JPH0329795B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
産業上の利用分野
本発明は、新規なオキサジアゾリルイミダゾベ
ンゾジアゼピン化合物、その医薬組成物、それに
よる治療方法、及びその化合物の合成法に関す
る。この新規な化合物は、精神医薬としての使
用、例えば、抗けいれん薬又は抗不安薬などの中
枢神経系疾患の治療において有用である。 従来技術 脊椎動物の中枢神経系の特異な部位は１，４―
及び１，５―ベンゾジアゼピン類を結合する高い
特異的親和力を示すということは良く知られてい
る（Squires，R.F.及びBraestrup，Ｃ，Nature
（London）266，（1977）732）。これらの部位はベ
ンゾジアゼピン受容体と呼ばれている。 本出願人たるフエロサン（Ferrosan）の欧州
特許出願公開第109921号（1984年３月30日公開）
及び相当する米国特許4507313号（1983年11月15
日出願、1985年３月26日発行）及びデンマーク特
許出願第5102／85号には、一般式 （ここで、R′は７又は８位に位置する水素、塩
素、フツ素、又はニトロであり、 R1は水素又は３個以下の炭素原子を有する低
級アルキルであり、 R3は式
ンゾジアゼピン化合物、その医薬組成物、それに
よる治療方法、及びその化合物の合成法に関す
る。この新規な化合物は、精神医薬としての使
用、例えば、抗けいれん薬又は抗不安薬などの中
枢神経系疾患の治療において有用である。 従来技術 脊椎動物の中枢神経系の特異な部位は１，４―
及び１，５―ベンゾジアゼピン類を結合する高い
特異的親和力を示すということは良く知られてい
る（Squires，R.F.及びBraestrup，Ｃ，Nature
（London）266，（1977）732）。これらの部位はベ
ンゾジアゼピン受容体と呼ばれている。 本出願人たるフエロサン（Ferrosan）の欧州
特許出願公開第109921号（1984年３月30日公開）
及び相当する米国特許4507313号（1983年11月15
日出願、1985年３月26日発行）及びデンマーク特
許出願第5102／85号には、一般式 （ここで、R′は７又は８位に位置する水素、塩
素、フツ素、又はニトロであり、 R1は水素又は３個以下の炭素原子を有する低
級アルキルであり、 R3は式
【式】又は
【式】
（R″は３個以下の炭素原子を有する低級アルキ
ルである）を有するオキサジアゾリルであり、 Ａ〓Ｂは式
ルである）を有するオキサジアゾリルであり、 Ａ〓Ｂは式
【式】又は
【式】
（R5は水素又はメチル基で、Ｒは水素又は塩
素である）で示される基である）を有する化合物
が開示されている。 この欧州特許出願公開第109921号の第２頁第17
行〜第３頁第３行には、欧州特許出願公開第
27214号（米国特許第4316839号）第７頁第４行に
記載されているようなオキサジアゾリルベンゾジ
アゼピン類及びより最近の欧州特許出願公開第
54507号（米国特許第4435403号）に開示されてい
るようなオキサジアゾリル―β―カルボリン類
は、かかるオキサジアゾリル誘導体以外の、例え
ばアルキルエステルなどの類似置換化合物に比し
てベンゾジアゼピン受容体に対する強い縮合親和
力を示すということが開示されている。 ロツシユ（Roche）の欧州特許出願公開第
150040号（1985年７月31日公開）及び相当するデ
ンマーク特許出願第245／85（1984年７月22日から
閲覧可能）にはまた、オキサジアゾリルイミダゾ
ベンゾジアゼピン類が開示されている。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の開示
は非常に広範囲にわたつている。１，２，４―オ
キサジアゾリル―ベンゾジアゼピン化合物に関す
る開示は次の一般式及びで例示される。 ここで、 R1はアルキル、シクロアルキル、メトキシメ
チル R3はＨ，CH3、そして R4，R5はＨ、ハロゲン、 ここで Ｘは
素である）で示される基である）を有する化合物
が開示されている。 この欧州特許出願公開第109921号の第２頁第17
行〜第３頁第３行には、欧州特許出願公開第
27214号（米国特許第4316839号）第７頁第４行に
記載されているようなオキサジアゾリルベンゾジ
アゼピン類及びより最近の欧州特許出願公開第
54507号（米国特許第4435403号）に開示されてい
るようなオキサジアゾリル―β―カルボリン類
は、かかるオキサジアゾリル誘導体以外の、例え
ばアルキルエステルなどの類似置換化合物に比し
てベンゾジアゼピン受容体に対する強い縮合親和
力を示すということが開示されている。 ロツシユ（Roche）の欧州特許出願公開第
150040号（1985年７月31日公開）及び相当するデ
ンマーク特許出願第245／85（1984年７月22日から
閲覧可能）にはまた、オキサジアゾリルイミダゾ
ベンゾジアゼピン類が開示されている。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の開示
は非常に広範囲にわたつている。１，２，４―オ
キサジアゾリル―ベンゾジアゼピン化合物に関す
る開示は次の一般式及びで例示される。 ここで、 R1はアルキル、シクロアルキル、メトキシメ
チル R3はＨ，CH3、そして R4，R5はＨ、ハロゲン、 ここで Ｘは
【式】及び
【式】
（ここで
R1はアルキル、シクロアルキル、CF3、又はメ
トキシメチル） R4，R5はＨ、ハロゲン、CF3、そしてｎ＝２
又は３。 ロツシユの欧州特許出願公開150040号の実施例
２，３，16、及び43の化合物はフエロサンの欧州
特許出願公開第109921号の第３頁第４〜５行に記
載の公知の化合物であり、実施例２及び３はロツ
シユの欧州特許出願公開第150040号の第５頁第34
〜37行及びデンマーク特許出願第245／85の第５
頁第14〜17行に記載の好ましい化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例２，３，16，29，32，43，44，45，49，50，
51，52，53、及び56は５，６―ジヒドロ―６―オ
キソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン化合物類である（式の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例１，８，９，17，18，23，30の化合物は10，
11，12，12a―テトラヒドロ―９―オキソ―9H―
イミダゾ（１，５―ａ）アゼト（２，１―ｃ）
（１，４）ベンゾジアゼピン化合物である（式
の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例４，５，６，７，10，11，12，13，14，15，
19，20，21，22，24，25，26，27，28，31，33，
34，35，36，37，38，39，40，41，42，46，48，
54，55，57，58及び59は11，12，13，13a―テト
ラヒドロ―９―オキソ―9H―イミダゾ（１，５
―ａ）ピロロ（２，１―ｃ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン化合物である（式の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例47の化合物は11，13a―ジヒドロ―９―オキソ
―9H―イミダゾ（１，５―ａ）ピロロ（２，１
―ｃ）（14）ベンゾジアゼピン化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例11，15，26及び40の化合物は１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例11，15，26及び40の化合物は11，12，13，13a
―テトラヒドロ―９―オキソ―9H―イミダゾ
（１，５―ａ）ピロロ（２，１―ｃ）―（１，４）
ベンゾジアゼピン骨格を有する１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル化合物である（式の化
合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例40の化合物は11，12，13，13a―テトラヒドロ
―９―オキソ―9H―イミダゾ（１，５―ａ）ピ
ロロ（２，１―ｃ）―（１，４）ベンゾジアゼピ
ン骨格を有する５―シクロプロピル―１，２，４
―オキサジアゾール―３―イル化合物である（式
の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例40の化合物である５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イルは以後に述
べるように薬理学的及び生化学的評価が一般に劣
ることがわかつた。 次のページに、５，６―ジヒドロ―６―オキソ
―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン化合物（式の化合物）の従来例を示
す。
トキシメチル） R4，R5はＨ、ハロゲン、CF3、そしてｎ＝２
又は３。 ロツシユの欧州特許出願公開150040号の実施例
２，３，16、及び43の化合物はフエロサンの欧州
特許出願公開第109921号の第３頁第４〜５行に記
載の公知の化合物であり、実施例２及び３はロツ
