JPH0333149B2 - - Google Patents
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- JPH0333149B2 JPH0333149B2 JP60188242A JP18824285A JPH0333149B2 JP H0333149 B2 JPH0333149 B2 JP H0333149B2 JP 60188242 A JP60188242 A JP 60188242A JP 18824285 A JP18824285 A JP 18824285A JP H0333149 B2 JPH0333149 B2 JP H0333149B2
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- JP
- Japan
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- phenylpropyl
- ethoxycarbonyl
- chloride
- acid salt
- inorganic acid
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、式（）
で表わされるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩及びその製造法に関する。さらに詳し
くは、優れたアンジオテンシン変換酵素（ACE）
阻害活性のため抗高血圧剤としての利用が期待さ
れている種々のアミノ酸誘導体 式（） （式中、R1及びR2はそれらと結合している原
子と一緒になつて５〜15個の炭炭素原子を有する
単環性、双環性または三環性の複素環系を表わす
か、あるいはR1は５〜15個の炭素原子を有する
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イン
ダニル、置換インダニルまたはそれらのアルコキ
シ体を表わし、R2，R3は同一または異なり、水
素原子１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、
アラルキル基、アリール基またはそれらの置換体
を表わす。〓印は不斉炭素について（Ｓ）配置を
表わす。）で示されるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン
誘導体の製造中間体として極めて有用な新規な化
合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸
塩及びその製造法に関するものである。
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩及びその製造法に関する。さらに詳し
くは、優れたアンジオテンシン変換酵素（ACE）
阻害活性のため抗高血圧剤としての利用が期待さ
れている種々のアミノ酸誘導体 式（） （式中、R1及びR2はそれらと結合している原
子と一緒になつて５〜15個の炭炭素原子を有する
単環性、双環性または三環性の複素環系を表わす
か、あるいはR1は５〜15個の炭素原子を有する
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イン
ダニル、置換インダニルまたはそれらのアルコキ
シ体を表わし、R2，R3は同一または異なり、水
素原子１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、
アラルキル基、アリール基またはそれらの置換体
を表わす。〓印は不斉炭素について（Ｓ）配置を
表わす。）で示されるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン
誘導体の製造中間体として極めて有用な新規な化
合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸
塩及びその製造法に関するものである。
（従来の技術）
本発明の究極的な目的である式（）で示され
るアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）の
製造法としては、例えばα−オキソ−γ−フエニ
ル酪酸エチル（）と式（）で示されるＬ−ア
ラニンを含むペプチド （R1，R2及びR3は前記に同じ）を用いて還元
的アミノ化により、式（）で示されるACEIを
合成する方法が知られている。代表的なACEIの
１つであるエナラプリル（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン）の場合は、α−オキソ−
γ−フエニル酪酸エチル（）にＬ−アラニル−
Ｌ−プロリン（）を脱水縮合して得られるシツ
フの塩基（）を、ナトリウムシアノボロハイド
ライド（NaBH3CN）あるいはパラジウム／炭
素を触媒とする水素ガスを用いた方法で還元する
といつた方法が公知である。
るアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）の
製造法としては、例えばα−オキソ−γ−フエニ
ル酪酸エチル（）と式（）で示されるＬ−ア
ラニンを含むペプチド （R1，R2及びR3は前記に同じ）を用いて還元
的アミノ化により、式（）で示されるACEIを
合成する方法が知られている。代表的なACEIの
１つであるエナラプリル（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン）の場合は、α−オキソ−
γ−フエニル酪酸エチル（）にＬ−アラニル−
Ｌ−プロリン（）を脱水縮合して得られるシツ
フの塩基（）を、ナトリウムシアノボロハイド
ライド（NaBH3CN）あるいはパラジウム／炭
素を触媒とする水素ガスを用いた方法で還元する
といつた方法が公知である。
〔特開昭55−81845号およびジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー（J.ORg.
CHem.）49（15），2816（1984）〕 一方、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用する
方法としては、塩基成分（） （式中、R1，R2およびR3は前記に同じ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）／ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）あるい
はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）／
DCCにより縮合する、いわゆる活性エステル化
による製造法（特開昭56−161372、同58−
172367、同59−65057など）、ジエチルシアノホス
フエート、あるいはホスフイン酸無水物の存在下
塩基成分（）と反応させる、いわゆる混合酸無
水物法による製造法が知られている（特開昭59−
231052、同60−89497など）。
ブ・オルガニツク・ケミストリー（J.ORg.
