である。
次に本発明化合物ＣＩ］の製造方法について説明する。
一般式［１］の化合物は、−数式［１［［］の化合物お
よび１〜２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
１〜２当量の塩基の存在下、反応させることにより得ら
れる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン（以下Ｔ
ＨＦと略す）、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル
、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド等の反応に悪影響を及ぼさない
慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる
が、好適にはＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル
等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の無機塩基；
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が蓼げられ、好
適にはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応
温度および時間は特に限定されないが、通常は一７８〜
＋５℃で、５分〜３時間である。反応液を常法に従って
処理することにより、−数式［ｎｌの化合物を得ること
ができるが、特に精製することなく次の反応に用いるこ
ともできる。
よび１〜２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
１〜２当量の塩基の存在下、反応させることにより得ら
れる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン（以下Ｔ
ＨＦと略す）、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル
、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド等の反応に悪影響を及ぼさない
慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる
が、好適にはＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル
等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の無機塩基；
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が蓼げられ、好
適にはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応
温度および時間は特に限定されないが、通常は一７８〜
＋５℃で、５分〜３時間である。反応液を常法に従って
処理することにより、−数式［ｎｌの化合物を得ること
ができるが、特に精製することなく次の反応に用いるこ
ともできる。
本発明化合物［１］は、前記の一般式［１１］および一
般式［ｒＶ］の化合物をパラジウム化合物および塩の存
在下、反応させることにより得られる。
般式［ｒＶ］の化合物をパラジウム化合物および塩の存
在下、反応させることにより得られる。
パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン
アセトン）２パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（■）、ジクロロビス（
ベンゾニトリル）パラジウム（■）、カルボニルトリス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ｔｒａ
ｒｕ−ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｉ［）、ｔｒａｍ−（４−諸バープチルシクロヘ
キセンー■−イル）クロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ｎ）等が挙げられ、好適にはテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） 、ビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げ
られる。
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン
アセトン）２パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（■）、ジクロロビス（
ベンゾニトリル）パラジウム（■）、カルボニルトリス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ｔｒａ
ｒｕ−ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｉ［）、ｔｒａｍ−（４−諸バープチルシクロヘ
キセンー■−イル）クロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ｎ）等が挙げられ、好適にはテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） 、ビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げ
られる。
塩としては、例えばフッ化リチウム、塩化リチウム、臭
化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウムも
しくは酢酸リチウム：例えばフッ化ナトリウム、塩化ナ
トリウム等のハロゲン化六トリウム：例えば塩化カリウ
ム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化カリウム：例えばフ
ッ化セシウム、塩化セシウム等のハロゲン化セシウム：
例えば塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のハロゲン化亜鉛；例え
ばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テト
ラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化第４Ｍアンモ
ニウム塩等が挙げられ、好適には塩化リチウム、塩化亜
鉛等が挙げられる。これらの塩は２種以上の混合物で用
いることもできる。
化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウムも
しくは酢酸リチウム：例えばフッ化ナトリウム、塩化ナ
トリウム等のハロゲン化六トリウム：例えば塩化カリウ
ム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化カリウム：例えばフ
ッ化セシウム、塩化セシウム等のハロゲン化セシウム：
例えば塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のハロゲン化亜鉛；例え
ばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テト
ラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化第４Ｍアンモ
ニウム塩等が挙げられ、好適には塩化リチウム、塩化亜
鉛等が挙げられる。これらの塩は２種以上の混合物で用
いることもできる。
本反応において、パラジウムの配位子をさらに添加する
と反応を促進する場合もあり、その配位子としてトリフ
ェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ト
リ（２−チエニル）ホスフィン等が挙げられ、好適には
トリ（２−フリル）ホスフィンが挙げられる。
と反応を促進する場合もあり、その配位子としてトリフ
ェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ト
リ（２−チエニル）ホスフィン等が挙げられ、好適には
トリ（２−フリル）ホスフィンが挙げられる。
本反応は、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル
、ｌ、２−ジメトキシエタン、ジグリム、ＤＭＦ。
、ｌ、２−ジメトキシエタン、ジグリム、ＤＭＦ。
ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）、スルホ
ラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホラ
ミド（以下ＨＭＰＡと略す）、 １．３−ジメチル−３
，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノ
ン（以下ＤＭＰＵと略す）等の反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われ
るが、好適にはＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＮ−メチルピロリジ
ノン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ等が挙げられる。
ラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホラ
ミド（以下ＨＭＰＡと略す）、 １．３−ジメチル−３
，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノ
ン（以下ＤＭＰＵと略す）等の反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われ
るが、好適にはＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＮ−メチルピロリジ
ノン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ等が挙げられる。
−数式［ｎ］の化合物に対する各反応試剤の使用量は特
に限定されないが、−数式［ｎ］の化合物１モルに対し