シユの欧州特許出願公開第150040号の第５頁第34
〜37行及びデンマーク特許出願第245／85の第５
頁第14〜17行に記載の好ましい化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例２，３，16，29，32，43，44，45，49，50，
51，52，53、及び56は５，６―ジヒドロ―６―オ
キソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン化合物類である（式の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例１，８，９，17，18，23，30の化合物は10，
11，12，12a―テトラヒドロ―９―オキソ―9H―
イミダゾ（１，５―ａ）アゼト（２，１―ｃ）
（１，４）ベンゾジアゼピン化合物である（式
の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例４，５，６，７，10，11，12，13，14，15，
19，20，21，22，24，25，26，27，28，31，33，
34，35，36，37，38，39，40，41，42，46，48，
54，55，57，58及び59は11，12，13，13a―テト
ラヒドロ―９―オキソ―9H―イミダゾ（１，５
―ａ）ピロロ（２，１―ｃ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン化合物である（式の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例47の化合物は11，13a―ジヒドロ―９―オキソ
―9H―イミダゾ（１，５―ａ）ピロロ（２，１
―ｃ）（14）ベンゾジアゼピン化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例11，15，26及び40の化合物は１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル化合物である。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例11，15，26及び40の化合物は11，12，13，13a
―テトラヒドロ―９―オキソ―9H―イミダゾ
（１，５―ａ）ピロロ（２，１―ｃ）―（１，４）
ベンゾジアゼピン骨格を有する１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル化合物である（式の化
合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例40の化合物は11，12，13，13a―テトラヒドロ
―９―オキソ―9H―イミダゾ（１，５―ａ）ピ
ロロ（２，１―ｃ）―（１，４）ベンゾジアゼピ
ン骨格を有する５―シクロプロピル―１，２，４
―オキサジアゾール―３―イル化合物である（式
の化合物）。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施
例40の化合物である５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イルは以後に述
べるように薬理学的及び生化学的評価が一般に劣
ることがわかつた。 次のページに、５，６―ジヒドロ―６―オキソ
―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン化合物（式の化合物）の従来例を示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明に特に関係するものとして、ロツシユ欧
州特許出願公開第150040号は次の化合物を開示し
ている。 実施例 44 ３―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―５―イル化合物 及び
州特許出願公開第150040号は次の化合物を開示し
ている。 実施例 44 ３―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―５―イル化合物 及び
【式】
実施例 31
【式】
３―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―５―イル化合物 実施例 40
ゾール―５―イル化合物 実施例 40
【式】
５―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―３―イル化合物 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号は更に
式及び （ここで、R4，R5及びｎは前述した意味を有し、
Ｙは脱離基である。）を有する化合物と式 CN―CH2―Ｘ （ここでＸは式で前述した意味を有する。）を
有する化合物を反応させることによつてこうした
化合物（及び）を合成する方法をもクレーム
している。 ロツシユの出願公開明細書中のすべてのオキサ
ジアゾール類は、実際、中間体又はとCN―
CH2―CO2Rを反応させて、オキサジアゾール環
の代わりに―CO2Rを有する一般式又はの化
合物を合成し、その後数段階を経てこれらの化合
物をオキサジアゾールに変換することにより製造
される。 本発明によつて提供される新規化合物は従来技
術として開示されているものと同様なタイプの構
造及び活性を有するが、本発明の特別且つ特異な
化合物、つまりその化学構造のみならずその薬理
作用から見て、全体として特別且つ特異な物質
は、この分野での技術的見地から有利なものであ
ることがわかつた。 目 的 本発明の目的は新規化合物である３―（５―シ
クロプロピル―１，２，４―オキサジアゾール―
３―イル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６
―オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン及びその医薬上許容できる
酸付加塩を提供することであり、これらの化合物
は中枢神経系の不調又は疾患の治療、特に抗けい
れん薬及び抗不安薬として有用である。また本発
明の目的は前記化合物の製造法、前記化合物の医
薬組成物、中間体、及び前記化合物による治療方
法を提供する。付加的な目的はこれ以後明らかに
なろう。そしてなお他の点についてもその技術が
明らかになろう。 本発明の要約 要約すると、本発明は次のものからなる：３―
（５―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ―５―メ
チル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）
―（１，４）ベンゾジアゼピン及びその医薬上許
容できる酸付加塩；有効量の３―（５―シクロプ
ロピル―１，２，４―オキサジアゾール―３―イ
ル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキ
ソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン又はその医薬上許容できる酸付加塩
を含む、中枢神経系疾患、特にけいれん及び不安
状態の治療に好適な医薬組成物；こうした目的に
対して有効量の３―（５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イル）―５，６
―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―4H―イ
ミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ン又はその医薬上許容できる酸付加塩を必要とす
る患者に投与する段階を含むこうした疾患又は不
安状態の治療方法；及び活性化合物を医薬上許容
できる担体又は希釈剤を含有する医薬組成物の形
で投与することからなる前記治療方法。本発明は
また、本発明の化合物の合成法及びそのための新
規中間体をも包含するものである。 本発明の遊離状態の塩基化合物は、式 融点 179〜180.8℃． を有する。 この化合物は、以下に例示するように、フエロ
サンの欧州特許出願公開第109921号の実施例３、
ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施例
40、又はシエリング（Schering）の欧州特許出
願公開第54507号の実施例70に示されているのと
類似した従来方法によつて合成され、 また、以下に示す本発明により提供される新規
な方法によつて合成される。 ここで、Ｙは以下の実施例６に記載の−OP
（Ｏ）（Ｏ―エチル）2基のような脱離基で、この脱
離基は米国特許第4031079号又は4359420号に記載
されており、例えばハロゲン、メチルチオなどの
アルキルチオ、アラルキルチオ、Ｎ―ニトロソア
ルキルアミノ、アルコキシ、メルカプト、−OP
（Ｏ）（OR）2（ここでＲは低級アルキルである）又
は−OP（Ｏ）（NR′R″）（ここでR′及びR″はそれ
ぞれ低級アルキル、又はフエニルであるか又はそ
れらが結合している窒素原子と共に複素環基例え
ばモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はメ
チルピペラジノを構成する）などである。反応は
好ましくはアルカリ性条件下例えば塩基の存在下
