JPH0334934A - 眼病治療におけるスタチン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、緑内障および糖尿病性網膜症のような駅病
の治療におけるスタチン（５ｔａｔｉｎ）誘導体の使用
に関する。

緑内障は、他の症状の中でも、ゆっくりとしたもしくは
急速な眼内圧力の上昇に特徴付けられる眼病である。緑
内障は視神経繊維の破壊につながり、失明という結果を
もたらすことがあり得る。

緑内障の主な治療の一つは、眼［々圧力を減少させるこ
とである。現在知られている緑内障治療の医薬は、使用
か困難である。例えば、ピロカルピンは局所的な副作用
を有し、一方、エピネフリンまたはアドレナリン作働性
β−ブロッカー（チモロール）のような有効成分は、心
臓血管疾患を患っているが、もしくはこれらの薬剤の一
般的な心臓血管作用に耐えることができない患者に対し
ては使用することが困難である。

特許出１’ｌＲＷｏ　８７１０２５８１には、過度の眼
内圧力の減少および制御を目的とする医薬の調製のため
のレニン阻害剤か記述されている。

別の眼病である糖尿病性網膜症は、一般に、約１５年糖
尿病を患った後に観察される。それは、眼底に小動脈瘤
の形で現われ、視力を低下させる血管増殖を招くことが
ある。

現時点では、糖尿病性網膜症に対抗する治療法はほとん
ど存在しない。言及すべき例は、ヘビ毒の酵素分画との
ヘパリンの使用である。

真正糖尿病を患っている患者においては、血漿タンパク
レベルの増加を見出すことが可能である（　ＪＪ、１ｕ
ｅｓｔｓｃｈｅｒら、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、Ｍ
ｅｄ、、１９８５．３１２　（２２）　、１４１２−１
４１７　）。

この発明は、眼病治療、特には眼内圧力の制御および高
眼内圧力、緑内障および糖尿病性網膜症の治療を目的と
する医薬の調製への、著しく活性なレニン阻害剤の使用
に関する。

その使用がこの発明の主題を形成する、著しく活性なレ
ニン阻害化合物が、特許出願ＥＰ　２１１７４４に記載
されている。その化合物は、下記式で表わされるＮ−（
３−ピリジルプロピオニル）フェニルアラニルヒスチジ
ル（シクロヘキシル）スタチルＮ−（１，３−ジヒドロ
キン−２−メチルプロピル）イソロイシンアミドである
。

Ｃ１１□０１１ （ここで、Ｐｈｅは（Ｌ）−フェニルアラニン残基、）
１　ｊ　ｓは（Ｌ）−ヒスチジン残基、Ｉｌｅは（Ｌ）
−イソロイシン残基、および（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）
Ｓｔａはシクロヘキシルスタチン残基、すなわち、（３
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒ
ドロキシペンタン残基である） この化合物（１）のｐＨ７，４でのヒト血漿レニンの阻
害活性を、特許出願ＥＰ　２１１７４４に記載の方法に
従って測定した。化合物（Ｉ）の５０％阻害濃度（Ｉ　
Ｃｓｏ）は１０−１２Ｍである。

特許出願Ｗｏ　８７１０２５８１には、レニン阻害剤と
してそのように高い活性を有する化合物は記載されてい
ない。

緑内障の治療のために、この発明はさらに、他の有効成
分と組合せての化合物（１）の使用に関する。化合物（
１）と組合せて使用される有効成分は、それ自体眼内圧
力の低下に有用であるアドレナリン作働性β−ブロッカ
ー　または眼内圧力を上昇させる副作用を有する抗炎症
剤、特にステロイド系抗炎症剤もしくはコルチコステロ
イド、のいずれかであり得る。

この発明は、さらに、化合物（１）を含有し、ステロイ
ド系抗炎症剤を用いた治療に伴って上昇した眼内圧力の
治療を目的とする医薬組成物に関する。

この発明による医薬組成物は、溶酸、懸濁液もしくは軟
膏のような眼の局所投与に適した眼科用医薬組成物の形
態、または経口、注ＩＡｔ、経皮もしくは吸入による組
織的な投与に適した医薬組成物の形態のいずれかで投与
される。

この発明は、さらに、一方に局所眼科用（ｔｏｐｉｃａ
ｌ　ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）賦形剤中の化合物（Ｉ）、
および他方に緑内障治療のための局所眼科用賦形剤中の
抗炎症剤を含む組合せに関する。

