JPS6229596A - レニン及び酸プロテア−ゼを抑制する４置換炭素原子を含有するペプチド アミノ−アルコ−ル誘導体、その取得方法及び治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、レニン及び、特に酸グロテアーゼを抑制す
る新規なペプチドに関する。また、その製造及びその治
療への応用にも関する。　−１９７０年ウメデつはスト
レプトマイセスの培養からペンタペプチドを単離した。

その後その構造が確立され、次の式に対応する。

インバレリル−Ｌ−パリルーＬ−パリルースタチルーＬ
−アラニル−スタチン 式中、「スタチン（５ｔａｔｉｎ　”Ｊ　Ｊの名は通常
でないアミノ酸（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルへブタン酸を指す。

−２７″スタチンは酸プロテアーゼを抑制し、特にその
ペプシン、カテグンンＤ及びレニンに対シて活性である
。特に、レニン、腎臓に由来する酵素は、アンゼオテン
シンダンからアンゼオテンシンへの転換におけるアンギ
オテンシノケ゛ンーアンゼオテンシン■−アンゼオテン
シン■の系列に関与する。

強力な血管収縮剤として、アンゼオテンシン■は動脈圧
を調整する役割を果たす。ヒトの動脈高血圧と闘うため
のペプスタチンの使用の可能性が考慮されてきた。然し
一’！ｆｆスタチンは全ての酸グロテアーゼに作用し、
水性媒体に対する低い溶解性及びレニンに対する低い親
和性を有するため、治療への利用は困難であった。被ブ
スタチン爲導体は科学文献に記載されている。例えばペ
プチド鎖を伸長してベグスタチンを可溶化することが試
みられた（　Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、１９８０＋２＋６８７−６９８　）。

この発明によれば、ペプチド鎖の伸長ではなく一２ｆス
タチンに類似のペプチドの各種の位置に親水性基を導入
することによって極めて活性な生成物を得ることが可能
であることが分った。これは、先行技術［Ｍｅｒｋ、米
国特許第４，４７０，９７１号〕が親水性基の存在はレ
ニンに対する抑止活性を低下することを教示していたか
ら、極めて驚くべきことである。

この発明は、レニン及び他の酸グロテアーゼの抑制剤と
して高水準の活性を有するペプチドに関する。

次の略称をこの明細書及び特許請求の範囲において使用
する。

アミノ酸及び保護及び活性化基 これらの略称は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ命名委員会、バイ
オ化学分科会によって示されたものである。最新の報告
（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　＋１９８４＋１
３８．５−７及び９−３７：］がある。

アミノ酸 Ａｂｕ　：アル７アーアミノらく酸 Ａｌａ　：アラニン Ａｇｎ　：アスノ！ラギン Ａｓｐ　：アスノンルギン酸 Ｃｐｇ　ニジクロペンチルグリシン Ｇｌｎ　：グルタミン Ｇｌ）ｒ　：グリ７ン Ｈｌｓ：ヒスチジン １１ｅニイソロイシン Ｌｅｕ　：ロイシン Ｍｅｔ：メチオニン Ｎｌｅ：ノルロイシン Ｎｖａ　：ノルバリン Ｐｈｅ　：フェニルアラニン Ｐｈｇ　：フェニルグリシン Ｓｅｒ　　　：　　セ　リ　／ Ｖａｌ　：バリン （ｔａｕＭｅ）Ｈｉｓ　：　（テレ−メチル）ヒスチ・
シン（Ｐｙｒ　−３）Ａｌａ　：　（ビリシン−３−イ
ル）アラニン（ベンズイミダゾール−２−イル）　Ａｌ
ａ　：これらのアミノ酸はＬ配置のものである。

Ｓｔａ　：スタチン：４−アミノー３−ヒドロキシ−６
−メチルへブタン酸 ＡＨＰＰＡ　：　４−アミノ−３−ヒドロキン−５−フ
ェニルペンタン酸 ＡＣＨＰＡ　：　４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシペンタン酸 特に断わらない限り、Ｓ　ｔ　ａ　、ＡＨＰＰＡ及びＡ
ＣＨＰＡは３８．４８配置である。

保護基及び活性化基 Ａｃニアセチル ＢｏＣ：　ｔａｒｔ、−プトキシカルホニル（Ｂｏａ）
２０　：ビス（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニック）ア
ンハイドライド ＨＯＮＳｕ　：　Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドＯＥｔ
　：エチルエステル ＯＭｅ　：メチルエステル ＯＮｐ　：　ｐ−二トロフェニルエステル０ＮＳｕ　：
　Ｎ−ヒドロキ７サクシンイミドエステルｉＶａ　：イ
ンバレリル ２：ぺ／ノロギシ力ルボニル 次の略称をも用いる。

Ａｃ０Ｅｔ二酢酸エチル ＡｃＯＨ：酢酸 Ｂｏｐ　：ベンジロキシトリス・ゾメチルアミノフォス
フォニクムへキサフルオロフォスフエイトＴＬＣ：薄層
クロマトグラフ ＤＣＣＩ　：ヅシクロへキシルカル？ヅイミドＤＣＨＡ
　ニジシクロヘキシルアミン ＤＣＵ　：ソシクロヘキシル尿素 ＤＩＰＥＡ　：ジイソフロビルエチルアミンＤＭＦ　：
ノメテルフォルムアミド ＤＭＳＯ：ノメチルスル７オキサイド Ｅｔｈｅｒ　（エーテル〕：エチルエーテルＨＯＢｔ　
：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅＯＨ：メタ
ノール ＮＥＭ　：　Ｎ−エチルモルフォリン ＮＭＭ　：　Ｎ−メチルモルフォリン ＲＴ：室温 ＴＦＡ　：　トリフルオロ酢酸 Ｒｅｄｕｃｅｄ　［還元：）Ｓｔａ　：　４−アミノ−
６−メチルへブタン−１，３〜ジオール 配置を定める不斉炭素原子はＣ＊で示す。

この発明による化合物は次の一般式に対応する。

８２Ｒ３ＣＨ２ｈ４ 及び鉱酸又は有機酸又はアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との薬学的受答性塩。

−Ｒ，は次の基から選んだアシル基を表わす。アルキル
カルボニル、アルコキシカルビニル、了り−ルカルデニ
ル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシ
カルボニル、ａｒｍカルボニル、複素環アルキルカルボ
ニル、ここでアルキル基は場合によシ水酸基で置換され
ている、複素環カル７？ニルアルキルカルがニル、ａＳ
Ｓアルケニルカルボニル、及ヒシクロアルキル力ルボニ
ルヲ表ワすか、又はアルキルが遊離のアミノ基又は保護
基をもつアミノ基又はフェニル基で置換されているか又
は置換されていない（低級アルキル）スルフォニル基を
表わすか、又はフェニル核が低級アルキルで置換されて
いるか又は置換されていないフェニルスルフォニル基を
表ｂｆ。

−Ｒ２はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル又はヒＩ
Ｊノルで置換されているか又は置換されていない低級ア
ルキル基を表わすか、又はＲ２はフェニル、ナフチル、
シクロヘキシル、又はピリ・ゾル基を表わす。

−ｎ３ｔ−１ｃ素、低級アルケニル、フェニル、ナフチ
ル、炭素原子数３−６のシクロアルキル、低級アルキル
又はトリフルオロメチルで置換され又は置換されていな
い５員又は６員単環複素環基、又はその代わりに低級ア
ルキルでありて、遊離アミノ基又は保護基をもつアミノ
基で、ジ（低級アルキル）アミン基で、遊離のカルボキ
シル又は低級アルキル又はベンジルでエステル化された
カルボキシルで、遊離のカルバモイル又は１又は２の低
級アルキル又はフェニルで置換されたカルバモイルで、
ヒドロキシル、低級アルコキシ又はベンジロキシ基で、
ビリージルメトキシ基で、（低級アルキル）チオ、（低
級アルキル）スルフィニル又ハ（低級アルキル）スルフ
ォニル基で、水酸基で置換され又は置換されていないフ
ェニル基で、ナフチルで、炭素原子３−６のシクロアル
キルで、低級アルキル又はトリフルオロメチルで置換さ
れ又は置換されていない５員又は６員の単環複素環基で
、低級アルキル又はトリフルオロメチルで置換され又Ｆ
ｉ置換されていナイ２環複素環基で置換され又は置換さ
れていない低級アルキル基を表わす。

−Ｑはイソプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルを
表わし、それぞれ次の基とアミノ酸Ｓｔａ　。

ＡＨＰＰＡ又はＡＣＨＰＡの残基を形成する。

−洲−ＣＨ−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＯ−愈 Ｈ２ −ｘｉｉｉ接結合又はＡｌａ　、　Ｎｖａ　、　Ｖａｔ
　、　Ｌｅｕ　、　Ｎｌｅ　。

１１ｅ　、　Ｐｈｇ　＋　Ａｂｕ　Ｉ又はＣｐｇのよう
なアミノ酸残基である。

−Ｒ４は水素、又はインドリル、ピリジル、イミダオゾ
リル又はフェニル基で置換され又は置換されていない低
級アルキル基を表わす。

−Ｒ５はフェニル、ヒドロキシフェニル又はアミン基で
置換され又は置換されていない炭素原子数３−２０の脂
肪族又は環状炭化水素基を表わし、該炭化水素基は少な
くとも１の水酸基及びＣ−Ｈ結合を有しない少なくとも
１の炭素原子を同時に含む。

この発明による好ましい生産物はＲ５が次のものを表わ
す式（１）を有する。

ａ）基 ＨＲ６０Ｈ 式中、 −ｐはＯ及び５の間の整数を表わし、 −ｑはＯ及び５の間の整数を表わし、 −Ｒ６は水素又は低級アルキル、かつ、−Ｒ，は水素、
水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ピリジル基又はフ
ェニル基で水酸基で置換されているか置換されていない
ものを表わすが、ｑ＝Ｑである場合、Ｒ７が水素とは異
なることを条件とする。あるいは、 ｂ）基 −（ＣＨ２）、−〒−ＣＨ２０Ｈ Ｒ？ 式中、 −ｐは上記の通りであり、 −Ｒ８は低級アルキルを表わし、 −Ｒ，は遊離のアミノ基又は保護基をもつアミン基で置
換され又は置換されていない低級アルキルを表わすか、
又は −　Ｒ８及びＲ，は介入する炭素と共に炭素原子数３−
８のシクロアルキルを形成する。

この発明の化合物は好ましくは基Ｒ，に１−３の水酸基
を含む。

上記式（−Ｉ）の特に好ましい生産物はＲ５が次の基か
ら選ばれた基であるものである。

この明細書において、〔アルキル〕の語は、炭素原子を
１−１０含む飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を表わし
、好ましいアルキル基は次に定義する低級アルキルであ
る。

「低級アルキル」及び「低級アルケニル」の表現は炭素
原子６までを含む飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を指
す。

「低級アルコキシ」及び「（低級アルキル）チオ」の表
現は上に定義した低級アルキル基で置換されたヒドロキ
シル及びチオ基を表わす。

「５員又は６員の単環複素環」の表現はピロリジン、イ
ミダゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ビロー
ル、トリアゾール、オキサゾール、インオキサゾール、
ピリジン、及びチアジアゾールを含む。

「２環複素環」の表現はベンズイミダゾール、ベンゾチ
アゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、又はその
水素化同族体を含む。

「保護基」の表現は例えばＢｏａ，Ｚ又はｉＶａのよう
なペプチド化学で通常用いられる保護基を意味するもの
として理解される。

Ｒ，の定義に用いｌ’アシル基Ｊの表現は脂肪族、脂環
族、芳香族又は複素環カルボン酸の残基な含む。

好ましいアシル基はエステル化カルボン酸の残基、特に
基Ｂｏｃ及び、２、炭素原子数２−６のアルカン酸の残
基、特に基ＩＶａ、シクロへキシルカルデン酸の残基、
フェニル脂肪酸の残基、特にフェニルアセチル、３−フ
ェニルグロピオニル及ヒジペンノルアセテル基、アリー
ルカルボン酸の残基，例えばフェニル核、特にベンゾイ
ル基が置換され又は置換されていないナフトエ酸、ビフ
ェニルカルデン酸及び安息香酸の残基、カルボキシルが
５員又は６員単環複素環、特にビコリノイル、ニコチノ
イル、及びインニコチノイル基に結合したカルボン酸の
残基、及び酢酸、プロピオン酸、らく酸、吉草酸、及び
オメガ位置が上に例示した５員又は６員単環複索環で置
換されたオメガ−ヒドロキシ又はオメガーオギソ誘導体
のようなアルカン酸又はアルケン酸の残基である。

特に、この発明は，式Ｉのペプチドアミノアルコールで
あってＲ２，　Ｒ３，　Ｑ　、　Ｒ４及びＲ５が上に定
義したものであり、Ｒ，が次の基の−であるものに関す
る。

（ＣＨ５）、　ｃ−ｏ−ｃ− ０　　　　　　　３、４．５入はｂ ＯＨＯ 及びｎ＝１．２，３，４又は５ 式中Ｅ　＝−Ｈ又は−ＣＨ，及びｓ＝ｌ＊ｉ３又は４ Ｃ６Ｈ，、−Ｃ− ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−８Ｏ□− ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２”５Ｏ２− ＺＮＨＣＨ２０Ｈ２−５０□− Ａ−８Ｏ−、式中人は低級アルキル Ｃ６Ｈｓ−（ＣＨ２）ｌＬ−ｓｏ□−、式中’　＝Ｏｒ
　１又は２特に、好ましいものは式Ｉのペプチドアミノ
アルコールであってＲ２ｅ　Ｒ３ｖ　Ｑ　＊　Ｒ４及び
Ｒ５が上に定義したものであり、Ｒ１が次の基から選ん
だものである。

一イソバレリル。

−４−（ピリノン−２−イル）−４−オキソブチリル、 −４−（ピリノン−２−イル）−４−ヒドロキシブチリ
ル、 −３−（ピリジン−３−イル）ｆロビオニル、−４−（
ビリノン−３−イル）ブチリル、−二コチノイル、及び 一ベンゾスルフォニル。

特に好ましいものには、Ｒ４＊　Ｒ２＋　Ｒ４ｒ　Ｒ５
及びＱが上に定義したものであす、Ｒ，は残基−ＮＨ−
ＣＨ（Ｒ３）−ＣＯ−が残基（ｔａｕＭａ　）Ｈｌ　ｓ
を表わすものである式（１）の化合物がある。

この発明の好ましい化合物の他のものには式（１）の化
合物であって次のものがある０−Ｒ１は次の基から選ば
れた基を表わす：イソバレリルｓ　　ｔａｒｔ、−ブト
キシカルブニル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオ
ニル、４−（ピリジン−３−イル）ブチリル及ヒニコチ
ニル、−Ｒ２はペンノルを表わす、 −Ｒ，は、イミダゾール−４−イル、１−メチルイミダ
ゾール−４−イル、２−メチルイミダゾール−４−イル
、ピリジン−３−イル、及ヒペンズイミダゾールー２．
−イルから選ばれた複素環基で置換されたメチル又はｎ
−ブチルを表わし、−Ｒ４は水素であり、 −Ｘはアミノ酸ＩＩｓ及びＡｌａの−の残基全表わし、
かつ、 −Ｑ及びＲ５は上に定義したものである。

この発明の生成物はペプチド化学で通常用いられる方法
によって製造できる。従って他の面では、この発明は、
上の式Ｉのペゾチドアミノーアルコール誘導体の製造方
法に関する。この方法では式％式％ 〔式中Ｗは保護基又は水素であり、Ｒ４及゛びＲ５は上
に定義した通りであり、水酸基は場合により保護されて
いる〕のアミノアルコールを、式％式％ 〔式中、Ｘ′＆ｉＸについての定義を有するがＸ′は直
接結合以外のものであり、Ｑは上に定義した通りである
〕のアミノ酸の低級アルキルエステルで処理し、−にグ
チド鎖を次いで段階的に次の適当に保護されたアミノ酸
又はフラグメントでカップリングして延長し、各操作は
カップリングされるアミノ酸の活性化エステル又はフラ
グメントを用いるか、又はＤＣＣＩの存在下Ｎ−保護ア
ミノ酸を用いて行ない、かつ、このＮ−保護基は各カッ
シリングの後に水素化分解又は強酸媒体中で加水分解ｉ
／（よって開裂し、適当な場合には、生成アミノアルコ
ールの水酸基を酸加水分解で脱保護し、必要な場合には
、この工うこ得られた生成物をその薬学的受容性塩の−
に変換する。