で行われ、塩基としてはカリウム又はナトリウム
などのアルカリ金属、アルコキシド又は水素化物
が好ましい。反応は好ましくは、反応条件下にお
いて反応成分及び反応生成物と反応しない有機溶
媒、特に無水の溶媒、より好ましくはジメチルホ
ルムアルデヒド（DMF）などの無水非プロトン
性溶媒の存在下で行われる。採用される温度範囲
は反応が非常な遅れ又は分解を生じないで合理的
な速度で進むに好適な温度範囲であり、−40℃か
ら室温までの温度範囲が通常特に好ましい。 医薬組成物 本発明の化合物は、従来の補助薬、担体、又は
希釈剤とともに、もし必要ならばその医薬上許容
できる酸付加塩の形で、医薬組成物又はその単位
投与量の形態にされる。そして固体、例えばカプ
セル充填の錠剤、又は液体、例えば溶液、懸濁
液、乳化液、エリキシル、カプセル充填液の形で
経口投与され、また座薬の形で直腸に、また非経
口用（皮下注射を含む）では殺菌した注射液の形
で使用される。この医薬組成物及び単位投与量形
は付加的な活性化合物を伴うか又は伴わないで従
来割合の従来成分を含有することもあり、またこ
の単位投与量形は中枢神経系疾患を軽減する量
（又はベンゾジアゼピン作用量）で日単位の投与
量に相応した量の活性成分を含むこともできる。
１錠剤あたり１mgの活性成分又はより一般的には
10〜30mgの活性成分を含有する錠剤が単位投与量
形として適当な代表例である。 こうして本発明の化合物は、従来からのガレン
式調剤法に従つて、例えばヒトを含む哺乳動物へ
の経口及び非経口投与用の医薬調剤の処方のため
に使用される。 従来の賦形剤とは非経口又は経口的適用に好適
に使用される医薬上許容できる有機又は無機の担
体物質で、活性化合物に有害に作用することの無
いものである。 この担体の例として水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキ
シ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライ
ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒド
ロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリド
ンなどがある。 医薬調剤は殺菌処理され、必要ならば、例えば
油滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透
圧に影響を与える塩、緩衝剤及び／又は着色剤な
どのうち、活性化合物に対し有害な作用を及ぼさ
ない補助剤が混合される。 非経口使用において、特に好適なのは注射可能
な溶液又は懸濁液で、より好ましくはポリヒドロ
キシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物の水性
溶液である。 アンプルも便利な単位投与量形である。 経口使用においては、タルク及び／又は炭水化
物担体又は結合剤等を含む錠剤、糖衣錠又はカプ
セルが特に好適であり、前記担体はより好ましく
はラクトース及び／又はトウモロコシ澱粉及び／
又はジヤガイモ澱粉である。甘くしたビヒクルを
使用した場合にはシロツプ、エリキシル等の形で
使用される。一般に本発明の化合物は広い量的範
囲で使用され、単位投与量あたり0.05〜100mgの
本発明の化合物を医薬上許容できる担体に分散さ
せた形で使用される。 治療方法 ベンゾジアゼピン受容体への高度の親和力を有
するため、本発明の化合物は、疾患又は不調を軽
減、改善又は排除する量（これは当然ベンゾジア
ゼピン作用量でもあるが）投与した場合に、中枢
神経系疾患又は不調の治療に非常に有用である。
本発明の化合物の重要なCNS活性は抗けいれん
及び抗不安活性を備え、低毒性であるとともに極
めて好ましい治療係数を示す。従つて本発明の化
合物は適応症の治療、軽減化、改善又は除去のた
め投与が必要とされる被験者、例えばヒトを含む
動物体に投与され、精神医薬処置、特にけいれん
及び／又は不安状態の治療を必要とする中枢神経
系のいわゆるベンゾジアゼピン受容体と会合す
る。必要ならば医薬上許容できる酸付加塩（例え
ば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩などが挙げら
れ、これらは一般的な従来からの方法、例えば酸
を含む遊離塩基の溶液を蒸発乾涸する方法などに
より合成される）で使用される。また本発明の化
合物は通常医薬上許容できる担体又は希釈剤と同
時に又は一緒に、特に好ましくは医薬組成物とし
て使用され、それは経口、直腸経由又は非経口
（皮下経由を含む）により投与され、またその量
は中枢神経系疾患を軽減するに必要な量、例えば
抗けいれん薬及び／又は抗不安薬としての必要量
使用されるが、どんな時でもベンゾジアゼピン作
用効果に基づく中枢神経系疾患の軽減に有効な量
使用される。適当な投与量の範囲は一日１―200
mg、より好ましくは１―100mg、特には30―70mg
であが、通常は投与の方法、投与される医薬の
形、被験者の症状、被験者の種類及び重量並びに
担当医師又は獣医の選択及び経験によつて定めら
れる。本発明の化合物の投与量の範囲は広く、患
者例えばヒトに薬剤として投与される場合、0.1
―300mg／日、好ましくは１―30mg／日である。 実施例 次の実施例は例示として示すのみであつてこれ
らに限定すべきものではない。 実施例 １ ５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―
4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン―３―カルボキサミドオキシム。 0.0125モルの３―シアノ―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，
５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（米国特許
第4316839号に従つて合成した）、1.1ｇのヒドロ
キシルアミン塩酸塩、200mlの99％エタノール及
び5.2mlの20％炭酸カリウム水溶液からなる混合
物を２時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮した。残留物を100mlの水で
処理し、結晶性の固体を濾過し、水洗した。 融点 224.6〜225.9℃ 実施例 ２ ３―（５―シクロプロピル―１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ
―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ
（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン。 580mgの５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―
オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）
ベンゾジアゼピン―３―カルボキサミドオキシ
ム、３mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、50
mgのナトリウム及び３ｇの分子ふるい（４Å）の
混合物を50mlの乾燥エタノール中で６時間還流し
た。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発処
理したところ油状の結晶が残留物として得られ
た。残留物を水で処理したところ白色結晶の表記
の化合物が得られた。 融点 179〜180.8℃ 実施例 ３ ホルムアミノメチル―カルボキサミドオキシム 370mlのメタノール中に溶解した新しく遊離し
たヒドロキシルアミン0.55モルをＮ―ホルミルア
ミノ―アセトニトリル*53.6ｇ（0.638モル）に加
えた。添加の間温度を20℃以下に維持するため氷
浴を使用した。溶液を室温で一昼夜放置し、その
後蒸発処理したところ淡色の結晶の表記の化合物
が得られた。 分解濃度 104〜110℃ *Sy・nthesis，Vol.10，pp.681〜682 実施例 ４ ３―ホルミルアミノメチル―５―シクロプロピ
ル―１，２，４―オキサジアゾール 35mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、30ｇ
のホルミルアミノメチル―カルボキサミドオキシ
ム、１ｇのナトリウム及び30ｇの粉砕した分子ふ
るい（４Å）の混合物を300mlの無水エタノール
中で、８時間還流処理し、その後更に１ｇのナト
リウムを加えた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸
発処理した。暗色の油状残留物を300mlのCHCl3
中に懸濁処理し、濾過し、濾液を蒸発処理したと
ころ油状の表記化合物が得られた。 Ｈ―NMR（60MH2，CDL3）σ（ppm）：1.2
（4H，ｍ）、2.8（1H，ｍ）、4.5（2H，ｄ，ｊ＝６
Hz）、7.8（1H，broad―NH）、8.2（1H，ｓ）。 実施例 ５ ５―シクロプロピル―３―イソシアノメチル―
１，２，４―オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中の５―シクロプロピル―３
―ホルミルアミノ―メチル―１，２，４―オキジ
アゾール（60m mol）及びトリエチルアミン