て、−数式［ＩＶ］の化合物は１〜２モル、パラジウム
化合物０．００１〜０．０５モル、塩は１〜５モル、パ
ラジウムの配位子を添加する場合は０．００１〜０．０
５モルの割合で使用することができる。
に限定されないが、−数式［ｎ］の化合物１モルに対し
て、−数式［ＩＶ］の化合物は１〜２モル、パラジウム
化合物０．００１〜０．０５モル、塩は１〜５モル、パ
ラジウムの配位子を添加する場合は０．００１〜０．０
５モルの割合で使用することができる。
反応温度および時間は特に限定されないが、通常は一２
０〜＋４０℃で、１〜４８時間である。反応液を常法に
従って処理することにより、本発明化合物［Ｉ］を得る
ことができる。
０〜＋４０℃で、１〜４８時間である。反応液を常法に
従って処理することにより、本発明化合物［Ｉ］を得る
ことができる。
本発明化合物ＣＩ］は、必要に応じ、保護基を除去する
ことにより、医薬として有用なカルバペネム誘導体とす
ることができる。カルボキシル基の保護基のＲ６が、例
えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチル基、フタリジル基のように、生体内で容
易に加水分解される保護基の場合は、脱保護することな
く、経口剤として医薬に使用することもできる。
ことにより、医薬として有用なカルバペネム誘導体とす
ることができる。カルボキシル基の保護基のＲ６が、例
えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチル基、フタリジル基のように、生体内で容
易に加水分解される保護基の場合は、脱保護することな
く、経口剤として医薬に使用することもできる。
脱保護反応は、その種類により、それ自体既知の加溶媒
分解、金属による還元または接触還元等の通常の方法に
よって行うことができる。
分解、金属による還元または接触還元等の通常の方法に
よって行うことができる。
例えば、４−ニトロベンジル基または２，２．２− ト
リクロロエチル基等は、鉄または亜鉛による温和な還元
によって除去することができる。４−メトキシベンジル
基、細かブチル基またはジフェニルメチル基等は、塩化
アルミニウムーアニソールによって除去することができ
る。アリル基はパラジウム化合物とトリフェニルホスフ
ィンとの混合物からなる触媒を使用して除去することが
できる。４−ニトロベンジル基、ベンジル基またはジフ
ェニルメチル基等は、パラジウム−炭素の触媒下、接触
還元を行うことによって除去することができる。２−ト
リメチルシリルエチル基は、テトラブチルアンモニウム
フルオリドによって除去することができる。２ニトロ
ベンジル基は光分解によって除去することができる。
リクロロエチル基等は、鉄または亜鉛による温和な還元
によって除去することができる。４−メトキシベンジル
基、細かブチル基またはジフェニルメチル基等は、塩化
アルミニウムーアニソールによって除去することができ
る。アリル基はパラジウム化合物とトリフェニルホスフ
ィンとの混合物からなる触媒を使用して除去することが
できる。４−ニトロベンジル基、ベンジル基またはジフ
ェニルメチル基等は、パラジウム−炭素の触媒下、接触
還元を行うことによって除去することができる。２−ト
リメチルシリルエチル基は、テトラブチルアンモニウム
フルオリドによって除去することができる。２ニトロ
ベンジル基は光分解によって除去することができる。
一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる塩またはエステルとすることができる。
れる塩またはエステルとすることができる。
一般式［１１１１で表される出発原料は、カルバペネム
誘導体合成の重要な鍵中間体であるため、現在では優れ
た数多くの製法が発表されており、容易に入手できる。
誘導体合成の重要な鍵中間体であるため、現在では優れ
た数多くの製法が発表されており、容易に入手できる。
例えば、Ｄ、Ｇ、メリロら（Ｄ、Ｇ、Ｍｅｌｉｌｌ。
ｅｔ ａｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、） 、第５１巻、
１４９８頁（１９８６年）、Ｌ、Ｍ、フエンテスら（Ｌ
、Ｍ、Ｆｕｅｎｔｅｓ ｅｔａｌ、）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、第１０８巻、４６７５頁（１
９８６年）、Ｒ，デジールら（Ｒ，ＩＭｚｉｅｌ ａｔ
ａｌ、）。
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、） 、第５１巻、
１４９８頁（１９８６年）、Ｌ、Ｍ、フエンテスら（Ｌ
、Ｍ、Ｆｕｅｎｔｅｓ ｅｔａｌ、）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、第１０８巻、４６７５頁（１
９８６年）、Ｒ，デジールら（Ｒ，ＩＭｚｉｅｌ ａｔ
ａｌ、）。
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、）。
Ｌｅｔｔ、）。
第３０巻、１３４５頁（１９８９年）およびそれらの中
に引用されている文献参照。
に引用されている文献参照。
もう一方の原料である一般式［ｒＶ］で表されるスズ化
合物は、市販されているか、または例えば既に引用した
Ｊ、に、スティレの総説、もしくはＭ、ペレイアらＣＭ
、Ｐｅｒｅｙｅｒｅ ａｔ ａｌ、）、ティン・イン・
オーガニック・シンセシス（Ｔｉｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、バターワース（Ｂｕｔｔｓ
ｒｗｏｒｔｈｓ） 。
合物は、市販されているか、または例えば既に引用した
Ｊ、に、スティレの総説、もしくはＭ、ペレイアらＣＭ
、Ｐｅｒｅｙｅｒｅ ａｔ ａｌ、）、ティン・イン・
オーガニック・シンセシス（Ｔｉｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、バターワース（Ｂｕｔｔｓ
ｒｗｏｒｔｈｓ） 。
１９８７年の成書等に引用されている文献に従って合成
することができる。
することができる。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩ま
たはそのエステルは、優れた抗菌活性を示し、医薬品と
して有用な新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸器
感染症、尿路感染症、化膿沙疾患または外科感染症の治
療および予防に用いることかできる。
たはそのエステルは、優れた抗菌活性を示し、医薬品と
して有用な新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸器
感染症、尿路感染症、化膿沙疾患または外科感染症の治
療および予防に用いることかできる。
本発明化合物の有用性を具体的に示すために、代表的化
合物について生物学的試験の結果を示すが、この結果か
ら明らかなように、本発明化合物は抗生物賞として、特
に経口投与用のものとして有用である。
合物について生物学的試験の結果を示すが、この結果か
ら明らかなように、本発明化合物は抗生物賞として、特
に経口投与用のものとして有用である。
試験方法：
下記の寒天平板希釈法により、測定した。
ミューラー・ヒントン・ブロス中で一夜培養した各試験
菌株の一白金耳（接種菌量： １０’ＣＦＵ／ｍＺ）を
ミューラー・ヒントン・アガーに接種した。この培地に
は供試薬剤が所定の濃度含まれており、３７℃で１６時
間培養したのち、最小発育濃度（ＭＩＣ）をμｇ乙ｍｌ
単位で測定した。
菌株の一白金耳（接種菌量： １０’ＣＦＵ／ｍＺ）を
ミューラー・ヒントン・アガーに接種した。この培地に
は供試薬剤が所定の濃度含まれており、３７℃で１６時
間培養したのち、最小発育濃度（ＭＩＣ）をμｇ乙ｍｌ
単位で測定した。
試験結果：
試験動物：
生後４週間のｄｄＹ系雄系中マウス重２０±１ｇを用い
、−群８匹で行った。
、−群８匹で行った。
使用菌株：
Ｓ、ａｓｖｔ町４９７０
試験方法：
５％ムチンに懸濁した、菌数５Ｘ１０’の病原性微生物
をマウスの腹腔内に注射した。薗接種１時間後に、本発
明の化合物の種々の濃度の溶液を経口投与した。このマ
ウスを４日後に生死判定し、ＥＤｗ値を計算した。
をマウスの腹腔内に注射した。薗接種１時間後に、本発
明の化合物の種々の濃度の溶液を経口投与した。このマ
ウスを４日後に生死判定し、ＥＤｗ値を計算した。
試験結果：
実施例１１の化合物 Ｅ−０，３４■〜実施例１６の化
合物 Ｅへ。 ０．３６□３ おび 試験動物： 生後４週間のｄｄＹ系雄系中マ ウス方法： マウスに薬剤４０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、血中濃度の
経時変化と０〜６時間の尿中回収率を測定した。
合物 Ｅへ。 ０．３６□３ おび 試験動物： 生後４週間のｄｄＹ系雄系中マ ウス方法： マウスに薬剤４０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、血中濃度の
経時変化と０〜６時間の尿中回収率を測定した。
定量は検定薗としてＳ、１ｕｔｅａ ＰＣ１１００１を
用いたバイオアッセイ法で行い、実施例１６の化合物に
ついては非エステル体の実施例１１の化合物として定量
した。
用いたバイオアッセイ法で行い、実施例１６の化合物に
ついては非エステル体の実施例１１の化合物として定量
した。
試験結果：
本発明化合物を治療の目的で投与するにあたっては、本
発明化合物を主成分として含み、その投与方法に適した
、医薬上許容される有機もしくは無機、固体もしくは液
体の担体を加えた慣用製剤の形で投与できる。投与方法
および製剤としては、錠剤、散剤、カプセル剤またはシ
ロップ剤等による経口投与または静脈内注射、筋肉内注
肘または坐剤等による非経口投与が適用される。なお、
これらの列形を製造するに際しては、この分野における
常法によることができ、例えば補助剤、安定剤、乳化剤
、湿潤剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される添加
剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔、病
状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類または有
効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は１日当