この連鎖に導入されるアミノ酸が側鎖に反応性基を有す
る場合、該基は適当な保護基で封鎚し、その後除去する
。

基Ｒ４によるＮ−末端アミノ酸の保護は、基Ｒ１ＮＨ−
ＣＨ−ＣＯ− が次のアミノ酸でカップリングされる前かあるいはカッ
プリングの後に、既知の方法で行われる。

化合物（Ｉ）が、対応する残基が天然のものでないアミ
ノ酸であるよりなＲ５を有する場合にはこの天然のもの
でないアミノ酸は既知の方法で製造する。次いで通常の
方法で次のアミノ酸とカップリングする。

アミノアルコール部分は適当に選んだアミノアルコール
を所望のアミノ酸でカップリングして製造する。選んだ
アミノアルコールが市場で入手できない場合、対応アミ
ノ酸エステルの還元で製造できる。

この発明の化合物は、ペグスタチンのように、蒙プロテ
アーゼに対し著しい抑制作用を有する。

特にヒトプラスマレニン活性に対し極めて強い抑制作用
を有し、一般には天然物：ペプスタチンのものよりがな
り大きい。

この発明による生成物はその治療特性及び特にその酵素
に対する抑止作用を検討した。特に化合物はヒトグラス
マレニン活性［ＰＲＡ：］に関し「管内」で評価した。

１　評価方法 評価方法はゲニン（ＧＵＹＥＮＥ　、　Ｊ　、　ＣＣ１
１ｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、＋　　１９７６＋
４３＋　１３（３１：］のものに基づ＜、ＰＲＡの抑止
は、ｐｉ（７，４のフォスフエイトバッファ中、増加す
る濃度の検討する生成物の存在下、３７℃で６０分間培
養したレニンに富むヒトプラスマプール〔ミリリットル
当り時間当り解放される１５−２０〜のアンギオデンシ
ン１〕から評価した。

ヒトプラスマは基質及び酵素：レニンを含む。

反応中で解放されたアンギオテンシンＩは放射免疫測定
で測定したＣ　Ｐｌａｓｒｎａ　Ｒｅｎ１ｎ　Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ　Ｋｉｔｆｒｏｍ　Ｔｒａｖｓｎｏｌ　：　ｎ
ｏ８．　ＣＡ　５３３，５５３　）　ｏ変換酵素（Ｄ抑
止剤、フェニルメチルスルフォニル７／ｌ／オライド（
ＰＭＳＦ　）は媒養媒本に添加した。全培養容積は５５
５マイクロリツトルで次のようにつくった。

−４２０マイクロリツトルのヒトプラスマー１１−５０
マイクロリツトルの変化させた濃度における検討する生
成物、 −１１９−８０マイクロリツトルのフォスフエイトバッ
ファ。

一５マイクロリットルのＰＭＳＦ。

酢駿のＩＮメタノール溶液［１９／ｌ容積〕及び水酸化
ナトリウムのＩＮメタノール溶液〔坏容積〕を調製した
。この２溶液の等容量の混合物中で、検討する生成物の
０．００１Ｍストック溶液ヲ調製した。次いでフォスフ
エイトバッファ中で次の希釈を行なった。溶液中に存在
する溶媒の量は結果に影響しない。

■　結果 結果は、抑止剤の不在下に観察されるヒトプラスマレニ
ン活性（ＰＲＡ）の５０係抑止（ＩＣ５ｏ：）を生じる
、モルで計画した化合物の量で表わす。

この発明の各種の生成物について得られた結果は次の表
１に示す。ｐＨ７，４におけるヒトプラスマレニン活性
の抑止に関し各分子の工Ｃ５ｏ値を示している。この工
Ｃ５ｏ値を定めるために５−１０Ｐ−ズが必要である。

参照物質として用いたペプスタチンは各実験において常
に平行して試験する。結果はその対数値（ｌｏｇ　ＩＣ
５０〕で表わす。

我　　１ ａ）は、生成物濃度が１０””モルである場合、ヒトＰ
ＲＡの抑止が約９０％であることを意味する。

ｂ）は、ＰＲＡをパプーンプラスマで測定したことを意
味する。

この発明による生成物の特に高い抑止活性がこの表から
理解できる。

この発明による生成物の毒性は治療に用いることができ
るものである。

従って、この発明による生成物をレニンーアンギオテン
シン酵素系の抑止が正当化される場合、特に動脈高血圧
、胃十二指腸かいよう、及び炎症性痛みの場合に、治療
の分野にこの発明による生成物を用いることを考慮する
ことが可能である。

また、池の面では、この発明は、式（１）のペプチド又
はその薬学的受容性塩が活性成分として存在する抗高血
圧薬に関する。

この発明のペプチドアミノアルコールは治療にあたって
静脈内、筋肉内、皮下注射で投与できる。

これらは、生理血清〔等浸透圧食塩溶液〕のような溶媒
中で又はフォスフエイトバッファのようなバッファ中で
用いることができる。また、薬学的受容性の水性又は非
水性希釈剤中に懸濁しても用いることができる。各投与
単位は活性成分を１−１−１（１００含むことができる
。

次に、制限的にではなく、この発明を説明するために例
をあげる。

有機溶媒溶液の声は湿潤−指示紙を用いて測定し点検し
た。

指示した融点（ｍ、ｐ、］は粉粉砕体からとった。

これは細管法で測定した。

比回転（〔α〕Ｄ）は２５℃で測定した。

赤外［ＩＲ”］スペクトルを行々うため、生成物をＣＨ
２Ｃｔ２に溶解又はＫＢｒと混合しディスクを形成した
。

最後に、核磁気共鳴〔曳〕スペクトルを、ヘキサメチル
ジシロキサンを内部標準としＤＭＳＯ溶液中で２５０　
Ｍ）ｉｚにおいて行なった。

次の略称を用いる。

１ニ一重項 ｄ：二重項 ｍ：多重項又は未解析信号 更に、 ・Ｍａｒは芳香族Ｈを指し、 ・Ｈｔｍはイミダゾールの１（を指し、・Ｈｐｙｒはピ
リジンのＨを指し、 ・Ｈ（ｒｅｄｕｃｅｄ　５ｔａ）は３Ｒ１４Ｓ又は３Ｓ
、４ｓ配置の４−アミノ−６−メチルへブタン−１，３
−ノオールのＨを指す。

・ａｐｐｒｏｘは大略を意味する。

化学シフト〔デルタ〕はｐｐｍで測定した。

例Ｉ Ｈ２０Ｈ Ｂｏａ−Ｐｈａ−Ｎｌａ−８ｔａ−Ｉ　１ｅ−ＮＨ−Ｃ
−ＣＨ。

Ｈ２０Ｈ ８Ｒ４３５７４ １、）　　Ｂｏａ　−Ｎｌｅ−８ｔａ−ＯＣＨ３Ｂｏａ
−Ｎｌｅ−ＯＮＳｕ（：　９００　Ｗ　）、ＨＯＢｔ〔
４２１１１１９〕及びＴＦＡ−８ｔａ−ＯＣＨ３Ｃ０，
ｇ当量〕の溶液の…を約７にするに充分のＮＭＭを含む
溶液を、ＣＦ２Ｃｌ２及びジオキサン［１６１Ｅ／）の
等容量の混合物中で反応させる。１８時間後、混合物を
蒸発乾固させ、水を加え、エーテνで抽出を行ない、有
機相をＫＨＳＯ３の溶液、水、ＮａＨＣＯｓの溶液及び
次いで食塩溶液で順次洗浄する。乾燥１：　ＭｇＳＯ４
：］及び蒸発後、油を単離しシリカダル上でクロマトグ
ラフで精製する〔溶出剤：ペンタン／酢酸エチル、１／
１容積〕。