（176m mol）の溶液に撹拌しながら０℃でPOCl3
（60m mol）を滴下して加え、その後水（50ml）
中のNa2CO3（60m mol）の溶液を加えた。混合
物を室温まで加温し、その後有機相を分離、乾燥
し続いて減圧下で蒸発処理した。残留物をエーテ
ルで処理し、デカンテーシヨン後、溶液を蒸発処
理したところ油状の表記化合物が得られた。 この油は更に精製を行うことなく使用した。 IR（cm-1）：2160。 実施例 ６ ３―５―シクロプロピル―１，２，４―オキサ
ジアゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，
５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン ３，４―ジヒドロ―４―メチル―2H―１，４
ベンゾジアゼピン―２，５（1H）―ジオン*
（16.5m mol）を乾燥DMF（25ml）中に溶解し、
カリウム・ｔ―ブチレート（18m mol）を加え
た。生成した溶液をN2下で−20℃まで冷却し、
その後クロロリン酸ジエチル（20m mol）を加
えた。 ＊米国特許4316839号 反応混合物をN2下で撹拌しながら−20℃に維
持し、次いで乾燥DMF（20ml）中の５―シクロプ
ロピル―３―イソシアノメチル―１，２，４―オ
キサジアゾール（20m mol）及びカリウム・ｔ
―ブチレート（20m mol）からなる−30℃の冷
却溶液を加えた。 生成した反応混合物を室温まで加温し、その後
減圧下で蒸発乾涸させた。粗生成物を含有する油
状の残留物を、溶離液として酢酸エチルを使用し
てSiO2上で精製した。表記した化合物が白色結
晶として得られた。 融点 179〜180℃ 実施例 ７ 代表的な医薬組成物 ａ） 従来の錠剤技術によつて製造される不安状
態治療用の代表的な錠剤は 本発明の化合物* 1.0mg ラクトース 67.4mg （欧州薬局法） Avicel （ミクロセルロース） 31.4mg Amberlite （IRP88）** 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg （欧州薬局法） を含有する。 全く同じ錠剤がけいれんの治療に使用され
る。 ＊できれば塩の形のもの ＊＊イオン交換樹脂 ｂ） 座薬においては、通常の座薬基剤が活性成
分を常法により含有させるために使用され、例
えばポリエチレングリコールが使用されるが、
これは室温では固体であるが、体温では溶融す
る。ｃ）非経口（皮下を含む）無菌溶液におい
ては、この活性成分は通常の量の従来成分、例
えば塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウ
ム、エデト酸２ナトリウム（エチレンジアミン
四酢酸の２ナトリウム塩）、ベンゾジルアルコ
ール、PH調整用の水酸化ナトリウム及び２回蒸
留水と共に使用され、濾過、アンプルへの殺菌
充填及び殺菌のためのオートクレーブ処理等の
従来手順に従つて処理される。 他の適当な医薬組成物も本発明の技術の範囲に
入ることは明らかであろう。 薬理作用 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に
対するin vivoの親和力を測定する標準典型的試
験において、またベンゾジアゼピン受容体を通し
て伝達されるけいれん及び不安状態に対する薬理
活性の標準試験において、予想以上に好ましい高
度の活性を有することがわかつた。 次の試験は本発明の化合物及び従来技術の化合
物の代表例で行つた。 腹腔に投与された試験物質によるハツカネズミ前
脳膜への 3H―フルニトラゼパムの結合のin
vivo阻害（手順130） 原理 3H―フルニトラゼパム（ 3H―FNM）（200μ
Ci／Kg静注）を投与後、20分間を経て脳のベンゾ
ジアゼピン受容体への特異な 3H―FNM結合量
は最大値に達した。この 3H―FNMの特異な結
合は、同時又は前もつての薬理活性ベンゾジアゼ
ピンの投与によつてまたある種のベンゾジアゼピ
ンと類似した薬剤の投与によつて部分的又は完全
に防止できる（Chang及びSnyder，Eur.J.
pharmacol.48，212〜218（1978））。 本発明の化合物はベンゾジアゼピン類であり、
ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンと同様にベ
ンゾジアゼピン受容体に結合することで、これら
公知のベンゾジアゼピン化合物と同様に抗不安剤
及び抗けいれん剤として有効であることが示され
る。 試験手順 試験物質の懸濁液（２mg／ml）はBranson
B15マイクロチツプ超音波発生装置（セツテイン
グ７）を使用して10分間超音波処理により５％
Duphasol―X**（商標、Duphar社；油その他の
水不溶性物質を乳化又は可溶化するためのヒマシ
油―エチレンオキサイド誘導体）中で調製した。
３匹のマウス（メス、NMR、18〜22ｇ）のグル
ープに100mg／Kgの試験物質を腹腔中に投与した。
試験物質投与後15分間経過して生理塩水200ml中
の 3H―FNM（70〜90Ci／mole）を静脈内に
4μCi投与した。20分経過後 3H―FNM投与のマ
ウスを断頭して、前脳をすぐに切除し、（30秒以
内）、N10シヤフトを有するUltra―Turraxホモ
ジナイザーを使用して、氷に冷却した
25mMKH2PO4、PH7.1の溶液12ml中で均質化処
理した。１mlの２アリクオツトをすぐに
Whatman GF／Ｃガラス繊維濾過器を使用して
濾過し、５mlの前記した緩衝液で２回洗浄した。
濾過器上の放射能の量を従来のシンチレーシヨン
計数管で測定した。未処置のマウスグループを標
準体として使用した。１〜３匹のマウスに非特異
な 3H―FNM結合の量（これは全結合の８〜15
％の間にあるべきであるが）を測定するために
3H―FNMの30分前に25mg／Kgクロナゼパムを注
射した。 100mg／Kgの投与量で50％以上の特異 3H―フ
ルニトグラゼパム結合を阻害する場合は；試験物
質は100mg／Kgより3.16倍低い割合で投与される。 試験物質におけるED50とは50％の特異 3H―
FNM結合を阻害する投与量として定義される。
特異結合は対照での結合量からクロナゼパム処理
マウスでの結合量を引いた量である。 結果 ED50値を用量―反応曲線からもとめた。もし
試験物質が一回の投与のみであるならば、ED50
値は、特異結合の阻害が25〜75％の範囲内である
という条件で、次のようにして計算される。 ED50＝投与量×１×1000／（Co／Cx−１）μg／Kg （ここでCoは対照での特異結合であり、Cxは試
験物質で処理したマウスでの特異結合である。） ペンタゾール間代性けいれんマウス （腹腔内投与）（手順400） 原理 ペンチテトラゾールは60〜120mg／Kg（皮下）
の投与量でマウスに間代性けいれん及び強直性の
けいれんを起こす。その機構は知られていない
が、GABA受容体／ベンゾジアゼピン受容体／
クロライドイオノフオア錯体を経由するいくつか
の影響によるものと考えられる。最大量のペンチ
レンテトラゾールの投与により起こるけいれんの
拮抗作用は小発作及び不安状態に有効な薬剤を予
期させる。 方 法 試験化合物を腹腔内に注射し、30分間経過した
20〜25ｇの重量のオス又はメスのNMRIマウス
に15ml／Kgの量で皮下経由で0.9％NaClに溶解し
た150mg／Kgのペンチレンテトラゾールを投与し
た。次に30分以内に間代性けいれんを示したマウ
スの数を調べた。少なくともそれぞれの試験化合
物で少なくとも３回の投与を行い１回の投与あた
り４又は８匹のマウスが使用し、又ED50以上及
び以下の投与量を使用した。 結 果 Litchfield及びWilcoxon（1949）法に基づくコ
ンピユータープログラムを使用して動物の50％に
おいて発病を防止する投与量μg／KgとしてED50
値を計算した。 ペンタゾル強直性けいれんマウス （腹腔内）（手順401） 原理 ペンチレンテトラゾールは間代性及び強直性の
けいれんを60〜120mg／Kg（皮下）の投与量でマ
ウスに起こす。その機構は知られていないが、
GABA受容体／ベンゾジアゼピン受容体／クロ
ライドオノフオア錯体による影響によるものと思
われる。ペンチレンテトラゾールの最大投与量に
より引き起されるけいれんの拮抗作用は小発作及
び不安状態に有効である薬剤を予期させる。 方法 重量20〜25ｇのオス又はメスのマウスに試験化
合物を腹腔注射した後30分間を経て、0.9％の
NaCl中に溶解した150mg／Kgのペンチレンテトラ
ゾール（Pentazol，Sigma社）を15mg／Kgの量皮
下経由で投与した。その30分以内に強直性けいれ
んを発病したマウスの数を調べた。それぞれの試
験化合物で少なくとも３回の投与を行い、１回の
投与あたり４匹又は８匹のマウスを使用し、又
ED50値以上又は以下の投与量を使用した。 結 果 Litchfield及びWilcoxon（1949）法をベースと
するコンピユータープログラムを使用して50％の
動物において発病を阻止される投与量として
ED50値を計算した。 マウスに対する急性毒性 試験物質を段々と増加する各投与量レベルにお
いて、オス又はメスのNMRIマウス（ヨーロツ
パで市販されている特別な種類のマウス）（20―
25ｇ）に対して経口投与する。マウスは48時間観
察し、48時間後の致死率を記録した。ED50値以
