JPH0686432B2 - ２−置換キノリン二酸 - Google Patents
２−置換キノリン二酸Info
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- JPH0686432B2 JPH0686432B2 JP62032282A JP3228287A JPH0686432B2 JP H0686432 B2 JPH0686432 B2 JP H0686432B2 JP 62032282 A JP62032282 A JP 62032282A JP 3228287 A JP3228287 A JP 3228287A JP H0686432 B2 JPH0686432 B2 JP H0686432B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はロイコトリエン類の拮抗物質およびその生合成
の阻害剤として作用する化合物に関する。
の阻害剤として作用する化合物に関する。
ロイコトリエン類およびその生物学的活性、特に様々な
疾病状態および症状におけるそれらの役割は例えば欧州
特許第140,684号（1985年５月８日）に記載されてお
り、この特許を本明細書中に引用する。
疾病状態および症状におけるそれらの役割は例えば欧州
特許第140,684号（1985年５月８日）に記載されてお
り、この特許を本明細書中に引用する。
数種の化合物が哺乳類、特にヒトのロイコトリエン類の
作用を拮抗する能力を示している。例えば英国特許明細
書第2,058,785号および同第2,094,301号さらに欧州特許
出願第56,172号、同第61,800号および同第68,739号参
照。
作用を拮抗する能力を示している。例えば英国特許明細
書第2,058,785号および同第2,094,301号さらに欧州特許
出願第56,172号、同第61,800号および同第68,739号参
照。
欧州特許第110,405号（1984年６月13日）は抗炎症およ
び抗アレルギー置換ベンゼン類を記載しており、ロイコ
トリエン阻害剤、即ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害
剤であることを開示している。
び抗アレルギー置換ベンゼン類を記載しており、ロイコ
トリエン阻害剤、即ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害
剤であることを開示している。
本発明は、ロイコトリエンおよびSRS−Ａ拮抗物質また
は阻害剤として作用する化合物、その製造方法、その製
造に有用な中間体さらにこれらの化合物を哺乳類（特に
ヒト）に使用するための方法および医薬処方に関する。
は阻害剤として作用する化合物、その製造方法、その製
造に有用な中間体さらにこれらの化合物を哺乳類（特に
ヒト）に使用するための方法および医薬処方に関する。
本発明の化合物はロイコトリエン拮抗物質または阻害剤
として作用するので、抗喘息、抗アレルギーおよび抗炎
症剤として有用であり、アレルギー性鼻炎、慢性気管支
炎の治療、乾癬および過敏性湿疹等の皮膚病の治療にも
有用である。これらの化合物は、また心臓血管を含む血
管系へのロイコトリエン類の病理作用、例えばアンギナ
を起こすような作用を拮抗したりあるいは防止するのに
有用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を包
含する目の炎症およびアレルギー性疾患の治療に有用で
ある。また細胞保護剤としても有用である。
として作用するので、抗喘息、抗アレルギーおよび抗炎
症剤として有用であり、アレルギー性鼻炎、慢性気管支
炎の治療、乾癬および過敏性湿疹等の皮膚病の治療にも
有用である。これらの化合物は、また心臓血管を含む血
管系へのロイコトリエン類の病理作用、例えばアンギナ
を起こすような作用を拮抗したりあるいは防止するのに
有用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を包
含する目の炎症およびアレルギー性疾患の治療に有用で
ある。また細胞保護剤としても有用である。
従って本発明の化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道
炎、炎症性腸疾患、エタノール誘発出血性びらん、肝阻
血、肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の病毒薬剤誘発損
傷または壊死、CCl4およびＤ−ガラクトサミンのような
肝臓毒薬剤が誘因の肝実質損傷、阻血性腎不全、疾病誘
発肝障害、胆汁酸塩誘発膵臓または胃障害、外傷または
ストレス誘発細胞損傷およびグリセロール誘発腎不全の
ような哺乳類（特にヒト）の疾病状態を治療または防止
するために使用することができる。
炎、炎症性腸疾患、エタノール誘発出血性びらん、肝阻
血、肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の病毒薬剤誘発損
傷または壊死、CCl4およびＤ−ガラクトサミンのような
肝臓毒薬剤が誘因の肝実質損傷、阻血性腎不全、疾病誘
発肝障害、胆汁酸塩誘発膵臓または胃障害、外傷または
ストレス誘発細胞損傷およびグリセロール誘発腎不全の
ような哺乳類（特にヒト）の疾病状態を治療または防止
するために使用することができる。
本発明の化合物は次の式Ｉ及びその医薬的に許容できる
塩によって表わされる。
塩によって表わされる。
式 ［式中、 R1はＨ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
ｍおよびｍ′は独立に0,1又は２である。
Q1及びQ2は、独立に−COOH、テトラゾリル、−CN、−CH
(CH3)CH2COOH、−C(CH3)2CH2COOH又は−CONR10R10であ
る。
(CH3)CH2COOH、−C(CH3)2CH2COOH又は−CONR10R10であ
る。
R10はＨまたはC1〜C6アルキルであり、或いは同じＮに
結合した二つのR10基がモルホリン環を形成してもよ
い。
結合した二つのR10基がモルホリン環を形成してもよ
い。
Ｙは−CH＝CH−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2CH2CH
2−、 −CH2CH2−である。］ アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルsec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボ
ルニルなどを包含する。
2−、 −CH2CH2−である。］ アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルsec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボ
ルニルなどを包含する。
ハロゲンはＦ、Cl、BrおよびＩを包含する。
特定分子内のあらゆる置換基（例えばR1、ｍ、Ｑ′な
ど）の定義が分子内の別の定義と独立していることは企
画される。従って−COR10R10は−CONH2などを表わす。
ど）の定義が分子内の別の定義と独立していることは企
画される。従って−COR10R10は−CONH2などを表わす。
二つのR10基がＮを通して結合する場合に形成される複
素環はモルホリン環である。
素環はモルホリン環である。
本明細書中に記載される化合物のいくつかは１個以上の
不斉中心を含有し、従ってジアステレオ異性体および光
学異性体を生じることができる。本発明はかかる可能な
ジアステレオ異性体並びにそのラセミおよび分割光学活
性体を包含することを意味する。
不斉中心を含有し、従ってジアステレオ異性体および光
学異性体を生じることができる。本発明はかかる可能な
ジアステレオ異性体並びにそのラセミおよび分割光学活
性体を包含することを意味する。
本明細書中に記載される化合物のいくつかはオレフィン
二重結合を含有し、特にことわらない限りＥおよびＺ両
幾何学的異性体を包含することを意味する。
