JPH0335010A - 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、新規なポリスチレン陰イオン交換ポリマー、
その製法、その製造に有用な中間体、それを含有する医
薬組成物およびヒトにおける血漿コレステロールレベル
の低下へのその使用に関する。 発明の背景 冠心［＊（ＣＩ（Ｄ）は現在社会の最も深刻な健康上の
問題の１つである。世界的な疫学研究は、ＣＨＤの発作
は多数の独立した危険因子、特ｌこ、例えば血清コレス
テロールの高濃度（高コレステロール血症）に関係する
ことを示している。かかる逆因子はアテローム硬化症、
および重症の場合、最後には、間欠性波行、脳血管性不
全症、血栓症および心臓停止に導く。 イオン交換ポリマー、特にポリスチレンポリマー類は金
属イオン封鎖剤として用いて、腸管中にて、非吸収胆汁
酸および塩に結合して複合体を形成することができ、次
いで、それは糞便中に排出される。この金属イオン封鎖
は腸管循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量を減少させる
に至る。肝コレステロールからの代替胆汁酸の合成は、
肝コレステロールを枯渇させ、肝ＬＤＬ受容体を調節し
、その結果血漿コレステロールレベルを低下させる。 かかる金属イオン封鎖ポリマーは高コレステロール血症
の治療に有用であると認識されてきたが、今回、胆汁酸
金属イオン封鎖剤での血清コレステロールの減少は冠心
臓病の発生から保護するのに効果があることが証明され
た。 かかる金属イオン封鎖活性を有する当該分野−公知のポ
リスチレンポリマーは、一般に、トリ。 チルアンモニウム基のごときジーまたはトリー（・級ア
ルキルアンモニウム基を有するものである。 例えば、英国特許第１２８６９４９号は５〜２（％の架
橋を有する一連の多孔性ポリスチレンポリマーを開示し
ており、英国特許第１５７９４９を号は８〜２０％架橋
を有する一連の多孔性ポリ；チレンポリマーを開示して
いる。加えて、英国令許第２０２６５０１号は、一連の
、とりわけ特許の吸水能、すなわちポリマー重量の６９
〜７３１量％を有すると言われるポリスチレンポリマー
壱開示している。前記の各々において、ポリスチレンポ
リマーはジーまたはトリー低級アルキルア）モニウム基
、特にトリメチルアンモニウム基を華する。 腸管中で胆汁酸に結合することによってヒトＣ：おいて
血清コレステロールレベルを低下させるＣに現在用いら
れているポリスチレンポリマーに遍づくｌの特別の剤は
コレスチラミンである（英Ｇ特許第９２９３９１号）。 コレスチラミンはポリマー骨格に結合したイオン化トリ
メチルアンモニウム基を有する架橋陰イオン交換ポリス
チレンポリマーである。しかしながら、この剤の使用は
多数の望ましくない副作用に関係し、例えば、口当Ｉ；
りが悪く、大用量（３６ｇ／日まで）で摂取しなければ
ならず、ある場合には、腸内ガス発生、便秘および他の
腸の副作用を引き起こす。加えて、胆汁酸に結合するそ
の能力は、使用に必要なポリマー量に対して不十分であ
る。 発明の開示 従って、本発明は、第１の態様において、構造式（Ｉ）
： Ｅ式中、ｎは０またはｌ； ｍは１ないし２０； ＺはＨ１ｉ’：Ｉ：ｔ（ＣＨｚ）、Ｘ（ＣＨｓ）−Ｎ・
ＲＩＲ倉Ｒ３−Ｙｏ基； Ｘはｏｌ　ｓ、ｓｏ、、アミドまたはスルホンアミド； Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、各々、Ｃ３−
、アルキル； ＲＪはＣ１−！。アルキル：またはＲ１ないしＲ３はそ
れらが結合している窒素原子と一緒に女って、所望によ
り、１個またはそれ以上の異項原子を含有していてもよ
い、および所望により、Ｃｌ−４フルキル基によって置
換されていてもよい環を形成する； ａ％ｂおよびＣはポリマーにランダム分布にて存在する
単位の相対的モルパーセントを示す数であり；　（ｂ）
は約０．５ないし約１０モルパーセントであり、および
（Ｃ）は約３０ないし約９９モルパーセントであり；お
よび Ｙｏは生理学的に許容される対イオンを意味する】 で示されるポリスチレンポリマーを提供するものである
。 適当には、ｎは０または■であり；好ましくは、ｎはｌ
である。適当には、ｍは１ないし２０であり；好ましく
は、ｍは１ないし１２である。 適当には、ＸはＯ％Ｓ、ＳＯ，、アミドまたはスルホン
アミドであり；好ましくは、Ｘは０、Ｓ１アミドまたは
スルホンアミドであり；最も好ましくは、Ｘは酸素また
は硫黄である。 適当には、ＲＩＳＲ２およびＲ３はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、所望により、１個またはさ
らにそれ以上の異項原子を含有していてもよく、および
所望により、Ｃ，−、アルキル基によって直換されてい
てもよい環を形成する。 より適当には　Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、
各々Ｃｌ−４アルキルであってＲ”ｌｉＣ，−、。アル
キルであり；好ましくは、Ｒ’８よびＲ１は同一であっ
て共にメチルであり、およびＲ１はＣ１−、アルキル基
、特にメチル基である。 適当には、（ｂ）は、該ポリマーの約０．５ないし約１
０モルパーセントであり、好ましくは、（ｂ）は該ポリ
マーの約ｌないし約８モルパーセントであり；最も好ま
しくは、約ｌないし約４モルパーセントである。 適当には、Ｙａは、サルフェート、ビカルボネート、カ
ルボネート、ホルメート、アセテート、スルホネート、
プロピオネート、マロネート、スクシネート、マレート
、タルトレート、シトレート、マレエート、７マレート
、アマレート、アスコルベート、グルクロネート、ホス
フェート、またはハライドのごとき生理学的に許容され
る対イオン、あるいはアスパラギン酸またはグルタミン
酸のごときアミノ酸の陰イオンである。より適当には、
Ｙｏはホスフェート、サルフェートまにはハライドイオ
ンであり；好ましくは、ハライドイオン、特にクロライ
ドである。 本明細書中で用いるアミノ酸なる語は以下の基；−ＮＲ
ＣＯ−および−ＣＯＮＲ（ここに、Ｒは水素またはＣ１