CHem.）49（15），2816（1984）〕 一方、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用する
方法としては、塩基成分（） （式中、R1，R2およびR3は前記に同じ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）／ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）あるい
はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）／
DCCにより縮合する、いわゆる活性エステル化
による製造法（特開昭56−161372、同58−
172367、同59−65057など）、ジエチルシアノホス
フエート、あるいはホスフイン酸無水物の存在下
塩基成分（）と反応させる、いわゆる混合酸無
水物法による製造法が知られている（特開昭59−
231052、同60−89497など）。
これらの他、ペプチド結合の一般的な合成法と
しては、泉屋信夫氏著の「ペプチド合成の基礎と
実験」にも記載されているように、アジド性、
NCA法、酸クロライド法などがあるが、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニンを利用して、式（）で示さ
れるACEIを合成する方法として酸クロライド法
を用いた例は報告されていない。
しては、泉屋信夫氏著の「ペプチド合成の基礎と
実験」にも記載されているように、アジド性、
NCA法、酸クロライド法などがあるが、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニンを利用して、式（）で示さ
れるACEIを合成する方法として酸クロライド法
を用いた例は報告されていない。
酸クロライドの一般的合成法としては、不活性
有機溶媒中、カルボン酸と塩化ホスホリル、塩化
チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどの無機ハ
ロゲン化合物との反応がよく知られているが、本
発明の目的化合物であるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニルクロリドの合成例は報告されていない。
有機溶媒中、カルボン酸と塩化ホスホリル、塩化
チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどの無機ハ
ロゲン化合物との反応がよく知られているが、本
発明の目的化合物であるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニルクロリドの合成例は報告されていない。
（発明が解決しようとする問題点）
式（）で示される種々のアミノ酸誘導体のア
ンジオテンシン変換酵素阻害活性と不斉炭素部分
の立体配置には密接な関係があり、望ましい活性
の発現には３個の不斉炭素部分について、いずれ
も（Ｓ）配置をもつ光学活性体、（SSS）体であ
ることが必要である。ところで上記の還元的アミ
ノ化反応を利用したACEI（式）の合成法にお
いては、シツフの塩基（）が還元されて新たに
生じるフエニル酪酸部分の不斉炭素の立体配置
は、（Ｓ）配置と（Ｒ）配置のいずれもが生じ、
（SSS）配置と（RSS）配置の混合物が生成して
しまう。そのため目的とする（SSS）配置の化合
物を得るためには煩雑な光学分割操作が必要とな
つている。その上、不用の（SSS）配置の化合物
が多量生成することにより、（SSS）配置の目的
物の収率は、それぞれの化合物の反応率は高いに
もかかわらず極めて低く、50％以下となり、α−
オキソ−γ−フエニル酪酸エチル（）およびＬ
−アラニル−Ｌ−プロリン（）といつた加工度
の高い高価な原料を浪費する結果となることは避
けがたい。
ンジオテンシン変換酵素阻害活性と不斉炭素部分
の立体配置には密接な関係があり、望ましい活性
の発現には３個の不斉炭素部分について、いずれ
も（Ｓ）配置をもつ光学活性体、（SSS）体であ
ることが必要である。ところで上記の還元的アミ
ノ化反応を利用したACEI（式）の合成法にお
いては、シツフの塩基（）が還元されて新たに
生じるフエニル酪酸部分の不斉炭素の立体配置
は、（Ｓ）配置と（Ｒ）配置のいずれもが生じ、
（SSS）配置と（RSS）配置の混合物が生成して
しまう。そのため目的とする（SSS）配置の化合
物を得るためには煩雑な光学分割操作が必要とな
つている。その上、不用の（SSS）配置の化合物
が多量生成することにより、（SSS）配置の目的
物の収率は、それぞれの化合物の反応率は高いに
もかかわらず極めて低く、50％以下となり、α−
オキソ−γ−フエニル酪酸エチル（）およびＬ
−アラニル−Ｌ−プロリン（）といつた加工度
の高い高価な原料を浪費する結果となることは避
けがたい。
また本反応の中間に生成するシツフの塩基
（）が本質的にラセミ化しやすい性質を有する
ため、シツフ塩基のラセミ化を回避するために、
還元反応系においてin situにシツフ塩基を形成
させる、いわゆる同時反応方法が採用されている
が、この反応系においては、本来還元されやすい
性質を有するα−オキソ−γ−フエニル酪酸エチ
ル（）は、シゾフ塩基形成に利用される以外
に、それ自体還元されてα−ヒドロキシ−γ−フ
エニル酪酸エチルといつた副生成物へと変化し競
争的に無駄に消費されることは避けられず、この
ため化学量論的必要量の２〜３倍モル量のα−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチルの使用が不可欠と
なつている。このことは不経済であるばかりでな
く、副生する多量のα−ヒドロキシ−γ−フエニ
ル酪酸エチルと目的物の分離には煩雑な抽出除去
操作が必要となるなどの操作性上の欠点ともなつ
ている。
（）が本質的にラセミ化しやすい性質を有する
ため、シツフ塩基のラセミ化を回避するために、
還元反応系においてin situにシツフ塩基を形成
させる、いわゆる同時反応方法が採用されている
が、この反応系においては、本来還元されやすい
性質を有するα−オキソ−γ−フエニル酪酸エチ
ル（）は、シゾフ塩基形成に利用される以外
に、それ自体還元されてα−ヒドロキシ−γ−フ
エニル酪酸エチルといつた副生成物へと変化し競