二重結合を含有し、特にことわらない限りＥおよびＺ両
幾何学的異性体を包含することを意味する。
式Ｉの好適な化合物は式式Ｉにおいて、Ｙが−CH＝CH
−、−CH2O−または−CH2S−である化合物である。
−、−CH2O−または−CH2S−である化合物である。
式Ｉのさらに好適な化合物は式Ibおよびその医薬的に許
容できる塩によって最もよく表わされる。
容できる塩によって最もよく表わされる。
〔式中 R1はＨ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−CF3またはSCF3
である。
である。
R2はＨ、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニルまたは−CF
3である。
3である。
X2およびX3は独立にＯまたはＳである。他の置換基は式
Ｉで定義した通りである。） 式Ｉのさらに好適な他の化合物は式Ｉにおいて、Ｙが−
CH2O−または−CH2S−である化合物である。
Ｉで定義した通りである。） 式Ｉのさらに好適な他の化合物は式Ｉにおいて、Ｙが−
CH2O−または−CH2S−である化合物である。
本発明の化合物の好適な具体例は、 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸ナトリウム塩、 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−カルバミル−4,6−ジチアオ
クタン酸、 ４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−６−ジメチルカルバミル−3,5−
ジチアヘキサン酸、 （＋）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸、または（−）−５−（３−
（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タン酸である式Ｉの化合物、とりわけ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸およびそのナトリウム塩である式Ｉの
化合物である。
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸ナトリウム塩、 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−カルバミル−4,6−ジチアオ
クタン酸、 ４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−６−ジメチルカルバミル−3,5−
ジチアヘキサン酸、 （＋）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸、または（−）−５−（３−
（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タン酸である式Ｉの化合物、とりわけ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸およびそのナトリウム塩である式Ｉの
化合物である。
本発明の化合物の特に好適な具体例は、 （−）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸およびその医薬的に許容でき
る塩である式Ｉの化合物である。
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸およびその医薬的に許容でき
る塩である式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物は、SRS−Ａ、特にロイコトリエンD4の拮
抗物質として有効である。またこれらの化合物はロイコ
トリエン生合成に適度な阻害作用を有するが主として拮
抗物質として治療上重要である。式Ｉの化合物の作用は
当該技術で公知の方法によって検出および評価すること
ができる。例えばカジンの米国特許第4,296,129号参
照。
抗物質として有効である。またこれらの化合物はロイコ
トリエン生合成に適度な阻害作用を有するが主として拮
抗物質として治療上重要である。式Ｉの化合物の作用は
当該技術で公知の方法によって検出および評価すること
ができる。例えばカジンの米国特許第4,296,129号参
照。
ロイコトリエン類の作用を拮抗し、且つロイコトリエン
類を阻害する式Ｉの化合物の能力はヒトの被検者のロイ
コトリエン類によって誘発された症状を阻害するのに役
立つ。それ故化合物は、ロイコトリエン類が引き起こす
因子例えば皮膚障害、アレルギー性鼻炎、気道閉鎖疾患
等の疾病状態の予防および治療に有用である。特に本化
合物は、アレルギー性気管支喘息の予防および治療に有
用である。また目の炎症疾患の治療にも有効である。
類を阻害する式Ｉの化合物の能力はヒトの被検者のロイ
コトリエン類によって誘発された症状を阻害するのに役
立つ。それ故化合物は、ロイコトリエン類が引き起こす
因子例えば皮膚障害、アレルギー性鼻炎、気道閉鎖疾患
等の疾病状態の予防および治療に有用である。特に本化
合物は、アレルギー性気管支喘息の予防および治療に有
用である。また目の炎症疾患の治療にも有効である。
この項および次の治療方法の検討いおける式Ｉの化合物
についての言及は医薬的に許容できる塩およびラクトン
ラクタムまたはチオラクトン形態を包含することを意味
することは理解される。
についての言及は医薬的に許容できる塩およびラクトン
ラクタムまたはチオラクトン形態を包含することを意味
することは理解される。
化合物の細胞保護作用は、強い刺激薬の病毒作用、例え
ばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍原性作用に対
して胃腸粘膜が耐性増大を示すことによって動物および
人の両方に観察することができる。動物研究は胃腸管に
ついて非ステロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほか、
細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張食塩
水などの経口投与によって誘発される胃の病変を防止す
ることを示す。
ばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍原性作用に対
して胃腸粘膜が耐性増大を示すことによって動物および
人の両方に観察することができる。動物研究は胃腸管に
ついて非ステロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほか、
細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張食塩
水などの経口投与によって誘発される胃の病変を防止す
ることを示す。
細胞保護力を測定するために２検定を使用することがで
きる。これらの検定は（Ａ）エタノール誘発病変検定お
よび（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定であり欧州特許
第140,684号に記載されている。
きる。これらの検定は（Ａ）エタノール誘発病変検定お
よび（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定であり欧州特許
第140,684号に記載されている。
式Ｉの化合物の予防または治療服用量の用量は勿論治療
される容態の程度の種類、式Ｉの化合物自体の構造およ
び投薬経路によって異なる。また個々の患者の年令、体
重および応答によっても異なる。一般に抗喘息、抗アレ
ルギーあるいは抗炎症用そして大まかには細胞保護以外
の用途に対する日用量は一回または分割服用量で哺乳類
の体重1kg当たり約0.01〜100mg、好ましくは0.01〜10m
g、最も好ましくは0.1〜1mgの範囲にある。他方場合に
よってはこれらの制限外の用量を使用してよい。
される容態の程度の種類、式Ｉの化合物自体の構造およ
び投薬経路によって異なる。また個々の患者の年令、体
