JPH0335316B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

多くの［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ誘導体が中間体として、または植物生
長抑制及びビタミンＫ活性を有する化合物として
ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキン・トランスアクシヨンズ（J.Chem.
Soc.，Perkin Trans.）Ｉ、(3)、984〜987（1981）
及びジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）７(6)、824〜826（1964）に
記載されている。 スイス国特許第616406号において、脂質降下剤
及び植物保護剤として有用な多くの［［（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ誘導体が記載
されている。 米国特許第4518602号において、トロンボキサ
ンA₂シンセターゼ（thromboxane A₂
synthetase）阻害特性を有する多くのビニルカル
ボン酸誘導体が記載されている。 ヨーロツパ特許出願第0175304号において、
［［（メチレン）アミノ］オキシ］プロピオン酸が
記載されている。 本発明の化合物は、トロンボキサンA₂の酵素
的合成を特異的に阻害するその能力及び［（メチ
レン）アミノ］オキシ基に結合した置換基の性質
によつて、上に引用した従米の化合物とは異な
る。 本発明は構造式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
子に結合せぬものとする、 によつて表すことができる新規な［［［（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］アルカン酸
及びエステル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許
容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩並
びにその可能な立体化学的異性体型に関する。 上記の定義において、ハロなる用語は一般にフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；「C₁
〜C₆アルキル」は炭素原子１〜６個を有する直
鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチ
ルエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が含まれることを意味し；「C₁〜C₁₀アルキ
ル」は炭素原子１〜10個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基が含まれることを意味し；
そして「C₂〜C₁₀アルカンジイル」は炭素原子２
〜10個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状アル
カンジイル基が含まれることを意味する。 該式（）の化合物のＮ−オキシドは、１個ま
たはそれ以上の窒素原子、好ましくはピリジン窒
素原子がいわゆるＮ−オキシド型に酸化される式
（）の化合物からなることを意味する。 本発明の範囲内で好ましい化合物は該［［（３−
ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ基及び−
COOR¹基が少なくとも３個、そして多くとも６
個の炭素原子によつて分離される化合物である。 殊に好ましい化合物は、ＲがArまたはAr（C₁
〜C₄アルキル）である上記の好ましい化合物で
ある。 更に殊に好ましい化合物は、R¹が水素であり、
そしてＲがフエニルまたはナフタレニルであり、
該フエニル及びナフタレニルが、各々独立して、
C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルオキシ、ジ
（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、ホルミル、ハ
ロまたはトリフルオロメチルである２個までの置
換基で随時置換されてもよい上記の殊に好ましい
化合物である。 本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、オキ
シム部分におけるピリジン環及び−Ｏ−Alk−
COOR¹置換基がトランス立体配置である上記の
更に殊に好ましい化合物である。 最も好ましい化合物は(E)−５−［［［（３−ピリジ
ニル）［３−（トリフルオロメチル）フエニル］メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸及び(E)−５
−［［［（３−メチルフエニル）（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、その製
薬学的に許容し得る塩及びＮ−オキシド型からな
る群より選ばれる。 一般に式（）の化合物は、当該分野において
公知のＯ−アルキル化法に従つて、式（）のオ
キシムまたはそのＮ−オキシドと式（）の中間
体との反応によつて製造することができる。 式（）において、Ｗは適当な反応性の離脱性
基（leaving group）、例えばハロ、例えばクロ
ロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオ
キシ基、例えばメチルスルホニルオキシもしくは
４−メチルスルホニルオキシを表す。 Ｏ−アルキル化反応は適当な反応に不活性な溶
媒またはかかる溶媒の混合物中で有利に行なわれ
る。適当な反応に不活性な溶媒は例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン等；低級アルカノール、例えばメタ
ノール、エタノール、１−ブタノール等；アセト
ン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペ
ンタノン等；エーテル、例えば１，４−ジオキサ
ン、１，1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMA）、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド（HMPT）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、ニトロベンゼン、１−メチル−２
−ピロリジノン、等であることができる。反応中
に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、水
素化ナトリウム、或いは有機塩基、例えばＮ，Ｎ
−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メチル
エチル）−２−プロパンアミンの添加を利用する
ことができる。やや昇温して反応速度を高めるこ
とができる。 式（）のオキシムを、出発オキシムを例えば
アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水
素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシ
ウム等、或いはアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等と反応させ
て、まず金属塩型、好ましくはアルカリ金属塩型
に転化し、その後、該金属塩型を式（）の化合
物との反応に用いることが有利である。 また式（）の化合物は式（）のアルデヒド
またはケトン或いはそのＮ−オキシドを式（）
の（アミノ）オキシ酸またはエステル、或いは好
ましくはその酸付加塩型と反応させて製造するこ
とができるか；或いはR¹が水素である場合には、
式（）のアルカリ金属塩型を最も有利に用いる
ことができる。 式（）と（）との反応を適当な反応に不活
性な溶媒、例えば水；低級アルカノール、例えば
メタノール、エタノール、１−ブタノール等；エ
ーテル、例えば１，４−ジオキサン、１，1′−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフラン等、または
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン等；及びかかる溶媒の混合
物中で行うことができる。適当な塩基、例えばア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩或
いは有機塩基、例えば第三アミン、例えばＮ，Ｎ
−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン等、またはピリジンの
添加が好ましい。 また式（）の化合物は式（）のアルデヒド
またはケトン或いはそのＮ−オキシド型及び式
（）のオキシムのオキシム転移によつて製造す
ることもできる。該オキシム転移反応は酸性溶媒
中にて反応体を共に撹拌し、そして必要に応じて
加熱することによつて有利に行うことができる。
式（）の副生成物のアルデヒドまたはケトン
を、好ましくは当該分野において公知の方法、例
えば分留等によつて、反応混合物から除去する。 式（）及び（）における該R²及びR³は
各々独立して水素またはC₁〜C₆アルキルである。 また式（）の化合物は式（）のアルケンを
適当な溶媒中で触媒量の適当な塩基の存在下にお
いて式（）のオキシムまたはそのＮ−オキシド
と反応させて製造することもできる。 R¹OOC−C_2-10アルケンジイル−Ｈ（）＋（）
→（） また式（）の化合物を当該分野において公知
の官能基転換法に従つて相互に転化することもで
きる。その或る例を以下に示す。 エステル基を含む式（）の化合物を当該分野
において公知のケン化法に従つて、例えば該出発
化合物をアルカリ性または酸性水溶液で処理して
対応するカルボン酸に転化することができる。 逆に、カルボン酸基を当該分野において公知の
エステル化法に従つて対応するエステル基に転化
することができる。例えばカルボン酸を対応する
反応性誘導体に転化し、次にこのものを対応する
アルカノールHOR¹と反応させることができる
か；或いはカルボン酸及びアルカノールHOR¹
を、エステルを生成する適当な試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド等と反応させる
ことによる。 ニトロ置換基を有する式（）の化合物を当該
分野において公知のニトロのアミンへの還元法に
