JPH0334902B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規な飼料添加物およびその製造方
法に関する。本発明は、さらに、動物の生体から
の、肝臓で代謝される動物薬的に活性なまたは他
の活性な成分の排泄を促進する方法に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 動物の体重増加を増やす多数の動物薬製剤およ
び製品は、生体からのその遅い排泄により、限定
的にのみ用い得るに過ぎないということがよく知
られている。例えば、カルバドツクス
（Carbadcx）〔活性成分：３−（２−キノキサリニ
ルメチレン）−カルバジン酸（carbazic acid）メ
チルエステルＮ，N′−ジオキシド〕は、豚の赤
痢およびイー・コリ（E.coli）感染の治療および
予防に極めて有力であることがわかつた。さら
に、この化合物は、飼料添加物として投与した場
合に、動物の体重増加を増すために用いる最も有
効な薬剤の１つである。しかしながら、その適用
は、衛生当局がその使用を動物の体重約40Kg（豚
の場合には約90〜100日）までに限つて許してい
るという事実によつて強く限定されている。この
限定の理由は、この活性物質が極めて遅い速度で
動物から排泄されるために、この物質の適用をよ
り多い体重まで許すとこの物質で豚肉が汚染され
るということにある。飼料添加物として種々の抗
生物質および他の活性物質を用いた場合にも同様
な問題に直面するはずである。 さらに、種々の中毒は、畜産における厳しい問
題であり、現状に大きな損失を引き起こすもので
ある。動物の生体内に偶然にはいり込んだ有毒物
質によつて引き起こされた損傷は、その物質の迅
速な排泄を促進することによつて最小となり得る
ことは明白である。 本発明の目的は、上記問題を除去または減少し
得る製剤および方法を提供することにある。 問題点を解決するための手段 多数の種々の活性物質を用いて行なつた実験に
より、本発明者らは、予期せぬことに、所定の
１，１−置換プロパノール誘導体が上記した目的
にすぐれて適していること、すなわち、その誘導
体が、通常は長い待ち時間を有する異物の排泄の
促進に首尾よく使用し得るものであることを見い
出した。本発明者らは、実験的に、前記１，１−
置換プロパノール誘導体が、肝臓の多基質モノオ
キシターゼ酵素系の活性を誘導することによつて
汚染性の化学物質の排泄を助け、その際同時に任
意の望ましくない副作用を欠いていることを示し
た。 従つて本発明は、次の式（）： （式中、R₁はトリハロメチル基を表わす）で表
わされる肝臓のミクロソーム系酵素系を誘導する
化合物を常用の飼料担体及び／又は添加剤と共に
含んで成る飼料添加物、並びにその製造方法を提
供するものである。 本発明はさらに、カルバドツクスの供与と同時
に又はその後に前記式（）の化合物を体重１Kg
当り0.1〜200mgの量で常用の担体及び／又は添加
剤と共に動物に供与することを特徴とする、ヒト
以外の動物におけるカルボドツクス及び／又はそ
の代謝産物の排泄促進方法を提供する。 式（）の化合物の好ましい代表例は、フルメ
シノール（flumecinol）〔１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−１−（フエニル）−プロパン−
１−オール〕である。 本発明の飼料添加物は好ましくは式（）の化
合物を0.5〜99重量％含有する。 本発明の飼料添加物は好ましくは、その任意成
分としてさらにカルバドツクス及び／又は抗生物
質を含有する。 本発明の好ましい態様に従つて、フルメシノー
ルまたは別の式（）の酵素誘導物質を体重１Kg
当り30〜60mgの量で飼料添加物と混合する。 本発明に係る飼料添加物は、動物薬的に活性な
成分として親脂性の抗生物質または動物の体重増
加を増すために用いられる物質を含んでいてもよ
い。本発明に係る酵素誘導物質と組み合わせて首
尾よく用いることができる好ましい抗生物質は、
例えば、クロラムフエニコールおよびオキシテト
ラサイクリンを含んでいる。体重増加を増すため
に使用される物質の中で、例えば、カルバドツク
スの排泄はとりわけ促進された。 カルバドツクスまたはクロラムフエニコール
は、通常、飼料添加物の全重量に関して0.001〜
50重量％の量で用いられる。 これに代えて、肝臓で代謝される有毒物質、例
えば、親脂性の異物、塩素化芳香族炭化水素、植
物保護剤、等が入つた後、本発明に係る酵素誘導
化合物を用いて、好ましくは、式（）の化合
物、例えば、フルメシノールを用いて１〜10日間
にわたつて動物を処理することができる。本発明
に係る活性物質から、通常の担体、好ましくは、
ぬかによつて予備混合物を調製し、次いでこれ