重および応答によっても異なる。一般に抗喘息、抗アレ
ルギーあるいは抗炎症用そして大まかには細胞保護以外
の用途に対する日用量は一回または分割服用量で哺乳類
の体重1kg当たり約0.01〜100mg、好ましくは0.01〜10m
g、最も好ましくは0.1〜1mgの範囲にある。他方場合に
よってはこれらの制限外の用量を使用してよい。
細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
特に損傷細胞を治療するかあるいは将来の損傷を回避す
るために投与されるかのいずれかにそして損傷細胞の種
類（例えば胃腸潰瘍化対ネフローゼ壊死）にさらに誘引
薬剤の種類に依存する。将来の損傷を避けるのに式Ｉの
化合物を使用する具体例は式Ｉの化合物とかかる損傷の
原因となる非ステロイド系抗炎症剤（例えばインドメタ
シン）との併用投与である。かかる使用に対して式Ｉの
化合物はNSAIDの投与の30分前から30分後に投与され
る。好適にはNSAIDの前かあるいは同時に（例えば混合
用量形態で）投与される。
特に損傷細胞を治療するかあるいは将来の損傷を回避す
るために投与されるかのいずれかにそして損傷細胞の種
類（例えば胃腸潰瘍化対ネフローゼ壊死）にさらに誘引
薬剤の種類に依存する。将来の損傷を避けるのに式Ｉの
化合物を使用する具体例は式Ｉの化合物とかかる損傷の
原因となる非ステロイド系抗炎症剤（例えばインドメタ
シン）との併用投与である。かかる使用に対して式Ｉの
化合物はNSAIDの投与の30分前から30分後に投与され
る。好適にはNSAIDの前かあるいは同時に（例えば混合
用量形態で）投与される。
哺乳類、特にヒトの細胞保護を誘発する式Ｉの化合物に
対する有効な日用量レベルは一般に約0.1〜100mg/kg、
好ましくは約１〜100mg/kgの範囲である。この用量は一
回または分割した個々の服用量で投与することができ
る。
対する有効な日用量レベルは一般に約0.1〜100mg/kg、
好ましくは約１〜100mg/kgの範囲である。この用量は一
回または分割した個々の服用量で投与することができ
る。
ロイコトリエン拮抗物質の有効用量を哺乳類、特にヒト
に供給するためにあらゆる適当な投与経路を使用すると
ができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
口腔などを使用することができる。用量形態は錠剤、ト
ローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含する。
に供給するためにあらゆる適当な投与経路を使用すると
ができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
口腔などを使用することができる。用量形態は錠剤、ト
ローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含する。
本発明の化合物に係る医薬組成物は有効成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容できる塩を包含し、さ
らに医薬的に許容できる担体、任意により他の治療成分
を含有してよい。“医薬的に許容できる塩”なる用語
は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を包含す
る医薬的に許容できる無毒性の塩基または酸から調製さ
れる塩を意味する。
の化合物またはその医薬的に許容できる塩を包含し、さ
らに医薬的に許容できる担体、任意により他の治療成分
を含有してよい。“医薬的に許容できる塩”なる用語
は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を包含す
る医薬的に許容できる無毒性の塩基または酸から調製さ
れる塩を意味する。
無機塩基から誘導される塩はナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二
鉄、第二マンガン塩などを包含する。特にアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウムカルシウムおよびマグネシウ
ム塩が好適である。医薬的に許容できる無毒性の有機塩
基から誘導される塩は第一、第二、第三アミン、天然置
換アミンを包含する置換アミン、環状アミンおよび塩基
性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ
ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメ
タミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイ
ン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを包含する。
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二
鉄、第二マンガン塩などを包含する。特にアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウムカルシウムおよびマグネシウ
ム塩が好適である。医薬的に許容できる無毒性の有機塩
基から誘導される塩は第一、第二、第三アミン、天然置
換アミンを包含する置換アミン、環状アミンおよび塩基
性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ
ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメ
タミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイ
ン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを包含する。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有
機酸を包含する医薬的に許容できる無毒性の酸から調製
することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモイックアシッド、パントテン酸、リン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含
する。特に臭化水素酸、塩酸、リン酸および硫酸が好適
である。
機酸を包含する医薬的に許容できる無毒性の酸から調製
することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモイックアシッド、パントテン酸、リン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含
する。特に臭化水素酸、塩酸、リン酸および硫酸が好適
である。
組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静
脈投与を含む）、眼、肺（鼻または口腔吸入）あるいは
鼻投与に適当な組成物を包含するが、いかなる場合でも
最適経路は治療される容態の種類および程度、さらに有
効成分の種類に依存する。本組成物は単位用量形態とし
て、製薬上よく知られた方法によって調合するのが便利
である。
脈投与を含む）、眼、肺（鼻または口腔吸入）あるいは
鼻投与に適当な組成物を包含するが、いかなる場合でも
最適経路は治療される容態の種類および程度、さらに有
効成分の種類に依存する。本組成物は単位用量形態とし
て、製薬上よく知られた方法によって調合するのが便利
である。
静脈内投与として組成物を使用する場合の用途として抗
喘息、抗炎症または抗アレルギー用に適当な用量形態範
囲は１日当たり体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.001〜10
mg（好ましくは約0.01〜1mg）であり細胞保護用には１
日当たり体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.1〜100mg（好