よつて、例えばハイドロサルフアイトナトリウム
の存在下において撹拌することによつて対応する
アミンに転化することができる。 必要に応じて、更にアミノ置換基を、該アミン
を適当なアシル化剤、例えばアシルハライドまた
は酸無水物と反応させて、C₁〜C₆アルキルカル
ボニルアミノ置換基を有する式（）の化合物に
転化することができる。 ジ（C₁〜C₆アルコキシ）メチル置換基を有す
る式（）の化合物を脱アセタール化し、対応す
るホルミル基を生成させることができる。該脱ア
セタール化は当該分野において広く知られた方法
に従つて、例えば酸性水性媒質中で出発物質を反
応させることによつて行うことができる。 該ホルミル基を更に適当な酸化剤、例えば過マ
ンガン酸カリウム、酸化水銀（）等によつて対
応するカルボキシル基に酸化することができる。 式（）の化合物を、当該分野において公知の
ピリジニル窒素のそのＮ−オキシド型への転化法
に従つて、対応するＮ−オキシド型に転化するこ
とができる。かかるＮ−オキシド化反応は一般に
出発化合物を適当な有機または無機過酸化物と反
応させることによつて行うことができる。適当な
無酸過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリウム等
であることができる；適当な有機過酸化物はペル
酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハ
ロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例え
ば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸等、ペ
ルオキソアルカン酸、例えば過酢酸等、アルキル
ヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシド等であることができる。適当な溶媒は
例えば水、低級アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等、
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼン等、ケトン、例えば２−プロパノ
ール、２−ブタノン等、ハロゲン化された炭化水
素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
等、及びかかる溶媒の混合物である。反応速度を
高めるために、反応混合物を加熱することが適当
である。 上記及び以下の全ての製造において、反応生成
物を反応混合物から単離することができ、更に当
該分野において一般に公知の方法に従つて精製す
ることができる。 式（）から、本発明の化合物はＥ−またはＺ
−型として存在することができ、このＥ及びＺ表
示は、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（J.Org.Chem.）、35、2849〜2867（1970）、
「インターナシヨナル・ユニオン・オブ・ピユー
ア・アンド・アプライド・ケミストリー；テンタ
テイブ・ルールズ・フオアー・ザー・ノーメンク
レーチヤー・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー。セクシヨン・イー・フアンダメンタル・ステ
レオケミストリー」（“International Union of
Pure and Applied Chemistry：Tentative
Rules for the Nomenclature of Organic
Chemistry.Section E.Fundamental
Stereochemistry”）に記載された規則に対応す
る。 オキシム部分における置換基の性質に応じて、
純粋な幾何異性体を分離する前に、Ｅ−及びＺ−
異性体の混合物を異性化反応に付すことが有利で
ある。該異性化反応は平衡反応であり、該反応は
一般に鉱酸の存在下において行なわれる。 式（）の化合物及び式（）の中間体の純粋
な立体化学的異性体型は、当該分野において公知
の分離法を適用して、例えば分別結晶及びクロマ
トグラフ法、例えば向流分配、カラムクロマトグ
ラフイー、高速液体クロマトグラフイーによつて
得ることができる。 式（）の化合物の立体化学的異性体型は当然
本発明の範囲内に含まれるものとする。 式（）の化合物を適当な酸、例えば無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは
有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ
酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−オキ
ソプロピオン酸、シユウ酸、プロパンジオイツク
（propane dioic）酸、ブタンジオイツク酸、ブテ
ンジオイツク酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイツク
酸、(E)−２−ブテンジオイツク酸、２−ヒドロキ
シブタンジオイツク酸、２，３−ジヒドロキシブ
タンジオイツク酸、２−ヒドロキシ−１，２，３
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メ
チルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
アミン酸、安息香酸、３−フエニル−２−プロペ
ン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息
香酸等で処理して、その治療的に活性な無毒性の
酸付加塩型に転化することができる。逆に、塩型
をアルカリで処理して遊離塩基型に転化すること
ができる。 また１個またはそれ以上の酸性プロトンを含む
式（）の化合物を適当な有機または無機塩基で
処理して、その治療的に活性な無毒性の金属塩ま
たはアミン置換塩型に転化することもできる。適
当な無機塩基は例えばアンモニアまたはアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属から誘導される塩
基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属酸化物または水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウ
ム等；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素
化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
等；アルカリ金属炭酸水素塩または炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム等であることができる。
適当な有機塩基は例えば第一、第二及び第三脂肪
族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプ
ロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−
ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、キノクリジン、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、ジエタノールアミ
ン及び１，４−ジアザピシクロ［２，２，２］オ
クタン；或いは第四級アンモニウム塩基、例えば
水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメ
チルベンジルアンモニウム、水酸化トリエチルベ
ンジルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモ
ニウム及び水酸化トリメチルエチルアンモニウム
であることができる。逆に、塩型を酸で処理して
遊離酸型に転化することができる。 上記の製造における或る中間体及び出発物質は
公知の化合物であり、これらのものは該化合物ま
たは同様な化合物を製造する当該分野において公
知の方法に従つて製造することができる。多くの
かかる製造方法を以下に更に詳細に述べる。 式（）の中間体は対応する式（）のカルボ
ニル化合物またはそのＮ−オキシドから、式
（）及び（）から出発して式（）の化合物
を製造するために上に述べた方法に従つて、該カ
ルボニル化合物をヒドロキシルアミン（）また
はその酸付加塩型と反応させて容易に誘導するこ
とができる。 式（）の中間体は例えばテトラヘドロン
（Tetrahedron）、23、4441〜4447（1967）に記載
された如き当該分野において公知の方法に従つて
有利に製造することができる。 式（）の化合物、そのＮ−オキシド型、その
酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或いは立体
化学的異性体型は有用な薬理学的特性を有する。
該有用な薬理学的特性は例えば本発明の化合物の
トロンボキサン・シンセターゼ阻害特性を説明す
る下記の「血小板マロンジアルデヒド（MDA）
産生」（“Platelet malondialdehyde（MDA）
production”）試験において立証することができ
る。上記に加えて、トロンボキサンA₂の生物合
成における選択的阻害作用並びにプロスタサイク
リン及びプロスタグランジンD₂、E₂及びF₂〓の産
生における作用増加を、例えば種々な誘導質、例
えばコラーゲン、アラキドン酸を用いる血小板凝
集実験において；或いは標識アラキドン酸または
ラジオ−イムノアツセイ（radio−
immunoassays）を用いるアラキドン酸代謝にお
ける中間体測定実験において立証することができ
る。 その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物
を投与目的に対して種々な製薬学的形態に調製物
化することができる。本発明の製薬学的組成物を
製造するために、活性成分として塩基または酸付
加塩型における特定の化合物の有効量を製薬学的
に許容し得る担体と十分な混合物として配合し、
この担体は投与に望ましい調製物の形態に応じ
て、広く種々な形態をとることができる。これら
の製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経
皮投与、または非経腸注射適する一体となつた投
与形態が望ましい。例えば経口投与形態における
組成物を製造する際に、普通の製薬学的媒質、例
えば経口用液体調製物、例えば懸濁液、シロツ
プ、エリキシル及び溶液の場合には水、グリコー