を、標準の飼料混合物の補充に通常使用するプレ
ミツクスと混合する。混合および均質化は標準的
な技法によつて実施する。 担体として、ぬかの他に、例えば、澱粉、タル
ク、乾燥酵母および／または藻の粉末を用いるこ
とができる。 フルメシノールは最初にベルギー特許第818801
号明細書に開示された。一方、式（）の他の化
合物は公開されたヨーロツパ特許出願第116787号
および第115205号のそれぞれに記載されている。 本発明に従つて用いた酵素誘導化合物の効用を
以下の試験結果により説明する。 １ 試験動物、実験配列 試験は大規模な豚農場で実施した。この農場
で、25mg／Kgの量のカルバドツクスを混合して
含む豚の飼料を、40Kgの生体重になるまで投与
した。この飼料を用いて飼育した個体群から、
個別に体重をはかることによつて、各々正確に
40Kgの体重を有する27頭の動物を選んだ。選ん
だ動物を、一層の試験に適した場所に柵で囲つ
た。この時点（ゼロ時間）から、カルバドツク
スを除いては前と同じ飼料を動物に与えた。 27頭の動物を以下のように３群に分けた。 第群：12頭の動物（通し番号１〜12） 屠殺：実験開始時（０時間）および１日目、５
日目および15日目にそれぞれ３頭の動物（ポ
ジテイヴ対照群） 第群：９頭の動物（通し番号13〜21） 処理：ゼロ時間における、体重１Kg当り40mgの
フルメシノールのただ１回の投与 屠殺：１日目、５日目および15日目にそれぞれ
３頭の動物（フルメシノールの１回投与処理
した群） 第群：６頭の動物（通し番号22〜27） 処理：ゼロ時間および１日目および２日目にお
ける３日間の、体重１Kg当り40mgのフルメシ
ノールの投与 屠殺：５日目および15日目にそれぞれ３頭の動
物（フルメシノールで３回処理した群） フルメシノールは19.02％の活性成分を含有
する微小ペレツトとして入手できる。このフル
メシノールのペレツトおよび１％の澱粉水解物
から、１ml当り40mgのフルメシノールを含有す
る懸濁液（体重１Kgに対して用いる量）を調製
する。予め絶食させることなく、正確な実験条
件を保証するために胃チユーブを通して朝８時
に活性化合物を投与した。動物を殺し朝８時〜
11時に試料をとり、その後１時間以内に冷却下
に分析実験室へ試料を運んだ。 ２ 試験のパラメーターおよび方法 キノキサリン−２−カルボン酸（カルバドツ
クスの代謝物質）を、各群からの３頭の動物の
チヨツプ（chop）、肝臓および腎臓組織におい
て決定した。各筋肉および肝臓の試料を、官能
試験（煮沸試験）にも付した。 キノキサリン−２−カルボン酸の量は、本質
的に、USDAケミストリー ラボラトリー
ガイドブツク〔5007 カルバドツクスの決定
（Determination of Carbadox）〕に記載の方
法に従つて決定した： 筋肉、肝臓および腎臓の試料をアルカリ加水
分解した後、その水解物を強酸性にし、キノキ
サリン−２−カルボン酸を酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル抽出物のPHをクエン酸緩衝
液を用いて６に調整した後、混合物をベンゼン
で抽出した。次の工程において、酸を、ｎ−プ
ロパノールと硫酸との混合物を用いてエステル
化してプロピルキノキサリン−２−カルボキシ
レートを得た。後者の化合物の量を、ガスクロ
マトグラフイーによつて（薄層クロマトグラフ
イーによる精製後に）決定した。この煩雑な試
験手順は、常に、既知量（0.2μｇ〜1.0μｇ）の
キノキサリン−２−カルボン酸（標準）を加え
たネガテイヴ対照試料と一緒に実施した。この
試料から回収した活性成分の百分率は、残留す
る活性物質の量を計算する際に考慮に入れた。
このようにして、この方法の誤差を取り除い
た。 他に断らない限り、試験結果はμｇ／Kgで示
す。 ３ 結果 前記した屠殺時におけるキノキサリン−２−
カルボン酸の量は第１表に示す。試験は３頭の
動物について実施し、第１表は個々の動物につ
いて得られた結果を含んでいる。結果はさまざ
まな種類の組織について統計的にも評価した
が、この特定の場合にこれは実際に不要であつ
た。なぜならば、有効な処方により、動物起源
の生成物はカルバドツクスを全く含まず、すな
わち、限界がゼロだからである。従つて、本発
明者らは、動物を屠殺した時の種々の動物群の
組織間の違いを観察するより、動物の組織が全
くカルバドツクスを含まなくなる時を決定する
方が重要であると考えた。 第２表には、筋肉組織、さらにとりわけ、も
も肉（ham）および胸郭の最長筋において決定
した平均値を示す。ポジテイヴ対照群におい
て、キノキサリン−２−カルボン酸の量の初期
の速い減少は次第にその速度を落とし、カルバ
ドツクス投与終了の15日後でさえも前記化合物