−、アルキル）を包含するものとする。 本明細書中で用いるスルホンアミドなる語は以下の基ニ
ーＳＯ，ＮＨ−および−ＮＨ３Ｏ，−を包含するものと
する。 本発明のポリスチレンポリマーは、その全交換能、すな
わち、各対イオンが胆汁酸で交換されるとした場合のポ
リマーの理論的最大能力によっても特徴付けられる。本
明細書中では、全交換能はポリマーの乾燥重量１グラム
当たりの対イオンのミリ当量数によって定義される。 適当な全交換能は、例えば対イオンｙｅが塩素のごとき
ハライドである場合、ポリマーｌグラム当たりＣｌ２−
１．５ないし３．５ミリ当量である。この範囲内にある
好ましいものは１．５および２，５ｍｅｑ　ＣＱ−／　
ｇポリマーの間の全交換能を有するポリマーである。 加えて、近似的なモルパーセント（ａ）、（ｂ）および
（Ｃ）は七ノマー混合物から計算されるか、または、あ
る場合には（Ｃ）はミクロ分析データから計算されるこ
とに注意されｔ；い。 本明細書中で用いる「胆汁酸」なる語は胆汁酸、胆汁酸
塩およびその抱合体を包含することに注意されたい。 本発明のポリスチレンポリマーは当該分野で公知の方法
に類似した方法によって調製できる。従って、本発明は
、さらなる態様において、（ａ）構造式（■）： 〔式中、ｚＩは水素または（ＣＨｓ）−Ｘ（ＣＨｓ）、
Ｌ’であってＸ、ａ、ｂ、ｃ、ｎおよびｍは請求項第１
の構造式（１）に記載したに同じ、およびＬｌはアミン
による置換が可能な記載を意味する】で示されるポリマ
ーをＲ１ないしＲ３が構造式（１）で記載したに同じで
ある構造式Ｒ’Ｒ”Ｒ”Ｎ　（ｍ）のアミンと反応させ
るか；あるいは （ｂ）Ｒ’およびＲ１が同一または異なるものであって
各々Ｃ１−４アルキルであり、およびＲ３がＣＩ、。ア
ルキル基である化合物については、構造式（■）： １式中、ｚＩは水素またｌ：ｋ（ＣＨ２）、Ｘ　（ＣＨ
ｆｆ１）、Ｍであり、Ｘ、ａ％　ｂ、ｃ、ｎおよびｍは
請求項第１記載の構造式（１）で記載したに同じ、およ
びＭはＮＲ”Ｒ’ｔたはＮＲ”Ｒ”、ココニ、Ｒ’ない
しＲ３は請求項第１の構造式（１）で記載したに同じ］ で示される化合物を構造式Ｒ’Ｌ”（Ｖ）：

【式中、Ｒ
４はＭがＮＲ’Ｒ”である場合はｃ　ｔ−４アルキル基
、あるいはＲ◆はＭがＮＲ’Ｒ”である場合はＣ、、、
アルキル基、およびＬ２はアミンによる置換が可能な基
を意味する】 で示される化合物と反応させることを特徴とする構造式
（Ｉ）のポリスチレンポリマーの製法を提供するもので
ある。 アミンＬ１およびＬ２によって置換され得る適当な脱離
基は、例えば、ハロゲン、特に塩素または臭素を包含し
、他のものは当業者にとって明らかであり、例えばメシ
レート類およびトシレート類を包含する。 構造式（ＩＩ）のポリマーおよび構造式（ＩＩＩ）のア
ミン間の反応は高温にて適当な溶媒中で行うことができ
る。適当な溶媒は、例えばＣ１−、アルカノール、Ｎ−
メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルホルムアミド
、ニトロメタンまたはテトラヒドロフランを包含する。 好ましくは、反応は約５０″および８０″の間の温度で
反応が完了するまで２４時間まで行う。 構造式（ＩＶ）のポリマーと構造式（Ｖ）の化合物間の
反応は、高温にて、Ｃ＋−＊アルカノール、ニトロメタ
ン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフランのごとき適当な不活
性溶媒中で行う。 構造式（ＩＩ）の中間体ポリマーは、後記実施例で詳細
に説明するごとく、当該分野で公知の方法と類似した方
法によって調製できる。例えば、ｎが０、ＸがＮＨＣＯ
であってＬｌが臭素である構造式（ＩＩ）の化合物は、
構造式： ■ Ｌ　３Ｃ（ＣＨｚ）　＊　Ｂ　ｒ

【式中　ＬＳは適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩
素を意味する］ で示される適当な化合物との反応によって、構造式（Ｉ
ＩＡ）　： ［式中、ａｓｂおよびＣは構造式（ｒｌ）で記載したに
同じであり、ＲＳはＮＨ２を意味する１で示される化合
物から調製できる。Ｒ８がＮＨ，である構造式（ＩＩＡ
）の化合物は、例えば５ｎＣＱ。 での還元によって、ＲＳがＮＯ８である対応する化合物
から調製できる。ＲｓがＮＯ３である構造式（ＨＡ）の
化合物自体は、トリプルオロ酢酸無水物のごとき適当な
溶媒中、例えばＮＨ，ＮＯ，でのポリスチレンのニトロ
化によって調製できる。ポリスチレンは商業的に入手可
能である。 ｎが０、Ｘが−ＮＭｅＣＯ−であってＬｌが臭素である
構造式〇〇の化合物は　ＲｅがＮ　ＨＭ　ｅである構造
式（ＩＩＡ）の化合物から同様な反応系列によって調製
される。構造式（ＩＡ）のかかる化合物は、例えばギ酸
中の無水酢酸、続いてのジメチルスルフィド中のＢ　Ｈ
ｓとの反応によってＲ８がＮＨ，である構造式（ｌ［Ａ
）の化合物から調製できる。 ｎが１％ＸがＮＨＣＯであってＬＳが臭素である構造式
（Ｅｌ）の化合物は、前記したのと類似の反応によって
Ｒ１がＣＨＩＮＨ！である対応する構造式（ＩＩＡ）の
化合物から調製できる　ＲａがＣＨｔＮＨｔである構造
式（ｆｆＡ）の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミ
ドのごとき適当な溶媒中でのカリウムフタルミドとの反
応、続いてのヒドラジンおよび水酸化ナトリウムのごと
き適当な塩基との反応によるフタルアミド基のアミノ基
への変換によって、クロロメチル化ポリスチレン（ＨＡ
、Ｒ”−ＣＨ，Ｃｒｔ、商業的ｉ：入手可能）カラ調製
できる。 ｎがＯ％ＸがＳであってＬｌが臭素である構造式（ｎ）
の化合物は、例えば、トリフェニルホスフィン中の四臭
化炭素との反応によってｎが０１ＸがＳであってＬｌが
ヒドロキシである構造式（■）の化合物から調製できる
。ｎが０、ｘがＳであってＬｌがヒドロキシである構造
式（Ｉｆ）の化合物自体は、水酸化ナトリウムのごとき
塩基の存在下、例えばＢｒ（ＣＨｔ）、ＯＨとの反応に
よッテ、Ｒ１がＳＨである構造式（１！　Ａ）の化合物
から調製できる。Ｒ・がＳＲである構造式（ｎＡ）の化
合物は、例えばｎ−ブチルリチウムおよび硫黄との反応
によってＲ“が臭素である構造式（ｆｆＡ）の化合物か