争的に無駄に消費されることは避けられず、この
ため化学量論的必要量の２〜３倍モル量のα−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチルの使用が不可欠と
なつている。このことは不経済であるばかりでな
く、副生する多量のα−ヒドロキシ−γ−フエニ
ル酪酸エチルと目的物の分離には煩雑な抽出除去
操作が必要となるなどの操作性上の欠点ともなつ
ている。
次にＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用した活
性エステル化による化合物（）の合成法では、
DCC−HOBt法、DCC−HOSuいずれも高価な試
薬を多量使用する上に、複雑な操作が必要である
にもかかわらず、副生するジシクロヘキシル尿素
の除去が困難を伴うなどの欠点を有し、反応収率
面でも50〜75％であることが知られている。ま
た、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
に対する重篤なアレルギーが知られており、取扱
い上、工業的に良好な試薬であるとは言い難い。
混合酸無水物法においては、Ｎ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニンと混合酸無水物（MA）を形成するため
に、ジエチルシアノホスフエート、ジフエニルホ
スフオリルアジドあるいはアルキルホスフイン酸
無水物といつた高価で、かつそれ自体毒性の強い
化合物を用いており、経済性、操作性及び有機リ
ンの廃液処理などの面において好ましい製造法と
は言い難い。以上のような式（）で示される
ACEIの従来の製造法は経済性及び操作性の面で
必ずしも有利な製造法とは言い難い。
フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを利用した活
性エステル化による化合物（）の合成法では、
DCC−HOBt法、DCC−HOSuいずれも高価な試
薬を多量使用する上に、複雑な操作が必要である
にもかかわらず、副生するジシクロヘキシル尿素
の除去が困難を伴うなどの欠点を有し、反応収率
面でも50〜75％であることが知られている。ま
た、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
に対する重篤なアレルギーが知られており、取扱
い上、工業的に良好な試薬であるとは言い難い。
混合酸無水物法においては、Ｎ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニンと混合酸無水物（MA）を形成するため
に、ジエチルシアノホスフエート、ジフエニルホ
スフオリルアジドあるいはアルキルホスフイン酸
無水物といつた高価で、かつそれ自体毒性の強い
化合物を用いており、経済性、操作性及び有機リ
ンの廃液処理などの面において好ましい製造法と
は言い難い。以上のような式（）で示される
ACEIの従来の製造法は経済性及び操作性の面で
必ずしも有利な製造法とは言い難い。
（問題点を解決するための手段及び作用効果）
本発明者らは、先に式（）で示されるACEI
に共通の製造中間体として極めて有用なＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニン及びＮ−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
−Ｌ−アラニンを経済的かつ効率的に製造する方
法を特願昭60−19483号として出願した。
に共通の製造中間体として極めて有用なＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニン及びＮ−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
−Ｌ−アラニンを経済的かつ効率的に製造する方
法を特願昭60−19483号として出願した。
本発明者らは前記技術により容易に合成できる
式（）で示されるACEIの共通な構成成分であ
る（SS）配置のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを有
効に利用する、ACEIの経済的かつ効率的な製造
法を開発すべく種々検討を重ねた結果、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニンの反応性誘導体の１つとして
考えられる新規化合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ルクロリド無機酸塩を、五塩化リンとＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩との反応により、ほ
ぼ定量的に合成することに成功し、かつ該化合物
が式（）で示される各種ACEI合成において極
めて有効に利用できることを見い出して本発明を
完成するに至つた。
式（）で示されるACEIの共通な構成成分であ
る（SS）配置のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンを有
効に利用する、ACEIの経済的かつ効率的な製造
法を開発すべく種々検討を重ねた結果、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニンの反応性誘導体の１つとして
考えられる新規化合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ルクロリド無機酸塩を、五塩化リンとＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩との反応により、ほ
ぼ定量的に合成することに成功し、かつ該化合物
が式（）で示される各種ACEI合成において極
めて有効に利用できることを見い出して本発明を
完成するに至つた。
本発明の出発物質は、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニンの塩酸塩、硫酸塩の如き無機酸塩であり、溶
媒としては反応物及び生成物に不活性な有機溶媒
であれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トル