は有意量で筋肉組織に存在していることがわか
る。試験結果は、残留濃度は常にもも肉の筋肉
よりチヨツプの方が高いことを示している。 フルメシノール処理により、筋肉組織からの
キノキサリン−２−カルボン酸の排泄が有意に
促進される。カルバドツクス投与終了後５日目
にはすでに、フルメシノールで処理したいずれ
の動物にも残留するキノキサリン−２−カルボ
ン酸は検出し得なかつた。残留するカルバドツ
クスは、フルメシノールを１回投与した第群
にだけ処理の24時間後に見い出されたが、検出
量は、同じ時に屠殺した対照動物のものより有
意に低かつた。 第３表には、肝臓に関する結果を示す。肝臓
は異物代謝の中心器官であるので、肝臓に残留
するカルバドツクス代謝産物の量は筋肉組織の
場合より１桁多いことが理解できよう。対照群
における初期の多量が、その後にはカルバドツ
クスを動物に与えなかつたという事実にもかか
わらず、１日目にさらに増えたということは注
目に値することである。この増加は、考える
に、他の組織から肝臓への残留物の移送の結果
であり、この追加量が肝臓で形成された代謝産
物濃度に加わるためであろう。５日目まで、肝
臓中の残留物の量は実質的に減少するが、この
時点から排泄は本質的にその速度を落とし、15
日目でさえ筋肉中の初期濃度と同じレベルが測
定される。 体重１Kg当り40mgのフルメシノールの１回投
与により、各測定時点で、キノキサリン−２−
カルボン酸の量は有意に減少するが、この残留
化合物は15日目でさえも検出することができ
る。 フルメシノールによる３回の連続処理の後、
残留代謝産物は５日目にのみ確認することがで
きるが、この時点でさえ、その量は、対照動物
よりまたはフルメシノールの１回投与によつて
処理した群より実質的に少量である。 第４表に示した結果は、対照群において、キ
ノキサリン−２−カルボン酸がカルバドツクス
投与終了の後15日目にさえ腎臓で検出されるこ
とを示している。同時点で、フルメシノールの
１回投与を受けた動物において残留物は検出さ
れなかつたが、15日目に肝臓で残留代謝産物の
存在を検出することができる。１日目および５
日目に測定した値は対照群で得られた値と本質
的に同じであつたが、これは少しも意外なこと
ではない。なぜならば、代謝産物の排泄は主と
して腎臓を介して起こるからである。 ３日間連続でフルメシノールを投与した後、
残留物は５日目にも15日目にも検出されなかつ
た。 官能試験（煮沸試験）の結果を第５表に示
す。得られた結果は前記分析的測定の結果とよ
く一致する。 対照群で観察されたにおい、およびフルメシ
ノールで処理した（とりわけ３回の連続処理の
場合の）動物群におけるかかる問題は、不快な
においがカルバドツクスに由来するものであり
フルメシノールに由来するものでないことを示
している。（肝臓の場合には、15日目でさえ不
快なにおいがした。）フルメシノール処理によ
つて、不快なにおいは、フルメシノールを１回
投与で適用した場合には15日目までに、３回の
連続処理の場合には５日目までに取り除くこと
ができ、フルメシノールそれ自体は同様な望ま
しくない効果を生じない。フルメシノールは、
迅速に豚の組織から排泄され、かつ官能試験で
検出され得る望ましくない効果を有していな
い。 ４ 評価 以下の結論を引き出すことができる。 Γ40Kgの生体重に到達するまで、毎日、飼料１
Kg当り25mgの量のカルバドツクスを受けた豚
の筋肉、腎臓および肝臓組織は、カルバドツ
クス処理終了後15日目に有意量のキノキサリ
ン−２−カルボン酸を含んでいた。 Γ体重１Kg当り40mgのフルメシノールの１回投
与によつて処理した動物において、筋肉およ
び腎臓は、それぞれ５日目および15日目まで
に残留物を含まないようになつた。肝臓で
は、15日目でもなお残留代謝産物を検出する
ことができた。 Γ１日について、体重１Kg当り40mgの量のフル
メシノールを用いて連続３日間にわたり処理
した動物の筋肉組織および腎臓は、５日目に
は残留物を含んでいなかつたが、肝臓は15日
目に残留物不含となつた。 Γフルメシノール処理により、カルバドツクス
投与によつて組織に生じた不快なにおいが取
り除かれる。 前記の結果から、多基質モノオキシゲナーゼ酵
素系の特異的誘導物質であるフルメシノールは、
カルバドツクスの排泄促進に、すなわち、他の場
合には、動物の肉およびその肉から製造される製
品を消費し得るまでの長い待機期間の短縮に適し
ている。 実施例 本発明に係る飼料添加物の製造を以下の限定的
でない例によつて説明する。 例 １ 10Kgのフルメシノールを100Kgのぬかと混合し、
この混合物を適当なミキサーで均質化した。この
プレミツクスをプラスチツク製の大形袋に保存し
た。 例 ２ 19％の活性成分を含有するフルメシノールの微