この発明による処方には、ｏ、ｏｏｏｏｏｔないし　１
重量％、特には０．００ＱＯ１ないし０．１重量％の化
合物（１）を含むことができる。各投与単位には、ｌｎ
ｇないし５０ｍｇ、特には５ｎｇないし２５■の化合物
（１）が含まれる。

前出の記述において使用した「高眼内圧力の制御」とい
う表現は、緑内障の診断を可能にする最初の徴候である
高眼内圧力を調節し、低下させ、および緩和することを
意味する。この表現は、また、この発明に従い、化合物
（Ｉ）を使用することによって達成された眼内圧力の低
下が、十分な時間、例えば連続した２回の投与の間持続
することも意味する。

緑内障の活魚の場合、化合物（Ｉ）は、眼内圧力の減少
を目的とする有効成分のみとしての、またはアドレナリ
ン作働性β−ブロッカー１例えばマレイン酸塩の形態に
あるチモロールのような眼内圧力の低下を目的とし、異
なる機構によって作用する他の有効成分と組合せた医薬
組成物に用いることができる。眼内圧力の低下へのβ−
ブロッカーの利用は公知である。このため、チモロール
が、０．２５■／　ｌｏｏｍρもしくは０　、５０　ｍ
ｇ　／　１．００−の溶液を１日当り工ないし２滴の割
合で使用する緑内障の局所的な治療に処方される。しか
しながら、この製品は、その心臓血管系に対する活性お
よび副作用のために、注意深く使用しなければならない
ことが知られている。

この発明の一つの特徴によると、マレイン酸チモロール
のようなβ〜ブロッカーとの化合物（Ｉ）の使用は、通
常のβ−ブロッカー投与量の減少と同時に眼内圧力の同
等の低下が観察されることとを可能にすることが明らか
である。これにより、β−ブロッカーによる好ましくな
い効果を最小にすることが可能になるであろう。

そのような組合せ治療を行なうために、β−ブロッカー
と化合物（１）とは、好ましくは、製剤中に含有される
眼科用組成物の形態で一緒に投与される。その単位投与
形態には、好ましくは、５ｕｇないし１２５ｕｇのアド
レナリン作働性β−ブロッカーおよび５ｎｇないし０．
１■の化合物（Ｉ）が含有される。

各有効成分の量は、疾患の重さおよび患者個々の応答に
よって変えることができる。

眼内圧力の減少を可能にする組成物中の各有効成分の濃
度は変更可能であり、それより下では組成物が不活性で
あるという下限を有する。この下限は、有効投与量の約
５％であり、患者の年齢および身長、疾患の重さ、およ
び使用されるβブロッカ−の能力に依存する。

眼への、または組織的なステロイド系抗炎症剤の使用に
関連する眼内圧力の上昇は、化合物（１）の投与によっ
て減少させることができる。ステロイド系抗炎症剤には
、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、フルニソリド、ベク
ロメタゾン、アルクロメタシン、クロロコルトロン、ジ
フロラゾン、アルジノリド、フルオシノニド、フルオシ
ノロン、デソキシメタゾン、メトリシン、パラメタシン
、９．２１−ジクロロ−１７−（フラン−２−イルカル
ボニル）オキシ刊１−ヒドロキシー１６−メチル−α−
プレグナ−１，４−ジオン−３，２０−ジオン、フルオ
ロメトロン、およびそれらの製剤学的に許容し得る塩お
よびエステルか含まれる。

眼内圧力の上昇は、これらの薬剤のいかなる投与形式で
も引き続いて起こり得る。投与形式には、組織的投与（
一般に経口）、または局所注射、例えば徐放形態での注
射、および特に局所もしくはガラス体内眼内注射がある
。化合物（１）は、ステロイドの抗炎症活性を妨げるこ
となく、高い眼内圧力を低下させるためにステロイド処
置の後に投与することができ、また、眼内圧力を上昇さ
せるステロイドの効果を抑制するためにステロイドと一
緒に投与することもできる。

この発明によると、投与形態のどのような組合せも、抗
炎症ステロイドおよび化合物（１）の組合せの投与に用
いることができる。すなわち、両方の薬剤が経口用形態
にあるもの、もしくは両方が局所用形態にあるもの、も
しくは一方が経口用形態にあり他方が局所用形態にある
もの、もしくはステロイドが局所注射用の形態にあり化
合物（１）が局所用形態にあるものを用いることができ
、好ましい組合せはステロイドおよび化合物０ （１）の両方を含有する局所眼科用組成物である。

