JPH0331267A

JPH0331267A - ２―アニリノ―１，６―ジヒドロ―６―オキソ―４―ピリミジンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0331267A
Application number: JP16807089A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Toshiaki Kamisaki; 上崎　利昭; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1991-02-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、潰瘍治療剤などとして有用な新規の２−アニ
リノ−１，６−シヒドロー６−オキソー４−ピリミジン
カルボン酸誘導体に関する。

〔従来の技術〕

抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用を有するピリミジン誘
導体としては、特開昭６０−１００５５９　、特開昭６
２−２６７２２９などに記載された化合物が知られてい
る。

〔発明が解決しようとする課題］本発明者らは、抗潰瘍作用を存するピリミジン化合物を
開発することを目的とし、これらピリミジン環に着目し
て鋭意検討を行った。

〔課題を解決するための手段］本発明者らは、上記課題を解決すべく研究した結果、従
来の２−アニリノ−１，６−シヒドロー６−オキソー５
−ピリミジンカルボン酸誘導体とは異なる新規な２−ア
ニリノ−１，６−シヒドロー〇−オキソー４−ピリミジ
ンカルボン酸誘導体にも抗潰瘍作用があることを見出し
、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ１とＲ２同−又は相異なって、水素原子、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基
、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ジ低級
アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子、メチル基又はエ
チル基を示す。）で表わされる２−アニリノ−１，６−
シヒドロー６−オキソー４−ピリミジンカルボン酸誘導
体に関するものである。

上記一般式（１）において、Ｒ１とＲ２低級アルコキシ
基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチ
ルエトキシ、ブトキシ、２−メチルプロポキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ又は（２，
３，４，５−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
が例示でき、低級アルキルチオ基として、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブ
ウチルチオ、２−メチルプロピルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ、ヘプチルチオ又は（２，３，４，５−テ
トラヒドロフラン−２−イル）メチルチオが例示でき、
低級アルキル基として具体的には、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル又はペンチル基が例示でき、低
級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボ二ル基、またはブトキシカルボニ
ル基が例示でき、ハロゲン原子としては、弗素、塩素、
臭素又は沃素が例示でき、ジ低級アルキルアミノ基とし
ては、ジメチルアミノ又はジエチルアミノが例示できる
。

本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、抗潰瘍
薬として有用である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、下記反応式で示す方法により製造する
ことができる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（［）（式中、Ｒ１
とＲＺ及びＲは前記と同じ意義を示す。）上記反応、すなわちアニリン誘導体とシアナミドとの反
応により得られるＮ−フェニルグアニジン誘導体（Ｉｆ
）とアセチレンジカルボン酸ジエステル類との反応は、
不活性溶媒中で加熱することにより容易に進行するが、
使用される溶媒は特に限定されるものではない０例えば
、エタノール、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフ
ランあるいはジメチルホルムアミド等を挙げることがで
きる。

反応温度は、室温〜溶媒の沸点程度がが用いられ、また
反応時間は５〜２４時間が好ましい。

上記反応にて得られた２−アニリノ−１，６−シヒドロ
ー６−オキソー４−ピリミジンカルボン酸エステル類を
常法によりアルカリで加水分解するとＲが水素原子で表
される２−アニリノ−１゜６−シヒドロー６−オキソー
４−ピリミジンカルボン酸が得られる。

次に本発明を実施例を挙げて説明する。

〔実施例１］トルエン（２００ｄ）にＮ−（２−ブトキシフェニル）
グアニジン（１９，３ｇ）を溶解し攪拌しながら、アセ
チレンジカルボン酸ジメチルエステル（１４，２ｇ）を
加えて一夜加熱攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、
残渣を少量のエタノールに溶解し、氷水で冷却した。析
出した結晶を濾取し、ＤＭＦと水の混液から再結晶する
ことにより、２−（２−ブトキシアニリノ）−１，６−
シヒドロー６−オキソー４−　ピリミジンカルボン酸メ
チルエステル（５，９ｇ）を得た。

融点：２１９〜２２１℃ ｒ　Ｒｖ　ＲｕｊＯ’　ｃｎ＋−’　：　３３５０（Ｎ
−）１）、　１７５５．１６８０（Ｃ＝Ｏ）９に山ＸＭａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３１７　　（Ｍ”　）。

鳳１１−　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆）　　δ　：　　
０．９５（３１１，ｔ、、Ｊ　・７Ｈ２゜０　（Ｃ１ｌ
ｚ）　ｚｃｊｉｌ）　、　１．４７　（２Ｈ，ｌ、　０
ＣＨｚＣ）ＩｚＣＬＬＣＨｉ）　、　１　、７７（２１
１，ｍ、　ＱＣ）ｌｚｃｌｌｚｃＩ１２ＣＨｓ）　、　
３．８５　（３）１．　ｓ　、　Ｃ（ｈＣＬ）　、　４
．０６（２Ｈ＋　ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　、　ＯＣ！ＬＬＣ
ＨｚＣＩＩｘＣＨｓ）　＋　６．３６　（ｉｌｌ、　ｓ
　＋　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｈ）、６．８９〜７．０
７（３Ｈ，ｓ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）＋８．３２（ＩＨ
。

５１　ＮＨ）　＋　８．４６　（ＬＨ＋　ｄ＋−ＪＪＨ
ｚ＋　ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）　＋　１２．００　（ＩＨ
，Ｓ。