ら調製できる。 ｎがＯまたはｌ、ｘがＮ　ＨＳ　Ｏ！であってＬＬが塩
素である構造式（ＩＦ）の化合物は、構造式〇ＱＳＯｘ
　（ＣＨり、ＣＱの適当ｔｔ化合物との反応によって、
Ｒ“がＮＨｌまたはＣＨｆｆｉＮＨ！である構造式（ｎ
Ａ）の対応する化合物から調製できる。 ｎが０、ＸがＳＯ２ＮＨであってＭがＮＲ’Ｒ”である
構造式（ＩＶ）の化合物は、ジクロロメタンのごとき適
当な溶媒中、例えば、構造式ＮＨ，（ＣＨり、ＮＲ’Ｒ
”の化合物との反応によって、ＲゝがＳＯ，ＣＱである
構造式（ＸＩＡ）の化合物から調製できる。Ｒ″がｓｏ
＊ｃａである構造式（ＩＩＡ）の化合物は、ジクロロメ
タンのごとき適当な有機溶媒中、クロロスルホン酸およ
び塩化チオニルとの反応によってポリスチレンかも調製
できる。 ｎが１、ＸがＯまたはＳであってＭがＮＲＩＲＩである
構造式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＸがＯｔ　ｔ：、
　ハＳ　テある構造式ＨＸ（ＣＨｚ）−Ｎ（ＣＨｉ）ｚ
（’）化合物との反応によってＲ１がＣＨ，ＣＱである
構造式（ＩＩＡ）の化合物（クロロメチル化ポリスチレ
ン、商業的に入手可能）から調製できる。 ｎが０、ＸがＣ０ＮＨであってＭがＮＲ’ＲＩである構
造式（ＩＶ）の化合物は、構造式ＮＨ，（ＣＨｚ）、Ｎ
Ｒ’ｌ”の化合物との反応によって、Ｒ８がｃｏｃａで
ある構造式（ＨＡ）の化合物から調製できる。Ｒ″がｃ
ｏｃｏである構造式（ＨＡ）の化合物は、塩化チオニル
との反応によってＲ１がＣＯ，Ｈである構造式１［Ａの
化合物から調製でき；ＲゝがＣ０ｔＨである構造式（Ｉ
ＩＡ）の化合物は、ＡＱＣＱ、の存在下でＣＨ３ＧＯＣ
Ｉ２と反応させて（Ｒ１がＣＯＣＨｓである化合物（Ｉ
ＩＡ）を形成し）、統いてＫＯＢｒとの反応によってポ
リスチレンから調製できる。 他の可能な経路は当業者にとって明らかであり、ポリス
チレンよりもむしろ七ノマーから出発する特別の中間体
の合成を包含する。例えば、ｎが１、ＸがｏであってＭ
７３（ＮＲ’Ｒ”ｔ’ある構造式（ＩＶ）の化合物は、
標準的な重合条件下、スチレン、ジビニルベンゼンおよ
び構造式（Ｖ）： ［式中、ｍ％Ｒ１およびＲ２は構造式（ＩＶ）で記載し
たに同じ］ で示される化合物の反応によって調製できる。例えば、
重合は、例えば、高温にて開始剤の存在下、ポリビニル
アルコールよりなる水性懸濁液中で行うことができる。 適当な開始剤は、例えばＡＩＢＮを包含する。 構造式（Ｖ）の化合物は、標準的な手法を用い、公知の
七ノマー、クロロメチルビニルベンゼンから調製できる
。 構造式（１）のポリスチレンポリマーは、ｊｌｌｖｉＬ
ｒｏ実験において胆汁酸と結合することが判明し、それ
らは、ｉｎ　ｖｒｖｏ動物モデルにおいて糞便中で検出
可能な胆汁酸の量を増加させることが判明した。特に、
公知の金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミンと比較
して、構造式（１）の化合物は、驚くべきことに、動物
特にヒトにおいて血清コレステロールレベルを低下させ
る点で公知化合物よりも優れた利点を提供すると考えら
れる予期せぬ活性特徴を有することが判明した。より特
別には、コレスチラミンと比較した場合、ｉｎ　ｖｉ−
ｔｒｏ実験において、構造式（１）の化合物は（胆汁酸
の生理的濃度ｔこおいて）ポリマー１ｇＷｒたりかなり
の量の胆汁酸と結合し、かつ強く胆汁酸と結合すること
が判明し、すなわち、胆汁酸は本発明の化合物からかな
り遅く解離することが判明した。かかる性質を有する化
合物は、従来公知金属イオン封鎖剤で可能であったより
も低い投与量にて（現在は３６ｇ／日までで投与される
）血漿コレステロールレベルを有意に低下させることが
できると予測される。 前記したごとく、このような腸管中での胆汁酸の除去は
血清コレステロールレベルを低下させ、また、アテロー
ム硬化症およびその依存性臨床疾患から保護するのに有
用な効果を有することが認められる。従って、本発明は
、さらなる態様において、治療用、特にヒトを包含する
動物において血清コレステロールレベルを低下させるた
めの構造式（１）のポリスチレンポリマーを提供する。 加えて、構造式（１）のポリマーは、アテローム礪化疾
およびその続発病から、および掻痒症および下痢の治療
において保護するのに使用が期待される。 前記観点より、本発明は、構造式（１）のポリスチレン
ポリマーの血清コレステロール低下有効量をそれを必要
とする動物に投与することを特徴とする動物において血
清コレステロールレベルを低下させる方法；およびアテ
ローム硬化症から保護する方法も提供する。 本発明の方法において治療に用いる場合、構造式（１）
のポリスチレンポリマーは、一般に医薬組成物で投与す
る。 従って、本発明のなおさらなる態様において、構造式（
１）のポリスチレンポリマーを医薬上許容される担体と
組み合わせてなる医薬組成物が提供される。 本発明の組成物は製剤分野の当業者によく知られた技術
によって調製でき、ヒトに用いるポリスチレンポリマー
の処方について公知のすべてを包含する。 好ましくは、ポリマーは、物理的かつ化学的にポリマー
に適合し、非毒性であり、ひどい副作用がなく、投与形
態に適当な特性を付与する１種またはそれ以上の通常の
医薬添加物と混合した処方として投与される。 一般に、液体処方については、水自体あるいは水性の希
釈したエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールまたはグリセロールまたはソルビトール溶
液のごとき水性ベースの医薬上許容される担体が好まし
い。 また、かかる処方は、保存剤ならびにスクロース、フル
クトース、転化糖、カカオ、クエン酸、アスコルビン酸
、果実ジュース等のごときフレーバー剤および甘味剤を
包含できる。一般に、食用油または脂肪ベースの担体は
、ポリマーの使用によって解消しようとする状況に寄与
してしまうので避けるか最小限とすべきである。また、
それらは延長された接触の間にポリマーによる吸収を受
け、かくしてポリマーが投与後の胆汁酸を吸収する能力
を減少させる。 また、ポリマーは、投与に先立って希釈される「濃縮物