組織的投与もしくは点眼（ｏｐｈｉｈａｌｍｉｃ　ａｄ
ｌ′１ｉｎｊｓｔｒａｔｉｏｎ　）によるステロイド系
抗炎症剤の使用に関連した高眼内圧力を減少および制御
する方法にも、この薬剤および化合物（Ｉ）の分離投与
が含まれる。この発明が、２つの分離単位、ずなわし、
化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物およびステロイドを
含有する医薬組成物を具備するキットに関するのも、こ
のためである。好ましくは、そのようなキットは化合物
（Ｉ）の局所眼科用組成物とステロイドの医薬組成物を
具備している。特に好ましくは、このキットは２つの局
所眼科用組成物を具備し、一方は化合物（Ｉ）を含有し
、他方はステロイドを含有する。この提示の特別な利点
は、１日に１ないし２回投与可能な化合物（１）を基礎
とする組成物と、より頻繁に、例えば毎時間投与するこ
とが可能なステロイド系組成物とを提供することにある
。

この発明によると、局所用製剤（ｔｏｐｉｃａｌ　ｆｏ
ｒｍｕｌａｔｉｏｎ　）は、同じ組成物中もしくは別々
に投ち１ される形態のいずれかで、異なる量の有効成分を含有す
ることができる。

化合物（Ｉ）は、薬剤の０．０００００１ないし約１重
患％、特に好ましくは０．００００１ないし０１重量％
に相当する。生伍投与形態には、１０ｇないし５０■、
好ましくは、５ｎｇないし２５ｍｇが含有される。

個々の場合において、投与される量と投与の回数とは、
選択したステロイドの能力、治療しようとする眼病の重
さ、および患者の応答に依存する。

ステロイドは、薬剤の０．０５ないし約１．５重量％に
相当する。眼に適用される単位投与形態には、２０ない
しＧＯＯｕｇか含まれている。個々の場合において、投
与しようとする量と投与の回数とは選択したステロイド
の能力、疾患の重さ、および患者の応答に依存する。

この発明の他の特徴によると、２種類の有効成分、すな
わち化合物（１）およびステロイドは同時に投与される
ものであり、その好ましい濃度で同一製剤中に含まれる
。ステロイドが点眼の他に組織的または局所的に投与さ
れる場合には、上述２ の、および当業者に公知の基準に従って投与量を変更す
ることができる。溶液および懸＠　ｌｆｌに関しては、
医薬組成物の１滴の体積も考慮する必要がある。

この発明による医薬組成物の眼内圧力降下効果は、例え
ばＡ　ｒ　ｃ　ｈ　、　Ｏｐ　Ｉ＋　ｔ　ｈ　ａ　ｌ　
、、１９６９．８２．３８１−３８４またはＪ、０ｃｕ
１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８５．１　（２）　、
１Ｇ＋１６８に記載されているように大量の水を経口段
ちする試験で、動物、例えばつ→ノ゛ギについて決定す
ることができる。

このように、この特許出願に記載されている化合物（Ｉ
）の眼内圧力に対する効果が、ウサギにおいて研究され
た。５％グルコース溶ｉ＆の静脈内注射によって眼内圧
力か上昇した後の、眼科用ロンヨンの形態にあるこの化
合物の投与は、眼内圧力を速やかにその正常値に戻すこ
とを可能にする。

適切な製剤を調製するために、この医薬組成物は、局所
点眼用または一般的な投与用の適当な担体と混合するこ
とができる。点眼に適した製剤用３ 担体としては、水、水と低級アルカノール類、植物面も
しくは鉱物油のような水な相性溶媒との混合物を挙げる
ことができる。この混合物は、ヒドロキシエチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース
、ポリビニルピロリドンおよび眼科用に適した他の非毒
性水溶性ポリマを０．５ないし　５重量％含有する。上
記非毒性水溶性ポリマーには、例えば、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのアルカリ金属誘導体のよ
うなセルロース誘導体、ポリアクリル酸塩およびエチル
アクリレートのようなアクリレート、ポリアクリルアミ
ド、ゼラチン、アルギネー１・、ペクチン、トラガカン
トゴム、カラヤゴム、牛サンタンガム、カラケナン、寒
天およびアラビアゴムのような天然生成物、デンプン酢
酸塩、ヒドロキシエチル化デンプンエーテルおよびヒド
ロキシプロピル化デンプンのようなデンプン誘導体、お
よびポリビニルアルコール、ポリビニ４ ルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレ
ンオキシド、中性カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）また
はこれらのポリマーの混合物のような他の合成誘導体か
ある。この医薬調製品は、非毒性の補助剤を含むことも
できる。非毒性補助剤には、例えば、乳化剤、防腐剤、
加湿剤、きめ改質剤（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔ
　）および他の物質、例えば、ポリエチレングリコール
２００．３００．４００および６００、カルボワックス
１０００．１５００．４０００．６０００および１、Ｏ
，０ＯＯ１四級アンモニウム化合物、低温で攻撃性をＧ
することなく殺菌特性を示すことか知られているフェニ
ル水銀塩、チメロザール、プロピルパラヘン、ベンジル
アルコール、フェニルエタノルのような抗菌生成物、ア
ルカリ金属の塩化物、ホウ酸塩、酢酸塩もしくはグルコ
ン酸塩緩衝剤のような等張剤（１ｓｏｔｏｎｉｃ　ａｇ
ｅｎｔ）　、メタ重亜硫酸すトリウム、ブチルヒドロキ
シアニソール、ブチルヒドロキントルエンもしくは類似
の試薬のような酸化防止剤、モノラウリン酸ソルビタン
、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリエチレンモノ
５ パルミチン酸ソルビタン、ジオクチルスルホスフシネ−
１・、モノチオグリセロール、エチレンジアミン四酢酸
等の通常使用されている他の試薬がある。