収率８５チ ＣＨ２Ｃ４２／エーテル混合物中で粉砕後ｍ、ｐ。＝７
９−８１　　℃。

〔αＩＤ　＝　−５３，Ｉ　Ｃｃ　＝　ｌ　；　ＭｅＯ
Ｈ，１２、）　　Ｂｏｅ−Ｐｈ＠−Ｎｌｓ−８ｔａ−Ｏ
ＣＨ５ペプチドＢｏａ−Ｎｌ＠−８ｔａ−ＯＣＨ３（８
００Ｔｎ９）をＴＦＡ　Ｃ８ｍ　Ｅ中０℃で１０分間処
理し過剰の溶媒を次いでＲＴで減圧下プッチロタペー／
４１　（ＢｕｃｈｉＲｏｔａｖａｐｏｒ　）中で蒸発さ
せる。Ｂｏａ−Ｐｈａ−ＯＮｐ（９２４！Ｉ＃９）、Ｈ
ＯＢｔ（：３８４Ｗ１９：ｌ及び冷温〔４００■〕のＣ
Ｆ２Ｃｌ２〔１５ゴ〕中で調製した溶液を０℃でこのよ
うに得られた該塩に加え、反応媒体の−を更に隅侃を加
えて約７にする。約２４時間後、混合物を蒸発乾固し、
水を加え、Ａｃ０Ｅｔで抽出を行ない、有機相をＫＨ８
０４溶液、数回のＮａ２ＣＯ３溶液及び水性塩溶液で洗
浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４’：１する。溶媒の蒸発
及びシリカダル上で濃過〔溶出剤：ペンタン／酢酸エチ
ル、４／６容量〕後、期待の化合物を白色粉末の形態で
単離する。収率６９チ・ ＣＨ２Ｃ２２／ヘキサン混合物からの再結晶後、ｍ、ｐ
。

＝１２６−１２９　　℃。

〔α）ｏ　＝　　３７．２　（ｃ　＝　ｌ　；ＭｅＯＨ
）３、）　　Ｂｏａ−Ｐｂｅ−Ｎｌｓ−８ｔａ−ＯＨ前
の固１［：　７５０■］をＲＴで水酸化ナトリウム〔１
，３当量〕により水〔５ｄ〕及びソオキサン〔１０ＴＬ
ｔ〕の混合物中３時間加水分解した。混合物をブッチロ
タベーノＪ？中でＲＴで蒸発乾固し、次いで水を加え、
混合物をＫＨ８Ｏ４溶液で酸性化し、３容量のＡｃ　Ｏ
ＥＴで抽出し、抽出物を水性塩溶液で洗浄し乾燥［Ｍｇ
ＳＯ４］する。溶媒の蒸発後、固体を単離〔収率９５％
〕し、そのまま次の反応に用いた。ＮＭＲは３．５０　
ｐｐｍのピークがすべて消賦したことを示す・ 〔αＩＤ　＝３７．　ＯＣｅ　＝１　；　ＭｇＯＨ］４
、）　　２−　（Ｂｏｃ−イソロイシルアミノ）−２−
メチルプロパン−１，３−ジオール Ｈ２０Ｈ Ｂｏｃ−１１＠−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ。

■ Ｈ２０Ｈ ３２０■の２−アミノ−２−メチルプロパン−Ｌ３−ジ
オールをＤＭＦ及びＣＨ２Ｃ／１．２の等容量混合物２
０ｃｍ３に溶解し、１ｇのＢｏｃ−Ｉ　ｌ５（）ＮＳｕ
を加え、攪拌しなからＲＴで１８時間反応を進行させる
。更に３２０■の２−アミノ−２−メチルプロパン−１
，３−ジオールを加え、攪拌しなからＲＴで７２時間反
応を進行させる。混合物を蒸発乾固し、粗反応生成物全
シリカ上でクロマトグラフし、クロロフォルム／　Ａｃ
０Ｅｔ混合物、１／９容量、で溶出し期待の生成物６１
７１Ｆ！９を得る。

ｃｎ、ｐ、＝１２３−１２６℃。

５、）ＳＲ４３５７４ 上で得之化合物１２５１ｎ９を０℃でＴＦＡ中１５分間
処理する。過剰の溶媒を蒸発後、該塩をエーテルで洗浄
し、この塩の最小量のアセトニトリル中溶液を２００Ｉ
ｎ９のにプチドＢｏＣ−Ｐｈｉ−Ｎｌｅ−８ｔａ−ＯＨ
の１ＯｒＩＬｌアセトニトリル中溶液に加え、ｐＨｋ必
要量のＮＭＭヲ加えて約７−８　Ｋ保つ・１７３■のＢ
Ｏｐを次いで加え反応を２４時時間桁させる。溶媒の蒸
発後、粗反応生成物を水でとり、Ａｃ０Ｅｔで抽出する
。抽出物をＮａＨＣＯｓ　溶液、ＫＨ＄０４済液及び塩
溶液で洗浄し乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる。

乾燥及び溶媒の蒸発後、生成物はＡｃ０Ｅｔ　／ヘキサ
ン混合物から結晶させ、次いでシリカ上でクロマトグラ
フし、Ｃ１（ｚｃｔ２／イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶させる。

重量＝１７１ダ ｍ、ｐ、＝１０７−１１０℃。

例２ ＣＨ３ＯＫ Ｂｏｃ−Ｐｈｓ−Ｎｌｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｉ　１　ｅ−Ｎ
Ｈ−Ｃ−ＣＨ２０ＨＣＨ２０Ｈ ８Ｒ４３５７６ １、）　　Ｂｏａ−Ｎｌｓ−ＡＨＰＰＡ−ＯＣＨ。

Ｂｏａ−ＡＨＰＰＡ−ＯＣＨ５Ｃ３，Ｏｇ］を通常の方
法でＴＦＡ　（２０ゴ〕中に溶解し、得られた塩をＣＨ
２Ｃ２２に溶解し、次いでぬ傷で０℃で中和する。Ｂｏ
ｅ−Ｎｌｓ−ＯＮＳｕ　（３，３１！　］及びｕｏＢｔ
［１，６１１］を続いて反応媒体に加え、ＲＴで１８時
間攪拌する。溶液の一一更にＮＭＭを加えて約７−８に
保つ。通常の処理後、残留物をシリカダル上でクロマト
グラフ〔溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／Ａｃ０Ｅｔ、１／１容
量〕する。ペプチドは冷時プツチロタペーパ中で溶媒の
蒸発により結晶する〔収率８０％〕。

Ｍ、Ｐ、＝　８９−９０℃ ＩＲ［ＣＨ２Ｃｌ２：ｌ：３４２０−１７１５−１６７
５ｍ−’〔α）、＝−６１，５（Ｃ＝ｌ　：ＭｅＯＨ）
２、）　　Ｂｏａ−Ｐｈａ−Ｎｌａ−ＡＨＰＰＡ−ＯＣ
Ｈ。

前の化合物（３，５ｇ）　ｆＴＦＡ　（３０ゴ〕中０℃
で溶解する。通常の方法で過剰の反応体を蒸発させて得
られた塩をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、冷侃で０℃で中和
し１次いで０℃で前に調製したｌ３ｏｃ−ＰＨｅ−ＯＮ
ｐ　（３，３９）、Ｈｏｎｔ［：１．３３　ｇ］及び冷
毘〔８０８■〕のＣＨ２Ｃｌ□溶液に加える。混合物を
ＲＴで１８時間攪拌し、有機相を次いで水、Ｎｌ１２Ｃ
０３溶液、ＫＨ８Ｏ４溶液及び水で洗浄し、その後乾燥
（：　ＭｇＳＯ４：）する、溶媒の蒸発−により、固体
が単離しエーテル中で粉砕した後漏別する。ＴＬＣ中で
均質である二双率７５％。