小ペレツト２Kgをペレツト製造装置によつて製造
した。得られたペレツトから、１ml当り40mgの活
性成分を含有する懸濁液を１％の澱粉水解物を用
いて製造した。 例 ３ 100Kgの．標準子豚用プレミツクス〔製造
業者：フイラキシア（Phylaxia）、ブタペスト
在〕に、カルバドツクス25Kgおよび実施例１に従
つて製造したプレミツクス５Kgを補充した。 プレミツクスは下記の成分を含んでいてもよ
い：ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、D₃、Ｅ、
ＫおよびＢ）、パントテン酸エステル、ナイアシ
ン、塩化コリン、無機塩；マンガン塩、鉄塩、亜
鉛塩、銅塩、カルシウム塩、抗生物質および他の
抗微生物剤、アミノ酸、抗酸化剤。 例 ４ 下記の化合物を活性成分として用いたという相
違点を除いては、本質的に例１に記載した方法に
従つた。 １−（４−フルオロフエニル）−１−（２−ベン
ジルオキシフエニル）−プロパン−１−オール、 １−（２，５−ジメチルフエニル）−１−（２−
ベンジルオキシフエニル）−プロパン−１−オー
ル、 １−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−／４−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フエ
ニル／−プロパン−１−オール、 １−（３−クロロフエニル）−１−／２−（ジエ
チルカルバモイルメトキシ）−フエニル／−プロ
パン−１−オール、 １−（３−クロロフエニル）−１−／２−（エト
キシカルボニルメトキシ）−フエニル／−プロパ
ン−１−オール、 １−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−／４−（２−ピペリジン−１−イル）−エトキシ
フエニル／−プロパン−１−オール、 １−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−／４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フエニ
ル／−プロパン−１−オール、 １−（２−メトキシフエニル）−１−／４−（２
−ピロリジン−１−イル）−エトキシフエニル／
−プロパン−１−オール、 １−（４−フルオロフエニル）−１−／４−（２
−ピペリジン−１−イル）−エトキシフエニル／
−プロパン−１−オール。

【表】

【表】 ｓ
CV％：％の変動係数(

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）： （式中、R₁はトリハロメチル基を表わす）で表
   わされる肝臓のミクロソーム系酵素系を誘導する
   化合物を常用の飼料担体及び／又は添加剤と共に
   含んで成る飼料添加物。 ２ 肝臓のミクロソーム系酵素を誘導する前記化
   合物を0.5〜99重量％含有する、特許請求の範囲
   第１項に記載の飼料添加物。 ３ 肝臓のミクロソーム系酵素を誘導する前記化
   合物が１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
   １−（フエニル）−プロパン−１−オールである、
   特許請求の範囲第１項に記載の飼料添加物。 ４ 次の式（）： （式中、R₁はトリハロメチル基を表わす）で表
   わされる肝臓のミクロソーム系酵素系を誘導する
   化合物を常用の飼料担体及び／又は添加剤と混合
   することを特徴とする飼料添加物の製造方法。 ５ 肝臓のミクロソーム系酵素を誘導する前記化
   合物を0.5〜99重量％使用する、特許請求の範囲
   第４項に記載の飼料添加物の製造方法。 ６ 肝臓のミクロソーム系酵素を誘導する前記化
   合物が１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
   １−（フエニル）−プロパン−１−オールである、
   特許請求の範囲第４項に記載の飼料添加物の製造
   方法。 ７ カルバドツクスの供与と同時に又はその後
   に、次の式（）： （式中、R₁はトリハロメチル基を表わす）で表
   わされる肝臓のミクロソーム系酵素系を誘導する
   化合物を体重１Kg当り0.1〜200mgの量で常用の担
   体及び／又は添加剤と共に動物に供与することを
   特徴とする、ヒト以外の動物におけるカルボドツ
   クス及び／又はその代謝産物の排泄促進方法。 ８ 肝臓のミクロソーム系酵素を誘導する前記化
   合物が１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
   １−（フエニル）−プロパン−１−オールである、
   特許請求の範囲第７項に記載の方法。