」、および直接的な経口投与に適した処方としても調製
できる。それらは、ポリマーを飲料または食料に分散さ
せることによって比較的継続したベースで随意に経口投
与できる。 好ましくは、ポリマーは固体粒状ポリマーを含有する錠
剤形態もしくはゼラチンカプセル剤または適当な懸濁化
剤を含有する固体ポリマーの非水性懸濁剤にて投与する
。かかる処方に適する添加剤は当業者に公知であり、例
えば、錠剤およびカプセル剤については、ラクトース、
マイクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マクネ
シウム、ポビドン、ナトリウムスターチグリコレートお
よびスターチ；およびカプセル中の懸濁液については、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび
コロイド状二酸化ケイ素を包含する。 好ましくは、ポリマーは、各投与単位が好ましくはポリ
マー０．５ｇないし１．５ｇ含有する単位投与形態で投
与する。 成人患者についての日投与法は、例えば１８よび１０ｇ
間の、好ましくは１〜５ｇの合計日経口投与量であり、
化合物は個々の投与単位のサイズに応じて１日当たりｌ
ないし４回投与される。適当には、化合物は、血清コレ
ステロールレベルの所要の低下を遠戚するに充分な１力
月またはそれ以上の継続的治療の期間中投与する。 加えて、本発明のポリマーは、ざらにＨＭＧＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤および他のコレステロール低下剤、なら
びに心血管病の治療用の他の薬剤のごとき活性成分と（
−緒にまたは引き統いて）共投与することができる。 ！墨色 以下のデータおよび実施例は本発明のポリマーの特性お
よび調製を説明する。温度は摂氏単位である。アンモニ
ウム置換ポリマーの交換能は元素分析および／または塩
素物イオンの電位差滴定によって測定した。引用図は乾
燥ポリマー重量１ｇ当たりの交換可能な塩化物のミリ当
量で表す。 実施例１ （ａ）水素化ナトリウム（油中の５０％分散の２０ｇ）
を石油スピリットで洗浄し、乾燥ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）５００ｍ（ｌに懸濁した。 ３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパン−１−オ
ール３１ｇを１．５時間にわたって添加し、反応物を窒
素下、室温にて３時間撹拌した。温度を約３０’に保持
しつつ、冷却した反応混合物に３（４）−ビニルベンジ
ルクロライド５０ｇを添加した。反応物は非常に濃厚で
泡立ったものとなり、そこで、乾燥ジメチルホルムアミ
ド５００ｍ（１をさらに添加して撹拌を助けた。反応物
を室温で１時間撹拌した。反応物に水を注意深く添加し
、その後蒸発乾固した。得られた油をクロホルム５００
ｍＲに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固した。得られた油をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液としてグラジェントＣＨＣＱ
ｓ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ）に付して３　（４）−［３−（
ジメチルアミノ）−プロピルオキシメチル】−１−ビニ
ルベンゼン］をオレンジ色部４１．７ｇ（５８％）とし
て得た。 （ｂ）前記置換スチレン１１．９６ｇ、スチレン４．７
４ｇ、ジビニルベンゼン０．２４ｇおよびアゾビスイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．２０ｇを混合して溶液
を得、ポリビニル・アルコール（分子量１２５．０００
）０．５ｇの蒸留水２００ｍｒｌ中溶液に添加した。次
いで、８０°にて、窒素雰囲気下、七ノマーを懸濁液中
に維持するような速度で混合物を撹拌した。６．５時間
後、スターラーを停止し、混合物を蒸留水に注いだ。形
成されたポリマーを水およびアセトンでのデカンテーシ
ョンによって洗浄し、濾過し、乾燥して１％（Ｗ　／　
Ｗ　）架橋の３−（ジメチルアミノ）グａビルオキシメ
チル−置換ポスチレンをポリマーピーズ？−４８ｇ　（
３，０７ｍｅｑ　Ｎ／ｇ）として得た。 （ｃ）前記ポリマー３．５ｇをメタノール４０ｍ１２に
懸濁し、ヨウ化メチル５ｍＱを添加し、反応混合物を６
５″で２４時間加熱した。メタノール、水、水性２Ｎ塩
酸、水、メタノール、次いでエーテルでのデカンテーシ
ョンによってポリマーを洗浄し、濾過し、乾燥して３−
（トリメチルアンモニオ）プロピルオキシメチル−置換
ポリスチレン塩化物塩をポリマービーズ３−０ｇ　（２
，５３ｍｅｑ　ＣＱ−／　ｇ　）として得た。 実施例２ 実施例１ｂで調製したポリマー３．５ｇをＤＭＦ４０ｍ
Ｑに懸濁し、臭化ヘキシル５．３８ｇを添加し、反応混
合物を６５”で２４時間加熱した。 実施例１ｃの仕上げ処理により、３−（Ｎ−へキシル−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−アンモニオ）プロピルオキシメチル
−置換ポリスチレン塩化物塩を白色ポリマービーズ３．
１２　ｇ　（２，２２ｍｅｑ　Ｃ！−／ｇ）として得た
。 実施例３ ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチル−アンモニオ）
プロピルオキシメチル−置換ポリスチレン塩化物塩４．
５３　ｇ　（２，０２ｇ　ｍｅｑ　ＣＦ／ｇ）を実施例
１ｃに記載した方法によって３−（ジメチルアミノ）プ
ロピルオキシメチル−置換ポリスチレン３．５ｇ（実施
例１ｂ）および臭化オクチル６．２ｇから調製した。 実施例４ （ａ）１１−ブロモウンデカン−１−オールｌ０ｇ８よ
びジメチルアミン４０ｍ（１（ＩＭＳ中３中篇３液）の
エタノール９０ｍ１２中溶液を還流温度で１８時間加熱
し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに
溶解し、５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。エ