り１〜１００ｍｇ／ｋＨの範囲であり、１日当り５〜３
０ ｍｇ／ｋｇで２〜４回に分けて投与することが好ま
しい。
発明化合物を主成分として含み、その投与方法に適した
、医薬上許容される有機もしくは無機、固体もしくは液
体の担体を加えた慣用製剤の形で投与できる。投与方法
および製剤としては、錠剤、散剤、カプセル剤またはシ
ロップ剤等による経口投与または静脈内注射、筋肉内注
肘または坐剤等による非経口投与が適用される。なお、
これらの列形を製造するに際しては、この分野における
常法によることができ、例えば補助剤、安定剤、乳化剤
、湿潤剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される添加
剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔、病
状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類または有
効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は１日当
り１〜１００ｍｇ／ｋＨの範囲であり、１日当り５〜３
０ ｍｇ／ｋｇで２〜４回に分けて投与することが好ま
しい。
゛び
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない
。
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない
。
列中に用いたカラム用シリカゲルはＷ ａ ｋ ｏ ｇ
ｅ Ｉ＠Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シ
リカゲルとしてはＬＣ−５ＯＲＢ’ ５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ
（Ｃｈｅｍｃｏ）を用いた。
ｅ Ｉ＠Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シ
リカゲルとしてはＬＣ−５ＯＲＢ’ ５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ
（Ｃｈｅｍｃｏ）を用いた。
反応式に用いた略号の意味は次の通りである。
Ｍｅ：メチル基
Ｂｕ ： ｎ〜ブチル基
Ｔｆニトリフルオロメタンスルホニル基ＰＮＢ ： ４
−二トロベンジル基 ＰＭＢ ： ４−メトキシベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 ＰＯＭ：ビバロイルオキシメチル基 実施例１ ４−ニトロベンジル （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６゜［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペナム−３力ルボキシラード１２８ｍｇ（０，３６
８ｍｍｏｆ）のアセトニトリル（３ｍＯ溶液に窒素気流
下、−４５℃でジイソプロピルエチルアミン０ 、０６
Ｓ ｍ／（０、３７ｍ ｍｏｌ）、次いで無水トリフル
オロメタンスルホン酸０．０６２ｍ７（０，３７ｍｍｏ
／ ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。
−二トロベンジル基 ＰＭＢ ： ４−メトキシベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 ＰＯＭ：ビバロイルオキシメチル基 実施例１ ４−ニトロベンジル （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６゜［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペナム−３力ルボキシラード１２８ｍｇ（０，３６
８ｍｍｏｆ）のアセトニトリル（３ｍＯ溶液に窒素気流
下、−４５℃でジイソプロピルエチルアミン０ 、０６
Ｓ ｍ／（０、３７ｍ ｍｏｌ）、次いで無水トリフル
オロメタンスルホン酸０．０６２ｍ７（０，３７ｍｍｏ
／ ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル（３ｍ７ ）を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後１．無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のト
リフラートを精製することなく、次の反応に用いた。こ
の粗生成物１８１ｍｇ、塩化亜鉛１０８ｍｇ（０，７９
ｍｍｏｆ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム（０）５．１ｍｇ（０，００８７ｍｍｏｌ）およびト
リ（２−フリル）ホスフィン４．２ｍｇ（０，０１８ｍ
ｍｏｆ）に、窒素気流下、ビニル（トリ、−ブチル）ス
ズ１３２ ｍｇ（０、４１６ｍｍｏ／ ）のＮ−メチル
ピロリジノン（６ｍｌ ）溶液を加え、室温で２時間撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、無色結晶
の標記化合物６０．３ｍｇ （収率、 ４７．９％）を
得た。
ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後１．無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のト
リフラートを精製することなく、次の反応に用いた。こ
の粗生成物１８１ｍｇ、塩化亜鉛１０８ｍｇ（０，７９
ｍｍｏｆ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム（０）５．１ｍｇ（０，００８７ｍｍｏｌ）およびト
リ（２−フリル）ホスフィン４．２ｍｇ（０，０１８ｍ
ｍｏｆ）に、窒素気流下、ビニル（トリ、−ブチル）ス
ズ１３２ ｍｇ（０、４１６ｍｍｏ／ ）のＮ−メチル
ピロリジノン（６ｍｌ ）溶液を加え、室温で２時間撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、無色結晶
の標記化合物６０．３ｍｇ （収率、 ４７．９％）を
得た。
ｔＪ Ｖ（ＣＨＣｌ ｇ ）λｍ：２６８ｎｍ （ｅ＝
１２４００）。
１２４００）。
３１１ｎｍ Ｃｅ ＝ １１，９００）１Ｒ（ＫＢｒ）
ｃｍ−Ｉ： １７６０．１７１０．１５２０，１３４Ｏ
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｇ ）δ： １．３７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
ｃｍ−Ｉ： １７６０．１７１０．１５２０，１３４Ｏ
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｇ ）δ： １．３７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
３．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝ １０Ｈｚ）、 ３．１２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１０Ｈｚ）、 ３．２２（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−３，７Ｈｚ）、 ４．１０〜４．４０（２Ｈ，
ｍ） 、 ５．２８および５．５３（２Ｈ，ＡＢｑ。
（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１０Ｈｚ）、 ３．２２（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−３，７Ｈｚ）、 ４．１０〜４．４０（２Ｈ，
ｍ） 、 ５．２８および５．５３（２Ｈ，ＡＢｑ。
Ｊ ＝ １４Ｈｚ）、 ５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝
１７Ｈｚ）、 ５．５２（ＬＨ，ｄＪ ＝ １ＩＨｚ）
、 ７．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝ １１゜１７Ｈｚ）
、 ７．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．２５（
２Ｈ。
１７Ｈｚ）、 ５．５２（ＬＨ，ｄＪ ＝ １ＩＨｚ）
、 ７．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝ １１゜１７Ｈｚ）
、 ７．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．２５（
２Ｈ。
ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）。
実施例２
実施例１と同様の操作で得られたトリフラートの粗生成
物に、塩化亜鉛１１３ｍｇ（０，８３ｍｍｏ／）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）９．２ｍｇ（０，００７４ｍｍｏ／）を加え、窒素気
流下、ビニル（トリｎ−ブチル）スズ１３８ ｍｇ（０
、４３５ｍｍｏ／ ）のＮ−メチルピロリジノン（６ｍ
Ｏ溶液を加え、室温で一夜撹拌した。以下実施例１と同
様の操作で、標記化合物４２．２ｍｇ（収率： ３２．
０％）を得た。１ＲおよびＮＭＲデータは実施例１で得
られたものと一致した。
物に、塩化亜鉛１１３ｍｇ（０，８３ｍｍｏ／）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）９．２ｍｇ（０，００７４ｍｍｏ／）を加え、窒素気
流下、ビニル（トリｎ−ブチル）スズ１３８ ｍｇ（０
、４３５ｍｍｏ／ ）のＮ−メチルピロリジノン（６ｍ
Ｏ溶液を加え、室温で一夜撹拌した。以下実施例１と同
様の操作で、標記化合物４２．２ｍｇ（収率： ３２．
０％）を得た。１ＲおよびＮＭＲデータは実施例１で得
られたものと一致した。
実施例３
２−エム、３−カルホキシー−
４−メトキシベンジル （１Ｒ，３Ｒ，ＳＲ，６Ｓ）−
２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１２
８ｍｇ（０，３６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍ
ｌ）溶液に窒素気流下、−４５℃でジインプロピルエチ
ルアミン０．０６Ｓｍ／（０，３７ｍｍｏｌ ） 、次
いで無水トリフルオロメタンスルホン酸０ 、０６２
ｍ／（０、３７ｍｍｏ！ ）を滴下し、同温度で２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の粗トリ
フラートとビニル（トリｎ−ブチル）スズ１３２ｍｇ（
０，４１６ｍｍｃｉ）のＮ−メチルピロリジノン（３ｍ
７ ）溶液を窒素気流下−２０℃で、塩化亜鉛１１３ｍ
ｇ（０，８３ｍｍｏ／）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）５．３ｍｇ（０，００９１ｍｍｏ
／）およびト１バ２−フリル）ホスフィン４．４ｍｇ（
０，０１８５ｍｍｏｒ）のＮ−メチルビロリジノン溶液
（３ｍｌ）に加えたのち、室温で２時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン系で溶出）で精製し、標記化合物３５．５ｍ
ｇ（収率： ２７．０％）を得た。
２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１２
８ｍｇ（０，３６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍ
ｌ）溶液に窒素気流下、−４５℃でジインプロピルエチ
ルアミン０．０６Ｓｍ／（０，３７ｍｍｏｌ ） 、次
いで無水トリフルオロメタンスルホン酸０ 、０６２
ｍ／（０、３７ｍｍｏ！ ）を滴下し、同温度で２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の粗トリ
フラートとビニル（トリｎ−ブチル）スズ１３２ｍｇ（
０，４１６ｍｍｃｉ）のＮ−メチルピロリジノン（３ｍ
７ ）溶液を窒素気流下−２０℃で、塩化亜鉛１１３ｍ
ｇ（０，８３ｍｍｏ／）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）５．３ｍｇ（０，００９１ｍｍｏ
／）およびト１バ２−フリル）ホスフィン４．４ｍｇ（
０，０１８５ｍｍｏｒ）のＮ−メチルビロリジノン溶液
（３ｍｌ）に加えたのち、室温で２時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン系で溶出）で精製し、標記化合物３５．５ｍ
ｇ（収率： ２７．０％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ） ａｍ−Ｉ： １７６０．１６１５．１
５２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ： １．２０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝ ６Ｈｚ） 。
５２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ： １．２０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝ ６Ｈｚ） 。
１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈ２）、 ３．２４（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝３．７Ｈｚ）、 ３．４２（ＩＨ，
ｍ）、 ４．００〜４．３０（２Ｈ。
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝３．７Ｈｚ）、 ３．４２（ＩＨ，
ｍ）、 ４．００〜４．３０（２Ｈ。
ｍ）、 ５．２１および５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
−１２Ｈｚ） 。
−１２Ｈｚ） 。
５．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ −１１Ｈｚ）、 ５．５３（
ＬＨ，ｄｊ ＝１７Ｈｚ）、 ６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、 ７．３５（ＩＨ。
ＬＨ，ｄｊ ＝１７Ｈｚ）、 ６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、 ７．３５（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ ＝ １１．１７Ｈｚ）、 ７．４２（２Ｈ，
ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）実施例４ ２」＝−１ 実施例１で得られた化合物５５．８ｍｇ（０，０１５６
ｍｍａ／）のＴＨＦ（７ｍ７）溶液に、１Ｍ塩化アンモ
ニウム水溶液１．９ｍｌを加え、水冷下、鉄粉２３６ｍ
ｇを加え、２０分撹拌した。次に再び、１Ｍ塩化アンモ
ニウム水溶液０．１４ｍ７と鉄粉２３６ｍｇを加え、水
冷下、４０分撹拌したのち、さらに室温で２時間撹拌し
た。不溶物を濾去したのち、Ｏ，ＩＭりん酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，０）５ｍ／とクロロホルム３０ｒｎｌを加え、水
層を分取した。この水層をさらにクロロホルム３０ｍ１
で洗ったのち、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（水で溶出）で精製し、目的画分を集め、凍結乾燥す
ることにより、標記化合物２０．７ｍｇ（収率＋ ５４
．２％）を得た。
ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）実施例４ ２」＝−１ 実施例１で得られた化合物５５．８ｍｇ（０，０１５６
ｍｍａ／）のＴＨＦ（７ｍ７）溶液に、１Ｍ塩化アンモ
ニウム水溶液１．９ｍｌを加え、水冷下、鉄粉２３６ｍ
ｇを加え、２０分撹拌した。次に再び、１Ｍ塩化アンモ
ニウム水溶液０．１４ｍ７と鉄粉２３６ｍｇを加え、水
冷下、４０分撹拌したのち、さらに室温で２時間撹拌し
た。不溶物を濾去したのち、Ｏ，ＩＭりん酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，０）５ｍ／とクロロホルム３０ｒｎｌを加え、水
層を分取した。この水層をさらにクロロホルム３０ｍ１
で洗ったのち、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（水で溶出）で精製し、目的画分を集め、凍結乾燥す
ることにより、標記化合物２０．７ｍｇ（収率＋ ５４
．２％）を得た。
ＵＶ（ｆ（ｔｏ）λ、：２９４ｎｍ （ｅ＝４．９００
）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ” ： １７６０，１６２０．１
４０ＯＮＭＲ（ＤｔＯ）δ： １．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ ６Ｈｚ）。
）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ” ： １７６０，１６２０．１
４０ＯＮＭＲ（ＤｔＯ）δ： １．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ ６Ｈｚ）。
２．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ １ＯＨｚ）、 ２．３２
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．０３−４．３２
（２Ｈ，ｍ）、５．３１（ＬＨ，ｄ、Ｊ ＝ １２Ｈｚ
）、 ５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝ １７Ｈｚ）。
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．０３−４．３２
（２Ｈ，ｍ）、５．３１（ＬＨ，ｄ、Ｊ ＝ １２Ｈｚ
）、 ５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝ １７Ｈｚ）。
７．１３（ＩＨｌｄｄ、Ｊ ＝ １２．１７Ｈｚ）実施
例５ ４−ニトロベンジル （１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１化ドロキシエチル］−１
−メチルカルバベナム−３−カルボキシラード１３３ｍ
ｇおよびビニル（トリ禿、ブチル）スズ１３８ｍｇを用
いて、実施例１と同様の方法で、標記化合物４１．７ｍ
ｇ（収率： ３０．５％）を得た。
例５ ４−ニトロベンジル （１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１化ドロキシエチル］−１
−メチルカルバベナム−３−カルボキシラード１３３ｍ
ｇおよびビニル（トリ禿、ブチル）スズ１３８ｍｇを用
いて、実施例１と同様の方法で、標記化合物４１．７ｍ
ｇ（収率： ３０．５％）を得た。
Ｉ″Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ＋ １７５０．１７１０．
１５２０．１３４０．１３０ＯＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）
δ： １．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
１５２０．１３４０．１３０ＯＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）
δ： １．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、 ３．３０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝３．７Ｈｚ）、 ３．４８（ｌＨ
，ｍ）、 ４．１６−４．３８（２Ｈ５ｍ）、 ５．２
８および５．５２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）
。
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝３．７Ｈｚ）、 ３．４８（ｌＨ
，ｍ）、 ４．１６−４．３８（２Ｈ５ｍ）、 ５．２