ル、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば殿
粉、糖、カリオン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤
等を用いることができる。投与の容易さのため
に、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単
位形態であり、この場合に固体の製薬学的担体を
用いることは明白である。非経腸用組成物に対し
ては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水か
らなるが、例えば溶解を助けるために他の成分を
含ませることができる。例えば注射溶液は塩水溶
液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶
液の混合物からなる担体によつて製造することが
できる。また注射可能な懸濁液を製造することが
でき、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用
いることができる。経皮投与に適する組成物にお
いては、担体は随時少割合におけるあらゆる種類
の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／また
は適当な湿潤剤からなつていてもよく、この添加
物は皮膚に顕著な有害作用をもたらさぬものであ
る。該添加物は皮膚への投与を促進させることが
でき、そして／または所望の組成物の製造を助成
することができる。これらの組成物は種々な方法
において、例えば経皮貼剤、点滴、軟膏として投
与することができる。式（）の酸付加塩は、対
応する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加
するために、水性組成物の製造において明らかに
より適している。 投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与
単位形態において上記の製薬学的組成物を調製物
化することが特に有利である。本明細書に用いた
如き投与単位形態とは一体となつた投薬量として
適する物理的に分離した単位を示し、各単位は必
要な製薬学的担体との配合物として所望の治療効
果を生ずるために計算された活性成分のあらかじ
め決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、
注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一
杯分等、及びその分けた倍量である。 式（）の化合物、そのＮ−オキシド、その製
薬学的に許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミ
ン置換塩及びその可能な立体化学的異性体型は、
血小板並びに脈管壁に作用して、トロンボキサン
A₂の生物合成において選択的阻害作用並びにま
たプロスタサイクリン及びプロスタグランジン
D₂、E₂及びF₂〓の産生における作用増加を示す。 トロンボキサンA₂の生物合成を選択的に阻害
するその能力並びにプロスタサイクリン及びプロ
スタグランジンD₂、E₂及びF₂〓の産生におけるそ
の作用増加を考慮して、本発明の化合物を血管収
縮及び血小板凝集の阻害因子として用いることと
ができ、その作用はトロンボキサンA₂、プロス
タサイクリン、並びに／またはプロスタグランジ
ンD₂、E₂及びF₂〓によつて影響されることが公知
である［サイエンス（Science）、193、1135〜
1137（1976）、フアーマコロジカル・レビユーズ
（Pharmacolog.Rev.、30、293〜331（1979）］。 式（）の化合物、そのＮ−オキシド、その製
薬学的に許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミ
ン置換塩及びその可能な立体化学的異性体型の有
用性を考慮して、哺乳動物における臨床的症状を
処理する方法が提供され、該症状はトロンボキサ
ンA₂、プロスタサイクリン並びに／またはプロ
スタグランジンD₂、E₂及びF₂〓の産生に関連す
る。該臨床的症状は例えば種々な脈管床における
血栓症または虚血性病気、例えば虚血性心臓疾
患、狭心症、発作、一過性の虚血性発作、片頭
痛、腎、肺及び他の器官における虚血性病気、消
化性潰瘍、糖尿病の脈管合併症、並びに癌及び血
液流によるその異化作用である。この方法は式
（）の化合物、Ｎ−オキシド、製薬学的に許容
し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或い
はその可能な立体化学的異性体型の有効量を哺乳
動物に全身的に投与することからなる。 該臨床的症状を処置することに精通せる者にと
つては後記の試験結果から有効量を容易に決定す
ることができる。一般に、有効量は0.005mg／Kg
体重乃至20mg／Kg体重、更に好ましくは0.01mg／
Kg体重乃至10mg／Kg体重であると考えられる。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ
限り、全ての部は重量部である。 Ａ 中間体の製造 実施例 １ １−ブロモ−２−（ジメトキシメチル）ベンゼ
ン50部及び１，1′−オキシビスエタン245部の攪
拌し且つ冷却した（−78℃）混合物に、ヘキサン
中の2.5M1−ブチルリチウム溶液59部を滴下し
た。添加終了後、攪拌を室温で10分間続けた。こ
の反応混合物に１，1′−オキシビスエタン42部中
の３−ピリジンカルボキシアルデヒド23.1部の溶
液を滴下した。添加終了後、混合物を放置して室
温にした。この混合物を氷水に採り入れ、生成物
を１，1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残渣として
α−［２−ジメトキシメチル）フエニル］−３−ピ
リジンメタノール56部（99.9％）を得た（中間体
１）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： α−［３−（ジメトキシメチル）フエニル］−３
−ピリジンメタノール、残渣として（中間体２）。 実施例 ２ １，1′−オキシビスエタン105部中のヘキサン
中の1.6M1−ブチルリチウム溶液71.4部の攪拌し
且つ冷却した（−70乃至80℃）溶液に、１，1′−
オキシビスエタン70部中の３−ブロモピリジン
40.6部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を15
分間続け、この低温で１，1′−オキシビスエタン
35部中の２−（トリフルオロメタン）ベンズニト
リル30部の溶液を滴下した。添加終了後、混合物
をこの低温で３時間攪拌した。混合物を室温に加
熱し、10N塩酸溶液84部及び少量の砕氷中に注い
だ。水層を分離し、沸点に加熱した。冷却後、混
合物を水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性に
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用
いて、濾過によつて精製した。純粋なフラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を濃縮し、油状残渣として
（３−ピリジニル）［２−（トリフルオロメチル）
フエニル］メタノン27.8部（63％）を得た（中間
体３）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フエニ
ル］（３−ピリジニル）メタノン、残渣として
（中間体４）。 実施例 ３ マグネシウム12部及び１，1′−オキシビスエタ
ン70部の攪拌された混合物に、冷却しながら窒素
雰囲気下で１−ブロモオクタン88部を滴下した。
添加終了後、混合物を還流下で１時間加熱した。
１，1′−オキシビスエタンを除去し、３−ピリジ
ンカルボニトリル40部及びベンゼン180部の混合
物を加えた。全体を還流下で２時間加熱し、冷却
後、混合物を氷水300部中に注いだ。分離した水
相を水酸化アンモニウムで処理し、生成物をトリ
クロロメタン150部で３回抽出した。合液した抽
出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１
−（３−ピリジニル）−１−ノナノン70.7部（83.9
％）を得た（中間体５）。 実施例 ４ α−［３−（ジメトキシメチル）フエニル］−３
−ピリジンメタノール19部、活性化した酸化マン
ガン（）36部及びジクロロメタン280部の混合
物を週末にわたつて室温で攪拌した。反応混合物
をシリカゲル上で濾過し、濾液を再びケイソウ土
及びシリカゲル上で濾過した。濾液を蒸発させ、
残渣を真空下で蒸留した。所望の留分を捕集し、
［３−（ジメトキシメチル）フエニル］（３−ピリ
ジニル）メタノン15.7部（82％）を得た（中間体
６）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： ［２−（ジメトキシメチル）フエニル］（３−ピ
リジニル）メタノン；沸点142〜147℃（中間体
７）。 実施例 ５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド225部中の２−
フエニル−１−（３−ピリジニル）エタノン70部
の攪拌し且つ冷却した（０℃）溶液に窒素雰囲気
下で２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩
46.9部を滴下した。添加終了後、攪拌を０℃で30
分間続けた。反応混合物を放置して室温にし、ヨ
ードメタン70部を加えた。反応混合物を８時間放
置して室温にした。混合物を水に注ぎ、生成物を
１，1′−オキシビスエタンで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固さ
せ、残渣として２−フエニル−１−（３−ピリジ
ニル）−１−プロパノン30部（40％）を得た（中
間体８）。 実施例 ６ ［３−（トリフルオロメチル）フエニル］（３−
ピリジニル）エタノン27.6部、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩8.3部、炭酸ナトリウム6.4部及びエタノ
ール160部の混合物を還流温度で24時間攪拌した。
冷却後、沈殿した生成物を濾別し（別にしてお
く）、水で洗浄した。エタノール層を濃縮し、残
渣をまた水で洗浄し、別にしておいた最初のフラ
クシヨン（上記）と合わせ、４−メチル−２−ペ
ンタノン120部から結晶させた。生成物を濾別し、
乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［３−（ト
リフルオロメチル）フエニル］メタノン、オキシ
ム20部（68％）を得た；融点185.4℃（中間体
９）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】 実施例 ７ １−（３−ピリジニル）−１−ノナノン70部、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩44.8部、炭酸カリウム
88.2部及びエタノール320部の混合物を還流温度
で２時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残渣を水
1000部中に注ぎ、生成物を１，1′−オキシビスエ
タン105部で３回抽出した。合液した抽出液を濾
液し、蒸発させ、残渣として１−（３−ピリジニ
ル）−１−ノナノン、オキシム68.5部（91.6％）
を得た（中間体18）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： １−（３−ピリジニル）−１−ヘプタノン、オキ
シム、残渣として（中間体19）；及び （Ｅ＋Ｚ）−２−フエニル−１−（３−ピリジニ
ル）−１−プロパノン、オキシム（中間体20）。 実施例 ８ （４−メトキシフエニル）（３−ピリジニル）
エタノン4.3部、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.53
部及びエタノール80部の攪拌した混合物にＮ，Ｎ
−ジエチルエタンアミン2.1部を室温で滴下した。
添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続けた。反応
混合物を蒸発させた。残渣を攪拌しながら水に採
り入れた。生成物を濾別し、水で洗浄し、最初に
アセトニトリルから、次に酢酸エチルから２回結
晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び２，
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60
℃で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（４−メトキシフエニル）
（３−ピリジニル）メタノン、オキシム；1.68部
（36.8％）を得た。融点176.0℃（中間体21）。 実施例 ９ （３−メチルフエニル）（３−ピリジニル）メ
タノン54.2部、炭酸水素ナトリウム25.2部及びエ
タノール480部の攪拌された混合物にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩20.8部を加えた。攪拌を還流温度
で一夜続けた。沈殿した生成物を濾別し（濾液は
別にしておく）、水中で攪拌した。別にしておい
た濾液（上記参照）を蒸発させた。残渣を水中で
攪拌した。水溶液を合液した。生成物を濾別し、
水及び２，2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真
空下にて65℃で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−（３−メチル
フエニル）（３−ピリジニル）メタノン、オキシ
ム52.1部（89.3％）を得た；融点167.0℃（中間体
22）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： (E)−［２−（ジメトキシメチル）フエニル］（３
−ピリジニル）メタノン、オキシム；融点124.2
℃（中間体23）；及び （Ｅ＋Ｚ）−［３−（ジメトキシメチル）フエニ
ル］（３−ピリジニル）メタノン、オキシム；融
点80.6℃（中間体24）。 実施例 10 ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フエニ
ル］（３−ピリジニル）メタノン９部、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩2.09部、酢酸ナトリウム2.46
部、メタノール60部及び水50部の混合物を還流温
度で８時間攪拌した。エタノール層を蒸発させ
た。沈殿した生成物を濾別し、順次、水、２−プ
ロパノール及び２，2′−オキシビスプロパンで洗
浄し、乾燥し、［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フエニル］（３−ピリジニル）メタノン、
オキシム7.6％（81％）を得た；融点188℃（中間
体25）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： （Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）［２−トリフル
オロメチル）フエニル］メタノン、オキシム、残
渣として（中間体26）。 実施例 11 ２−フエニル−１−（３−ピリジニル）エタノ
ン40部、１−ブロモヘキサン36.8部、２−メチル
−２−プロパノール、カリウム塩25部及びジメチ
ルスルホキシド200部の混合物を窒素雰囲気下に
て室温で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を希釈炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をエタノール160部に採り入れ、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩32部を加えた。50℃で１時間攪拌
した後、混合物を蒸発させ、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタンをもちいてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（Ｅ＋
Ｚ）−２−フエニル−１−（３−ピリジニル）−１
−オクタノン、オキシム7.8部（13％）を得た
（中間体27）。 Ｂ 目的化合物の製造 実施例 12 (E)−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、オキ
シム５部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90部
の攪拌された混合物に室温で50％水素化ナトリウ
ム分散体4.02部を一部づつ加えた。添加終了後、
攪拌を40℃で、水素ガスの発生が終わるまで続け
た。冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド13.5
部中の６−ブロモヘキサン酸8.3部の溶液を15℃
で滴下した。添加終了後、反応混合物を30分間攪
拌した。このものを水に注ぎ、PH値＝５まで塩酸
で酸性にした。沈殿した生成物を濾別し、水及び
２−プロパノールの混合物から結晶させ、(E)−６
−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ヘキサン酸6.37部（65.9％）を得た；融点
117.1℃（化合物１）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： (E)−５−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］ペンタン酸；融点126.3℃（化合物
２）；及び (E)−３−［［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］プロピオン酸；融点155.5℃（化合
物３）。 実施例 13 （Ｅ＋Ｚ）−フエニル（３−ピリジニル）メタ
ノン、オキシム８部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド108部の攪拌された混合物に50％水素化ナ
トリウム分散体4.0部を室温で一部づつ加えた。
添加終了後、攪拌を水素ガスの発生が終わるまで
続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド18部中の
５−ブロモペンタン酸8.3部の溶液を室温で滴下
した。添加終了後、反応混合物を攪拌し、80℃に
一夜加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液に採り入れ、ジクロロメタン
で３回抽出した。分離した水性／NaHCO₃相の
PH値を塩酸溶液で５にした。生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（98：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノ
ールに採り入れ、２−プロパノールを蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル及び２，2′−オキシビスプ
ロパンの混合物中で攪拌した。生成物を濾別し
（濾液は別にしておく）、２，2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、真空下にて70℃で乾燥し、最初の
フラクシヨンとして（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フエニル
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸4.3部（35.8％）を得た：融点97.4℃。
別にしておいた濾液を蒸発させた。残渣を真空下
にて60℃で乾燥し、第二のフラクシヨンとして、
（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［フエニル（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸0.8部
（6.6％）を得た；融点92.4℃（化合物４）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： （Ｅ＋Ｚ）−４−［［［フエニル］（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］酪酸；融点88.2
℃（化合物５）；及び （Ｅ＋Ｚ）−６−［［［フエニル］（３−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］オキシ］ヘキサン酸；融
点104.1℃（化合物６）。 実施例 14 (E)−１−（３−ピリジニル）エタノン、オキシ