エン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水
素類；メチレンクロライド、四塩化炭素、トリク
レン等のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトロヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド等のエーテル類、チオエーテル類；
アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等の
カルボン酸酸塩化物及びこれらの混合溶媒が好適
に使用される。
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニンの塩酸塩、硫酸塩の如き無機酸塩であり、溶
媒としては反応物及び生成物に不活性な有機溶媒
であれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トル
エン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水
素類；メチレンクロライド、四塩化炭素、トリク
レン等のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトロヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド等のエーテル類、チオエーテル類；
アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等の
カルボン酸酸塩化物及びこれらの混合溶媒が好適
に使用される。
一般に酸塩化物の合成には、塩素化剤として塩
化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩
化リンなど無機ハロゲン化合物の使用が知られて
いる。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩の酸
塩化物合成において種々検討を行なつたところ、
塩化チオニルでは副反応が激しく、目的とする酸
塩化物の生成はほとんど認められなかつた。また
Ｎ−カルボキシ無水物（NCA）に塩化水素ガス
を作用せしめて酸塩化物を得る方法も一般的に知
られており、ホスゲンを用いてＮ−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ
−アラニンのNCAを得たのち、塩化水素ガスを
作用させ酸クロライドとする方法についても検討
を加えたが、目的物の生成は認められなかつた。
ところが、五塩化リンを用いた場合、ほぼ定量的
にＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩
が生成することを認めた。また三塩化リンでは、
単独ではその酸塩化物を与えないが、塩素ガスと
併用すれば五塩化リンと同様に酸塩化物を生成す
ることを認め、本発明の目的化合物であるＮ−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩の合成
には五塩化リン、また三塩化リンと塩素ガスの使
用が、特異的に有効であることを見い出した。
化ホスホリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩
化リンなど無機ハロゲン化合物の使用が知られて
いる。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン無機酸塩の酸
塩化物合成において種々検討を行なつたところ、
塩化チオニルでは副反応が激しく、目的とする酸
塩化物の生成はほとんど認められなかつた。また
Ｎ−カルボキシ無水物（NCA）に塩化水素ガス
を作用せしめて酸塩化物を得る方法も一般的に知
られており、ホスゲンを用いてＮ−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ
−アラニンのNCAを得たのち、塩化水素ガスを
作用させ酸クロライドとする方法についても検討
を加えたが、目的物の生成は認められなかつた。
ところが、五塩化リンを用いた場合、ほぼ定量的
にＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩
が生成することを認めた。また三塩化リンでは、
単独ではその酸塩化物を与えないが、塩素ガスと
併用すれば五塩化リンと同様に酸塩化物を生成す
ることを認め、本発明の目的化合物であるＮ−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩の合成
には五塩化リン、また三塩化リンと塩素ガスの使
用が、特異的に有効であることを見い出した。
反応は、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸
塩、好ましくは塩酸塩の上記溶媒溶液に攪拌下に
五塩化リンを加えてゆくことにより容易に進行
し、ほぼ定量的に目的とするＮ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニルクロリド無機酸塩が生成する。反応に使
用する出発物質は遊離型でも目的とする酸塩化物
を与えるが、収率及び純度の面で無機酸塩として
使用する事が好ましい。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニンの無機酸塩は、そのまま塩の形で上記溶媒に
加えて反応に供することができるのみならず、遊
離型のまま上記溶媒に懸濁し、例えば塩化水素ガ
スを通気し、塩とした後、本反応に使用すること
が可能である。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン無機
酸塩に対する五塩化リンのモル比は、１倍モル以
上、好ましくは1.1〜1.5倍モル程度であり、大過
剰の使用は必要ない。反応温度は低温の方が望ま
しく、通常30℃以下で反応を行なうが、10℃以下
で反応を実施することが生成物の収率及び純度の
面で好ましい。生成物の単離方法は用いた溶媒の
種類により異なるが、常法により容易に達成でき
る。例えば、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ドの無機酸塩が溶媒に不溶で懸濁している場合