８および５．５２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）
。
５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝ １ＩＨｚ）、 ５．６
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１８Ｈｚ）、７．３８（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ ＝ １１．１７Ｈｚ）。
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１８Ｈｚ）、７．３８（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ ＝ １１．１７Ｈｚ）。
７．６９（２Ｈ，ｄＪ ＝ ８Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ） 実施例６ 無水塩化アルミニウム５０ 、５ ｍｇ（０、３８ｍｍ
ａ／ ）をアニソール１．４ｍｇとジクロロメタン０．
２ｍ／の混合溶媒に加え一６０℃に冷却した。これに実
施例５で得られた化合物３３．７ｍｇ（０，０９４４ｍ
ｍｏｆ）をアニソール１．４ｍ／とジクロロメタン０．
２ｍｇに溶かした溶液を加え、３０分同温度で撹拌した
。次にＯ，１Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ７，０）４ｍ７に炭
酸水素ナトリウム１４３ｍｇ（１，７ｍｍｏｌ ）を溶
かした溶液を加え、水冷下３０分撹拌した。反応液を濾
過したのち、濾液をジクロロメタンで２回洗浄し、水層
を分離し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１０％メタノール−水で溶出）で精製して標記化合物５
．７４ｍｇ（収率： ２３．５％）を得た。
，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ） 実施例６ 無水塩化アルミニウム５０ 、５ ｍｇ（０、３８ｍｍ
ａ／ ）をアニソール１．４ｍｇとジクロロメタン０．
２ｍ／の混合溶媒に加え一６０℃に冷却した。これに実
施例５で得られた化合物３３．７ｍｇ（０，０９４４ｍ
ｍｏｆ）をアニソール１．４ｍ／とジクロロメタン０．
２ｍｇに溶かした溶液を加え、３０分同温度で撹拌した
。次にＯ，１Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ７，０）４ｍ７に炭
酸水素ナトリウム１４３ｍｇ（１，７ｍｍｏｌ ）を溶
かした溶液を加え、水冷下３０分撹拌した。反応液を濾
過したのち、濾液をジクロロメタンで２回洗浄し、水層
を分離し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１０％メタノール−水で溶出）で精製して標記化合物５
．７４ｍｇ（収率： ２３．５％）を得た。
ＵＶ（ＨＩＯ）λａ＋ｇ ： ２９８ｎｍ （８，９０
０）１Ｒ（ＫＢｒ） ｃｍ−Ｉ： １７５０．１６００
．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）δ： １．１５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
０）１Ｒ（ＫＢｒ） ｃｍ−Ｉ： １７５０．１６００
．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）δ： １．１５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
１．２９（３Ｈ，ｄｊ ＝ ６Ｈｚ）、 ３．３３〜３
．５５（２Ｈ。
．５５（２Ｈ。
ｍ）、 ４．１５（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、
４．２３（ＩＨ。
４．２３（ＩＨ。
ｍ）、 ５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）、 ５．
５５（ＩＨ。
５５（ＩＨ。
ｄ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、 ７．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝ １１．１８Ｈｚ）実施例７ 実施例５で得られた化合物４１ｍｇを用いて、実施例４
と同様の方法で標記化合物９ 、８ ｍｇ（収率３４．
４％）を得た。このものの物理データは実施例６で得ら
れたものと一致した。
＝ １１．１８Ｈｚ）実施例７ 実施例５で得られた化合物４１ｍｇを用いて、実施例４
と同様の方法で標記化合物９ 、８ ｍｇ（収率３４．
４％）を得た。このものの物理データは実施例６で得ら
れたものと一致した。
実施例８
４−ニトロベンジル （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバベナム−３−カルボキシラード１．２８ｇおよびｌ
−メチルビニル（トリｎ−ブチル）スズ１．４４ｇを用
いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、１時間に変え
た外は実施例１と同様の方法で標記化合物５８２ ｍｇ
（収率： ４２．５％）を得た。
ソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバベナム−３−カルボキシラード１．２８ｇおよびｌ
−メチルビニル（トリｎ−ブチル）スズ１．４４ｇを用
いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、１時間に変え
た外は実施例１と同様の方法で標記化合物５８２ ｍｇ
（収率： ４２．５％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ） ｃｍ−Ｉ： １７８０．１７３０．１
５２０．１３４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ： １．３５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
５２０．１３４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ： １．３５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）。
１．９２（３Ｈ，ｓ）、３．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝
１０Ｈｚ）。
１０Ｈｚ）。
３．１０（ＩＨ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、３．２４（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１４〜４．３６（２Ｈ，ｍ
）、５．０８（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１４〜４．３６（２Ｈ，ｍ
）、５．０８（ＩＨ。
ｓ）、 ５．１８（ＬＨ，ｓ）、 ５−２９および５．
４５（２Ｈ。
４５（２Ｈ。
ＡＢｑ、Ｊ＝ １３Ｈｚ）、７．６Ｓ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）。
９Ｈｚ）。
８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）実施例９
実施例８で得られた化合物４３６ｍｇを用いて、実施例
４と同様の方法で標記化合物８４．４ｍｇ＜収率２７．
９％）を得た。
４と同様の方法で標記化合物８４．４ｍｇ＜収率２７．
９％）を得た。
ＵＶ（＆Ｏ）λ−： ２８７ｎｍ （ｅ ＝ ５，３０
０）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ” ： １７５０．１６００
．１４００．１１３０゜０８Ｏ ＮＭＲ（ＤｓＯ）δ： １．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝
６Ｈｚ）、 １．９０ （３Ｈ。
０）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ” ： １７５０．１６００
．１４００．１１３０゜０８Ｏ ＮＭＲ（ＤｓＯ）δ： １．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝
６Ｈｚ）、 １．９０ （３Ｈ。
ｓ）、 ２．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝ １０Ｈｚ）、
３．０３ （ＬＨ。
３．０３ （ＬＨ。
ｄＪ＝８Ｈｚ）、３．４１（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
４．０８〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．９６（ＩＨ，ｓ
）、５．０２（ｌＨ，ｓ） 実施例１０ ４−ニトロベンジル （１Ｒ，３Ｒ，ＳＲ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバベナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｌ−メチルビニル（トリｎ−ブチル）スズ１
４４ｍｇを用いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、
１時間に変えた外は、実施例１と同様の方法で、標記化
合物５４．５ｍｇ（収率： ３８．５％）を得た。
）、５．０２（ｌＨ，ｓ） 実施例１０ ４−ニトロベンジル （１Ｒ，３Ｒ，ＳＲ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバベナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｌ−メチルビニル（トリｎ−ブチル）スズ１
４４ｍｇを用いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、
１時間に変えた外は、実施例１と同様の方法で、標記化
合物５４．５ｍｇ（収率： ３８．５％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−Ｉ： １７７０．１７３０．１５