ム4.08部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド45部
の攪拌された混合物に50％水素化ナトリウム分散
体1.44部を室温で一部ずつ加えた。混合物を完全
に反応するまで攪拌し、水浴中にて40〜50℃にし
ばらく加熱した。冷却後、５−プロモペンタン酸
エチル6.9部を室温で滴下した（発熱反応）。添加
終了後、攪拌を10分間続けた。室温で一夜放置し
た際、反応混合物を蒸発させ、水を加えた。生成
物をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（95：５容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣
として(E)−５−［［［１−（３−ピリジニル）エチリ
デン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル7.07部
（89.5％）を得た（化合物７）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】 同様の方法において、また次のものを製造し
た： ５−［［［（２−フラニル）（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化
合物31）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸エチル（化合物32）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル
（化合物33）； ５−［［［（３，４，５−トリメトキシフエニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸エチル（化合物34）； ５−［［［（２−ジメトキシメチル）−１−ナフタ
レニル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］
オキシ］ペンタン酸エチル（化合物35）；及び ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−
トリフルオロメチル）フエニル］メチレン］アミ
ノ］オキシ］ペンタン酸エチル（化合物36）。 実施例 15 （Ｅ＋Ｚ）−（３−ピリジニル）（３−チエニル）
メタノン、オキシム10.2部及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド67.5部の攪拌された混合物に50％水
素化ナトリウム分散体2.4部を室温で15分間にわ
たつて一部づつ加えた。添加終了後、攪拌を水素
の発生が終わるまで続けた。５−ブロモペンタン
酸エチル12.5部を10分間にわたつて滴下した。添
加終了後、攪拌を室温で18時間続けた。真空下で
蒸発させた後、残渣を水中で攪拌し、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及び酢酸エチ
ルの混合物（90：10容量比）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーによつて２回精製した。最初の
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を真空下で蒸発さ
せ、残渣として、(E)−５−［［［（３−ピリジニル）
（３−チエニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペ
ンタン酸エチル5.5部（33.0％）を得た（化合物
37）。第二のフラクシヨンを捕集し、溶離剤を真
空下で蒸発させ、残渣として、（Ｚ）−５−［［［（３
−ピリジニル）（３−チエニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］ペンタン酸エチル５部（30.0％）を
得た（化合物38）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】 実施例 16 ２−フエニル−１−（３−ピリジニル）エタノ
ン、オキシム７部、６−ブロモヘキサン酸エチル
8.7部、炭酸カリウム10部及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド45部の混合物を室温で一夜攪拌し
た。蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに採り入れ
た。有機相を希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ンを用いて、カラムクロマトグラフイーによつて
精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、残渣として、(E)−６−［［［２−フエ
ニル−１−（３−ピリジニル）エチリデン］アミ
ノ］オキシ］ヘキサン酸エチル12部（95％）を得
た（化合物47）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】 実施例 17 （Ｅ＋Ｚ）−２−フエニル−１−（３−ピリジニ
ル）−１−オクタノン、オキシム10部、６−ブロ
モヘキサン酸エチル7.5部、炭酸カリウム10部及
びジメチルスルホキシド100部の混合物を室温で
一夜攪拌した。生成物を１，1′−オキシビスエタ
ンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残
渣として、（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２−フエニル−１
−（ピリジニル）オクチリデン］アミノ］オキシ］
ヘキサン酸エチル10部（68％）を得た（化合物
62）。 実施例 18 (E)−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（トリフ
ル
オロメチル）フエニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル4.3部、1N水酸化ナトリウ
ム溶液25部及びエタノール20部の混合物を室温で
2.5時間攪拌した。1N塩酸25部を加え、エタノー
ル層を蒸発させた。生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（98：２容
量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を２，2′−オキシビスプ
ロパン及びヘキサンの混合物（２：１容量比）か
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、(E)−５
−［［［（３−ピリジニル）［３−トリフルオロメチ
ル）フエニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸1.7部（42.2部）を得た；融点70.3℃（化合
物63）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】

【表】 同様の方法において、また次のものを製造し
た： ５−［［［（２−フラニル）（３−ピリジニル）メ
チレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物
96）； ５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸（化合物97）； ２−メチル−５−［［［（３−ピリジニル）［３−
（トリフルオロメチル）フエニル］メチレン］ア
ミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物98）； ５−［［［（３−ピリジニル）（５−ピリミジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（化合物
99）；及び ５−［［［（３，４，５−トリメトキシフエニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸（化合物100）。 実施例 19 ５−［［［２−メチル−１，２−ジ（３−ピリジ
ニル）プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン
酸エチル６部及び3N水酸化ナトリウム溶液80部
の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を
3N塩酸で酸性にした。蒸発乾固させた後、残渣
をメタノールに採り入れ、沈殿物を濾別した。濾
液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン、メタノール及びギ酸の混
合物（90：10：１容量比）を用いて、カラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノン及びメタノールの混合物中でシユウ
酸塩に転化した。この塩を濾別し、乾燥し、５−
［［［２−メチル−１，２−ジ（３−ピリジニル）
プロピリデン］アミノ］オキシ］ペンタン酸シユ
ウ酸塩（１：２）4.2部（50％）を得た；融点
134.8℃（化合物101）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】 実施例 20 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−ピリジニル）［３−
（トリフルオロメチル）フエニル］メチレン］ア
ミノ］オキシ］ペンタン酸7.4部、硫酸2.16部、
メタノール80部及び２，２−ジメトキシプロパン
21.3部の混合物を還流温度で１時間攪拌した。濃
縮後、濃縮物に砕氷を加え、次に水酸化アンモニ
ウムを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びアセトニトリルの混合物（80：20
及び85：15容量比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として、(E)−
５−［［［（３−ピリジニル）［３−（トリフルオロメ
チル）フエニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペ
ンタン酸メチル4.7部（61％）を得た（化合物
115）。 実施例 21 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［［３−（ジメトキシメチル）
フエニル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］