上及び以下の投与量で、各投与あたり４匹のマウ
スへと、３回又は４回の投与量を投与した。
LD50値は、リツチフイールド（Litchfield）及び
ウイルコクソン（Wilcoxon）法（1949）に基づ
きコンピユータプログラムを使用して、マウスの
50％が死亡する投与量として計算した。 表 本発明の化合物及び最も近い従来技術の化合物
の試験の結果を次の表１に示す。
ゾール―３―イル化合物 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号は更に
式及び （ここで、R4，R5及びｎは前述した意味を有し、
Ｙは脱離基である。）を有する化合物と式 CN―CH2―Ｘ （ここでＸは式で前述した意味を有する。）を
有する化合物を反応させることによつてこうした
化合物（及び）を合成する方法をもクレーム
している。 ロツシユの出願公開明細書中のすべてのオキサ
ジアゾール類は、実際、中間体又はとCN―
CH2―CO2Rを反応させて、オキサジアゾール環
の代わりに―CO2Rを有する一般式又はの化
合物を合成し、その後数段階を経てこれらの化合
物をオキサジアゾールに変換することにより製造
される。 本発明によつて提供される新規化合物は従来技
術として開示されているものと同様なタイプの構
造及び活性を有するが、本発明の特別且つ特異な
化合物、つまりその化学構造のみならずその薬理
作用から見て、全体として特別且つ特異な物質
は、この分野での技術的見地から有利なものであ
ることがわかつた。 目 的 本発明の目的は新規化合物である３―（５―シ
クロプロピル―１，２，４―オキサジアゾール―
３―イル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６
―オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン及びその医薬上許容できる
酸付加塩を提供することであり、これらの化合物
は中枢神経系の不調又は疾患の治療、特に抗けい
れん薬及び抗不安薬として有用である。また本発
明の目的は前記化合物の製造法、前記化合物の医
薬組成物、中間体、及び前記化合物による治療方
法を提供する。付加的な目的はこれ以後明らかに
なろう。そしてなお他の点についてもその技術が
明らかになろう。 本発明の要約 要約すると、本発明は次のものからなる：３―
（５―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ―５―メ
チル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）
―（１，４）ベンゾジアゼピン及びその医薬上許
容できる酸付加塩；有効量の３―（５―シクロプ
ロピル―１，２，４―オキサジアゾール―３―イ
ル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキ
ソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン又はその医薬上許容できる酸付加塩
を含む、中枢神経系疾患、特にけいれん及び不安
状態の治療に好適な医薬組成物；こうした目的に
対して有効量の３―（５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イル）―５，６
―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―4H―イ
ミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ン又はその医薬上許容できる酸付加塩を必要とす
る患者に投与する段階を含むこうした疾患又は不
安状態の治療方法；及び活性化合物を医薬上許容
できる担体又は希釈剤を含有する医薬組成物の形
で投与することからなる前記治療方法。本発明は
また、本発明の化合物の合成法及びそのための新
規中間体をも包含するものである。 本発明の遊離状態の塩基化合物は、式 融点 179〜180.8℃． を有する。 この化合物は、以下に例示するように、フエロ
サンの欧州特許出願公開第109921号の実施例３、
ロツシユの欧州特許出願公開第150040号の実施例
40、又はシエリング（Schering）の欧州特許出
願公開第54507号の実施例70に示されているのと
類似した従来方法によつて合成され、 また、以下に示す本発明により提供される新規
な方法によつて合成される。 ここで、Ｙは以下の実施例６に記載の−OP
（Ｏ）（Ｏ―エチル）2基のような脱離基で、この脱
離基は米国特許第4031079号又は4359420号に記載
されており、例えばハロゲン、メチルチオなどの
アルキルチオ、アラルキルチオ、Ｎ―ニトロソア
ルキルアミノ、アルコキシ、メルカプト、−OP
（Ｏ）（OR）2（ここでＲは低級アルキルである）又
は−OP（Ｏ）（NR′R″）（ここでR′及びR″はそれ
ぞれ低級アルキル、又はフエニルであるか又はそ
れらが結合している窒素原子と共に複素環基例え
ばモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はメ
チルピペラジノを構成する）などである。反応は
好ましくはアルカリ性条件下例えば塩基の存在下
で行われ、塩基としてはカリウム又はナトリウム
などのアルカリ金属、アルコキシド又は水素化物
が好ましい。反応は好ましくは、反応条件下にお
いて反応成分及び反応生成物と反応しない有機溶
媒、特に無水の溶媒、より好ましくはジメチルホ
ルムアルデヒド（DMF）などの無水非プロトン
性溶媒の存在下で行われる。採用される温度範囲
は反応が非常な遅れ又は分解を生じないで合理的
な速度で進むに好適な温度範囲であり、−40℃か
ら室温までの温度範囲が通常特に好ましい。 医薬組成物 本発明の化合物は、従来の補助薬、担体、又は
希釈剤とともに、もし必要ならばその医薬上許容
できる酸付加塩の形で、医薬組成物又はその単位
投与量の形態にされる。そして固体、例えばカプ
セル充填の錠剤、又は液体、例えば溶液、懸濁
液、乳化液、エリキシル、カプセル充填液の形で
経口投与され、また座薬の形で直腸に、また非経
口用（皮下注射を含む）では殺菌した注射液の形
で使用される。この医薬組成物及び単位投与量形
は付加的な活性化合物を伴うか又は伴わないで従
来割合の従来成分を含有することもあり、またこ
の単位投与量形は中枢神経系疾患を軽減する量
（又はベンゾジアゼピン作用量）で日単位の投与
量に相応した量の活性成分を含むこともできる。
１錠剤あたり１mgの活性成分又はより一般的には
10〜30mgの活性成分を含有する錠剤が単位投与量
形として適当な代表例である。 こうして本発明の化合物は、従来からのガレン
式調剤法に従つて、例えばヒトを含む哺乳動物へ
の経口及び非経口投与用の医薬調剤の処方のため
に使用される。 従来の賦形剤とは非経口又は経口的適用に好適
に使用される医薬上許容できる有機又は無機の担
体物質で、活性化合物に有害に作用することの無
いものである。 この担体の例として水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキ
シ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライ
ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒド
ロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリド
ンなどがある。 医薬調剤は殺菌処理され、必要ならば、例えば
油滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透
圧に影響を与える塩、緩衝剤及び／又は着色剤な
どのうち、活性化合物に対し有害な作用を及ぼさ
ない補助剤が混合される。 非経口使用において、特に好適なのは注射可能
な溶液又は懸濁液で、より好ましくはポリヒドロ
キシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物の水性
溶液である。 アンプルも便利な単位投与量形である。 経口使用においては、タルク及び／又は炭水化
物担体又は結合剤等を含む錠剤、糖衣錠又はカプ
セルが特に好適であり、前記担体はより好ましく
はラクトース及び／又はトウモロコシ澱粉及び／
又はジヤガイモ澱粉である。甘くしたビヒクルを
使用した場合にはシロツプ、エリキシル等の形で
使用される。一般に本発明の化合物は広い量的範
囲で使用され、単位投与量あたり0.05〜100mgの
本発明の化合物を医薬上許容できる担体に分散さ
せた形で使用される。 治療方法 ベンゾジアゼピン受容体への高度の親和力を有
するため、本発明の化合物は、疾患又は不調を軽
減、改善又は排除する量（これは当然ベンゾジア
ゼピン作用量でもあるが）投与した場合に、中枢
神経系疾患又は不調の治療に非常に有用である。
本発明の化合物の重要なCNS活性は抗けいれん
及び抗不安活性を備え、低毒性であるとともに極
めて好ましい治療係数を示す。従つて本発明の化
合物は適応症の治療、軽減化、改善又は除去のた
め投与が必要とされる被験者、例えばヒトを含む
動物体に投与され、精神医薬処置、特にけいれん
及び／又は不安状態の治療を必要とする中枢神経
系のいわゆるベンゾジアゼピン受容体と会合す
る。必要ならば医薬上許容できる酸付加塩（例え
ば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩などが挙げら
れ、これらは一般的な従来からの方法、例えば酸
を含む遊離塩基の溶液を蒸発乾涸する方法などに
より合成される）で使用される。また本発明の化
合物は通常医薬上許容できる担体又は希釈剤と同
時に又は一緒に、特に好ましくは医薬組成物とし
て使用され、それは経口、直腸経由又は非経口
（皮下経由を含む）により投与され、またその量
は中枢神経系疾患を軽減するに必要な量、例えば
抗けいれん薬及び／又は抗不安薬としての必要量
使用されるが、どんな時でもベンゾジアゼピン作
用効果に基づく中枢神経系疾患の軽減に有効な量
使用される。適当な投与量の範囲は一日１―200
mg、より好ましくは１―100mg、特には30―70mg
であが、通常は投与の方法、投与される医薬の
形、被験者の症状、被験者の種類及び重量並びに
担当医師又は獣医の選択及び経験によつて定めら
れる。本発明の化合物の投与量の範囲は広く、患
者例えばヒトに薬剤として投与される場合、0.1
―300mg／日、好ましくは１―30mg／日である。 実施例 次の実施例は例示として示すのみであつてこれ
らに限定すべきものではない。 実施例 １ ５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキソ―
4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン―３―カルボキサミドオキシム。 0.0125モルの３―シアノ―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，
５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（米国特許
第4316839号に従つて合成した）、1.1ｇのヒドロ
キシルアミン塩酸塩、200mlの99％エタノール及
び5.2mlの20％炭酸カリウム水溶液からなる混合
物を２時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮した。残留物を100mlの水で
処理し、結晶性の固体を濾過し、水洗した。 融点 224.6〜225.9℃ 実施例 ２ ３―（５―シクロプロピル―１，２，４―オキ
サジアゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ
―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ
（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン。 580mgの５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―
オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）
ベンゾジアゼピン―３―カルボキサミドオキシ
ム、３mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、50
mgのナトリウム及び３ｇの分子ふるい（４Å）の
混合物を50mlの乾燥エタノール中で６時間還流し
た。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発処
理したところ油状の結晶が残留物として得られ
た。残留物を水で処理したところ白色結晶の表記
の化合物が得られた。 融点 179〜180.8℃ 実施例 ３ ホルムアミノメチル―カルボキサミドオキシム 370mlのメタノール中に溶解した新しく遊離し
たヒドロキシルアミン0.55モルをＮ―ホルミルア
ミノ―アセトニトリル*53.6ｇ（0.638モル）に加
えた。添加の間温度を20℃以下に維持するため氷
浴を使用した。溶液を室温で一昼夜放置し、その
後蒸発処理したところ淡色の結晶の表記の化合物
が得られた。 分解濃度 104〜110℃ *Sy・nthesis，Vol.10，pp.681〜682 実施例 ４ ３―ホルミルアミノメチル―５―シクロプロピ
ル―１，２，４―オキサジアゾール 35mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、30ｇ
のホルミルアミノメチル―カルボキサミドオキシ
ム、１ｇのナトリウム及び30ｇの粉砕した分子ふ
るい（４Å）の混合物を300mlの無水エタノール
中で、８時間還流処理し、その後更に１ｇのナト
リウムを加えた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸
発処理した。暗色の油状残留物を300mlのCHCl3
中に懸濁処理し、濾過し、濾液を蒸発処理したと
ころ油状の表記化合物が得られた。 Ｈ―NMR（60MH2，CDL3）σ（ppm）：1.2
（4H，ｍ）、2.8（1H，ｍ）、4.5（2H，ｄ，ｊ＝６
Hz）、7.8（1H，broad―NH）、8.2（1H，ｓ）。 実施例 ５ ５―シクロプロピル―３―イソシアノメチル―
１，２，４―オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中の５―シクロプロピル―３
―ホルミルアミノ―メチル―１，２，４―オキジ
アゾール（60m mol）及びトリエチルアミン
（176m mol）の溶液に撹拌しながら０℃でPOCl3
（60m mol）を滴下して加え、その後水（50ml）
中のNa2CO3（60m mol）の溶液を加えた。混合
物を室温まで加温し、その後有機相を分離、乾燥
し続いて減圧下で蒸発処理した。残留物をエーテ
ルで処理し、デカンテーシヨン後、溶液を蒸発処
理したところ油状の表記化合物が得られた。 この油は更に精製を行うことなく使用した。 IR（cm-1）：2160。 実施例 ６ ３―５―シクロプロピル―１，２，４―オキサ
ジアゾール―３―イル）―５，６―ジヒドロ―
５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，
５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン ３，４―ジヒドロ―４―メチル―2H―１，４
ベンゾジアゼピン―２，５（1H）―ジオン*
（16.5m mol）を乾燥DMF（25ml）中に溶解し、
カリウム・ｔ―ブチレート（18m mol）を加え
た。生成した溶液をN2下で−20℃まで冷却し、
その後クロロリン酸ジエチル（20m mol）を加
えた。 ＊米国特許4316839号 反応混合物をN2下で撹拌しながら−20℃に維
持し、次いで乾燥DMF（20ml）中の５―シクロプ
ロピル―３―イソシアノメチル―１，２，４―オ
キサジアゾール（20m mol）及びカリウム・ｔ
―ブチレート（20m mol）からなる−30℃の冷
却溶液を加えた。 生成した反応混合物を室温まで加温し、その後
減圧下で蒸発乾涸させた。粗生成物を含有する油
状の残留物を、溶離液として酢酸エチルを使用し
てSiO2上で精製した。表記した化合物が白色結
晶として得られた。 融点 179〜180℃ 実施例 ７ 代表的な医薬組成物 ａ） 従来の錠剤技術によつて製造される不安状
態治療用の代表的な錠剤は 本発明の化合物* 1.0mg ラクトース 67.4mg （欧州薬局法） Avicel （ミクロセルロース） 31.4mg Amberlite （IRP88）** 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg （欧州薬局法） を含有する。 全く同じ錠剤がけいれんの治療に使用され
る。 ＊できれば塩の形のもの ＊＊イオン交換樹脂 ｂ） 座薬においては、通常の座薬基剤が活性成
分を常法により含有させるために使用され、例
えばポリエチレングリコールが使用されるが、
これは室温では固体であるが、体温では溶融す
る。ｃ）非経口（皮下を含む）無菌溶液におい
ては、この活性成分は通常の量の従来成分、例
えば塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウ
ム、エデト酸２ナトリウム（エチレンジアミン
四酢酸の２ナトリウム塩）、ベンゾジルアルコ
ール、PH調整用の水酸化ナトリウム及び２回蒸
留水と共に使用され、濾過、アンプルへの殺菌
充填及び殺菌のためのオートクレーブ処理等の
従来手順に従つて処理される。 他の適当な医薬組成物も本発明の技術の範囲に
入ることは明らかであろう。 薬理作用 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に
対するin vivoの親和力を測定する標準典型的試
験において、またベンゾジアゼピン受容体を通し
て伝達されるけいれん及び不安状態に対する薬理
活性の標準試験において、予想以上に好ましい高
度の活性を有することがわかつた。 次の試験は本発明の化合物及び従来技術の化合
物の代表例で行つた。 腹腔に投与された試験物質によるハツカネズミ前
脳膜への 3H―フルニトラゼパムの結合のin
vivo阻害（手順130） 原理 3H―フルニトラゼパム（ 3H―FNM）（200μ
Ci／Kg静注）を投与後、20分間を経て脳のベンゾ
ジアゼピン受容体への特異な 3H―FNM結合量
は最大値に達した。この 3H―FNMの特異な結
合は、同時又は前もつての薬理活性ベンゾジアゼ
ピンの投与によつてまたある種のベンゾジアゼピ
ンと類似した薬剤の投与によつて部分的又は完全
に防止できる（Chang及びSnyder，Eur.J.