Ｍ、Ｐ、１８２−１８３℃ 〔α］、　＝　−５０，７（ｃ　＝　１　；ＭｅＯＨ）
３、）　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−ＯＨ
前の工程ＶＣ記載したエステル〔２１〕のジオヤサン〔
１０θｖＬｌ〕溶液をＲＴで４時間水酸化ナトリウム〔
１７８■〕の水［ｌｏｍＡ′３溶液で加水分解する。例
１工程３に従った後処理で酸を得、イソプロピルエーテ
ル中で粉砕し、１別し減圧乾燥する〔収率９５％〕。

Ｍ、Ｐ、　＝　１６１−１６２℃ ４、）　　２−　（Ｂｏｃ−インロイシルアミノ）−２
−ヒドロキシメチルプロ／ぐノー１，３−ジオールＨ２
０Ｈ ■ Ｂｏｃ−Ｉ　１ｅ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ２０ＨＣＨ２０Ｈ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＣ１，３２１
７〕の４　ｏ　ｍ１ｔｖ　ＤＭＦ　中ｔｉｌｔｌＨｔＢ
ｏｃ−１１ｅ　−０ＮＳｕのＤＭＦ溶液［１０ｒｒｌ　
］に加える。１８時間攪拌後、混合物を減圧で濃縮し、
濃縮物を水でとり、抽出をＡｃ０Ｅｔで行ない、抽出物
を乾燥し濃縮する。濃縮物をＡｃ０Ｅｔ　／Ｍ＠ＯＨ混
合物、９／１容量、で溶出しなからシリカ上でクロマト
グラフする。期待の生成物を回収する。

ＣＨ２Ｃｔ２／イソグロビルエーテル混合物から結晶さ
せる。

重量＝２７４！ｎ９ ｍ、ｐ、＝１２２−１２４℃ 〔α：ｌＤ　＝　−２４，０（ｃ　−０，４１：　Ｍｅ
ＯＨ）５、）　　ＳＲ４３５７，６ 上で得られた化合物２１８１ｎ９がらＴＦＡで通常のや
り方でＢｏｃ基を除く、得られる固体をｃＨ−２ｃｔ２
でとり、４ｄのＤＭＦを加え、溶液を冷時充分−の量の
ＤＩＰＥＡ　ｔ−加えて中和し、（プチドＢｏｅ−Ｐｈ
＠−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−０）Ｉ　（３６９ｗ　）及び
Ｂｏｐ　Ｃ２８７”＋９］を次いで加え、混合物をＲ’
ｒで１８時間攪拌し、ＰＨを約７に保つ。混合物を減圧
で〔圧カニ　５　ｍＨｇ、］で濃縮し、濃縮物をＣＨ２
Ｃｌ２で取り、混合物を水、Ｎ＆２ＣＯ５溶液、ＫＨ８
０４溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃縮する。得られる固
体をクロロフォルム／メタノール混合物、９５１５容量
、で溶出しながらシリカ上でクロマトグラフする。期待
の生成物をヘキサン／エーテル混合物から再結晶させる
。

重量＝２６５〜 ｍ、ρ、＝９４−９５　　℃ 例３ ３−（ピリノン−３−イル）プロピオニル−ＣＨ２０Ｈ Ｐｈｅ−Ｎｌ　ｅ−ＡＨＰＰＡ−Ｉ　１　ｅ−ＮＨ−Ｃ
−ＣＨ２０ＨＣＨ２０Ｈ ８Ｒ４３６０３ 前の例で調製した５Ｒ４３５７６の２４０ｍ９からＴＦ
Ａで通常のやり方でＢｏｐ基を除く。過剰の溶媒を減圧
で蒸発させた後、得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り
、５ゴのＤＭＦを加え、混合物を冷時充分の量のＤＩＰ
ＥＡを加えて中和し、６８Ｍ９の３−（ピリノン−３−
イル）プロピオン酸及び８４■のＢｏｐを次いで加える
。混合物をＲＴで１８時間攪拌し、−をＤＩＰＥＡの添
加で約７に保つ。減圧〔圧力＝５ｍＨｇ：）で濃縮し、
濃縮物をＡｃ０Ｅｔでとり、混合物を水性炭酸塩溶液及
び水で洗浄し、次いで乾燥し濃縮する。　ＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ混合物、９／１容量、で溶出しなからシリカ上
のクロマトグラフ後、期待の生成物を回収する。ヘキサ
ン／エーテル混合物から固体化する。

重量＝１３５■ ｍ、ｐ、　＝９０−９２℃ 例４ ３−（ｋ’リジン−３−イル）プロピオニル−ＣＨ２０
Ｈ Ｐｈａ−Ｈｌｓ−８Ｌａ−１１ｓ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ３噛 ＣＨ２０Ｈ ８Ｒ４３７３７ １、）　　３−　（ビリシン−３−イル）フロピオニル
−Ｐｈ　ｓ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｓ　ｔ　ａ　−０ＣＨｓ５
００〜のＨｏｅ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−８ｔａ−ＱＣ）（３
を０℃で５分間５１ＬｌのＴＦＡで処理する。混合物を
蒸発乾固し、塩を次いでエーテル中に沈澱させる。該塩
を１５−のアセトニトリルでとり、１３２ｒｎ９の３−
（ピリジン−３−イル）ゾロピオン酸及び３８５〜のＢ
ｏｐを加え、混合物をＤＩＰＥＡの添加により約ＰＨ７
に中和する。２４時間後、蒸発乾固し、水性炭酸塩溶液
を加えてＡｅＯＥｔで抽出を行なう。有機相を数回Ｎａ
２ＣＯ３溶液、水及び次いで水性塩溶液で洗浄し、乾燥
し〔ＭｇＳＯ４〕、次いで蒸発乾固する。残留物をＫＨ
ＳＯ３の３Ｍ溶液ＫＢ解し、不純物をエーテルで抽出す
る。水性相をＮ　ａＨＣＯｓ溶液で中和する。

沈澱を数容量のＡｃ０Ｅｔで抽出し、有機相をＮａ　２
　ＣＯ３浴液及び水性塩溶液で洗浄した後、乾燥し〔Ｍ
ｇＳＯ４〕蒸発する。白色固体を単離しメタノール／イ
ソプロビルエーテル混合物から再結晶させる。

重量＝９７〜 ｍ、ｐ、　＝　１６８−１７０℃ 〔α：］　ｏ　＝３０−６　（ｃ　＝１　：　ＭｅＯＨ
）２、）　　２−　（Ｂｏａ−インロイシルアミノ）−
２−メチルゾロノやノー１．３−ジオール この化合物は例１、工程４で得られる。

３、）ＳＲ４３７３７ ７６，５ｒｎ９の工程ｌで得られた化合物を６４のメタ
ノール／水混合物〔５／１容量〕に溶解し、５滴の３０
％水酸化す）　＋１ウム溶液を加え、混合物を冷蔵庫中
で一夜放置する。Ｋ１１ＳＯ４溶液を添加して声約３に
酸性化し、蒸発乾固する。乾燥残留物の４　ｒ！ＬｌＤ
ＭＦ中懸濁液を０℃で６１１ｎ９のＢｏｐ及び工程２で
得られた化合物４４〜のＴＦＡ塩を含む５ｄのＣＨ２Ｃ
４２に一度に加える。混合物をＤＩＰｇＡの添加で中和
し２４時間攪拌する。ＲＴで減圧下蒸発し水性炭酸塩溶
液を次いで加える。沈澱をＣＨ２Ｃｌ２で抽、　出する
。抽出物を数回水性塩溶液で洗浄する。乾燥しくＭｇＳ
Ｏ４’Ｊ、次いで溶媒を蒸発させる。得られる固体を増
加量のメタノールを含むメタノール／クロロフォルム混
合物で溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフする
。

ｆｆ１．ｐ、＝　１０８−１１０℃ ３−（ビリジノー３−イル）プロピオニル−ＣＨ２０Ｈ Ｐｈｅ−Ｎｌｓ−８ｔａ−１１ｓ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ。