ーテル抽出物を合し、濾過し、乾燥し、蒸発させて１ｌ
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ウンデカン−１−オール
を淡黄色ワックス状固体８．０６ｇとして得た。 （ｂ）ｌ　ｌ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ウンデカン
−１−オール７８ｇを窒素下で（石油スピリットで洗浄
した）水素化ナトリウム２０ｇ（油中５０％）のＤＭＦ
　（蒸留）５００ｍ４中懸濁液に添加し、混合物を６０
″で４時間撹拌した。混合物を３９″以下に保持しつつ
、該３（４）−ビニルベンジルクロライド５０ｇを添加
した。かくして形成された濃厚な赤色溶液を室温で３．
５時間撹拌し、その後メタノールで処理した。減圧下で
溶媒を除去し、水６００ｍｆｆおよびクロロホルム６０
０ｍｇを添加した。有機層を分離し、水６００ｍｆｆで
再度洗浄し、その後蒸発乾固した。残存する油を酢酸エ
チル６００ｍ（ｌに溶解し、水５ＯＯｍＱで洗浄し、次
イテ、ｌＯ％水性塩＃５００ｍαで抽出した。酸性抽出
物を分離し、２ＮＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、エー
テル５００ｍｍで抽出した。エーテル抽出物を乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ１）、溶媒を除去して３（４）−（ｌ　ｌ−（
Ｎ。 Ｎ−ジメチルアミノ）−ウンデシルオキシメチル）スチ
レンを黄色／茶色油６９．４　ｇとして得た。 （Ｃ）この置換スチレン３８．２４　ｇ、スタレン１１
．２６ｇ、ジビニルベンゼン０．５２ｇ（純度５５％）
およびＡＩＢＮ　Ｏ，５ｇを混合して均質な溶液を得、
ポリビニルアルコール（分子量１２５．０００）１．Ｏ
ｇの蒸留水５００ｍｆｆ中溶液に添加した。混合物を窒
素雰囲気下、８０″にて、七ノマーを懸濁液中に維持す
る速度で撹拌した。６時間後、混合物を蒸留水に注いだ
。形成されたポリマーを冷水、熱水、メタノール次いで
エーテルで洗浄し、真空中、６０°にて乾燥して１％（
Ｗ／Ｗ）架橋の（ｌ　１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
ウンデシル）オキシメチル−直換ポリスチレンをポリマ
ービーズ３０．２　ｇ　（２，２５ｍｅｑＮ／ｇ）とし
て得た。 （ｄ）このポリマー６．０ｇをヨードメタン２０ｍＱを
含むテトラメチレンスルホン１２０ｍ＋２中、室温にて
２４時間撹拌した。ポリマーを濾過し、メタノール、ア
セトン／塩酸、次いでエーテルで洗浄した。次いで、そ
れを真空中、６０″で２４時間乾燥して（ｌ　ｌ−（Ｎ
、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノ）ウンデシル）オキシメチ
ル−直換ポリスチレン塩化物塩をポリマービーズ６．３
１　ｇ（２，１９ｍｅｑ　Ｃｆｆ−／ｇ）として得た。 実施例５ （ａ）実施例４ｃに記載したごとくに、１ｌ−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）ウンデシルオキシメチルスチレン３
８．２７ｇ（実施例４ｂ）、スチレンＩ　Ｏ，０１ｇ８
よびジビニルベンゼン１．８０ｇ（純度５５％）を共重
合させることによって２％（Ｗ／Ｗ）架橋の１ｌ−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）ウンデシルオキシメチル− ンを調製した。仕上げ処理の後、ポリマーをポリマービ
ーズ３　４．９　ｇ　（２．２　６ｍｅｑ　Ｎ／　ｇ）
として単離した。 （ｂ）実施例４ｄに記載した条件下で、前記ポリマー６
、０ｇをヨードメタン２０ｍ＋２と反応させ、仕上げ処
理の後、（ｌｌ−（１−ジメチルアミノ）ウンデシル）
オキシメチル−置換ポリスチレン塩化物塩をポリマービ
ーズ６、０　９　ｇ　（２．０　３ｍｅｑ　ＣＱ／　ｇ
）として得た。 実施例６ （ａ）水素化ナトリウム１０．５ｇ（油中５０％分散）
をヘキサンで洗浄し、窒素下でＤＭＦ２５０ｍＱに懸濁
しｔ；。この懸濁液に、３　（４）　−ビニルベンジル
チオール２　９．８　ｇのＤＭＦ　Ｉ　ＯＯｍｆｆ中溶
液に温溶液、混合物を５０°で１時間撹拌し、次いでｌ
Ｏｏまで冷却した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）４００ｍ２中の１、１０−ジブロモデカン１５
０ｇを２．５時間の間に添加し、得られＩ；混合物を室
温で６０時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、
残渣をジエチルエーテル５００ｍ４に溶解し、蒸留水２
ｘ２００ｒ１２で洗浄し、乾燥し、蒸発させて茶色部を
得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィーに付して
３（４）−（（１０−ブロモデシル）チオメチル）−ス
チレン１　２．４　ｇを淡黄色部として得た。 （ｂ）前記置換チオメチルメチレフ１０ｇ，スチレン４
．７１ｇ，ジビニルベンゼン０．２９２ｇ（５５％純度
）およびＡＩＢＮ　　０．２ｇを混合して溶液を得、ポ
リビニルアルコール（分子量１２５、０００）０．５ｇ
の水２５０ｍ＜１中溶液に添加した。次いで、この混合
物を実施例１ｂに記載したごとくに８０６で６．５時間
撹拌しＩ；。得られたポリマービーズを水、アセトン、
エーテル、メタノール、次いでアセトンで洗浄し、次い
で、室温で乾燥して１％（Ｗ／Ｗ）架橋のｌＯ−ブロモ
デシルチオメチル−直換ポリスチレンをポリマービーズ
１０．５３ｇ　（２−３９＋ａｅｑ　Ｓ／ｇ）として得
た。 （ｃ）前記ポリマー８ｇのＤＭＦ　Ｉ　Ｏ　Ｏ　ｍ（１
中懸濁液を工業メチル化スピリット（ＩＭｓ）１００ｍ
１２　　（３３％溶液）中のトリメチルアミンで処理し
た。この混合物を６０″で２４時間撹拌し、６時間後に
トリエチルアミン溶液５０ｍＱをさらに添加した。次い
で、ポリマーを濾過し、メタノール、水性メタノール性
塩酸（ＩＮ　　ＭＣｌ２）、水性２Ｎ）（Ｃ１２，水、