ましくは約１〜100mg、さらに好ましくは約１〜10mg）
である。
喘息、抗炎症または抗アレルギー用に適当な用量形態範
囲は１日当たり体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.001〜10
mg（好ましくは約0.01〜1mg）であり細胞保護用には１
日当たり体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.1〜100mg（好
ましくは約１〜100mg、さらに好ましくは約１〜10mg）
である。
経口組成物を使用する場合には、抗喘息、抗炎症または
抗アレルギー用に適当な用量範囲は例えば１日当たり体
重1kgにつき式Ｉの化合物約0.01〜100mg、好ましくは約
0.1〜10mgであり、細胞保護用には１日当たり体重1kgに
つき式Ｉの化合物約0.1〜100mg（好ましくは約１〜100m
g、さらに好ましくは約10〜100mg）である。
抗アレルギー用に適当な用量範囲は例えば１日当たり体
重1kgにつき式Ｉの化合物約0.01〜100mg、好ましくは約
0.1〜10mgであり、細胞保護用には１日当たり体重1kgに
つき式Ｉの化合物約0.1〜100mg（好ましくは約１〜100m
g、さらに好ましくは約10〜100mg）である。
吸入法によって投与するには本発明の化合物は圧力容器
または噴霧器からエアロゾルの形体であるいは適当な器
具で粉体組成物を吸入することができるカートリッジの
ように処方される粉体として供給するのが便利である。
吸入用として好適な供給系は計量服用量吸入（MDI）エ
アロゾルであり過フッ化炭化水素推進薬の懸濁液または
溶液として処方することができる。
または噴霧器からエアロゾルの形体であるいは適当な器
具で粉体組成物を吸入することができるカートリッジの
ように処方される粉体として供給するのが便利である。
吸入用として好適な供給系は計量服用量吸入（MDI）エ
アロゾルであり過フッ化炭化水素推進薬の懸濁液または
溶液として処方することができる。
化合物Ｉの適当な局所処方は経皮器具、エアロゾル剤、
クリーム剤、軟膏、ローション剤、撒布剤などを包含す
る。
クリーム剤、軟膏、ローション剤、撒布剤などを包含す
る。
目の疾病の治療としては許容される眼処方中式Ｉの化合
物の0.001〜１重量％溶液または懸濁液を包含する眼投
与のための眼製剤を使用することができる。
物の0.001〜１重量％溶液または懸濁液を包含する眼投
与のための眼製剤を使用することができる。
実際の使用では、式Ｉの化合物を通常の医薬配合技術に
従って医薬担体と密接に混和する有効成分として混合す
ることができる。担体は投与例えば経口または非経口
（静脈内を包含する）に望まれる製剤の形態に依存する
かなり様々な形態を利用することができる。経口用量形
態として組成物を製造するには懸濁液剤、エリキシル剤
および液剤のような経口液製剤の場合には水、グリコー
ル、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤な
ど、あるいは散剤、カプセル剤および錠剤のような経口
固体製剤の場合にデンプン、砂糖、微晶性セルロース、
賦形剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような
担体などのあらゆる通常の医薬媒質を使用することがで
き、固体経口製剤が液体製剤より好適である。投与の容
易さから錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用量単
位形態であり、その場合固体の医薬担体を使用すること
は明白である。所望により錠剤は、水性または非水性標
準技術によって被覆することができる。
従って医薬担体と密接に混和する有効成分として混合す
ることができる。担体は投与例えば経口または非経口
（静脈内を包含する）に望まれる製剤の形態に依存する
かなり様々な形態を利用することができる。経口用量形
態として組成物を製造するには懸濁液剤、エリキシル剤
および液剤のような経口液製剤の場合には水、グリコー
ル、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤な
ど、あるいは散剤、カプセル剤および錠剤のような経口
固体製剤の場合にデンプン、砂糖、微晶性セルロース、
賦形剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような
担体などのあらゆる通常の医薬媒質を使用することがで
き、固体経口製剤が液体製剤より好適である。投与の容
易さから錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用量単
位形態であり、その場合固体の医薬担体を使用すること
は明白である。所望により錠剤は、水性または非水性標
準技術によって被覆することができる。
式Ｉの化合物は、また上記で述べた一般の用量形態のほ
かに米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,
536,809号、同第3,598,123号、同第3,630,200号および
同第4,008,719号に記載されるような制御放出手段およ
び／または供給器具によって投与するとができ、これら
の特許を本明細書中に引用する。
かに米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,
536,809号、同第3,598,123号、同第3,630,200号および
同第4,008,719号に記載されるような制御放出手段およ
び／または供給器具によって投与するとができ、これら
の特許を本明細書中に引用する。
経口投与として適当な本発明の医薬組成物は各各所定量
の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート包または
錠剤、散剤または顆粒剤または水性液体、非水性液体、
水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン
のような個々の単位として存在させることができる。か
かる組成物はいかなる調剤法によって調製してもよい
が、必らず有効成分と１種以上の必要成分を構成する担
体とを混ぜ合わせる工程が含まれる。一般に本組成物
は、有効成分と液体担体または微粉固体担体または液
体、固体両担体とを均一に密接に混合し、必要に応じて
混合物を所望の形態に成形することによって調製され
る。例えば錠剤は任意により１種以上の所要成分と共に
圧縮または型にはめて成形することによって調製され
る。圧縮錠剤は粉末または顆粒など自由流動性の有効成
分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性賦形剤、界面活性剤
または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することによ
って調製される。型による錠剤は粉状の化合物を不活性
液体賦形剤でしめらせた混合物を適当な機械で成型する
ことによって造られる。各錠剤は有効成分約2.5〜500mg
を含有し、各オブラート包あるいはカプセルも有効成分
約2.5〜500mgを含有することが望ましい。
の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート包または
錠剤、散剤または顆粒剤または水性液体、非水性液体、
水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン
のような個々の単位として存在させることができる。か
かる組成物はいかなる調剤法によって調製してもよい
が、必らず有効成分と１種以上の必要成分を構成する担
体とを混ぜ合わせる工程が含まれる。一般に本組成物
は、有効成分と液体担体または微粉固体担体または液
体、固体両担体とを均一に密接に混合し、必要に応じて
混合物を所望の形態に成形することによって調製され
る。例えば錠剤は任意により１種以上の所要成分と共に
圧縮または型にはめて成形することによって調製され