Ｈ２ＯＨ ８Ｒ４３７０７ この化合物は５Ｒ４３５７４［１３８■〕から例３の方
法に従って調製する。

重量６０〜 ｍ、ｐ、＝８６−８７℃ 例６ ７Ｈ３ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌａ−８ｔａ−Ｉ　１ｅ−ＮＨ−Ｃ
−ＣＨ２０ＨＨ３ ＳＲ４３６８６ ＣＨ。

１、）　Ｂｏａ−１１ｅ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ２０ＨＣＨ。

０．５３４ｇの２−アミノ−２−メチルプロパツールの
５１のＣＨ２Ｃｔ２中溶液を】ｙのＢｏＣ−１１ｅ　−
０ＮＳｕの１０１のＣＨ２Ｃ６２中溶液に加える。２０
分間攪拌後、不溶性物質を漏別し漏液を次いで濃縮する
。

２、）ＳＲ４３６８６ ＢｏＣ基を、約２℃で２０分間３ｄのＴＦＡで、３０２
ｆｎＩ？の前の工程で得た粗生成物から除く。残留物上
１０ゴのＣＨ２Ｃｔ２Ｉ／Ｃ溶解し、溶液を轟澗の添加
でＰ！（７に調整し、次いで５３５〃）９のＢｏｃ−Ｐ
ｈｅ−Ｎ　１　ｅ　−８ｔａ−ＯＨ及び４４：＞１９の
Ｂｏｐを加える。４８時間攪拌後、混合物を水性塩溶液
、）ａ（Ｓ０４溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し
、次いで乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチルで溶出
しなからシリカ上でクロマトグラフする。期待の生成物
がエーテルから冷時結晶する。

１、）エチル（Ｒ，Ｓ）　−２−アセトアミド−２−エ
トキシカルボニル−３−（ビリノン−３−イル）ｆロビ
オネイト ４８、Ｆのジエチルアセトアミドマロネイトを１１Ｎの
ナトリウムの３００１のＥｔＯＨ中溶液に加え、次いで
混合物を還流温度に加熱し、３６ｇの３−クロロメチル
ビリジンヒドロクロライドを加え、還流を５時間維持す
る。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を水でとり、混合物を
抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し、シリカ上でクロマト
グラフする。

ＣＨ２ＣＺ２／Ａｃ　ＯＥｔ混合物、６Ｖ４０容債、は
２３．！ｉ＋の期待の化合物を溶出する。

２−）　　（Ｒ，Ｓ）−（Ｐｙｒ−３）Ａｌｇ、２ＨＣ
ｔ１９の前のジエステル１２００ｍの５ＮＨＣ１中で５
時間還流加熱する。混合物を濃縮乾燥し、ＥｔＯＨを加
え、混合物を蒸発する。この方法をジノ・イドロクロリ
ドが再結晶するまで繰返す。１５１１゜３、）　　（Ｒ
，５）−Ｂｏｃ−（Ｐｙｒ−３）Ａｌａｌ、ｆの前のジ
ハイドロクロライドを水及びノオキサンの等容量混合物
に溶解する。３５０〜の水酸化す）　ＩＩウム及びＩ！
ｉの（Ｂａａ）２０を加え、混合物を次いでＲＴで一夜
攪拌する。ジオキサンを蒸発し、水を加え、混合物を８
９のＡｍｂｓｒｌｉｔｅ　ＣＧ１２０Ｌ「酸型」で中和
しＲＴで１時間攪拌し、媒体を次いで８ｇの同一樹脂を
含むカラムに移す。溶出を声が５に達するまで蒸溜水で
行ない次いでアンモニアの４チ蒸溜水溶液で行なう。溶
出液を濃縮する。０．６９ｇの期待の生成物を回収する
。

４、）　　Ｂｏａ−（Ｐｙｒ−３）Ａｌｔ−８ｔｍ−Ｏ
Ｍａ４６５〜のＳ　ｔ　ａ　−ＯＭｅ　−ＴＦＡ及び５
００７９のＢｏａ　−（Ｐｙｒ−３）Ａｌｔの混合物を
ＲＴで３日間１０ｍ／のアセトニトリル中で７８０〜の
Ｂｏｐの存在下で攪拌し、媒体をＤＩＰＥＡの添加で一
約７に保つ。次いで混合物を蒸発乾固し、Ａｃ０Ｅｔで
抽出を行ない、抽出物をＮＩＬ２Ｃ０３溶液、水、及び
水性塩溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発乾
固する。残留物−ｉ　Ｃ）Ｌ２Ｃｔ２／Ａｃ０Ｅｔ　Ｉ
Ｗ出出合合物１／９容積、でシリカゲル上でクロマトグ
ラフすると、次のものが続いて溶出する。

一極性のより低い異性体Ａ：１５０■ −極性のより高い異性体Ｂ：１８０〜 品 前の工程で得た極性のより高い異性体（６００ｒｎ９〕
をメタノール／ジオキサン／水混合物Ｃ１０，／１０／
１０　。

ｖ／ｖ／ｖ〕中で加水分解し、７０〜の水酸化ナトＩＪ
ウムを加える。２５分後、原料が消失する。混合物を濃
縮乾燥し、残留物をジオキサンでと９、塩化水素の酢酸
エチル溶液を加えてＰｋ４を４にする。

媒体を再び濃縮し、濃縮物を２５１Ｒ１のアセトニトリ
ル中に溶解し、ＤＩＰＥＡを加えてｐｉ−１７とする。

前にアセトニトリル中でＤＩＰＥＡで中和した５００ｍ
９の２−インロイシルアミノ−２−メチルプロノ！ンー
１，３−ジオールトリフルオロアセチイトを加え、続い
て６５０〜のＢｏｐ　ｆ加え、ｐＨｋ８及び９の間に調
整し、鳴合物を室温で一夜攪拌する。媒体を濃縮【２１
、濃縮物を水性炭酸塩溶液で次いで酢酸エチルでとる。

有機相を重硫酸カリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃
縮する。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフする。酢
酸エチル／メタノール混合物Ｃ９５１５、ｖ／ｖ　］は
生成物を溶出し、メタノール／エーテル混合物から結晶
する。４２０■を回収する。

６、）８Ｒ４３７６３ この工程は３９０■の前の化合物及び２５０〜のＢｏａ
−Ｐｈｅ−ＯＮｐから出発して通常の方法で行なう。

シリカ上のクロマトグラフ後、酢酸エチル／メタノール
混合物（９０／１０　、　ｖ／ｖ　〕で溶出し、３２５
■の期待の生成物が得られる。

例８ ＳＲ４３７９９ １、）　　１−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシルアミノ−１−
メトキシカルボニルシクロヘキサン Ｂｏｃ−ＩＩｓ　−ＯＨ［：　３．８１　！！　〕、〕
１−アミノー１−メトキシ力ル〆ニルシク口ヘキサン２
．６．ｔｉｌｌ＆びＢｏｐ　（７，２９Ｊｉ’、）の塩
化メチレン中混合物を４８時間攪拌する。有機相を水、
重硫酸カリウム及び炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し濃
縮する。

濃縮物をシリカ上でクロマトグラフし、酢酸エチル／塩
化メチレン混合物［５０１５０ｖ／ｖ　）で溶出し、期
待の化合物を回収する。溶媒の蒸発で結晶する。

ｆｆ１ｆ＝４．４Ｆ： ｍ−ｐ−＝１５２−１５５℃； 〔α）、＝−３９°（ｃ　＝＝　１　：　ＭｅＯＨ）２
、）　　１−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシルアミノ−１−ヒ
ドロキシメチルシクロ−＼キサン ３０３〜のナトリウムアルミニウムハイドライドを少量
ずつ前の生成物［１，５，９］のエーテル溶液に加え、
混合物をＲＴで４時間攪拌する。反応媒体を氷冷した重
硫酸カリウム溶液中に注ぎ、エーテル相をデカンテーシ
ョンし、乾燥し減圧下で濃縮すると白色固体が得られ、
シリカ上でクロマトグラフする。酢酸エチル／ヘキサン
混合物Ｃ５０１５０ｖ／ｖ　］は期待の化合物を浴出さ
せ、溶媒の蒸発で結晶する。

