JPH03295561A - 癒青防止膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は癒着防止膜に関し、特に外科手術後においてお
こる生体組織の癒着を防止するのに有用な癒着防止膜に
関する。

（従来の技術） 外科手術に伴う組織癒着は、術後合併症の一つとして臨
床上極めて重要な問題である。すなわち、受傷等により
組織の連続性が崩れると炎症を生ずる。癒着とは、その
炎症の、生体の持つ創傷治療機構による組織修復が行な
われる際の過剰な反応ということができる。この過剰な
反応の結果、可溶性フィブリンと共に組織に吸収されな
い不溶性フィブリンが析出し、フィブリン網が形成され
る。

しかして、フィブリン網が吸収されない場合、周囲組織
と器官を癒合し、−塊となったフィブリン網に血管の新
生が起こり、やがて線維芽細胞の浸潤が行なわれる。こ
れと同時に炎症性細胞の湿潤が起こり、炎症性細胞は線
維芽細胞の浸潤を招く。線維芽細胞は、組織修復に必要
な細胞間物質を層成する。線維芽細胞の増殖により器質
化、組織癒着か完成する。

従来より上記の癒着防止に様々な癒着防止の方法が試み
られて来た。例えば析出するフイブリル網の沈着を防ぐ
凝固剤、抗血栓剤（例えばヘパリン、デキストラン、抗
ヒスタミン剤、コンドロイチン硫酸等）を直接投与する
方法、フィブリン網を溶解する薬剤、例えばウロキナー
ゼ、ペプシン、パパイン等を投与する方法或は線維芽細
胞の増殖抑制剤例えばステロイド剤、５−ＦＵ等を投与
する方法などが検討された。

しかし、これらの方法は、実験的に、或は、個々の症例
においては有効という評価が報告されているものもある
が、−船釣には投与が難しく、また、癒着は防止したも
のの組織修復をも阻害するものも少なくなく、未だ満足
すべき物はない。

したがって全ての癒着に対して確実な癒着防止能を有し
、その使用法が容易な癒着防止剤または癒着防止材の開
発が強く望まれている。

本発明者は、外科手術に伴う組織癒着を防止し、術後合
併症である癒着による再手術（癒着剥離術）を省き、患
者の機能回復・社会復帰を容易にすべく種々検討した結
果、癒着が発生すると予想される部位にフィルム状の膜
を置くことにより、このフィルム状の膜が物理的バリヤ
ーとして癒着を防止できるものと考え、これに適する材
質構造を種々検討した結果、本発明を完成したもので、
本発明の目的は、手術時に容易に適用できる組織癒着を
防止するのに有用な癒着防止膜を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の要旨は、コラーゲンを主成分とする膜であって
、該膜中に網目構造の線維状コラーゲンが存在している
ことを特徴とする癒着防止用膜である。

すなわち、本発明の癒着防止用膜は、癒着が発生すると
予想される部位に適用し、物理的バリアーとして作用す
ると共に、膜を構成している材質が主体組織を構成する
主成分であるコラーゲンであるため生体組織と触れたと
き異物反応を生ずることなく組織適合性を有し、且つ膜
中に存在する網目構造の線維状コラーゲンは、膜自体の
力学的強度を向上させる機能を有し、癒着防止膜として
すぐれた作用を有する。

本発明におけるコラーゲンとは、単にコラーゲンに止ま
らすコラーゲンの誘導体、例えばアルカリ可溶化コラー
ゲン、アテロコラーゲン、サクシニル化コラーゲン、架
橋化コラーゲン等をも指すものであって適用する部位、
症状にしたがって適宜に選択するものである。

本発明にかかる癒着防止膜は、コラーゲンを主成分とす
る膜であり、コラーゲン以外に、例えば、柔軟性と伸び
が、特に要求されるような場合には、ゼラチンを混合し
たり、或は、引っ張り強度が要求される場合には、線維
性コラーゲンを混合する等要求される特性に応じて種々
の材料が混合される。

本発明にかかる癒着防止膜は、例えば、腹部外科領域に
おける臓器と腹壁の癒着を防止する代用膜として、或は
胸部外科領域における代用胸膜、更に、ｍ癒着、卵管の
癒着による卵管閉塞、腸管癒着による腸閉塞、イレウス
等に使用される。したがって、その形態は、フィルム状
、或は、チューブ状等適用する部位に合った形態を有す
る。

本発明にかかる癒着防止膜の主成分であるコラーゲンは
、生体が持つコラゲナーゼにより分解されるので、生体
内で分解吸収される材料ということができ、癒着防止膜
としては好ましい材料である反面、分解に伴う炎症反応
を引き起こす場合がある。殊に、組織修復に必要な期間
内に分解吸収されると、物理的バリヤーとしての機能を
果たさないばかりでなく、分解に従う炎症反応を誘発し
て癒着の危険性が増大する。このような場合、癒着防止
膜としてのコラーゲンフィルムは、生体内での分解時間
を制御するため架橋することが好ましい。