pharmacol.48，212〜218（1978））。 本発明の化合物はベンゾジアゼピン類であり、
ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンと同様にベ
ンゾジアゼピン受容体に結合することで、これら
公知のベンゾジアゼピン化合物と同様に抗不安剤
及び抗けいれん剤として有効であることが示され
る。 試験手順 試験物質の懸濁液（２mg／ml）はBranson
B15マイクロチツプ超音波発生装置（セツテイン
グ７）を使用して10分間超音波処理により５％
Duphasol―X**（商標、Duphar社；油その他の
水不溶性物質を乳化又は可溶化するためのヒマシ
油―エチレンオキサイド誘導体）中で調製した。
３匹のマウス（メス、NMR、18〜22ｇ）のグル
ープに100mg／Kgの試験物質を腹腔中に投与した。
試験物質投与後15分間経過して生理塩水200ml中
の 3H―FNM（70〜90Ci／mole）を静脈内に
4μCi投与した。20分経過後 3H―FNM投与のマ
ウスを断頭して、前脳をすぐに切除し、（30秒以
内）、N10シヤフトを有するUltra―Turraxホモ
ジナイザーを使用して、氷に冷却した
25mMKH2PO4、PH7.1の溶液12ml中で均質化処
理した。１mlの２アリクオツトをすぐに
Whatman GF／Ｃガラス繊維濾過器を使用して
濾過し、５mlの前記した緩衝液で２回洗浄した。
濾過器上の放射能の量を従来のシンチレーシヨン
計数管で測定した。未処置のマウスグループを標
準体として使用した。１〜３匹のマウスに非特異
な 3H―FNM結合の量（これは全結合の８〜15
％の間にあるべきであるが）を測定するために
3H―FNMの30分前に25mg／Kgクロナゼパムを注
射した。 100mg／Kgの投与量で50％以上の特異 3H―フ
ルニトグラゼパム結合を阻害する場合は；試験物
質は100mg／Kgより3.16倍低い割合で投与される。 試験物質におけるED50とは50％の特異 3H―
FNM結合を阻害する投与量として定義される。
特異結合は対照での結合量からクロナゼパム処理
マウスでの結合量を引いた量である。 結果 ED50値を用量―反応曲線からもとめた。もし
試験物質が一回の投与のみであるならば、ED50
値は、特異結合の阻害が25〜75％の範囲内である
という条件で、次のようにして計算される。 ED50＝投与量×１×1000／（Co／Cx−１）μg／Kg （ここでCoは対照での特異結合であり、Cxは試
験物質で処理したマウスでの特異結合である。） ペンタゾール間代性けいれんマウス （腹腔内投与）（手順400） 原理 ペンチテトラゾールは60〜120mg／Kg（皮下）
の投与量でマウスに間代性けいれん及び強直性の
けいれんを起こす。その機構は知られていない
が、GABA受容体／ベンゾジアゼピン受容体／
クロライドイオノフオア錯体を経由するいくつか
の影響によるものと考えられる。最大量のペンチ
レンテトラゾールの投与により起こるけいれんの
拮抗作用は小発作及び不安状態に有効な薬剤を予
期させる。 方 法 試験化合物を腹腔内に注射し、30分間経過した
20〜25ｇの重量のオス又はメスのNMRIマウス
に15ml／Kgの量で皮下経由で0.9％NaClに溶解し
た150mg／Kgのペンチレンテトラゾールを投与し
た。次に30分以内に間代性けいれんを示したマウ
スの数を調べた。少なくともそれぞれの試験化合
物で少なくとも３回の投与を行い１回の投与あた
り４又は８匹のマウスが使用し、又ED50以上及
び以下の投与量を使用した。 結 果 Litchfield及びWilcoxon（1949）法に基づくコ
ンピユータープログラムを使用して動物の50％に
おいて発病を防止する投与量μg／KgとしてED50
値を計算した。 ペンタゾル強直性けいれんマウス （腹腔内）（手順401） 原理 ペンチレンテトラゾールは間代性及び強直性の
けいれんを60〜120mg／Kg（皮下）の投与量でマ
ウスに起こす。その機構は知られていないが、
GABA受容体／ベンゾジアゼピン受容体／クロ
ライドオノフオア錯体による影響によるものと思
われる。ペンチレンテトラゾールの最大投与量に
より引き起されるけいれんの拮抗作用は小発作及
び不安状態に有効である薬剤を予期させる。 方法 重量20〜25ｇのオス又はメスのマウスに試験化
合物を腹腔注射した後30分間を経て、0.9％の
NaCl中に溶解した150mg／Kgのペンチレンテトラ
ゾール（Pentazol，Sigma社）を15mg／Kgの量皮
下経由で投与した。その30分以内に強直性けいれ
んを発病したマウスの数を調べた。それぞれの試
験化合物で少なくとも３回の投与を行い、１回の
投与あたり４匹又は８匹のマウスを使用し、又
ED50値以上又は以下の投与量を使用した。 結 果 Litchfield及びWilcoxon（1949）法をベースと
するコンピユータープログラムを使用して50％の
動物において発病を阻止される投与量として
ED50値を計算した。 マウスに対する急性毒性 試験物質を段々と増加する各投与量レベルにお
いて、オス又はメスのNMRIマウス（ヨーロツ
パで市販されている特別な種類のマウス）（20―
25ｇ）に対して経口投与する。マウスは48時間観
察し、48時間後の致死率を記録した。ED50値以
上及び以下の投与量で、各投与あたり４匹のマウ
スへと、３回又は４回の投与量を投与した。
LD50値は、リツチフイールド（Litchfield）及び
ウイルコクソン（Wilcoxon）法（1949）に基づ
きコンピユータプログラムを使用して、マウスの
50％が死亡する投与量として計算した。 表 本発明の化合物及び最も近い従来技術の化合物
の試験の結果を次の表１に示す。
【表】
【表】
上記の表から、本発明の化合物が、もつとも構
造的に近接した従来技術の化合物に比較して、あ
らゆる観点において顕著で、予想以上に優れてい
ることが明らかである。 フエロサンの欧州特許出願公開第109921号（実
施例１）の相当する３―エチル―１，２，４―オ
キサジアゾール―５―イル類縁体（Ｇ）に比較し
て、フエロサンの欧州特許出願公開第109921号
（実施例３）の化合物はほぼ同じ活性度を有し、
５―エチル―１，２，４―オキサジアゾール―
（３―イル）置換基は相当する３―エチル―１，
２，４―オキサジアゾール―５―イル置換基とほ
ぼ等しいことが結論づけられる。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号（実施
例31）の３―シクロプロピル―１，２，４―オキ
サジアゾール―５―イル類縁体（Ｆ）と比較し
て、ロツシユの欧州特許出願公開第150040号（実
施例40）の相当する５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イル化合物
（Ｅ）はかなり劣つており、５―シクロプロピル
―１，２，４―オキサジアゾール―３―イルはロ
ツシユの欧州特許出願公開第150040号ではかなり
劣つた具体例であるといえる。 しかしながら、ロツシユの欧州特許出願公開第
150040号の相当する３―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―５―イル類縁体
（Ｄ）に比較して、本発明の化合物はベンゾジア
ゼピン受容体への結合親和力において４倍以上、
ペンテトラゾール誘発間代性けいれんの防止活性
において約40倍、そしてペンテトラゾール誘発強
直性けいれんの防止活性において10倍である。 しかしながら、全く同じオキサジアゾール―３
―イル置換基を有する化合物Ｅに比較して、本発
明の化合物はベンゾジアゼピン受容体への結合親
和力において12倍で、ペンテトラゾール誘発間代
性けいれんの防止活性において185倍、そしてペ
ンテトラゾール誘発強直性けいれんの防止活性に
おいて33倍である。 最後に、以上のことから、本発明は高い有利性
を予想し難い性質を有する新規な抗けいれん性及
び抗不安活性化合物である３―（５―シクロプロ
ピル―１，２，４―オキサジアゾール―３―イ
ル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキ
ソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン及びその酸性付加塩を提供するもの