は、単に過、遠心分離、傾瀉等の固液分離方法
を適用すればよく、また溶解している場合は、濃
縮、冷却などにより析出せしめ分離することがで
きる。
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸
塩、好ましくは塩酸塩の上記溶媒溶液に攪拌下に
五塩化リンを加えてゆくことにより容易に進行
し、ほぼ定量的に目的とするＮ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニルクロリド無機酸塩が生成する。反応に使
用する出発物質は遊離型でも目的とする酸塩化物
を与えるが、収率及び純度の面で無機酸塩として
使用する事が好ましい。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニンの無機酸塩は、そのまま塩の形で上記溶媒に
加えて反応に供することができるのみならず、遊
離型のまま上記溶媒に懸濁し、例えば塩化水素ガ
スを通気し、塩とした後、本反応に使用すること
が可能である。Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニン無機
酸塩に対する五塩化リンのモル比は、１倍モル以
上、好ましくは1.1〜1.5倍モル程度であり、大過
剰の使用は必要ない。反応温度は低温の方が望ま
しく、通常30℃以下で反応を行なうが、10℃以下
で反応を実施することが生成物の収率及び純度の
面で好ましい。生成物の単離方法は用いた溶媒の
種類により異なるが、常法により容易に達成でき
る。例えば、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ドの無機酸塩が溶媒に不溶で懸濁している場合
は、単に過、遠心分離、傾瀉等の固液分離方法
を適用すればよく、また溶解している場合は、濃
縮、冷却などにより析出せしめ分離することがで
きる。
上記の方法により得られる新規な化合物Ｎ−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩は、参
考例で述べるように光学分割を必要としない、効
率的なACEIの合成に使用することができる。た
とえば塩化メチレン−エタノール系混合溶媒中、
トリエチルアミンなどの塩基存在下においてＬ−
プロリン・ナトリウム塩とほぼ定量的に反応し、
式（）で示されるACEIの１つであるＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンも極めて効率
的に合成でき、本発明の目的化合物である新規な
Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩が、
ACEI合成における有効かつ経済的な反応性誘導
体であることを明らかにした。
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩は、参
考例で述べるように光学分割を必要としない、効
率的なACEIの合成に使用することができる。た
とえば塩化メチレン−エタノール系混合溶媒中、
トリエチルアミンなどの塩基存在下においてＬ−
プロリン・ナトリウム塩とほぼ定量的に反応し、
式（）で示されるACEIの１つであるＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンも極めて効率
的に合成でき、本発明の目的化合物である新規な
Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩が、
ACEI合成における有効かつ経済的な反応性誘導
体であることを明らかにした。
以上の説明で明らかな如く、本発明は抗高血圧
剤としてその将来性を注目されている種々の
ACEI式（）を合成するための共通の反応性誘
導体である新規化合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ルクロリド無機酸塩を高収率、高純度にて、かつ
安価に与えるものであり、ACEIの経済的かつ効
率的な工業的製造に極めて有利な方法を提供する
ものである。
剤としてその将来性を注目されている種々の
ACEI式（）を合成するための共通の反応性誘
導体である新規化合物Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ルクロリド無機酸塩を高収率、高純度にて、かつ
安価に与えるものであり、ACEIの経済的かつ効
率的な工業的製造に極めて有利な方法を提供する
ものである。
（実施例）
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を説明
するが、もとより本発明はこれに限定されるもの
ではない。尚、本発明の目的化合物Ｎ−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩の純度の測定
は、酸塩化物を塩基存在下エタノールと反応させ
Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニンエチルエステルに変
換した後、これを高速液体クロマトグラフイーに
より分離定量することにより実施した。具体的に
は、酸塩化物のサンプル約100mgを10ml容メスフ
ラスコに計量し、これにトリエチルアミン0.3％
（ｗ／ｖ）を含む無水エタノールを加え10mlにし
た後、マグネツクスターラーにて室温下30分間攪
拌しエステル化し、この溶液1.0mlをサンプリン
グし、これにｎ−プロピル安息香酸10mg（内部標
準試薬）を含むエタノール溶液４mlを加え下記条
件にて分離定量した。
するが、もとより本発明はこれに限定されるもの
ではない。尚、本発明の目的化合物Ｎ−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕
−Ｌ−アラニルクロリド無機酸塩の純度の測定
は、酸塩化物を塩基存在下エタノールと反応させ
Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニンエチルエステルに変
換した後、これを高速液体クロマトグラフイーに
より分離定量することにより実施した。具体的に
は、酸塩化物のサンプル約100mgを10ml容メスフ