メタノール次いでジエチルエーテルで洗浄し、８０″で
２０時間乾燥して（１０−（）リメチルアミノ）デシル
）チオメチル−置換ポリスチレン塩化物塩をポリマービ
ーズ（２，ｌ　Ｏｍｅｑ　ＣＱ−／　ｇ、　２．Ｏｍｅ
ｑ　Ｎ／ｇ）として得た。このポリマーを分級し、主要
画分６．１８ｇ（１０６〜２１２μ）を用いた。 実施例７ （ａ）５０°にて、３（４）−（（１０−ブロモデシル
）チオメチル）スチレン（実施例６ａ）１５．５８　ｇ
のメタノール２００ｍ４中懸濁液を過硫酸水素カリウム
（オキソン）７７．９ｇの水１５０ｍ（２中溶液で処理
した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、水１０１
００Ｏを添加し、水性混合物をりσロホルム４ｘ２００
ｍ１２で抽出した。クロロホルム抽出物を合し、水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残存する油をシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付して３（４）−（（１０−ブ
ロモデシル）−Ｓ、Ｓ−ジオキソチオメチル）スチレン
を無色固体として得、これをエタノール／水から再結晶
した。融点７４−７０’　　（１０゜１４ｇ） （ｂ）前記置換メチ１フｌｏｇ、スチレン４゜７３ｇ、
ジビニルベンゼン０．２７ｇ（５５％純度）およびＡＩ
ＢＮ　Ｏ，２ｇの混合物を実施例すに記載したごとくに
処理して２％（ｖ／ｗ）架橋の（ｌＯ−ブロモデシル）
−Ｓ、Ｓ−ジオキンチオメチル−置換ポリスチレンをポ
リマービーズ１０゜８１　ｇ　（１，７Ｏｍｅｑ　Ｂ　
ｒ／　ｇ）として得た。 （Ｃ）７０’で、前記置換ポリスチレン８ｇのＤＭＦ　
１００　ｍＩ２Ｉ２中成濁液Ｍ５１００ｍ４（３３％溶
液）中のトリメチルアミンで２６時間処理した。実施例
６ｃに記載したごとき仕上げ処理の後、ポリマーを真空
中、８０°で２０時間乾燥して１Ｏ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−ト
リメチルアンモニオ）デシル−５，Ｓ−ジオキソチオメ
チル−置換ポリスチレン塩化物塩をポリマービーズ８．
１８ｇ（１，４３ｍｅｑ　ＣＱ／　ｇ）　トＬテ得り。 実施例８ （ａ）クロロメチル化ポリスチレン４０．２ｇ（３，７
２ｍｅｑ　ＣＱ　／ｇ）のＤＭＦ４００ｍＱ中懸濁液を
カリウム７タルイミド３３．２ｇで処理し、混合物を９
０°にて１９時間加熱した。ポリマー５６過し、エタノ
ール、水、エタノール次いでジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥した。次いで、このポリマー５６．３ｇを１Ｍ３
５００ｍｇに懸濁し、還流温度にて水和ヒドラジ７１０
０ｍｇで１０時間処理した。４Ｎ本性水酸化ナトリウム
溶液４００ｍ４を添加し、不溶性ポリマーを濾過し、４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、エタノール、次いでジエ
チルエーテルで洗浄した。９０＠における乾燥の後、ア
ミノメチル−置換ポリスチレン（３，６９ｍｅｑ　Ｎ／
　ｇ）をポリマービーズ３６．５　ｇとして得た。 （ｂ）前記アミノメチル−置換ポリスチレン１０ｇ８よ
び炭酸ナトリウム３０ｇの乾燥テトラヒドロ７う７　（
ＴＨＦ）　２００ｍ１２中懸濁液を室温にて塩化６−プ
ロモヘキサノイル２６．５ｇで１２時間処理した。次い
で、ポリマーを濾過し、水、水性２ＮＨＣｎ、水、メタ
ノール次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（６
−ブロモヘキサンアミド）−メチル−置換ポリスチレン
をポリマービーズ１６．８　ｇ　（２，１３ｍｅｑ　Ｂ
　ｒ／　ｇ）として得た。 （ｃ）室温にて、前記ポリマー３．０ｇのＤＭＦ１５ｍ
＋２中懸濁液を１Ｍ５２５ｍ１２　　（３３％溶液）中
のトリメチルアミンで７日間処理した。次いで、ポリマ
ーを濾過し、水性２Ｎ　ＮａＯＨ。 水性２ＮＨＣＩ２、水、メタノール次いでエーテルで洗
浄し、乾燥して６−　（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモ
ニオ）ヘキサンアミドメチル−置換ポリスチレン塩化物
塩をポリマービーズ２．９７　ｇ（２、１１ｍｅｑ　Ｃ
ｌ１−７　ｇ）として得た。 実施例９ 実施例８ｂで調製した（６−ブロモヘキサンアミド）メ
チル−置換ポリスチレン３．ＯｇのＤＭＦ１００＋ｌｌ
中懸濁液を、５３°にて、Ｎ、Ｎ−ジメチルオクチルア
ミン７．８７ｇで７２時間処理した。ポリマーを濾過し
、実施例８ｃに記載したごとくに洗浄し、乾燥して６−
　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオ）ヘキ
サンアミドメチル−置換ポリスチレン塩化物塩を灰色が
かった白色ポリマービーズ３．６　ｇ　（１，８０ｍｅ
ｑ　ＣＱＶｇ、３．５９ｍｅｑ　Ｎ／ｇ）として得た。 実施例ＩＯ 実施例８ｂで調製した（６−ブロモヘキサンアミド）メ
チル−置換ポリスチレン５．Ｏｇのピリジン５０ｍ１ｌ
ｌ中懸濁液を還流温度で１８時間加熱した。ポリマーを
濾過し、実施例８ｃに記載したごとくに洗浄し、乾燥し
て６−（ｌ−ピリジン）−ヘキサンアミドメチル−置換
ポリスチレン塩化物塩を灰色がかっだ白色ポリマービー
ズ５．５９ｇ　（１，９８ｍｅｑ　ＣＱ−７ｇ、　３．
９８ｍｅｑ　Ｎ／ｇ）として得た。 実施例１１ （ａ）室温にて、アミノメチル−置換ポリスチレン（実
施例８ａ）ｌＯｇをＴＨＦ２５０ｍＩｌ中の塩化１１−
ブロモウンデカノイル５０ｇ８よび炭酸ナトリウム２５
ｇで１８時間処理した。ポリマーを濾過し、さらにＴＨ
Ｆ２５０ｍ１２中の塩化１１−ブロモウンデカノイル３
０ｇおよび炭酸ナトリウム２５ｇで７２時間処理した。 ポリマーを濾過シ、水、ＩＭＳ次いでジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥して１１−ブロモウンデカンアミドメチ
ル−置換ポリスチレンを灰色がかった白色ポリマービー
ズ１９．６　ｇ　（１，６３ｍｅｑ　Ｂ　ｒ／　ｇ）と