オキシ］ペンタン酸エチル2.6部、1N塩酸溶液15
部及びテトラヒドロフラン13.5部の混合物を室温
で２日間攪拌した（発熱反応：温度が40℃に上昇
した）。更に1N塩酸溶液15部及びテトラヒドロフ
ラン13.5部を加えた。反応終了後、1N水酸化ナ
トリウム溶液30部を加え、次にテトラヒドロフラ
ン層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し
た。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（90：10容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を室温で結晶させた。生成
物を酢酸エチル及び２，2′オキシビスプロパンの
混合物に採り入れた。生成物を濾別し、２，2′−
オキシビスプロパンで洗浄し、真空下にて60℃で
乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−ホルミルフエニ
ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸0.55部（26.3％）を得た；融点
111.4℃（化合物116）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： ５−［［［（２−ホルミル−１−ナフタレニル）
（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
ペンタン酸（化合物171）。 実施例 22 （Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（４−ニトロフエニル）（３
−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
タン酸エチル5.7部、ハイドロサルフアイトナト
リウム13部、エタノール80部及び水65部の混合物
を室温で７時間攪拌した（やや発熱反応）。混合
物を一夜放置した。蒸発させた後、水を加え、生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（95：５容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣
として、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（４−アミノフエニ
ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸エチル1.7部（33.1％）を得た
（化合物118）。 実施例 23 テトラヒドロフラン22.5部中の（Ｅ＋Ｚ）−５
−［［［（４−アミノフエニル）（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸1.7部の
攪拌された溶液に室温で無水酢酸0.56部を滴下し
た。添加終了後、攪拌を室温で2.5時間続けた。
混合物を室温で週末にわたつて放置した。蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（90：10
容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン及び
２，2′−オキシビスプロパンの混合物（25：75容
量比）100部中で攪拌した。生成物を濾別し、２，
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥
し、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［［４−（アセチルアミノ）
フエニル］（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］
オキシ］ペンタン酸1.2部（67.5％）を得た；融
点112.9℃（化合物119）。 実施例 24 （Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２−フエニル−１−（３−
ピリジニル）プロビリデン］アミノ］オキシ］ヘ
キサン酸エチル7.6部及び3N水酸化ナトリウム溶
液100部の混合物を室温で一夜攪拌した。この反
応混合物を3N塩酸溶液でPH値5.5に中和した。反
応混合物を濃縮し、濃縮物を２−プロパノンに溶
解した。無機塩を濾別し、濾液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及び酢酸エチルの
混合物（95：５容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタ
ノール中のナトリウム0.56部の溶液に溶解した。
蒸発乾固させた後、残渣を１，1′−オキシビスエ
タン中に１時間懸濁させた。精製物を濾別し、真
空下で乾燥し、（Ｅ＋Ｚ）−６−［［［２−フエニル
−１−（３−ピリジニル）プロピリデン］アミノ］
オキシ］ヘキサン酸ナトリウム2.8部（38％）を
得た；融点190.7℃（化合物120）。 実施例 25 メタノール40部中の（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（３−
ピリジニル）［３−トリフルオロメチル）フエニ
ル］メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸１部
の攪拌された溶液に、メタノール中のナトリウム
メチレート溶液2.94部を加えた。反応混合物を蒸
発させた。沈殿した生成物を濾別し、60℃で乾燥
し、(E)−５−［［［（３−ピリジニル）［３−（トリ
フ
ルオロメチル）フエニル］メチレン］アミノ］オ
キシ］ペンタン酸ナトリウム0.6部（56.5％）を
得た；融点215.9℃（化合物121）。 同様の方法において、また次のものを製造し
た： (E)−５−［［［フエニル（３−ピリジニル）メチ
レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナトリウム；
融点153.4℃（化合物122）； (E)−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジ
ニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸ナ
トリウム；融点172.0℃（化合物123）；及び 同様の方法において、また次のものを製造し
た： (E)−５−［［［（４−メトキシ−１−ナフタレニ
ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸ナトリウム（化合物124）。 実施例 26 トリクロロメタン75部中の(E)−５−［［［（１−ナ
フタレニル）（３−ピリジニル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］ペンタン酸１部の攪拌された溶液に
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸0.625部
を０〜５℃で一部づつ加えた。添加終了後、反応
混合物を一夜にわたつて室温にした。蒸発させた
後、残渣を酢酸エチルから２回結晶させた。生成
物を濾別し、酢酸エチル及び２，2′−オキシビス
プロパンで洗浄し、真空下にて50℃で乾燥し、(E)
−５−［［［（１−ナフタレニル）（３−ピリジニル）
メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸、Ｎ−オ
キシド0.64部（61.1％）を得た；融点165.6℃（化
合物125）。 実施例 27 酸化銀（）6.5部、水50部、エタノール63部
及び５−［［［（３−ホルミルフエニル）（３−ピリ
ジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸
6.5部の混合物をやや昇温下で１時間攪拌し、３
−［［（４−カルボキシブトキシ）イミノ］（３−ピ
リジニル）メチル］安息香酸を得た（化合物
126）。 Ｃ 薬理学的実施例 実施例 28 血小板マロンジアルデヒド（MDA）産生 トロンボキサンA₂生物合成の指標として、血
漿中の血小板によるMDA産生をスペクトロフル
オメトリー的に評価した。溶媒（0.2％ジメチル
スルホキシド）または化合物溶液の存在下におい
てクエン酸塩加血小板に富んだ血漿（250×10³血
小板／μ）を37℃で10分間予備培養し、次に
CaCl₂ 1mM最終濃度50μ及びトロンビン20N.I.
H.U／ml最終濃度50μにチヤレンジさせた。37
℃で30分間後、10％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ酢酸１
mlの添加によつて反応を止めた。320ｇで20分間
遠心分離によつて上澄液を単離した後、MDAに
対するチオバルビツール酸反応を、基準として酸
−加水分解した１，１，３，３−テトラメトキシ
プロパンを用いて行つた。510nmで吸光後、
553nmで試料のケイ光を測定した。その結果を
nM MDA／10⁸血小板／30分として計算し、溶
媒中でトロンビン刺激後、MDAの生成に関する
化合物によつて引き起こされた百分率抑制として
表した。試験管内実験にたいして、血漿中のヒト
血小板を用いた。百分率抑制を溶媒値に対して計
算した。IC₅₀−値を50％抑制をもたらすμMにお
ける投薬量として決定した。 生体内実験に対して、雄ウイスター（Wistar）
ラツトを一夜断食させた。採血する２時間前に、
動物を試験化合物溶液／懸濁液または溶媒で処置
した。溶媒によつて得られたMDA値に関する50
％抑制は抑制活性の判定基準とみなした。ED₅₀
−値をプロビツト（probit）分析によつて決定し
た。多くの式（）の化合物の該IC₅₀−値及び
ED₅₀−値を次の表に示した。この表中の化合物
はこれに本発明を限定する目的で示したものでは
なく、式（）の範囲内の全ての化合物の有用な
薬理学的特性を単に説明するものである。

【表】 前記化合物No.４、９、63、65、68、70、72、
73、74、78、84、86、89、90、92、93および121
のそれぞれについて毒性試験をしたところ、いず
れもLD₅₀は40mg／Kg体重以上であつた。 Ｄ 組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患
者に全身的に投与するために適する投与単位形態
における代表的な製薬学的組成物を例示するもの
である。 これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.