架橋にはグルタ−□ルアルデヒド、ホルムアルデヒド等
アルデヒド化合物、ヘキサメチレンジイソシアネートな
どのイソシアネート化合物、エチレングリコール、グリ
シジルエーテルグリセロールボリシジルエーテル等のエ
ポキシ化合物などの架橋剤による架橋や、紫外線或はガ
ンマ−線などの照射による架橋が用いられるが、特にエ
ポキシ化合物により架橋されたコラーゲンは、コラーゲ
ンの親水性を減少させることなく、柔軟性を付与するこ
とができるため好ましい。

さらに、肝臓の部分切除等において大量の出血によると
ころのフィブリン網形成が容易に起こるような場合、ヘ
パリンを含有させたコラーゲンフィルムも有効である。

ヘパリンが大量に適用されると癒着形成のみならず組織
修復をも阻害する可能性があるため、１ｏｏｕｎｉｔ−
ｕｓｐ／ｃｎ！以下が望ましい。

また、炎症反応を軽減するという意味から、コラーゲン
誘導体であるサクシニル化コラーゲンも有効である。サ
クシニル化コラーゲンは、コラーゲンに無水コハク酸を
反応させ、コラーゲンに負電荷を導入したコラーゲンで
ある。材料表面の負電荷が、炎症性細胞の浸潤を抑える
ことは公知である。よってサクシニル化コラーゲンも有
効である。

更に、本発明にかかる癒着防止膜は、膜中に網目構造の
線維状コラーゲンが存在している。該線維状コラーゲン
としては、水に不溶性のテンドンコラーゲン、または、
可溶性コラーゲンを紡糸後、不溶化した繊維状コラ−ケ
ンか好ましい。例えば、テンドンコラ−ケンは、牛の皺
由来のコラーゲンを粉砕、精製したもので、水に不溶性
の線維性コラーゲンである。この網目構造の線維状コラ
ーゲンを存在させることによって癒着防止膜は、強度が
大きく、特に、術後の傷口に本発明にかかる癒着防止膜
をあてがい、縫合することができる。

本発明に係る癒着防止膜の製造方法としては何れの方法
によってもよく、特に限定されるものではない。

これらの癒着防止膜は、いずれも無色透明で、ごわごわ
としてやや柔軟性にかける感触であるが、湿らすと、し
ばらくの後、白色の柔軟性に富む膜となった。この膜は
、−ケ月間蒸留水に浸しても膨潤溶解する傾向はなかっ
た。

次に実施例をもって本発明を説明する。

［実施例−１コ 精製した線維性コラーゲンを滅菌蒸留水にて膨潤後、ｐ
Ｈ２，８、濃度０．４％調整し、凍結乾燥を行い、次い
で圧縮して網目構造の線維状コラーゲンとした。次に、
濃度０．４％サクシニル化アテロコラーゲン溶液（ｐＨ
３）、濃度０．４％アテロコラーゲン溶液（ｐＨ３）を
調整した。これらのサクシニル化コラーゲン溶液につい
ては、前述の網目構造の線維状コラーゲンにしみこませ
、後風乾して、線維性コラーゲン骨格サクシニル化アテ
ロコラーゲンフィルム（ＳＣ，Ｆ）とした。

また、サクシニル化アテロコラーゲンに代えてアテロコ
ラーゲンを使用し、同様の方法によって、線維性コラー
ゲン骨格アテロコラーゲンフィルム（ＡＣＦ）とした。

更に、アテロコラーゲンについては、これに適量のヘパ
リン溶液を混合撹拌分散の後、風乾した。

風乾後、紫外線を照射して膜を不溶化してヘパリン含有
線維性コラーゲン骨格アテロコラーゲンフィルム（ヘパ
リン１８．５ｕ／ａｄ　ＨＣＦ）とした。

その後、紫外線を照射し、膜を不溶化、これ等フィルム
゛をエチレンオキサイドガス滅菌を行ない、実験に使用
した。即ち、使用したサンプルは次のとおりである。

線維性コラーゲン骨格サクシニル化コラーゲンフィルム
（Ｓ　ＣＦ） ヘパリン含有線維性コラーゲン骨格アテロコラケンフィ
ルム（ヘパリン１８．５ｕ／ｃｎｌ　ＨＣＦ）線維性コ
ラーゲン骨格アテロコラーゲンフィルム（ＡＣＦ） 次にこれらの試料を用い動物にてその有効性を比較検討
した。５週齢、５Ｄ−ｒａｔ、♂、郡１６匹を使用した
。