ＮＨ）　。

元素分析（Ｃ＋　ｈ　Ｈ１９Ｎ　２０４　）理論値（％
）　：Ｃ，６０，５６；Ｈ，６，０３；Ｎ、１３．２４
実測値（％）　：Ｃ，６０，４５；Ｈ，６，１７；Ｎ、
１３．４０実施例１と同様にして得られた実施例２〜７
の化合物を一括して表１に示した。

表１実施例Ｎｏ。

ｉｌｌＲ”　　Ｒ融点（ ”Ｃ） −０ＣＨｘ２−ＯＣＨｚＣＨ２２−ＯＣＨｚＣＨｘＣｌｈ２−ＯＣＨｚＣＨ（Ｃ１ｈ）ｚ４−ＯＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）　ｘ２−ＳＣＨよＣＨＩＣＨ，ＣＨ２２３１−２３２２５２−２５３２１１−２１３１９９〜２００２００−２０２１４６−１４７〔実施例日〕水（２５０ｄ）とメタノール（５０Ｉｄ）の混液に水酸
化ナトリウム（５，０ｇ）を溶解後、２−　（２−（２
−メチルプロポキシ）アニリノ）−１，６−シヒドロー
６−オキソー４−ピリミジンカルボン酸メチルエステル
（１２ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却
した後、５％塩酸を加えて酸性にした。析出した結晶を
濾取し、ＤＭＦと水の混液から再結晶した。

得られた結晶を水（５００ｄ）に加え、攪拌しながら９
０°Ｃ４時間加熱した。結晶を濾取し、乾燥することに
より、２−　（２−（２−メチルプロポキシ）アニリノ
）　−１，６−シヒドロー６−オキソー４−ピリミジン
カルボン酸（８，２ｇ）を得た。

融点：２６８〜２６９℃ Ｉ　Ｒｖ　”ｊｏ’　ｃｍ−’　：　３３７０（Ｎ−Ｈ
）、２４００−３３００４Ｒ（Ｌ）１（ＮＨ及びＯＨ）、　１７３０．１６８５（Ｃ＝０）Ｍ
ａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３０３　Ｍ”　）。

’Ｉ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：　１．０２（６
１（、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２゜０ＣＨＩＣＩ　（ＣＬＬ）　り
　、２．１１　（１１，ｔｍ、　０ＣＩｈＣｌ（（ＣＨ
３）　Ｚ）　、３．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，０
ＣＬＬＣＩ（（Ｃ）！ｓ）　ｚ）　＋　６．４５　（ｉ
ｌｌ、　ｓ、　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｈ）、６．９０
〜７．０６（３Ｈ，ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）、８．２
２（ＩＨ，ｓ。

ＮＨ）、８．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｂｅｎｚｅ
ｎｅ−Ｈ）、１１．５０−１４．００（２Ｈ，ｂｒ、Ｎ
Ｈ及びＣ００Ｈ）元素分析（Ｃｌｓ　Ｈ１７Ｎ　ｘ　Ｏ４）理論値（％）
　　＝Ｃ，５９，４０；Ｈ，５，６５；Ｎ、１３．８５
実測値（％）　　Ｆ　Ｃ，５９，３４；Ｈ，５，６９；
Ｎ、１３．９８実施例８と同様にして得られた実施例９
〜１４の化合物を一括して表２に示した。

表２実施例Ｎｏ。

ｉｌｌＩ？１２−ＯＣＲ。

２−ＯＣＨＩＣ１１２２−ＯＣＨｘＧＨｚＣ）Ｉｓ２−ＯＣＨｚＣＨｘＣＨ＊ＣＬ４−ＯＣＨｚＣｌｌ（ＣＨｓ）　ｔ２−　ＳＣＨｚｃＨｚｃＨｚｃＨ３融点（°Ｃ）２８４−２８５２６７−２６８２６７−２６８２６６−２６７２７９−２８０２５８−２５９試験例（塩酸−エタノール潰瘍に対する効果）Ｍｉｚｕ
ｉ　らの方法（Ｊａｐａｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、ハ１Ｊ３９（１９８３））に従って、２４時間絶食し
たラット１群６匹に被験化合物を経口投与し、３０分後
に塩酸−エタノール（６０％エタノール中１５０ｍＭの
塩酸を含む）を体重１００ｇ当り０．５ｍｌを経口投与
して胃粘膜損傷を引き起こした。１時間後に類推脱臼に
よりラットを致死させ、胃を摘出し１％ホルマリンｌｏ
ｍｌを胃内に注入し、さらに同液中に１０分間浸し固定
した後、大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下（１０倍率）
で腺青部に発生している損傷の長さを測定し、１匹当り
の総和を潰瘍係数とした。

対照群には前記溶媒（０，５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−Ｂ抑制率＝　　　　　　　Ｘ１００　（％）Ａ：対照群の
潰瘍係数Ｂ：被検化合物投与群の潰瘍係数その結果、実施例１１．１２．１３．１４の化合物が、
１００ｍｇ／ｋｇの投与量で優れた胃粘膜保護作用を示
した。

〔発明の効果］一般式（１）で表わされる化合物は、新規な２−アニリ
ノ−１，６−シヒドロー６−オキソー４−ピリミジンカ
ルボン酸誘導体に関するものであり、胃腸粘膜防御因子
増強作用を持つ潰瘍治療剤の開発を目的として合成した
ものであり、従来より、より有用な医薬品を提供するこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１とＲ＾２同一又は相異なって、水素原子
、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ジ
低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメ
チル基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子、メチル基又
はエチル基を示す。）で表わされる２−アニリノ−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸
誘導体。