２０．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １，１６（
３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
２０．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １，１６（
３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９３（３Ｈ，
ｓ）、３．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝ ７ｊＯＨｚ）、
３．３２（ＩＨ，ｄｄＪ＝３．７Ｈｚ）、４．２０〜４
．３９（２Ｈ１ｍ）、５．０２（ＩＨ，ｓ）、 ５．２
３（ＩＨ，ｓ）、 ５．２６および５．４６（２Ｆ（、
ＡＢｑ、Ｊ＝ １４Ｈｚ）、？、、６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）実
施例１１ 実施例１０で得られた化合物７４．２ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で標記化合物２３．５ｍｇ （収率
：４４．８％）を得た。
ｓ）、３．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝ ７ｊＯＨｚ）、
３．３２（ＩＨ，ｄｄＪ＝３．７Ｈｚ）、４．２０〜４
．３９（２Ｈ１ｍ）、５．０２（ＩＨ，ｓ）、 ５．２
３（ＩＨ，ｓ）、 ５．２６および５．４６（２Ｆ（、
ＡＢｑ、Ｊ＝ １４Ｈｚ）、？、、６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）実
施例１１ 実施例１０で得られた化合物７４．２ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で標記化合物２３．５ｍｇ （収率
：４４．８％）を得た。
ＵＶ（ＨｔＯ）λ、、、：２８４ｎｍ （ｅ＝５，６０
０）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ： １７５０． １６４
０． １６２０． １４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：１．
１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．２７（３Ｈｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２７（ＬＨ
，ｍ）。
０）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ： １７５０． １６４
０． １６２０． １４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：１．
１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．２７（３Ｈｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２７（ＬＨ
，ｍ）。
３．４１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１５（
ＩＨ，ｄｄ。
ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝２．９Ｈｚ）、 ４．２２（ＩＨ，ｍ）、 ５．０
８（２Ｈ，ｓ）実施例１２ ピバロイルオキシメチル （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−
オキソ−６−［（１Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１５２ｍ
ｇおよびｌ−メチルビニル（トリハーブチル）スズ１７
１■を用いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、１時
間に変えた外は実施例Ｉと同様の方法で、標記化合ｅ５
１．６ｍｇ（収率： ３２．４％）を得た。
８（２Ｈ，ｓ）実施例１２ ピバロイルオキシメチル （１Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）−２−
オキソ−６−［（１Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１５２ｍ
ｇおよびｌ−メチルビニル（トリハーブチル）スズ１７
１■を用いて、反応条件を室温、−夜のち５０℃、１時
間に変えた外は実施例Ｉと同様の方法で、標記化合ｅ５
１．６ｍｇ（収率： ３２．４％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ” 二 １７８０． １７６０．
１２８０． １２００゜１２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．１５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ ７Ｈｚ）。
１２８０． １２００゜１２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．１５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ ７Ｈｚ）。
１．２１（９Ｈ，ｓ）、 １．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ ６Ｈｚ）１．９１（３Ｈ，ｓ）、 ３．２２（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ ＝ ７，１ＯＨｚ）。
＝ ６Ｈｚ）１．９１（３Ｈ，ｓ）、 ３．２２（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ ＝ ７，１ＯＨｚ）。
３．２９（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、 ４．１
０−４．３２（２Ｈ，ｍ）、 ４．９９（ＩＨ，ｓ）
、 ５．１９（ＩＨ，ｓン。
０−４．３２（２Ｈ，ｍ）、 ４．９９（ＩＨ，ｓ）
、 ５．１９（ＩＨ，ｓン。
５．８４および５．９１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ ７Ｈ
ｚ）実施例１３ ４−ニトロベンジル （ｌＲ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバベナム−３−カルホキシラー） １３
３ｍｇおよび２−メチル−１−プロペニル（トリｎ−ブ
チル）スズ１５０ｍｇを用いて、反応条件を室温、−夜
に変えた外は、実施例１と同様の方法で、標記化合物６
０．８ｍｇ（収率： ４１．４％）を得た。
ｚ）実施例１３ ４−ニトロベンジル （ｌＲ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバベナム−３−カルホキシラー） １３
３ｍｇおよび２−メチル−１−プロペニル（トリｎ−ブ
チル）スズ１５０ｍｇを用いて、反応条件を室温、−夜
に変えた外は、実施例１と同様の方法で、標記化合物６
０．８ｍｇ（収率： ４１．４％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７７０．１７１０．１５
２０．１３４ＯＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩｔ ｓ ）δ：
１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
２０．１３４ＯＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩｔ ｓ ）δ：
１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ −６Ｈｚ）、 １．８１（
３Ｈ，ｓ）、１９】（３Ｈ，ｓ）、３．２８（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．４９（ＩＨ，ｍ）、 ４．
１６〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、 ５．２７および５．５
０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）、６．５０（ｆ
Ｈ。
３Ｈ，ｓ）、１９】（３Ｈ，ｓ）、３．２８（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．４９（ＩＨ，ｍ）、 ４．
１６〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、 ５．２７および５．５
０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）、６．５０（ｆ
Ｈ。
ｓ）、 ７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９Ｈｚ）、 ８
．２５（２Ｈ，ｄ。
．２５（２Ｈ，ｄ。
Ｊ ＝ ９Ｈｚ）。
実施例１４
実施例１３で得られた化合物６０．５ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で標記化合物１７．８ｍｇ（収率：
４１．１％）を得た。
施例４と同様の方法で標記化合物１７．８ｍｇ（収率：
４１．１％）を得た。
ＵＶ（Ｈ，０）λ、 ： ２９７ｎｍ（ｔ ＝ ６，０
００）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ＋ １７５０．１６２
０． １４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ： １．０５（３Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
００）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ＋ １７５０．１６２