して得た。 （ｂ）前記ポリマー４ｇをトリエチルアミンのＩＭＳ中
溶液１００ｍｆｆ　　（３３％溶液）に懸濁し、５０″
で１８時間撹拌した。ポリマーを濾過し、実施例８Ｃに
記載したごとくに洗浄して１ｉ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアンモニオ）ウンデカンアミドメチル−置換ポリスチ
レン塩化物塩を灰色がかった白色ポリマービーズ４．８
６ｇ　（１，５２ｍｅｑ　ＣＱ−／　ｇ、　　３．３３
ｍｅｑ　Ｎ／　ｇ）として得た。 実施例１２ １１−ブロモウンデカンアミドメチル−置換ポリスチレ
ン（実施例１１ａ）５ｇのＤＭＦ　Ｉ　Ｏ０ｍ１２中懸
濁液をＮ、Ｎ−ジメチルオクチルアミン１５．８ｇで処
理し、混合物を６０°で２４時間撹拌した。ポリマーを
濾過し、実施例８Ｃにおけるごとくに洗浄して１ｌ−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオ）ウンデカ
ンアミドメチル−置換ポリスチレン塩化物塩を灰色がか
った白色ポリマービーズ５．３８ｇ　（１，３４ｍｅｑ
　ＣＱ−７ｇ）として得た。 実施例１３ １１−ブロモウンデカンアミドメチル−置換ポリスチレ
ン（実施例１１ａ）５ｇのピリジン５０ｍＱ、中懸濁液
を６０″で１８時間撹拌し、次いで、ポリマーを濾過し
、実施例８Ｃにおけるごとくに洗浄してｌ　ｌ−（１−
ピリジニオ）ウンデカンアミドメチル−置換ポリスチレ
ン塩化物塩を灰色がかった白色ポリマービーズ５．１６
ｇ　（１，５ｍｅｑＣＱ−７ｇ、３．１７ｍｅｑ　Ｎ／
ｇ）として得た。 実施例１４ （ａ）ホッジら（Ｈｏｄｇｅ　ａｔ　ａｌ）　（ポリマ
ー（Ｐｏｌｙｍｅｒ）、１９８５１．２６．＋７０１）
の方法によって、１％架橋ポリスチレンビーズ（ジビニ
ルベンゼン／スチレン共重合体）をニトロ化し、ニトロ
化ポリスチレンをドウリングおよびスターク（Ｄｏｗｌ
ｉｎｇ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）　（バイオケミストリー
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９６９．８．４７２
８）の方法によって還元してアミノ−置換ポリスチレン
（４，５９ｍｅｑ　Ｎ／　ｇ）ポリマーを得ｌ二。 （ｂ）−２０ないし一１０’にて、前記アミノ−置換ポ
リスチレ７５ｇのジクロロメタン４０ｍｆｆ中懸濁液を
塩化１１−ブロモウンデカノイル９．３６ｇ（実施例１
１ａ）の乾燥ジノ００１フフ１０ Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン９．４ｇのジクロロメ
タ７１０ｍ（２中溶液を添加し、混合物を室温まで加温
し、２０時間撹拌した。次いで、ポリマーを濾過し、ジ
クロロメタン、メタノール、ＴＨＦ，水、ＴＨＦ次いで
メタノールで洗浄し、次いで風乾した。このポリマーを
ＤＭＦ４０ｍ（１、Ｎ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン１
４．１　ｇに懸濁し、混合物を６５°で２４時間撹拌し
た。ポリマーを濾過し、実施例１ｃに記載したごとくに
洗浄し、乾燥して［１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ド
デシルアンモニオ）ウンデカンアミド］−置換ボリスチ
レン塩化物塩をポリマービーズ１２゜４０　ｇ　（１，
６２ｍｅｑ　ＣＱ−／ｇ、　３．１０ｍｅｑ　Ｎ／ｇ）
として得た。 実施例１５ （ａ）アミノ−置換ポリスチレン（５，２８ｍｅｑＮ／
ｇ）を実施例１４ａに記載したごとくに調製した。クリ
シュナマーシ（（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ）、テト
ラヘトｏンーレターズ（ＴｅＬ、　Ｌｅｔｔ、）、１９
８２．１１．３３１５）の七ノーメチル化法によって、
このポリマーをＮ−メチルアミノ−置換ポリスチレンに
変換して、４．７７ｍｅｑ　Ｎ／　ｇポリマーを含有す
るＮ−メチルアミノ−置換ポリスチレンを得た。 （ｂ）このポリマー２．４ｇをジクロロメタン中の塩化
ブロモウンデカノイル５．４１ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルドデシルアミン５．４２　ｇで処理し、続いて実施例
１４ｂに記載したのと同様にしてＤＭＦ中のＮ、Ｎ−ジ
メチルドデシルアミン８．１３ｇで処理してＮ−メチル
−１１−（Ｎ。 Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシル−アンモニオ）ウンデカン
アミド−置換ポリスチレン６．０３ｇ（１，６２ｍｅｑ
　ＣＱ−／　ｇ、３．０６ｍｅｑ　Ｎ／　ｇ）として得
た。 実施例Ａ 経口投与用液体処方物を以下の： 構造式（１）の化合物 アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＲＣ５ 消泡剤エマルジヨン ７レーバー剤 サッカリンナトリウム 保存剤： メチルパラベンツ プロピルバラベンツ ソルビトールシロップ （Ｗ：ｖ） １０％ ９１　　　１．２５％ ０．０５％ ０．０２％ ０．０１％ ０．１２％ ０．０４％ ３０％ グリセリン　　　　　　　　　　５％ 水　　　　　　　　　　　　　　１００％まで：から調
製する。 実施例Ｂ 経口投与用カプセル処方物を、以下の成分をソフトゼラ
チンカプセルに一体化することによって調製する。 構造式（１）の化合物（５００ｍｇ）　、エアロジル２
００　（５ｍｇ）　、ステアリン酸マグネシウム（５ｍ
ｇ）　、アビセル（Ａｖｉｃａｌ）　Ｐ　Ｈｌ　０１　
（４０ｍｇ）、および所望によりナトリウムスターチグ
リコレ−）（１０ｍｇ）。 実施例Ｃ 構造式（１）の化合物２５００　ｍ　ｇ　ｓナトリウム
カルボキシメチルセルロース５０ｍｇ、スクロース２４
００ｍｇおよびフレーバー剤５９ｍｇを粉末処方に一体
化することによって、復元または食品との混合用の食品
添加処方物、例えばにおい粉を調製する。 データ 胆汁酸解離アッセイ クレプス緩衝液中の５ｍＭグリココール酸ナトリウム３
０ｍＱ　（典型的な生理学的濃度）で試験化合物１５０