ラスコに計量し、これにトリエチルアミン0.3％
（ｗ／ｖ）を含む無水エタノールを加え10mlにし
た後、マグネツクスターラーにて室温下30分間攪
拌しエステル化し、この溶液1.0mlをサンプリン
グし、これにｎ−プロピル安息香酸10mg（内部標
準試薬）を含むエタノール溶液４mlを加え下記条
件にて分離定量した。
カラム：Finepack SIL C18（日本分光(株)製）
（4.6mmID×250mm） 移動相：100mMリン酸緩衝液（PH7.0）／メタ
ノール＝40／60（ｖ／ｖ） 流 速：1.0ml／min 検 出：210nm 実施例 １ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン5.0ｇを乾燥ジクロ
ロメタン25mlに懸濁し、塩化水素ガスを通気、攪
拌して、塩酸塩溶液とした。これを０℃迄冷却し
た後、五塩化リン4.5ｇを２〜３分間で添加し、
そのまま５時間攪拌を行なつた。次いで溶媒を減
圧溜去して析出する白色結晶を乾燥エーテル約
100mlにて洗浄後、減圧乾燥を行ない、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩5.8ｇを得た
（純度98％）。
（4.6mmID×250mm） 移動相：100mMリン酸緩衝液（PH7.0）／メタ
ノール＝40／60（ｖ／ｖ） 流 速：1.0ml／min 検 出：210nm 実施例 １ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン5.0ｇを乾燥ジクロ
ロメタン25mlに懸濁し、塩化水素ガスを通気、攪
拌して、塩酸塩溶液とした。これを０℃迄冷却し
た後、五塩化リン4.5ｇを２〜３分間で添加し、
そのまま５時間攪拌を行なつた。次いで溶媒を減
圧溜去して析出する白色結晶を乾燥エーテル約
100mlにて洗浄後、減圧乾燥を行ない、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩5.8ｇを得た
（純度98％）。
IR（cm-1）2950，1745，1538，1210
1H NMR（CDCl3，δ）7.1〜7.3（ｓ，5H）、3.8
〜4.6（ｍ，4H）、2.65〜3.0（ｍ，2H）、2.3
〜2.65（ｍ，2H）、1.9（ｄ，3H）、1.3（ｔ，
3H） 〔α〕25 D＝＋40.0（Ｃ＝１，CH2Cl2） mp 83〜85℃（分解） 実施例 ２ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン塩酸塩7.0ｇを乾燥
ジクロロメタン25mlに溶解し、５〜10℃に冷却し
た後、五塩化リン5.5ｇを２〜３分間で添加した。
添加終了後、５〜10℃にて約３時間攪拌した。次
いで実施例１と同様に処理を行ない、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩7.3ｇを得た
（純度95.0％）。
〜4.6（ｍ，4H）、2.65〜3.0（ｍ，2H）、2.3
〜2.65（ｍ，2H）、1.9（ｄ，3H）、1.3（ｔ，
3H） 〔α〕25 D＝＋40.0（Ｃ＝１，CH2Cl2） mp 83〜85℃（分解） 実施例 ２ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン塩酸塩7.0ｇを乾燥
ジクロロメタン25mlに溶解し、５〜10℃に冷却し
た後、五塩化リン5.5ｇを２〜３分間で添加した。
添加終了後、５〜10℃にて約３時間攪拌した。次
いで実施例１と同様に処理を行ない、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩7.3ｇを得た
（純度95.0％）。
実施例 ３
Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン4.5ｇを乾燥ジクロ
ロメタン25mlに懸濁し、三塩化リン1.5mlを加え
た後、０〜５℃にて塩化水素ガスを通気、攪拌し
て塩酸塩溶液とした。これに、０〜５℃を保ちな
がら塩素ガス1.4ｇを２時間かけて通気した後、
さらに３時間攪拌した。次いで実施例１と同様に
処理を行ない、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロ
リド塩酸塩5.2ｇを得た（純度94％）。
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニン4.5ｇを乾燥ジクロ
ロメタン25mlに懸濁し、三塩化リン1.5mlを加え
た後、０〜５℃にて塩化水素ガスを通気、攪拌し
て塩酸塩溶液とした。これに、０〜５℃を保ちな
がら塩素ガス1.4ｇを２時間かけて通気した後、
さらに３時間攪拌した。次いで実施例１と同様に
処理を行ない、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロ
リド塩酸塩5.2ｇを得た（純度94％）。
参考例 １
Ｌ−プロリンナトリウム塩1.78ｇを含む乾燥エ
タノール溶液80mlにトリエチルアミン3.63mlを加
え、−40℃に冷却した後、これにＮ−〔（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニルクロリド塩酸塩4.43ｇ（純度98％）を含
む乾燥ジクロロメタン懸濁液30mlを攪拌下約６分
間で連続添加し、さらに１時間、同温度にて攪拌
を行なつた。反応後、高速液体クロマトグラフイ
ーによる分離定量によりＮ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン4.56ｇの生成を認めた。この
反応液にイオン交換水100mlを加え、減圧濃縮に
より有機溶媒を除去した後、6N塩酸にてPH4.2に
調整した。これに食塩を加え酢エチにて抽出を行
ない、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸ナトリウムにて脱水し、溶媒を減圧溜去して
オイル状物質5.0ｇを得た。これに、アセトニト
リル13mlを加えて加温溶解し、マレイン酸1.39ｇ
にアセトニトリル13mlを加えて加温溶解した。溶
液に加え、自然放冷し室温にて種晶を加えるとＮ
−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレ
イン酸塩の白色結晶が速かに生成した。氷冷後、
結晶を別し、アセトニトリル、エーテルにて洗
浄し、白色結晶4.52ｇを得た。
タノール溶液80mlにトリエチルアミン3.63mlを加
え、−40℃に冷却した後、これにＮ−〔（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニルクロリド塩酸塩4.43ｇ（純度98％）を含
む乾燥ジクロロメタン懸濁液30mlを攪拌下約６分
間で連続添加し、さらに１時間、同温度にて攪拌
を行なつた。反応後、高速液体クロマトグラフイ
ーによる分離定量によりＮ−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン4.56ｇの生成を認めた。この
反応液にイオン交換水100mlを加え、減圧濃縮に
より有機溶媒を除去した後、6N塩酸にてPH4.2に
調整した。これに食塩を加え酢エチにて抽出を行
ない、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸ナトリウムにて脱水し、溶媒を減圧溜去して
オイル状物質5.0ｇを得た。これに、アセトニト
リル13mlを加えて加温溶解し、マレイン酸1.39ｇ
にアセトニトリル13mlを加えて加温溶解した。溶
液に加え、自然放冷し室温にて種晶を加えるとＮ
−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレ
イン酸塩の白色結晶が速かに生成した。氷冷後、
結晶を別し、アセトニトリル、エーテルにて洗
浄し、白色結晶4.52ｇを得た。
mp 144.5〜145℃
〔α〕25 D＝−42.8（Ｃ＝１、メタノール）
1H−NMR（D2O，δ） 1.30（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz）、1.50〜1.70（ｍ，3H）、1.75〜2.17（ｍ，
3H）、2.17〜2.53（ｍ，3H）、3.38〜3.72
（ｍ，2H）、3.77〜4.07（ｍ，1H）、4.07〜
4.55（ｍ，4H）、6.29（ｓ，2H）、7.12〜7.40
（ｍ，5H） IR（cm-1）：3220，2977，1745，1725，1640，
1570，1450，1380，1238，1190，1000，
878，700（KBr disk）
Hz）、1.50〜1.70（ｍ，3H）、1.75〜2.17（ｍ，
3H）、2.17〜2.53（ｍ，3H）、3.38〜3.72
（ｍ，2H）、3.77〜4.07（ｍ，1H）、4.07〜
4.55（ｍ，4H）、6.29（ｓ，2H）、7.12〜7.40
（ｍ，5H） IR（cm-1）：3220，2977，1745，1725，1640，
1570，1450，1380，1238，1190，1000，
878，700（KBr disk）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩。 ２ 式（）の無機酸塩が塩酸塩である特許請求
の範囲第１項記載のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル
クロリド無機酸塩。 ３ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩を不
活性有機溶媒中にて五塩化リンと反応せしめるこ
とを特徴とする、式（） で表わされるＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニルクロリ
ド無機酸塩の製造法。 ４ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニンの無機酸塩が塩
酸塩である特許請求の範囲第３項記載の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188242A JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
| CA000516506A CA1261344A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-21 | Inorganic acid salt of n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-l-alanylchloride and process for preparing the same |
| IE224686A IE59257B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-21 | Inorganic acid salt of n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-l-alanylchloride and process for preparing the same |
| EP86111689A EP0219651B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Inorganic acid salt of N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanylchloride and process for preparing the same |
| DE8686111689T DE3675328D1 (de) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Anorganisches saures salz von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanylchlorid und verfahren zu seiner herstellung. |
| US06/900,050 US4760162A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Inorganic acid salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylchloride and process for preparing the same |