０． １４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ： １．０５（３Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ）。
１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．６９（３Ｈ
，ｓ）、 １．８１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（ＬＨ，ｍ
）、３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）４２１（ＬＨ，ｍ
）、６．０６（ＬＨ，ｓ）実施例１５ ４−ニトロベンジル （３Ｒ２５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カル
バベナム−３一カルポキシラート１２８ｍｇおよび１−
プロペニル（トリｎ−ブチル）スズ（トランス：シス＝
約１：１）１４４■を用いて、実施例１と同様の方法で
、標記化合物８４．７ｍｇ（収率：６１．９％）を得た
。
，ｓ）、 １．８１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（ＬＨ，ｍ
）、３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）４２１（ＬＨ，ｍ
）、６．０６（ＬＨ，ｓ）実施例１５ ４−ニトロベンジル （３Ｒ２５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カル
バベナム−３一カルポキシラート１２８ｍｇおよび１−
プロペニル（トリｎ−ブチル）スズ（トランス：シス＝
約１：１）１４４■を用いて、実施例１と同様の方法で
、標記化合物８４．７ｍｇ（収率：６１．９％）を得た
。
１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’ ： １７７０．１７１０．１
５２０．１３４０゜２９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！、）δ： １．３８および１．３９
（ｔｏｔａｌ ３Ｈ。
５２０．１３４０゜２９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！、）δ： １．３８および１．３９
（ｔｏｔａｌ ３Ｈ。
ｂｏｔｈ ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、 １．７７（３ｘ
ＨＨ，ｄＪ ＝４Ｈｚ）、 １．９２（３Ｘ ５４Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、 ２．８６〜３．４２（３Ｈ
，ｍ）、 ４．１２〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．２８
および５．２９（ｔｏｔａｌ ｌＨ，ｂｏｔｈ ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）。
ＨＨ，ｄＪ ＝４Ｈｚ）、 １．９２（３Ｘ ５４Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、 ２．８６〜３．４２（３Ｈ
，ｍ）、 ４．１２〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．２８
および５．２９（ｔｏｔａｌ ｌＨ，ｂｏｔｈ ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）。
５．５４および５．５５（ｔｏｔａｌ ＩＨ，ｂｏｔｈ
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．７８〜６．１６（ＩＨ，ｍ
）、７．００（１ｘＳ４Ｈ，ｄ、Ｊ＝ １３Ｈｚ）、７
．２０ （１ｘ ５４Ｈ，ｄＪ＝１６Ｈｚ）、 ６．７
０および６．７１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈｄ、Ｊ
＝ ９Ｈｚ）、 ８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９
Ｈｚ）実施例１６ 実施例１５で得られた化合物８４．６ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で脱保護反応を行った。逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによ
り、標記化合物のトランス体１６．４ｍｇ（収率： ２
７．９％）を得た。クロマト分離が不十分だったため、
純粋なシス体は単離できなかったが、シス・トランス体
混合物を別に３．７ｍｇ得た。
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．７８〜６．１６（ＩＨ，ｍ
）、７．００（１ｘＳ４Ｈ，ｄ、Ｊ＝ １３Ｈｚ）、７
．２０ （１ｘ ５４Ｈ，ｄＪ＝１６Ｈｚ）、 ６．７
０および６．７１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈｄ、Ｊ
＝ ９Ｈｚ）、 ８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９
Ｈｚ）実施例１６ 実施例１５で得られた化合物８４．６ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で脱保護反応を行った。逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによ
り、標記化合物のトランス体１６．４ｍｇ（収率： ２
７．９％）を得た。クロマト分離が不十分だったため、
純粋なシス体は単離できなかったが、シス・トランス体
混合物を別に３．７ｍｇ得た。
ｕ ｖ ｃ Ｈ！ Ｏ）λ−＋ ２９７ｎｍ （ｅ ＝
４，４００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ＋ １７５０
．１６２０．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ： １．２４
（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ） 。
４，４００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ＋ １７５０
．１６２０．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ： １．２４
（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ） 。
１．８０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ ＝ １．７Ｈｚ）、 ３．
００（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、 ３．３１（ＬＨ，ｄｄ
Ｊ＝３．６Ｈｚ）、 ４．００−４．２８（２Ｈ，ｍ）
、 ５．９５（ＩＨ，ｍ）、 ６．９３（ＩＨ。
００（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、 ３．３１（ＬＨ，ｄｄ
Ｊ＝３．６Ｈｚ）、 ４．００−４．２８（２Ｈ，ｍ）
、 ５．９５（ＩＨ，ｍ）、 ６．９３（ＩＨ。
ｄ、 １６Ｈｚ）
実施例１７
４−ニトロベンジル （１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｌ−プロペニル（トリｎ−ブチル）スズ（ト
ランス：シス＝約ｌ：１）１４４ｍｇを用いて、反応条
件を室温、−夜に変えた外は実施例１と同様の方法で、
標記化合物７８．４ｍｇ（収率： ５５．３％）を得た
。
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｌ−プロペニル（トリｎ−ブチル）スズ（ト
ランス：シス＝約ｌ：１）１４４ｍｇを用いて、反応条
件を室温、−夜に変えた外は実施例１と同様の方法で、
標記化合物７８．４ｍｇ（収率： ５５．３％）を得た
。
１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ” ： １７７０．１７１０．１５
２０．１３４０１３００、１２０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤα、）δ： １．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝
７Ｈｚ）１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、
１．８６（３Ｘ ５４Ｈ，ｄｄ。
２０．１３４０１３００、１２０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤα、）δ： １．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝
７Ｈｚ）１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、
１．８６（３Ｘ ５４Ｈ，ｄｄ。
Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ）、 １．９２（３Ｘ ！４Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ）３．２２〜３．６６（２Ｈ，
ｍ）、 ４．０７−４．４３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ）３．２２〜３．６６（２Ｈ，
ｍ）、 ４．０７−４．４３（２Ｈ。
ｍ）、５．２７（ＩＨ，ｄｊ ＝ １４Ｈｚ）、 ５．
５０および５．５２（ｔｏｔａｌ ＩＨ，ｂｏｔｈ
ｄ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）５．７９〜６．２９（ＬＨ，ｍ
）、６．７４ （１ｘ Ｖ３Ｈ，ｄ。
５０および５．５２（ｔｏｔａｌ ＩＨ，ｂｏｔｈ
ｄ、Ｊ ＝ １４Ｈｚ）５．７９〜６．２９（ＬＨ，ｍ
）、６．７４ （１ｘ Ｖ３Ｈ，ｄ。
Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、 ７．１４（ｌ Ｘ ）４Ｈ，ｄ