る。圧縮錠剤は粉末または顆粒など自由流動性の有効成
分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性賦形剤、界面活性剤
または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することによ
って調製される。型による錠剤は粉状の化合物を不活性
液体賦形剤でしめらせた混合物を適当な機械で成型する
ことによって造られる。各錠剤は有効成分約2.5〜500mg
を含有し、各オブラート包あるいはカプセルも有効成分
約2.5〜500mgを含有することが望ましい。
次は式Ｉの化合物の代表的な医薬用量形態の具体例であ
る。注射用懸濁液剤（I.M.） mg/ml 式の化合物 10 メチルセルロース 5.0 トウィーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水 全量1ml錠剤 mg/錠剤 式Ｉの化合物 25 微晶性セルロース 415 プロビドン 14.0 ゲル化前デプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル剤 mg/カプセル 式Ｉの化合物 25 ラクトース末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 また本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物のほかにシク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（NS
AID）末梢鎮痛剤例えばゾメピラック、ジフルニサルな
どのような他の有効成分を含有することができる。式Ｉ
の化合物の第二有効成分に対する重量比は異なってよ
く、各成分の有効服用量に依存する。一般に各々の有効
服用量を使用する。従って具体的には式Ｉの化合物をNS
AIDと混合する場合、式Ｉの化合物のNSAIDに対する重量
比は一般に約1000:1〜1:1000の範囲となる。式Ｉの化合
物と他の有効成分の混合物もまた一般に前述の範囲内で
あるが、各々の場合各有効成分の有効服用量を使用すべ
きである。
る。注射用懸濁液剤（I.M.） mg/ml 式の化合物 10 メチルセルロース 5.0 トウィーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水 全量1ml錠剤 mg/錠剤 式Ｉの化合物 25 微晶性セルロース 415 プロビドン 14.0 ゲル化前デプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル剤 mg/カプセル 式Ｉの化合物 25 ラクトース末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 また本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物のほかにシク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（NS
AID）末梢鎮痛剤例えばゾメピラック、ジフルニサルな
どのような他の有効成分を含有することができる。式Ｉ
の化合物の第二有効成分に対する重量比は異なってよ
く、各成分の有効服用量に依存する。一般に各々の有効
服用量を使用する。従って具体的には式Ｉの化合物をNS
AIDと混合する場合、式Ｉの化合物のNSAIDに対する重量
比は一般に約1000:1〜1:1000の範囲となる。式Ｉの化合
物と他の有効成分の混合物もまた一般に前述の範囲内で
あるが、各々の場合各有効成分の有効服用量を使用すべ
きである。
NSAIDは５つのグループに特徴を分けることができる。
（１）プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナミックアシッド誘導体 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体 （５）オキシカム類 またはその医薬的に許容できる塩 本発明の範囲内のNSAIDは欧州特許第140,684号に開示さ
れるものである。
れるものである。
式Ｉの化合物を包含している医薬組成物はまた欧州特許
第138,481号（1985年４月24日）、同第115,394号（1984
年８月８日）、同第136,893号（1985年４月10日）およ
び同第140,709号（1985年５月５日）に開示されるよう
なロイコトリエン類の生合成の阻害剤を含有してもよ
く、これらの特許を本明細書中に引用する。
第138,481号（1985年４月24日）、同第115,394号（1984
年８月８日）、同第136,893号（1985年４月10日）およ
び同第140,709号（1985年５月５日）に開示されるよう
なロイコトリエン類の生合成の阻害剤を含有してもよ
く、これらの特許を本明細書中に引用する。
式Ｉ化合物はまた欧州特許第106,565号（1984年４月25
日）および同第104,885号（1984年４月４日）に開示さ
れるようなロイコトリエン拮抗物質さらに欧州特許出願
第56,172号（1982年７月21日）、同第61,800号（1982年
10月６日）および英国特許明細書第2,058,785号に開示
されるような当該技術で知られる他のものと混合して使
用してもよく、これらの特許を本明細書中に引用する。
日）および同第104,885号（1984年４月４日）に開示さ
れるようなロイコトリエン拮抗物質さらに欧州特許出願
第56,172号（1982年７月21日）、同第61,800号（1982年
10月６日）および英国特許明細書第2,058,785号に開示
されるような当該技術で知られる他のものと混合して使
用してもよく、これらの特許を本明細書中に引用する。
式Ｉ化合物を包含している医薬組成物はまた第二有効成
分として欧州特許出願第11,067号（1980年５月28日）、
同第166,591号（1986年１月２日）に開示されるような
プロスタグランジン拮抗物質あるいは米国特許第4,237,
160号に開示されるようなトロンボキサン拮抗物質を含
有してもよい。また米国特許第4,325,961号に記載され
るα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデ
カルボキシラーゼ阻害剤を含有してもよい。式Ｉの化合
物はまた欧州特許第40,696号（1981年12月２日）に開示
されるベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネル
ガン、ターフェナジン、アセタマゾール、ジメチジン、
ラニチジン、ハモチジン、アミノチアジアゾールのよう
なH1またはH2受容体拮抗物質および米国特許第4,283,40
8号、同第4,362,736号および同第4,394,508号に開示さ
れるような類似化合物と混合するのが有利である。医薬
組成物はまた米国特許第4,255,431号などに開示される
オメプラゾールのようなK+／H+ATPase阻害剤を含有して
もよい。別の有用な医薬組成物はメチセルギドのような
セロトニン拮抗物質と混合した式Ｉ化合物を包含し、セ
ロトニン拮抗物質はネイチュア第316巻、126〜131頁198
5年などに開示される。この項に関係する各引例を本明
細書中に引用する。
分として欧州特許出願第11,067号（1980年５月28日）、
同第166,591号（1986年１月２日）に開示されるような
プロスタグランジン拮抗物質あるいは米国特許第4,237,
160号に開示されるようなトロンボキサン拮抗物質を含
有してもよい。また米国特許第4,325,961号に記載され
るα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデ
カルボキシラーゼ阻害剤を含有してもよい。式Ｉの化合
物はまた欧州特許第40,696号（1981年12月２日）に開示
されるベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネル
ガン、ターフェナジン、アセタマゾール、ジメチジン、
ラニチジン、ハモチジン、アミノチアジアゾールのよう
なH1またはH2受容体拮抗物質および米国特許第4,283,40
8号、同第4,362,736号および同第4,394,508号に開示さ
れるような類似化合物と混合するのが有利である。医薬
組成物はまた米国特許第4,255,431号などに開示される
オメプラゾールのようなK+／H+ATPase阻害剤を含有して
もよい。別の有用な医薬組成物はメチセルギドのような
セロトニン拮抗物質と混合した式Ｉ化合物を包含し、セ
ロトニン拮抗物質はネイチュア第316巻、126〜131頁198
5年などに開示される。この項に関係する各引例を本明
細書中に引用する。
本発明の化合物は次の方式に従って製造することができ
る。
る。
これらの図式において２−置換キノリンラジカル は“2SQ−”によって表わされる。
方法Ａ 方法Ｂ 方法Ｃ 方法Ｄ 方法Ｅ 方法Ａ 方法Ａについては、式IIのアニリン誘導体をクロトンア
ルデヒドと水性塩酸のような強鉱酸と加熱することによ
って反応させて構造IIIの置換キナルジン誘導体を生成
する。IIが非対称である場合、２個の部分異性体IIIを
得ることができる。生成物を塩化亜鉛付加物の沈澱ある
いは標準クロマトグラフィ技術によって精製する。キナ
ルジンIIIを脱水剤と加熱することによって最も好まし
くは酢酸無水物と加熱することによってイソフタルアル
デヒドIVと反応させて構造Ｖの２−スチリルキノリン誘
導体を生成する。ベンゼンのような不活性溶媒中BF3・O
Etのような適当な触媒の存在下スチリルアルデヒドＶと
チオール基で末端に置換されたアルカン酸またはテトラ
ゾールとの反応はスチリルキノリン誘導体VIを生成し、
これは構造Ｉの代表例である。
ルデヒドと水性塩酸のような強鉱酸と加熱することによ
って反応させて構造IIIの置換キナルジン誘導体を生成
する。IIが非対称である場合、２個の部分異性体IIIを
得ることができる。生成物を塩化亜鉛付加物の沈澱ある
いは標準クロマトグラフィ技術によって精製する。キナ
ルジンIIIを脱水剤と加熱することによって最も好まし
くは酢酸無水物と加熱することによってイソフタルアル
デヒドIVと反応させて構造Ｖの２−スチリルキノリン誘
導体を生成する。ベンゼンのような不活性溶媒中BF3・O
Etのような適当な触媒の存在下スチリルアルデヒドＶと
チオール基で末端に置換されたアルカン酸またはテトラ
ゾールとの反応はスチリルキノリン誘導体VIを生成し、
これは構造Ｉの代表例である。
方法Ｂ 他方、構造IVのイソフタルアルデヒドをBF3・OEtまたは
トリメチルシリルクロリドのような適当な触媒の存在下
ベンゼンのような不活性溶媒中チオール基で末端に置換
されたアルカン酸またはテトラゾールと反応させてアセ
タール誘導体VIIを生成する。キノリン誘導体IIIを脱水
剤、好ましくは酢酸無水物と加熱することによってアル
デヒドVIIと縮合して構造VIの２−スチリルキノリンケ
タールを生成し、これは構造Ｉの代表例である。
トリメチルシリルクロリドのような適当な触媒の存在下
ベンゼンのような不活性溶媒中チオール基で末端に置換
されたアルカン酸またはテトラゾールと反応させてアセ
タール誘導体VIIを生成する。キノリン誘導体IIIを脱水
剤、好ましくは酢酸無水物と加熱することによってアル
デヒドVIIと縮合して構造VIの２−スチリルキノリンケ
タールを生成し、これは構造Ｉの代表例である。
方法Ｃ アルデヒドVIIIをBF3・OEtのような適当な触媒の存在下
ベンゼンのような不活性溶媒中チオールまたはヒドロキ
シ基で末端に置換されたアルカン酸またはテトラゾール
と反応させてアセタール誘導体IXを生成する。次にアセ
タール誘導体IXをTHF、ジオキサン、DMFなどの不活性溶
媒中NaOH、NaH、K2CO3のような適当な塩基の存在下必要
に応じて加温しながら一般構造Ｘ（ＺはBrのような脱離
基またはメタンスルホネートである）のキナルジン誘導
体と反応させて付加物XIを生成する。所要のキナルジン
Ｘは式IIIのキナルジン誘導体から標準方法によって製
造される。
ベンゼンのような不活性溶媒中チオールまたはヒドロキ
シ基で末端に置換されたアルカン酸またはテトラゾール
と反応させてアセタール誘導体IXを生成する。次にアセ
タール誘導体IXをTHF、ジオキサン、DMFなどの不活性溶
媒中NaOH、NaH、K2CO3のような適当な塩基の存在下必要
に応じて加温しながら一般構造Ｘ（ＺはBrのような脱離
基またはメタンスルホネートである）のキナルジン誘導
体と反応させて付加物XIを生成する。所要のキナルジン
Ｘは式IIIのキナルジン誘導体から標準方法によって製
造される。
方法Ｄ 化合物VIの別の製法はキナルジン誘導体Ｘ（Ｚ＝ハロゲ
ン）をＸ（Ｚ＝Ph3P+）に転化してウィッチヒ試薬を生
成し、これをブチルリチウムのような塩基およびアルデ
ヒドVIIと反応させてVIを生成する。
ン）をＸ（Ｚ＝Ph3P+）に転化してウィッチヒ試薬を生
成し、これをブチルリチウムのような塩基およびアルデ
ヒドVIIと反応させてVIを生成する。
方法Ｅ XIVタイプ、サブタイプVIIの化合物の別の製法は次の通
りである。構造IVのジアルデヒドをｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸を有するベンゼンのような溶液中で適当
なチオールXII1当量とチオール酸RC（Ｏ）SH1当量と反
応させて一般構造XIIIの化合物を得、こをクロマトグラ
フィによって精製する。精製したXIIIをメタノールまた
はエタノール中好ましくは室温以下の低温でNaOMe（ま
たはNaOHまたはNa2CO3）のような塩基と次にミハエル受
容体オレフィンと反応させて非対称チオアセタールXIV
を得る。
りである。構造IVのジアルデヒドをｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸を有するベンゼンのような溶液中で適当
なチオールXII1当量とチオール酸RC（Ｏ）SH1当量と反
応させて一般構造XIIIの化合物を得、こをクロマトグラ
フィによって精製する。精製したXIIIをメタノールまた
はエタノール中好ましくは室温以下の低温でNaOMe（ま
たはNaOHまたはNa2CO3）のような塩基と次にミハエル受
容体オレフィンと反応させて非対称チオアセタールXIV
を得る。
方法ＥではQ3は−COOR2、−CN、−CONR10R10またはCHO
であるり、ＲはC1〜C12アルキル、フェニルまたは置換
フェニルあるいはα−メトキシフェニル酢酸、アビエチ
ン酸、樟脳酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサン
カルボン酸、ジアセチル酒石酸無水物、α−メトキシ−
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、メチルオキシ酢
酸、２−メチル酪酸、２−フェニル酪酸、２−フェニル
プロピオン酸またはピログルタミン酸のような光学的活
性カルボン酸からのラジカルである。
であるり、ＲはC1〜C12アルキル、フェニルまたは置換
フェニルあるいはα−メトキシフェニル酢酸、アビエチ
ン酸、樟脳酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサン
カルボン酸、ジアセチル酒石酸無水物、α−メトキシ−
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、メチルオキシ酢
酸、２−メチル酪酸、２−フェニル酪酸、２−フェニル
プロピオン酸またはピログルタミン酸のような光学的活
性カルボン酸からのラジカルである。
VIまたはXIがエステル基を含有する場合には、THFのよ
うな極性溶媒と水性水酸化ナトリウムのような強塩基の
混合液中で加水分解して各々の塩を生成し、これを酸性
にして対応する酸を生成する。これらの塩および酸もま
た構造Ｉの代表例である。
うな極性溶媒と水性水酸化ナトリウムのような強塩基の
混合液中で加水分解して各々の塩を生成し、これを酸性