であることは明らかである。 更に本発明は、新しい合成法及びそのための新
規な合成中間体を提供する。 本発明は示しあるいは述べた詳細な操作、組成
物、方法、手順又は実施態様に限定されるもので
なく、明らかな修正及び均等物も本発明の技術に
入ることは明らかであることを理解すべきであ
り、そしてそれゆえ本発明は特許請求の範囲に記
した全範囲によつてのみ限定すべきものである。
造的に近接した従来技術の化合物に比較して、あ
らゆる観点において顕著で、予想以上に優れてい
ることが明らかである。 フエロサンの欧州特許出願公開第109921号（実
施例１）の相当する３―エチル―１，２，４―オ
キサジアゾール―５―イル類縁体（Ｇ）に比較し
て、フエロサンの欧州特許出願公開第109921号
（実施例３）の化合物はほぼ同じ活性度を有し、
５―エチル―１，２，４―オキサジアゾール―
（３―イル）置換基は相当する３―エチル―１，
２，４―オキサジアゾール―５―イル置換基とほ
ぼ等しいことが結論づけられる。 ロツシユの欧州特許出願公開第150040号（実施
例31）の３―シクロプロピル―１，２，４―オキ
サジアゾール―５―イル類縁体（Ｆ）と比較し
て、ロツシユの欧州特許出願公開第150040号（実
施例40）の相当する５―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―３―イル化合物
（Ｅ）はかなり劣つており、５―シクロプロピル
―１，２，４―オキサジアゾール―３―イルはロ
ツシユの欧州特許出願公開第150040号ではかなり
劣つた具体例であるといえる。 しかしながら、ロツシユの欧州特許出願公開第
150040号の相当する３―シクロプロピル―１，
２，４―オキサジアゾール―５―イル類縁体
（Ｄ）に比較して、本発明の化合物はベンゾジア
ゼピン受容体への結合親和力において４倍以上、
ペンテトラゾール誘発間代性けいれんの防止活性
において約40倍、そしてペンテトラゾール誘発強
直性けいれんの防止活性において10倍である。 しかしながら、全く同じオキサジアゾール―３
―イル置換基を有する化合物Ｅに比較して、本発
明の化合物はベンゾジアゼピン受容体への結合親
和力において12倍で、ペンテトラゾール誘発間代
性けいれんの防止活性において185倍、そしてペ
ンテトラゾール誘発強直性けいれんの防止活性に
おいて33倍である。 最後に、以上のことから、本発明は高い有利性
を予想し難い性質を有する新規な抗けいれん性及
び抗不安活性化合物である３―（５―シクロプロ
ピル―１，２，４―オキサジアゾール―３―イ
ル）―５，６―ジヒドロ―５―メチル―６―オキ
ソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン及びその酸性付加塩を提供するもの
であることは明らかである。 更に本発明は、新しい合成法及びそのための新
規な合成中間体を提供する。 本発明は示しあるいは述べた詳細な操作、組成
物、方法、手順又は実施態様に限定されるもので
なく、明らかな修正及び均等物も本発明の技術に
入ることは明らかであることを理解すべきであ
り、そしてそれゆえ本発明は特許請求の範囲に記
した全範囲によつてのみ限定すべきものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する３―（５―シクロプロピル―１，２，４
―オキサジアゾール―３―イル）５，６―ジヒド
ロ―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ
（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン。 ２ 中枢神経系疾患に有効な量の式 を有する３―（５―シクロプロピル―１，２，４
―オキサジアゾール―３―イル）−５，６―ジヒ
ドロ―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ
（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンと医薬
上許容できる担体又は希釈剤とからなる抗けいれ
ん剤。 ３ 中枢神経系疾患に有効な量の式 を有する３―（５―シクロプロピル―１，２，４
―オキサジアゾール―３―イル）−５，６―ジヒ
ドロ―５―メチル―６―オキソ―4H―イミダゾ
（１，５―ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンと医薬
上許容できる担体又は希釈剤とからなる抗不安
剤。 ４ 次の式 （ここでＹは脱離基である） を有する化合物と次の式 【式】 を有する化合物とを反応させる工程を含む３―
（５―シクロプロピル―１，２，４―オキサジア
ゾール―３―イル）−５，６―ジヒドロ―５―メ
チル―６―オキソ―4H―イミダゾ（１，５―ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピンの合成法。 ５ 反応をアルカリ性条件下で行う特許請求の範
囲第４項に記載の方法。 ６ 反応を有機溶媒の存在下で行う特許請求の範
囲第４項又は第５項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK2204/85 | 1985-05-17 | ||
| DK3659/85 | 1985-08-12 | ||
| DK4769/85 | 1985-10-17 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1065783A Division JPH01279877A (ja) | 1985-05-17 | 1989-03-17 | ５―シクロプロピル―３―イソシアノメチル―１，２，４―オキサジアゾール |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6293289A JPS6293289A (ja) | 1987-04-28 |
| JPH0329795B2 true JPH0329795B2 (ja) | 1991-04-25 |
Family
ID=8110769
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61076422A Granted JPS6293289A (ja) | 1985-05-17 | 1986-04-02 | オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン及びその合成法，並びに抗けいれん及び抗不安剤 |
| JP8788386A Granted JPS61263979A (ja) | 1985-05-17 | 1986-04-16 | オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8788386A Granted JPS61263979A (ja) | 1985-05-17 | 1986-04-16 | オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6293289A (ja) |
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| ZA (2) | ZA863574B (ja) |
-
1985
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- 1986-05-14 ZA ZA863574A patent/ZA863574B/xx unknown
- 1986-05-14 ZA ZA863573A patent/ZA863573B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61263979A (ja) | 1986-11-21 |
| ZA863574B (en) | 1987-01-28 |
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| JPH0127074B2 (ja) | 1989-05-26 |
| JPS6293289A (ja) | 1987-04-28 |
| DK220485D0 (da) | 1985-05-17 |
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