ｍｇを３時間で平衡化した。遠心によって該化合物を分
離し、用いた全胆汁酸から上澄み中の量を差し引くこと
によって全結合を測定した。該化合物をクレブス緩衝液
に再懸濁し、振盪し、２０分までのいくつかの時点で濾
紙を通して混合物をサンプリングすることによって胆汁
酸の解離を測定した。放射能活性およびそれより胆汁酸
解離を濾液中にて測定した（第１表）。 第１表 ＧＣ結合 ミリモル７ｇ ｔ−０分 ０．８３ ０．７９ ０．８１ ０．９２ ０．９１ ｔ−２分 ０．６９ ０．６１ ０．７０ ０．８４ ０．８４ ０．８９ ０，７９ ０．７４ ０．７７ ０．５２ ０．４６ ０．５８ ０．５４ ０．７５ ０．８５ ０．６６ ０．６１ Ｏ１５６ ０，４６ ０，３９ ０，５０ ０，４４ ０，６１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０または１： ｍは１ないし２０； ＺはＨまたは（ＣＨ＿２）＿ａＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＮ＾
   ■Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３−Ｙ＾■： ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ＿２、アミドまたはスルホンアミド； Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なって、各々、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル； Ｒ＾３はＣ＿１−＿２＿０、アルキル；またはＲ＾１な
   いしＲ＾３はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて、所望により、１個またはそれ以上の異項原子を含
   有していてもよい、および所望により、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル基によつて置換されていてもよい環を形成する
   ； ａ、ｂおよびｃはポリマーにランダム分布にて存在する
   単位の相対的モルパーセントを示す数であり；（ｂ）は
   約０．５ないし約１０モルパーセントであり、および（
   ｃ）は約３０ないし約９９モルパーセントであり；およ
   び Ｙ＾■は生理学的に許容される対イオンを意味する］ で示されるポリマー。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が各々メチルである請
   求項第１記載のポリスチレンポリマー。 ３、（ｂ）が該ポリマーの約１ないし４モルパーセント
   である請求項第２記載のポリスチレンポリマー。 ４、（１１−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ）ウンデ
   シル）オキシメチル−置換ポリスチレン塩化物塩； （１１−（トリメチルアミノ）ウンデシル）オキシメチ
   ル−置換ポリスチレン塩化物塩；または（１０−（トリ
   メチルアミノ）デシル）チオメチル−置換ポリスチレン
   塩化物塩； である請求項第１記載のポリスチレンポリマー。 ５、（ａ）構造式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｚ＾１は水素または（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ
   ＿２）＿ｍＬ＾１であってＸ、ａ、ｂ、ｃ、ｎおよびｍ
   は請求項第１の構造式（ I ）に記載したに同じ、およ
   びＬ＾１はアミンによる置換が可能な記載を意味する］
   で示されるポリマーをＲ＾１ないしＲ＾３が構造式（
   I ）で記載したに同じである構造式Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３
   Ｎ（III）のアミンと反応させるか；あるいは （ｂ）Ｒ＾１およびＲ＾２が同一または異なるものであ
   って各々Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、およびＲ＾３
   がＣ＿１＿−＿２＿０アルキル基である化合物について
   は、構造式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｚ＾１は水素または（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ
   ＿２）＿ｍＭであり、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｎおよびｍは請
   求項第１記載の構造式（ I ）で記載したに同じ、およ
   びＭはＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ＾２Ｒ＾３、ここに、
   Ｒ＾１ないしＲ＾３は請求項第１の構造式（ I ）で記
   載したに同じ］ で示される化合物を構造式Ｒ＾４Ｌ＾２（Ｖ）：［式中
   、Ｒ＾４はＭがＮＲ＾１Ｒ＾３である場合はＣ＿１＿−
   ＿４アルキル基、あるいはＲ＾４はＭがＮＲ＾１Ｒ＾２
   である場合はＣ＿１＿−＿２＿０アルキル基、およびＬ
   ＾２はアミンによる置換が可能な基を意味する］ で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項
   第１ないし第４いずれか１つに記載したポリスチレンポ
   リマーの製法。 ６、請求項第１記載の構造式（ I ）のポリスチレンポ
   リマーを医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬
   組成物。 ７、治療剤として用いる請求項第１記載のポリスチレン
   ポリマー。 ８、血清コレステロールレベルを低下させるのに用いる
   請求項第１記載のポリスチレンポリマー。 ９、構造式（II）または（IV）で示されるポリスチレン
   ポリマー。