I.）は式（）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩に関する。 実施例 29：経口用ドロツプ A.I.500ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5
及びポリエチレングリコール1.5に60〜80℃で
溶解した。30〜40℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール35を加え、この混合物を十分に攪拌し
た。次に精製水2.5中のナトリウムサツカリン
1750ｇの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味
剤2.5及び容量50にするために十分のポリエ
チレングリコールを加え、１ml当たりA.I.10mgか
らなる経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶
液を適当な容器に充填した。 実施例 30：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精
製水４に溶解した。この溶液３中にまず２，
３−ジヒドロキシブタンジオイツク酸10ｇ、その
後、A.I.20ｇを溶解した。後者の溶液を前者の溶
液の残りの部分と合液し、これに１，２，３−プ
ロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液
３を加えた。ナトリウムサツカリン40ｇを水
0.5に溶解し、きいちごエツセンス２ml及びグ
ーズベリーエツセンス２mlを加えた。後者の溶液
を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量20
にし、茶さじ一杯（５ml）当たり活性成分20mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。 実施例 31：カプセル剤 A.I.20ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉
56ｇ、ラクトース56ｇ、コロイド状二酸化ケイ素
0.8ｇ及びステアリン酸マグネシウム1.2ｇを共に
はげしく攪拌した。次に生じた混合物を活性成分
各20mgからなる1000個の適当な硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。 実施例 32：フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100ｇ、ラクトース570ｇ及び殿粉200ｇの
混合物を十分に混合し、その後、水約200ml中の
ドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロ
リドン［コリドン−Ｋ（Kollidon−Ｋ）90 ］10
ｇの溶液で湿らせた。湿つた粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結
晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100ｇ
及び水素添加した植物油［ステロテツクス
（Sterotex ）］15ｇを加えた。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する
10000個の錠剤を得た。 被 覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メ
トセル（Methocel）60HG ］10ｇの溶液に、ジ
クロロメタン150ml中のエチルセルロース［エト
セル（Ethocel）22cps ］５ｇの溶液を加えた。
次にジクロロメタン75ml及び１，２，３−プロパ
ントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリ
コール10ｇを溶融し、そしてジクロロメタン75ml
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオク
タデカン酸マグネシウム2.5ｇ、ポリビニルピロ
リドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オパスプレイ
（Opaspray）Ｋ−１−2109 ］30mlを加え、全体
を均質化した。 被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤
芯を被覆した。 実施例 33：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8ｇ及び４−
ヒドロキシ安息香酸プロピル0.2ｇを注射用の沸
騰水約0.5に溶解した。約50℃に冷却後、攪拌
しながら乳酸４ｇ、プロピレングリコール0.05ｇ
及びA.I.4ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、
十分な量の注射用水を補足して容量１にし、１
ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過
によつて滅菌し（U.S.P.p.811）、無菌の容
器に充填した。 実施例 34：坐薬 A.I.3ｇをポリエチレングリコール400 25ml中
の２，３−ジヒドロキシブタンジオイツク酸３ｇ
の溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（SPAN
）］12ｇ及び300ｇにするために十分な量のトリ
グリセリド［ワイテプゾル（Witepsol）555 ］
を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十
分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有す
る100個の坐薬を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型。 ２ 該［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］
   オキシ基及び−COOR¹基が少なくとも３個、そ
   して多くとも６個の炭素原子によつて分離される
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＲがArまたはAr（C₁〜C₄アルキル）である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R¹が水素であり、そしてＲがフエニルまた
   はナフタレニルであり、該フエニル及びナフタレ
   ニルが、各々独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜
   C₆アルキルオキシ、ジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）
   メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロメチ
   ルである２個までの置換基で随時置換されていて
   もよい特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ−
   Alk−COOR¹置換基がトランス立体配置である
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ 化合物が(E)−５−［［［（３−ピリジニル）［３
   −（トリフルオロメチル）フエニル］メチレン］
   アミノ］オキシ］ペンタン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ７ 化合物が(E)−５−［［［（３−メチルフエニル）
   （３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］
   ペンタン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８ 不活性担体及び式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製薬学的許
   容量からなる、トロンボキサンA₂、プロスタサ
   イクリン並びに／或いはプロスタグラジンD₂、
   E₂及びF₂〓の産生に関連する臨床的症状の処置の
   ための製薬学的組成物。 ９ 該［［（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］
   オキシ基及び−COOR¹基が少なくとも３個、そ
   して多くとも６個の炭素原子によつて分離される
   特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組成物。 １０ ＲがArまたはAr（C₁〜C₄アルキル）であ
   る特許請求の範囲第９項記載の製薬学的組成物。 １１ R¹が水素であり、そしてＲがフエニルま
   たはナフタレニルであり、該フエニル及びナフタ
   レニルが、各々独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁
   〜C₆アルキルオキシ、ジ（C₁〜C₆アルキルオキ
   シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロ
   メチルである２個までの置換基で随時置換されて
   いてもよい特許請求の範囲第１０項記載の製薬学
   的組成物。 １２ オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ
   −Alk−COOR¹置換基がトランス立体配置であ
   る特許請求の範囲第１１項記載の製薬学的組成
   物。 １３ 化合物が(E)−５−［［［（３−ピリジニル）
   ［３−（トリフルオロメチル）フエニル］メチレ
   ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸である特許請求
   の範囲第８項記載の製薬学的組成物。 １４ 化合物が(E)−５−［［［（３−メチルフエニ
   ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
   シ］ペンタン酸である特許請求の範囲第８項記載
   の製薬学的組成物。 １５ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型の有効量をヒ
   ト以外の哺乳動物に全身的に投与することを特徴
   とするトロンボキサンA₂、プロスタサイクリン
   並びに／或いはプロスタグランジンD₂、E₂及び
   F₂〓の産生に関連する臨床的症状の処置方法。 １６ 該［［（３−ピリジニル）メチレン］アミ
   ノ］オキシ基及び−COOR¹基が少なくとも３個、
   そして多くとも６個の炭素原子によつて分離され
   る特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７ ＲがArまたはAr（C₁〜C₄アルキル）であ