にして対応する酸を生成する。これらの塩および酸もま
た構造Ｉの代表例である。
さらに本発明を次の実施例によって定義するが、具体的
に説明するためであり、それらに限定されるものではな
い。
に説明するためであり、それらに限定されるものではな
い。
温度はすべて℃である。
表１には式Ｉ化合物の代表例を示す。
なお、実施例35〜38は参考例である。
実施例１ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程1:5−（３−ホルミルフェニル）−4,6−ジチアノナ
ン二酸ジメチルの製造 メチル３−メルカプトプロパノエート（9.2ml）及びCHC
l3（50ml）中のイソフタルアルデヒド（5.4g）の溶液へ
トリメチルシリルクロライド（6.5ml）を滴々と加え
た。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、NH4OAc（25
％）水溶液で冷却して、酢酸エチルで抽出した。1:1酢
酸エチルヘキサンを使用してその残渣のフラッシュクロ
マトグラフを行って表題の化合物を得た。
テニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程1:5−（３−ホルミルフェニル）−4,6−ジチアノナ
ン二酸ジメチルの製造 メチル３−メルカプトプロパノエート（9.2ml）及びCHC
l3（50ml）中のイソフタルアルデヒド（5.4g）の溶液へ
トリメチルシリルクロライド（6.5ml）を滴々と加え
た。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、NH4OAc（25
％）水溶液で冷却して、酢酸エチルで抽出した。1:1酢
酸エチルヘキサンを使用してその残渣のフラッシュクロ
マトグラフを行って表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:2.6-3.0（m,8H）;3.60（s,6H）;
5.5（s,1H）;7.6（t.1H）;7.8-8.0（m,2H）;8.05（m,1
H）;10.05p.p.m（s,1H）。
5.5（s,1H）;7.6（t.1H）;7.8-8.0（m,2H）;8.05（m,1
H）;10.05p.p.m（s,1H）。
工程2:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の
製造 ７−クロロキナルジン及びアルデヒド（工程１）（5.2
g）の溶液を45ml無水酢酸中で48時間加熱した。その反
応混合物を蒸発した。ヘキサン中５％酢酸エチルを使用
してその残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の
製造 ７−クロロキナルジン及びアルデヒド（工程１）（5.2
g）の溶液を45ml無水酢酸中で48時間加熱した。その反
応混合物を蒸発した。ヘキサン中５％酢酸エチルを使用
してその残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:2.6-3.0（m,8H）;3.65（s,6H）;
5.32（s,1H）;7.4-7.6（m.4H）;7.65（m,1H）;7.85-8.0
5（m,5H）;8.35p.p.m（d,1H）。
5.32（s,1H）;7.4-7.6（m.4H）;7.65（m,1H）;7.85-8.0
5（m,5H）;8.35p.p.m（d,1H）。
工程3:1,2−ジメトキシエタン（60ml）中ジメチルエス
テル（工程２）（1.7g）の溶液へ水酸化リチウム（2Nの
10ml）を加えた。その反応混合物を一晩中室温で攪拌し
た。H2O（100ml）を加え、1,2−ジメトキシエタンを減
圧下で除去した。その溶液を酢酸エチル（300ml）で抽
出した。水性相をpH3に調整し、酢酸エチル（200ml）で
抽出し、蒸発させて乾燥した。酢酸１％を含むCH2Cl2中
５％EtOHを使用して残渣のクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
テル（工程２）（1.7g）の溶液へ水酸化リチウム（2Nの
10ml）を加えた。その反応混合物を一晩中室温で攪拌し
た。H2O（100ml）を加え、1,2−ジメトキシエタンを減
圧下で除去した。その溶液を酢酸エチル（300ml）で抽
出した。水性相をpH3に調整し、酢酸エチル（200ml）で
抽出し、蒸発させて乾燥した。酢酸１％を含むCH2Cl2中
５％EtOHを使用して残渣のクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3＋３滴CD3SOCD3）δ:2.6-3.0（m,8
H）;5.35（s,1H）;7.4-7.55（m,4H）;7.6-7.7（m,1H）;
7.8-8.05（m,5H）及び8.35p.p.m（d,1H）。
H）;5.35（s,1H）;7.4-7.55（m,4H）;7.6-7.7（m,1H）;
7.8-8.05（m,5H）及び8.35p.p.m（d,1H）。
実施例２ ５−（３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イル）エ
テニル）−フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ナトリ
ウム 工程1:5−（３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ジ
メチルの製造 ７−クロロキナルジンの代わりに７−ブロモキナルジン
を使用する以外は実施例１（工程２）の手順を用いて表
題の化合物を得た。
テニル）−フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ナトリ
ウム 工程1:5−（３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ジ
メチルの製造 ７−クロロキナルジンの代わりに７−ブロモキナルジン
を使用する以外は実施例１（工程２）の手順を用いて表
題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:2.6-3.0（m,8H）;3.65（s,6H）;
5.35（s,1H）;7.4-7.55（m,3H）;7.6-7.7（m,2H）;7.8-
7.95（m,4H）;8.2（d,1H）;8.3p.p.m（d,1H）。
5.35（s,1H）;7.4-7.55（m,3H）;7.6-7.7（m,2H）;7.8-
7.95（m,4H）;8.2（d,1H）;8.3p.p.m（d,1H）。
工程2:EtOH（10ml）及びTHF（10ml）中ジメチルエステ
ル（工程１）（1g）の溶液へ室温で2N NaOH3mlを加え
た。その反応混合物を室温で２日間攪拌した。その溶液
を蒸発させた。pH5.5で緩衝化したH2O/MeOH（35:65）を
使用して逆相HPLC（水C18μ−ボンダパックカラム（Wat
ers C18μ−bondapak column））によって残渣を精製
して塩類の混入した表題の化合物を得た。その残渣をNa
OH水溶液中に溶解し、XAD−８カラムに適用した。ま
ず、そのカラムをH2Oで溶離した。エタノールで溶離し
て表題の化合物を得た。
ル（工程１）（1g）の溶液へ室温で2N NaOH3mlを加え
た。その反応混合物を室温で２日間攪拌した。その溶液
を蒸発させた。pH5.5で緩衝化したH2O/MeOH（35:65）を
使用して逆相HPLC（水C18μ−ボンダパックカラム（Wat
ers C18μ−bondapak column））によって残渣を精製
して塩類の混入した表題の化合物を得た。その残渣をNa
OH水溶液中に溶解し、XAD−８カラムに適用した。ま
ず、そのカラムをH2Oで溶離した。エタノールで溶離し
て表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3SOCD3）δ:2.3-2.9（m,8H）;5.30（s,1H）;
7.3-7.5（m,2H）;7.6-8.0（m,7H）;8.15（d,1H）;8.35