さらにまた、例えばリン酸緩衝液、ホウ酸等張肢、アル
カリ金属塩化物の等張ｌ＆もしくはトリスのような許容
し得る眼科用賦形剤を使用することができる。

この医薬調製品は、粒子が水溶性もしくは非水溶性のポ
リマーである懸濁波であってもよい。そのような懸濁液
には、ミクロ粒子もしくはナノ粒子のような微小体が含
まれていてもよい。

この発明による組成物は、化合物（１）の他に、さらに
治療薬剤を含んでいてもよい。したがって、抗菌剤、麻
酔剤、もしくは他の薬剤が存在し得る。

以下の実施例はこの発明を説明するものであるが、これ
に限定されるものではない。

６ 実施例１ 局所用溶液 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　１ｍｇ塩化すトリウム
　　　　　　　９＋＋＋ｇ蒸留水（十分量）　　　　　
　１− ＬＮ　ＮａＯＨ（十分量）　　　　　　ｐＨ＝５．５溶
ｌ夜のこれらの威力を通常の条件下で混合し、点眼７夜
を得る。

実施例２ 局所用溶液 化合物（１）１■ マレイン酸チモロール　　　　５１Ｔ１ｇ塩化ヘンサル
コニウム　　　Ｏ、１，ｍｇ塩化ナトルウム　　　　　
　９■ 蒸留水（十分Ｍ）１− ＩＮ　Ｎａ０１１　　（十分子ｆｉ）　　　　　　ｐＨ
＝５．５溶液のこれらの威力を通常の条件下で混合し、
点眼液を得る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）眼病治療のための医薬の調製への、Ｎ−（３−ピ
   リジルプロピオニル）フェニルアラニルヒスチジル（シ
   クロヘキシル）スタチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ
   −２−メチルプロピル）イソロイシンアミドの使用。
2. （２）前記化合物が、局所的に使用し得る眼科用賦形剤
   と組合せて使用される請求項１記載の使用。
3. （３）前記化合物が、組織的に投与し得る賦形剤と組合
   せて使用される請求項１記載の使用。
4. （４）アドレナリン作働性β−ブロッカーと組合せて使
   用される請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用
   。
5. （５）前記アドレナリン作働性β−ブロッカーがマレイ
   ン酸チモロールである請求項４記載の使用。
6. （６）ステロイド系抗炎症剤と組合せて使用される請求
   項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
7. （７）局所眼科用形態にある請求項１記載の化合物と、
   製剤学的に許容し得る形態にあるステロイドとを、別々
   に具備するキット。
8. （８）前記ステロイドが局所眼科用形態にある請求項７
   記載のキット。
9. （９）ステロイド系抗炎症剤の使用に関連する高眼内圧
   力の治療に有用な医薬組成物であって、請求項１記載の
   化合物と製剤学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組
   成物。
10. （１０）アドレナリン作働性β−ブロッカー化合物をさ
    らに含有する請求項９記載の医薬組成物。
11. （１１）前記アドレナリン作働性β−ブロッカー化合物
    がマレイン酸チモロールである請求項１０記載の医薬組
    成物。
12. （１２）糖尿病性網膜症に有用な医薬組成物であって、
    請求項１記載の化合物と、製剤学的に許容し得る賦形剤
    を含有する医薬組成物。