| ES8601352A ES2000879A6 (es) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Un procedimiento para preparar una sal de acido inorganico de cloruro de n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanilo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188242A JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248655A JPS6248655A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0333149B2 true JPH0333149B2 (ja) | 1991-05-16 |
Family
ID=16220273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60188242A Granted JPS6248655A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760162A (ja) |
| EP (1) | EP0219651B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6248655A (ja) |
| CA (1) | CA1261344A (ja) |
| DE (1) | DE3675328D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000879A6 (ja) |
| IE (1) | IE59257B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6300362B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| WO2009062999A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Improved ramipril synthesis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2126180A (en) * | 1929-01-16 | 1938-08-09 | Parke Davis & Co | Ureido n-diaryl dicarboxylic acid halides |
| US2099781A (en) * | 1933-10-27 | 1937-11-23 | Du Pont | Halogenation process and product |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE3065012D1 (en) * | 1979-04-25 | 1983-11-03 | Biochemie Gmbh | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides |
| EP0093805B1 (en) * | 1981-02-17 | 1987-05-13 | Warner-Lambert Company | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4556652A (en) * | 1984-03-02 | 1985-12-03 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive spiro-amidoamino compounds |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1985
- 1985-08-27 JP JP60188242A patent/JPS6248655A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-21 IE IE224686A patent/IE59257B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-21 CA CA000516506A patent/CA1261344A/en not_active Expired
- 1986-08-23 DE DE8686111689T patent/DE3675328D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-23 EP EP86111689A patent/EP0219651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 US US06/900,050 patent/US4760162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-26 ES ES8601352A patent/ES2000879A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0219651B1 (en) | 1990-10-31 |
| EP0219651A1 (en) | 1987-04-29 |
| CA1261344A (en) | 1989-09-26 |
| IE862246L (en) | 1987-02-27 |
| IE59257B1 (en) | 1994-01-26 |
| JPS6248655A (ja) | 1987-03-03 |
| ES2000879A6 (es) | 1988-03-16 |
| DE3675328D1 (de) | 1990-12-06 |
| US4760162A (en) | 1988-07-26 |
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