、Ｊ ＝ １６Ｈｚ）。
、Ｊ ＝ １６Ｈｚ）。
７．７０および７．７１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ
ｄｊ＝９Ｈｚ）、 ８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９
Ｈｚ）実施例１８ ２−エム−３−カルポキシ一一 実施例１７で得られた化合物７５．９ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で脱保護反応を行った。逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによ
り、標記化合物のシス体を１２．９ｍｇ （収率： ２
４．０％）を得た。クロマト分離が不十分だったため、
純粋なトランス体は単離できなかったが、シス・トラン
ス体混合物を別に８．４ｍｇ得た。
ｄｊ＝９Ｈｚ）、 ８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ ９
Ｈｚ）実施例１８ ２−エム−３−カルポキシ一一 実施例１７で得られた化合物７５．９ｍｇを用いて、実
施例４と同様の方法で脱保護反応を行った。逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによ
り、標記化合物のシス体を１２．９ｍｇ （収率： ２
４．０％）を得た。クロマト分離が不十分だったため、
純粋なトランス体は単離できなかったが、シス・トラン
ス体混合物を別に８．４ｍｇ得た。
ＵＶ（ＨｓＯ）λ＝ ： ２９５ｎｍ（ｇ ＝ ６，６
００）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−Ｉ： １７５０，１６００
．１４１ＯＮＭＲ（０１０）δ： １．０６（３Ｈ，ｄ
、Ｊ ＝ ７Ｈｚ１１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 １．６９（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ −２，７Ｈｚ）、 ３
．２９（ＬＨ，ｍ）、 ３．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝
３．７Ｈｚ）、 ４．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３ＪＩＨ
ｚ）、 ４．２０（ＬＨ，ｍ）。
００）１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−Ｉ： １７５０，１６００
．１４１ＯＮＭＲ（０１０）δ： １．０６（３Ｈ，ｄ
、Ｊ ＝ ７Ｈｚ１１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 １．６９（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ −２，７Ｈｚ）、 ３
．２９（ＬＨ，ｍ）、 ３．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝
３．７Ｈｚ）、 ４．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３ＪＩＨ
ｚ）、 ４．２０（ＬＨ，ｍ）。
５．６２〜５．８６（ＩＨ，ｍ）、 ６．２８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ ＝ ２゜１２Ｈｚ） １肌ゑ立見 本発明の化合物は、文献末記戦の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である
。
ｄｄ、Ｊ ＝ ２゜１２Ｈｚ） １肌ゑ立見 本発明の化合物は、文献末記戦の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である
。
特に、本発明の化合物は経口吸収性に優れるので、経口
抗菌剤としての使用が期待される。
抗菌剤としての使用が期待される。
Claims (8)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２、Ｒ
＾３およびＲ＾４は水素原子または低級アルキル基を示
す］で表される化合物またはその医薬として許容される
塩またはエステル。 - （２）Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子である第１請求項
記載の化合物。 - （３）Ｒ＾２が低級アルキル基であり、Ｒ＾３およびＲ
＾４が水素原子である第１請求項記載の化合物。 - （４）カルバペネム骨格の立体配位が（５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）である第１請求
項記載の化合物。 - （５）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−ビニル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−２−ビニル−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ
）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（
１−メチルビニル）−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（１−メチルビニル）−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（１−プロペニル）−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸および （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（１−プロペニル）−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸である第１請求項記
載の化合物。 - （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示
す］で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子または
低級アルキル基、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は低級ア
ルキル基を示す］で表される化合物とを、パラジウム化
合物および塩の存在下に反応させ、次いで要すれば保護
基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
意味を有する］で表される化合物またはその医薬として
許容される塩またはエステルの製造法。 - （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基を示す］で表される化合物および無水トリフル
オロメタンスルホン酸から誘導される一般式▲数式、化
学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示
す］で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子または
低級アルキル基、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は低級ア
ルキル基を示す］で表される化合物とを、パラジウム化
合物および塩の存在下に反応させ、次いで要すれば保護
基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
意味を有する］で表される化合物またはその医薬として
許容される塩またはエステルの製造法。 - （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２、Ｒ
＾３およびＲ＾４は水素原子または低級アルキル基を示
す］で表される化合物またはその医薬として許容される
塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2098597A JPH03294278A (ja) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | ２―ビニルカルバペネム誘導体 |
| EP19900122183 EP0430037A3 (en) | 1989-11-21 | 1990-11-20 | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
| CA 2030342 CA2030342A1 (en) | 1989-11-21 | 1990-11-20 | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
| US07/989,150 US5258509A (en) | 1989-11-21 | 1992-12-11 | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2098597A JPH03294278A (ja) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | ２―ビニルカルバペネム誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03294278A true JPH03294278A (ja) | 1991-12-25 |
Family
ID=14224040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2098597A Pending JPH03294278A (ja) | 1989-11-21 | 1990-04-13 | ２―ビニルカルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03294278A (ja) |
-
1990
- 1990-04-13 JP JP2098597A patent/JPH03294278A/ja active Pending
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