重量＝１９； ｍ−ｐ、＝　１６０−１６２℃： 〔α）ｐ　＝２８．２　（ｃ　＝１　：　ＭｅＯＨ）３
、）ＳＲ４３７９９ この生成物は通常のカップリング法で得られる。

例９ ３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル−Ｐｈｅ　−
Ｈ２０Ｈ （ｔａｕＭｅ　）Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ−ＮＨ−
Ｃ−ＣＨ。

ＣＨ２０）Ｉ ＳＲ４３８４２ １°）　　（ｔａｕＭｅ）Ｈｌｓ−ＯＭｅ、２ＨＣ２（
ｔａｕＭａ　）Ｈｌ　ｍは文献（Ｊ、Ｒ，Ｎｅｔｈ、　
Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、。

１９７８．９７，２９３−２９５］記載の方法で製造す
る。

この生成物のゾハイドロクロライｌ’４．５．！ｉ’を
５０ｄのＭ＠ＯＨＫ溶解する。溶液は１０−１５℃にお
いてＨＣｔガスで飽和させた後、ＲＴで７２時間攪拌す
る。濃縮して乾燥し、残留物を２回エーテルに次いでア
セトンにとり、結晶させると濃過後に４ｇが得られる。

２°）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（ｔａｕＭｅ）Ｈｌｓ−ＯＭ
ｅ５０８　ｎ１９の前の生成物を２５ｍ１のＣＨ２Ｃ２
２に入れ、ＤＩＰＥＡを添加して−７にする。７７２ｍ
９のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ及び３０６　ｍ９のＨＯＢ
ｔを加える。ＲＴで２日間攪拌後、混合物を氷冷した水
で洗浄し次いで乾燥し濃縮する。シリカ上クロマトグラ
フ、Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ混合物、９／１容量、による
溶出で８４９〜の期待の生成物を回収する。

３°）　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（ｔａｕＭｅ）Ｈｌｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−ＯＣＨ３８００１１’ｆのＢｏ　ｃ　−Ｐｈ
ｅ　−（ｔ　ａ　ｕＭａ　）Ｈｌ　ｓ−ＯＭｅを１０’
Ｃで８ｄのメタノール及びジオキサン混合物〔１／３ｖ
ｏｌ／ｖｏｌ〕に溶解し、２Ｍの水中９０′ｌｖの水酸
化ナトリウムを次いで加える。温度を１０℃に１時間、
次いでＲＴに１時間３０分保つ。混合物を−＝３に重硫
酸カリウムで酸性化した後、蒸発乾固する。

得られる固体を２０ｍ／のＤＭＦに０℃で８２０ｑのＢ
ｏｐの存在下で懸濁し、７　ｒＩＬｔＤＭＦ中の、６２
０／’ＩｐのＢｏ　ｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＣＨ，から得ら
れた塩ＴＦＡ、　ＡＣＨＰＡ−ＯＣＨ、を次いで加える
。最後に５００　ｍ９　（７）　ＤＩＰＥＡを加える。

−１を６−７に保ち、温度を０℃及び１０℃の間に２時
間保ち、次いで別置のＤＩＰＥＡを加えて−を７にし、
混合物を一夜放置してＲＴに戻す。溶媒を蒸発し、水性
炭酸塩溶液を加え、抽出を３回酢酸エチルで行ない、抽
出物を数回水性炭酸塩溶液、水及び水性塩溶液で洗浄し
、乾燥し減圧で蒸発する。固体をメタノール／インプロ
ピルエーテル混合物から結晶させた後、冷時最小量のメ
タノールで再結晶させて４１５ｍ９を得る。

ｍ、ｐ、＝１６４−１６６℃； 〔α）、　＝−３４，３（ｃ　＝０．６１　；ＭｅＯＨ
）４°）３−（ピリジン−３−イル）７°ロピオニルー
Ｐｈｅ　−（ｔ　ａ　ｕＭｅ　）Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰ
Ａ−ＯＣＨ３前の工程で得た３６４ηの生成物のトリフ
ルオロ酢酸塩を調製する。この塩を１０ｄのアセトニト
リルに入れ、１１４Ｉｎｑの３−（ピリジン−３−イル
）プロピオン酸及び３３６ｍ９のＢｏｐを加え、混合物
をＤＩＰＥＡの添加で中和する。媒体は均質になり、次
いで沈澱が現われる。固体を次の日漏別し、水及びエー
テルで洗浄する〔固体１〕。水性炭酸ナトリウム’ｔｂ
液に加えてアセトニトリルを蒸発し、酢酸エチルで抽出
を行なう。有機相に現われる不溶性物質を１別する。漏
液を重硫酸カリウム溶液に溶解した後、重炭酸ナトリウ
ムを加えて再沈澱させる。〔固体２〕。固体ｌ及び２は
同一で期待の生成物に対応する。

重量＝２１５〜。

ｍ、ｐ、＝２１１−２１５　℃　； 〔α’）Ｄ　＝　　　３６．７　　（ｃ　＝　０．２７
　：ＭｓＯＨ）５°）ＳＲ４３８４２ 上記で得られた化合物〔２０６■〕を次の方法で酸性化
する。水（４ｍｌ　〕及びメタノール［１０ｍ１　〕の
混合物中に懸濁させ、その後５滴の３０％水酸化す）　
ＩＪウム溶液、４ゴのＤＭＦ及び更に５滴の３０％水酸
化ナトリウム溶液を加える。２時間攪拌後、はとんど完
全な溶液が生成したことが分る。不溶性物質を１別し、
メタノールを蒸発させ、混合物を重硫酸カリウム浴液で
約Ｆ１）１４−５に酸性化し、蒸発乾固する。残留物を
０℃で２　ｍｌのＴＦＡ及び８６ｍ９の Ｈ２０Ｈ Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｉ　ｌ　ｓ　−ＮＨ−Ｃ−ＣＨｓ　　　
’Ｈ２０Ｈ で処理する。蒸発後、残留物を３　ｍｌのＤＭＦに溶解
し、ＤＩＰＥＡで中和する。生成するＴＦＡ塩、前の酸
及び１２４ダのＢｏｐを５ｒＩＬｅのＤＭＦ中で混合す
る。

混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡを充分な量加えて−
を約７−８にし、混合物を放置してＲＴに戻す。

３日後、ＤＭＦを蒸発し、水性炭酸塩溶液を加え、抽出
を３容量の水性炭酸塩浴液、水、及び水性塩溶液で行な
う。蒸発後、白色固体が得られ〔７５ｍ１　：ｌ　、Ｍ
ｅＯＨ／Ａｃ０Ｅｔ混合物〔２７〜〕から再結晶する。