   る特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ R¹が水素であり、そしてＲがフエニルま
   たはナフタレニルであり、該フエニル及びナフタ
   レニルが、各々独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁
   〜C₆アルキルオキシ、ジ（C₁〜C₆アルキルオキ
   シ）メチル、ホルミル、ハロまたはトリフルオロ
   メチルである２個までの置換基で随時置換されて
   いてもよい特許請求の範囲第１７項記載の方法。 １９ オキシム部分におけるピリジン環及び−Ｏ
   −Alk−COOR¹置換基がトランス立体配置であ
   る特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０ 化合物が(E)−５−［［［（３−ピリジニル）
   ［３−（トリフルオロメチル）フエニル］メチレ
   ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸である特許請求
   の範囲第１５項記載の方法。 ２１ 化合物が(E)−５−［［［（３−メチルフエニ
   ル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキ
   シ］ペンタン酸である特許請求の範囲第１５項記
   載の方法。 ２２ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型を製造するに
   あたり、 式 のオキシム或いはそのＮ−オキシドまたは金属塩
   型を反応に不活性な溶媒中にて式 Ｗ−Alk−COOR¹ （） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表す、 の中間体でＯ−アルキル化するか； 或いは 式（）の化合物を随時、当該分野において公
   知の基転位法に従つて相互に転化し、そして必要
   に応じて、式（）の化合物を好ましくは反応に
   不活性な溶媒中にて過酸化物で処理してＮ−オキ
   シド型に転化し；そして更に必要に応じて、式
   （）の化合物を適当な酸または塩基で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩または
   アミン置換塩に転化するか；逆に、或いは酸付加
   塩をアルカリによつて遊離塩基に転化するか、或
   いは金属塩またはアミン置換塩を酸によつて遊離
   酸型に転化し；そして／またはその立体化学的異
   性体型を製造することを特徴とする上記式（）
   の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩、或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。 ２３ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型を製造するに
   あたり、 式 のアルデヒドまたはケトン或いはそのＮ−オキシ
   ド型を反応に不活性な溶媒中にて式 の（アミノ）オキシ酸またはエステルと反応させ
   るか； 或いは 式（）の化合物を随時、当該分野において公
   知の基転位法に従つて相互に転化し、そして必要
   に応じて、式（）の化合物を好ましくは反応に
   不活性な溶媒中にて過酸化物で処理してＮ−オキ
   シド型に転化し；そして更に必要に応じて、式
   （）の化合物を適当な酸または塩基で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩または
   アミン置換塩に転化するか；逆に、或いは酸付加
   塩をアルカリによつて遊離塩基に転化するか、或
   いは金属塩またはアミン置換塩を酸によつて遊離
   酸型に転化し；そして／またはその立体化学的異
   性体型を製造することを特徴とする上記式（）
   の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩、或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。 ２４ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型を製造するに
   あたり、 式 のアルデヒドまたはケトン或いはそのＮ−オキシ
   ド型を反応に不活性な溶媒中にて式 式中、R²及びR³は各々独立して、水素または
   C₁〜C₆アルキルである、 のオキシムと反応させるか； 或いは 式（）の化合物を随時、当該分野において公
   知の基転位法に従つて相互に転化し、そして必要
   に応じて、式（）の化合物を好ましくは反応に
   不活性な溶媒中にて過酸化物で処理してＮ−オキ
   シド型に転化し；そして更に必要に応じて、式
   （）の化合物を適当な酸または塩基で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩または
   アミン置換塩に転化するか；逆に、或いは酸付加
   塩をアルカリによつて遊離塩基に転化するか、或
   いは金属塩またはアミン置換塩を酸によつて遊離
   酸型に転化し；そして／またはその立体化学的異
   性体型を製造することを特徴とする上記式（）
   の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩、或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。 ２５ 式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型を製造するに
   あたり、 式 R¹OOC−C₂〜C₁₀アルケンジイル−Ｈ （） のアルケンを反応に不活性な溶媒中にて式（） のオキシムまたはそのＮ−オキシド型と反応させ
   るか； 或いは 式（）の化合物を随時、当該分野において公
   知の基転位法に従つて相互に転化し、そして必要
   に応じて、式（）の化合物を好ましくは反応に
   不活性な溶媒中にて過酸化物で処理してＮ−オキ
   シド型に転化し；そして更に必要に応じて、式
   （）の化合物を適当な酸または塩基で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩または
   アミン置換塩に転化するか；逆に、或いは酸付加
   塩をアルカリによつて遊離塩基に転化するか、或
   いは金属塩またはアミン置換塩を酸によつて遊離
   酸型に転化し；そして／またはその立体化学的異
   性体型を製造することを特徴とする上記式（）
   の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩、或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。 ２６ （３−ピリジニル）［３−トリフルオロメ
   チル）フエニル］メタノン、そのオキシムまたは
   金属塩を適当な反応に不活性な溶媒中で５−ブロ
   モバレリアン酸またはそのアルキルエステルと反
   応させ；そしてエステルの場合には、該エステル
   基をアルカリ性水溶液で処理して対応するカルボ
   ン酸に転化し；そして更に必要に応じて、かくし
   て得られる化合物を酸または塩基で処理して治療
   的に活性な無毒性の酸付加塩、金属塩またはアミ
   ン置換塩型に転化し；逆に酸付加塩をアルカリで
   処理して遊離塩基に転化するか、或いは金属塩ま
   たはアミン置換塩を酸によつて遊離酸型に転化す
   ることを特徴とする(E)−５−［［［（３−ピリジニ
   ル）［３−（トリフルオロメチル）フエニル］メチ
   レン］アミノ］オキシ］ペンタン酸或いはその製
   薬学的に許容し得る酸付加塩、金属塩またはアミ
   ン置換塩からなる群より選ばれる化合物の製造方
   法。 ２７ （３−メチルフエニル）（３−ピリジニル）
   メタノン、そのオキシムまたは金属塩型を適当な
   反応に不活性な溶媒中にて５−ブロモバレリアン
   酸またはそのアルキルエステルと反応させ；そし
   てエステルの場合には、該エステル基をアルカリ
   性水溶液で処理して対応するカルボン酸に転化
   し；そして更に必要に応じて、かくして得られる
   化合物を酸または塩基で処理して治療的に活性な
   無毒性の酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩型
   に転化し；逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊
   離塩基に転化するか、或いは金属塩またはアミン
   置換塩を酸によつて遊離酸型に転化することを特
   徴とする(E)−５−［［［（３−メチルフエニル）（３
   −ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペン
   タン酸或いはその製薬学的に許容し得る酸付加
   塩、金属塩またはアミン置換塩からなる群より選
   ばれる化合物の製造方法。 ２８ 不活性担体及び式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製薬学的許
   容量からなる血栓症処置のための組成物。 ２９ 不活性担体及び式 式中、Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、トリフル
   オロメチル、ArまたはAr（C₁〜C₁₀アルキル）で
   あり；但し、Arはフエニル、ナフタレニル、ピ
   リジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニ
   ルであり、該フエニル及びナフタレニルは、各々
   独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、
   モノ−及びジ（C₁〜C₆アルキルオキシ）メチル、
   アミノ、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノ、カ
   ルボキシル、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロまたはトリフルオロメチルである３個までの置
   換基で随時置換されていてもよく； R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり；そし
   て AlkはC₂〜C₁₀アルカンジイル基であり； 条件として、［［（３−ピリジニル）メチレン］
   アミノ］オキシ基及び−COOR¹基は同一炭素原
   子に結合せぬものとする、 を有する化合物、Ｎ−オキシド型、製薬学的に許
   容し得る酸付加塩、金属塩またはアミン置換塩或
   いはその可能な立体化学的異性体型の製薬学的許
   容量からなる虚血性病気の処置のための組成物。