〔方法〕

ネンブタール０，１ｍｆｉを腹腔的投与により麻酔し、
その後エーテルにて継続麻酔を行なった。腹部を刺毛後
、イソジンにて消毒した。腹部を一辺４〜５ｃｍのコの
字状に切開し、鈎にて腹壁を牽引しながら、ハンダゴテ
（表面温度２５０℃）にて熱傷を作成した。熱傷創は、
約ｌＸ２ｃｍとし、３秒間押し当て創面が茶色に焦げる
程度とした。なお、予め、皮膚切開時の出血を集めてお
き、熱傷創に塗布した。生理的食塩水にて湿らせた膜を
創傷面におき、癒着防止膜（２Ｘ３ｃｍ）及び腹膜を７
−０ナイロン糸付き九針にて静合、皮膚は５−０ナイロ
ン糸付き角針を用い縫合した。１週間後に屠殺、開腹し
、肉眼的に癒着の有無を調べた。

その結果を第１表に示す。

［結果］ （±）　大綱組織の一部が癒着するも、容易に剥離可能
。

（十）　　大綱、肝臓、腸管等の強い癒着が認められた
。

〔実施例−２〕 〔方法］ 実施例−１にて作成した３種類の膜、ＳＣＦ、ＨＣＦ、
ＡＣＦを用いた。

体重的１０ｋｇの雑種成犬を各群１０等頭用いた。下行
結腸の漿膜を５Ｘ５ｃｍにわたり、２ケ所剥離した。

実際には、漿膜のみの剥離は困難なためその下層の筋層
をも含め剥離した。剥離後の腸管は収縮するため引き伸
ばしなから５　Ｘ　５　ｃｍ膜を固定したつ固定は、５
−０ナイロン糸を用い、９ケ所固定し、１８Ｇの注射針
を用いドレナージのための穴を作成した。

１ケ月後に屠殺開腹し、肉眼的に評価した。

〔結果〕

結果を第２表に示す。

第２表 （−）　　癒着なし。

（±）　大綱組織の一部が癒着するも、容易に剥離可能
。

（＋）　　大綱、腸管等の強い癒着が認められた。

所見は次のとおりであった。

５ＣＦ−開腹時の所見においては腹腔内の大綱組織はイ
ンブラント時よりも多いように思えた。

肉眼的には膜の存在を認めず、縫合糸の存在によりイン
ブラント部位を確認した。５　Ｘ　５　ｃｍに渡り漿膜
を剥離したのだが、縫合糸の間隔は８〜ｌ　Ｏｃ＋ｎに
拡大していた。腸管の狭窄、閉塞等は認められなかった
。インブラント部位の下行結腸表面は肉眼的には滑らか
であったが、一部に大綱が付着していた個体もあった。

ＨＣＦ−開腹時の所見はＳＣＦと等しがったが、大綱の
付着はＳＣＦより少ない。

ＡＣＦ一体重が激しく減少した個体が認められた。開腹
所見では、他の検体と比べ、腸管は細く、大綱の付着が
多い個体が多く認められた。

〔実施例−３〕ニワトリ足鉦鍵切断縫合実施例−１にて
作成したＨＣＦ及びＡＣＦを用いた。

〔方法〕

ブロイラー、♀、２．０〜２．５ｋｇ、４０羽を用い評
価した。このニワトリ第３跳第２鉦節の深鉦屈筋鍵（Ｅ
叶）に関して左鉦について鍵切断後、７−０ループ針を
用い注下法にて鍵縫合を行なった。さらに鍵周囲を包む
ように膜（ＨＣＦ）を挿入し、７−０ナイロン糸を用い
固定した。右祉については１肚切断縫合のみ行なった。

４週間ギプス固定の後、１週間フリーとした後層殺し、
鍵の滑走および癒着の状態、さらに鍵周囲の組織学的評
価をおこなった。

また、膜をｉｍｐｌａｎｔシ、５週間後に解剖、ＦＤＰ
に５００　ｇの引っ張り力を加えることにより評価した
。

〔結果〕

以上の結果を第３表に示す。

第３表　鍵溝走性による癒着防止の評価（効果） 以上述べように、本発明にかがる癒着防止膜は、コラー
ゲンを主成分とする材料によって構成されており、コラ
ーゲンは生体組織を構成する主要な構成成分であるので
、生体内で異物反応を起こしにくく、組織適合性に優れ
ていると共に、膜中に網目構造の線維状コラーゲンが存
在することによって、広着防止膜の力学的強度が向上し
、特に、癒着防止膜を手術針を用いて生体の組織に縫合
できるという効果を奏する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）コラーゲンを主成分とする膜であって、該膜中に
   網目構造の線維状コラーゲンが存在していることを特徴
   とする癒着防止用膜。
2. （２）コラーゲンがアテロコラーゲンであることを特徴
   とする請求項第１項に記載の癒着防止用膜。
3. （３）コラーゲンがコラーゲン誘導体であることを特徴
   とする請求項第１項に記載の癒着防止用膜。
4. （４）ヘパリンを含有することを特徴とする請求項第１
   項ないし第３項の各項に記載の癒着防止用膜。
5. （５）コラーゲンが架橋されていることを特徴とする請
   求項第１項ないし第４項の各項に記載の癒着防止用膜。