ｍ、ｐ、　＝１１９−１２４℃。

結晶からの母液はシリカ上でクロマトグラフする。

次の化合物（表２）を同一の方法で調製した。

そのＮＭＲスＲクトルで特徴付けられる。

ＲＲ３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式を有するペプチドアミノ−アルコール
   誘導体及び該ペプチドアミノ−アルコールの鉱酸又は有
   機酸又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属との薬学的
   受容性塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 −Ｒ＿１は次の基から選んだアシル基を表わす。アルキ
   ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボ
   ニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキ
   シカルボニル、複素環カルボニル、複素環アルキルカル
   ボニル、ここでアルキル基は場合により水酸基で置換さ
   れている、複素環カルボニルアルキルカルボニル、複素
   環アルケニルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニ
   ルを表わすか、又はアルキルが遊離のアミノ基又は保護
   基をもつアミノ基又はフェニル基で置換されているか又
   は置換されていない（低級アルキル）スルフォニル基を
   表わすか、又はフェニル核が低級アルキルで置換されて
   いるか又は置換されていないフェニルスルフォニル基を
   表わす。 −Ｒ＿２はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル又はピ
   リジルで置換されているか又は置換されていない低級ア
   ルキル基を表わす。又はＲ＿２はフェニル、ナフチル、
   シクロヘキシル、又はピリジル基を表わす。 −Ｒ＿３は水素、低級アルケニル、フェニル、ナフチル
   、炭素原子数３−６のシクロアルキル、低級アルキル又
   はトリフルオロメチルで置換され又は置換されていない
   ５員又は６員単環複素環基、又はその代わりに低級アル
   キルであって、遊離アミノ基又は保護基をもつアミノ基
   で、ジ（低級アルキル）アミノ基で、遊離のカルボキシ
   ル又は低級アルキル又はベンジルでエステル化されたカ
   ルボキシルで、遊離のカルバモイル又は１又は２の低級
   アルキル又はフェニルで置換されたカルバモイルで、ヒ
   ドロキシル、低級アルコキシ又はベンジロキシ基で、ピ
   リジルメトキシ基で、（低級アルキル）チオ、（低級ア
   ルキル）スルフィニル又は（低級アルキル）スルフォニ
   ル基で、水酸基で置換され又は置換されていないフェニ
   ル基で、ナフチルで、炭素原子３−６のシクロアルキル
   で、低級アルキル又はトリフルオロメチルで置換され又
   は置換されていない５員又は６員の単環複素環基で、低
   級アルキル又はトリフルオロメチルで置換され又は置換
   されていない２環複素環基で置換され又は置換されてい
   ない低級アルキル基を表わす。 −Ｒ＿４は水素、又はインドリル、ピリジル、イミダオ
   ゾリル又はフェニル基で置換され又は置換されていない
   低級アルキル基を表わす。 −Ｒ＿５はフェニル、ヒドロキシフェニル又はアミノ基
   で置換され又は置換されていない炭素原子数３−２０の
   脂肪族又は環状炭化水素基を表わし、該炭化水素基は少
   なくとも１の水酸基及びＣ−Ｈ結合を有しない少なくと
   も１の炭素原子を同時に含む。 −Ｑはイソプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルを
   表わし、それぞれ次の基とアミノ酸Ｓｔａ、ＡＨＰＰＡ
   又はＡＣＨＰＡの残基を形成する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｘは直接結合又はＡｌａ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
   Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｐｈｇ、Ａｂｕ、又はＣｐｇのような
   アミノ酸残基である。 （２）次の式を有する特許請求の範囲第１項記載のペプ
   チドアミノ−アルコール誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｑ、Ｘ及びＲ＿４は特
   許請求の範囲第１項に定義した通りであり、 −ｐは０及び５の間の整数を表わし、 −ｑは０及び５の間の整数を表わし、 −Ｒ＿６は水素又は低級アルキル、かつ、 −Ｒ＿７は水素、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
   ピリジル基又はフェニル基で水酸基で置換されているか
   置換されていないものを表わすが、ｑ＝０である場合、
   Ｒ＿７が水素とは異なることを条件とする。 （３）次の式を有する特許請求の範囲第１項記載のペプ
   チドアミノ−アルコール誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｑ、Ｘ、及びＲ＿４は
   特許請求の範囲第１項に定義した通りであり、 −ｐは０及び５の間の整数を表わし、 −Ｒ＿８は低級アルキルを表わし、 −Ｒ＿９は遊離のアミノ基又は保護基をもつアミノ基で
   置換され又は置換されていない低級アルキル基を表わす
   か、又は −Ｒ＿８及びＲ＿９は介入する炭素原子と共に炭素原子
   数３−８のシクロアルキルを形成する。 （４）Ｒ＿１が次の基のいずれかである特許請求の範囲
   第１−３項のいずれかに記載のペプチドアミノ−アルコ
   ール誘導体及び該ペプチドアミノ−アルコールの鉱酸又
   は有機酸との薬学的受容性塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、式中、ａ＝０、１
   又は２ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、式中ｂ＝０、１、
   ２、３、４、 ５又は６ ▲数式、化学式、表等があります▼、式中Ｄ＝▲数式、
   化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 及びｎ＝１、２、３、４ 又は５ ▲数式、化学式、表等があります▼、式中Ｅ＝−Ｈ又は −ＣＨ＿３及び ｓ＝１、２、３又は４ ▲数式、化学式、表等があります▼、式中ｂ＝０、１、
   ２、３、４、５ 又は６ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− ＢｏｃＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− ＺＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− Ａ−ＳＯ＿２−、式中Ａは低級アルキル Ｃ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＳＯ＿２−、式中ａ
   ＝０、１又は２（５）Ｒ＿１が次の基のい、ずれかであ
   る特許請求の範囲第１−３項のいずれかに記載のペプチ
   ドアミノ−アルコール誘導体。 −イソバレリル、 −４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリル、 −４−（ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブチリ
   ル、 −３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、−４−（
   ピリジン−３−イル）ブチリル、 −ニコチノイル、及び −ベンゾスルフォニル。 （６）Ｒ＿５が１−３の水酸基を含む特許請求の範囲第
   １−５項のいずれかに記載のペプチドアミノアルコール
   誘導体。 （７）Ｒ＿３は残基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯ−が
   残基（ｔａｕＭｅ）Ｈｉｓを表わすものである特許請求
   の範囲第１−６項のいずれかに記載のペプチドアミノア
   ルコール誘導体。 （８）次の式のペプチドアミノアルコール誘導体及び該
   ペプチドアミノ−アルコールの鉱酸又は有機酸又はアル
   カリ金属又はアルカリ土類金属との薬学的受容性塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 −Ｒ＿１は次の基から選ばれた基を表わす：イソバレリ
   ル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、３−（ピリジン
   −３−イル）プロピオニル、４−（ピリジン−３−イル
   ）ブチリル及びニコチニル、 −Ｒ＿２はベンジルを表わす、 −Ｒ＿３は、イミダゾール−４−イル、１−メチルイミ
   ダゾール−４−イル、２−メチルイミダゾール−４−イ
   ル、ピリジン−３−イル、及びベンズイミダゾール−２
   −イルから選ばれた複素環基で置換されたメチル又はｎ
   −ブチルを表わし、 −Ｒ＿４は水素であり、 −Ｑはイソプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルを
   表わし、それぞれ次の基とアミノ酸Ｓｔａ、ＡＨＰＰＡ
   又はＡＣＨＰＡの残基を形成する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｘはアミノ酸Ｉｌｅ及びＡｌａの一の残基を表わし、
   かつ、 −Ｒ＿５はフェニル、ヒドロキシフェニル又はアミノ基
   で置換され又は置換されていない炭素原子数３−２０の
   脂肪族又は環状炭化水素基を表わし、該炭化水素基は少
   なくとも１の水酸基及びＣ−Ｈ結合を有しない少なくと
   も１の炭素原子を同時に含む。 （９）Ｒ＿５が次のものから選ばれた基を表わす特許請
   求の範囲第８項記載のペプチドアミノアルコール誘導体
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗは保護基又は水素であり、Ｒ＿４及びＲ＿５
   は上に定義した通りであり、水酸基は場合により保護さ
   れている〕のアミノアルコールを、式保護した▲数式、
   化学式、表等があります▼又はＨ−Ｘ′−ＯＨ 〔式中、Ｘ′は上でＸについての定義を有するが、Ｘ′
   は直接結合以外のものであり、Ｑは上に定義した通りで
   ある〕のアミノ酸の低級アルキルエステルで処理し、次
   いでペプチド鎖を次の適当な保護アミノ酸又はフラグメ
   ントで段階的にカップリングして延長し、各操作はカッ
   プリングするアミノ酸又はフラグメントの活性化エステ
   ル又はＮ−保護アミノ酸でＤＣＣＩの存在下で行ない、
   Ｎ−保護基は、水素化分解又は強酸媒体中での加水分解
   により、各カップリング後に開裂し、適当な場合には、
   生成アミノアルコールの水酸基は酸加水分解によって脱
   保護し、かつ、適当な場合には得られる生成物をその薬
   学的受容性塩の一に変換する、特許請求の範囲第１項記
   載のペプチドアミノアルコール誘導体の製造方法。 （１１）活性成分として特許請求の範囲第１−９項のい
   ずれかに記載の生成物を含む薬学的組成物。 （１２）薬学的付形剤と混合して、投与単位当り１−１
   ０００ｍｇの特許請求の範囲第１−９項のいずれかに記
   載の生成物を含む特許請求の範囲第１１項記載の薬学的
   組成物。