p.p.m（d,1H）。
7.3-7.5（m,2H）;7.6-8.0（m,7H）;8.15（d,1H）;8.35
p.p.m（d,1H）。
実施例３ ５−（３（（７−クロロキノリン−２−イル−メチル）
オキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程1:5−（３−ヒドロキシフェニル）−4,6−ジチアノ
ナン二酸ジメチルの製造 ベンゼン（100ml）中メチル３−メルカプトプロパノエ
ート（8.0ml）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド
（3.6g）の溶液へ三フッ化ホウ素エーテレート（ethera
te）（1.0ml）を加えた。その反応混合物を一晩中室温
で攪拌し、NH4OAc水溶液で冷却して、エーテルで抽出
し、蒸発乾燥した。ヘキサン中40％酢酸エチルを使用し
て、その残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
オキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程1:5−（３−ヒドロキシフェニル）−4,6−ジチアノ
ナン二酸ジメチルの製造 ベンゼン（100ml）中メチル３−メルカプトプロパノエ
ート（8.0ml）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド
（3.6g）の溶液へ三フッ化ホウ素エーテレート（ethera
te）（1.0ml）を加えた。その反応混合物を一晩中室温
で攪拌し、NH4OAc水溶液で冷却して、エーテルで抽出
し、蒸発乾燥した。ヘキサン中40％酢酸エチルを使用し
て、その残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題
の化合物を得た。
p.m.r.（CDCl3）δ:2.5-3.0（m,8H）;3.7（s,6H）;4.8
（s,1H）;6.3（bs,1H）;6.8-7.2p.p.m（m,4H）。
（s,1H）;6.3（bs,1H）;6.8-7.2p.p.m（m,4H）。
工程2:2−ブロモメチル−７−クロロキノリンの製造 CCl4（200ml）中ジベンゾイルペルオキシド（0.5g）、
７−クロロキナルジン（9.0g）、Ｎ−ブロモンスクシン
イミド（9.0g）の90゜で攪拌したサスペンジョンを太陽
灯225Wで６時間照射した。そのサスペンジョンを冷却
し、シリカゲルのプラグを通した。そのシリカゲルのプ
ラグをヘキサン中30％エーテルで洗い、その濾液を蒸発
させた。ヘキサン中30％エーテルを使用して、その残渣
のフラッシュクロマトグラフを行って表題の化合物を得
た。
７−クロロキナルジン（9.0g）、Ｎ−ブロモンスクシン
イミド（9.0g）の90゜で攪拌したサスペンジョンを太陽
灯225Wで６時間照射した。そのサスペンジョンを冷却
し、シリカゲルのプラグを通した。そのシリカゲルのプ
ラグをヘキサン中30％エーテルで洗い、その濾液を蒸発
させた。ヘキサン中30％エーテルを使用して、その残渣
のフラッシュクロマトグラフを行って表題の化合物を得
た。
p.m.r.（CDCl3）δ:4.3（s,2H）;7.0-8.0p.p.m（m,5
H）。
H）。
工程3:5−（３−（（７−クロロキノリン−２−イル−
メチル）オキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸
ジメチルの製造 ２−ブロモメチル−７−クロロキノリン（2.5g）（工程
２）、フェノール（工程１）（3.4g）及びK2CO3（3g）
の混合物を還流で４時間メチルエチルケトン（100ml）
中において加熱した。その反応混合物を冷却し、エーテ
ル（100ml）を加えた。そのサスペンジョンを濾過し、
そして蒸発させた。ヘキサン中30％酢酸エチルを使用し
てその残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題の
化合物を得た。
メチル）オキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸
ジメチルの製造 ２−ブロモメチル−７−クロロキノリン（2.5g）（工程
２）、フェノール（工程１）（3.4g）及びK2CO3（3g）
の混合物を還流で４時間メチルエチルケトン（100ml）
中において加熱した。その反応混合物を冷却し、エーテ
ル（100ml）を加えた。そのサスペンジョンを濾過し、
そして蒸発させた。ヘキサン中30％酢酸エチルを使用し
てその残渣のフラッシュクロマトグラフを行って表題の
化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:2.6-3.0（m,8H）;3.60（s,6H）;
5.2（s,1H）;5.35（s,2H）;7.0（m,1H）;7.1（1H）;7.2
-7.3（m,2H）;7.5-7.6（1H）;7.7-7.75（d,1H）;8.0
（d,1H）;8.05（d,1H）;8.4p.p.m（d,1H）。
5.2（s,1H）;5.35（s,2H）;7.0（m,1H）;7.1（1H）;7.2
-7.3（m,2H）;7.5-7.6（1H）;7.7-7.75（d,1H）;8.0
（d,1H）;8.05（d,1H）;8.4p.p.m（d,1H）。
工程4:実施例１（工程２）のジエステルの代わりに実施
例３（工程３）の化合物を使用した以外は実施例１（工
程３）の手順を用いて表題の化合物を得た。
例３（工程３）の化合物を使用した以外は実施例１（工
程３）の手順を用いて表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:2.5-2.9（m,8H）;5.25（s,1H）;
5.4（s,2H）;7.0（m,1H）;7.1（d,1H）;7.2-7.35（m,2
H）;7.6（s,1H）;7.75（s,1H）;8.0（d,1H）;8.05（d,1
H）;8.45p.p.m.（d,1H）。
5.4（s,2H）;7.0（m,1H）;7.1（d,1H）;7.2-7.35（m,2
H）;7.6（s,1H）;7.75（s,1H）;8.0（d,1H）;8.05（d,1
H）;8.45p.p.m.（d,1H）。
実施例４ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸ナトリウム塩 工程1:2−ブロモメチル−７−クロロキノリンの製造 2lCCl4中ベンゾイルペルオキシド（1g）、Ｎ−ブロモ−
スクシンイミド（178g、１モル）、７−クロロキナルジ
ン（177g、１モル）の溶液を還流で２日間太陽灯下にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、溶出液としてトル
エンを使用してSiO2（約1kg）のプラグを通した。溶離
液としてトルエンを使用して、２×1kgSiO2カラムにお
いてクロマトグラフを行って表題の化合物、m.p.112゜
（ｄ）を得た。
テニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸ナトリウム塩 工程1:2−ブロモメチル−７−クロロキノリンの製造 2lCCl4中ベンゾイルペルオキシド（1g）、Ｎ−ブロモ−
スクシンイミド（178g、１モル）、７−クロロキナルジ
ン（177g、１モル）の溶液を還流で２日間太陽灯下にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、溶出液としてトル
エンを使用してSiO2（約1kg）のプラグを通した。溶離
液としてトルエンを使用して、２×1kgSiO2カラムにお
いてクロマトグラフを行って表題の化合物、m.p.112゜
（ｄ）を得た。
p.m.r.（CDCl3）δ:8.3（d,1H）、8.1-7.9（m,2H）;7.4
-7.7（m,2H）,4.7p.p.m.（s,2H）。
-7.7（m,2H）,4.7p.p.m.（s,2H）。
工程2:（７−クロロキノリン−２−イル）−メチルトリ
フェニルホスホニウムブロミドの製造 800mlCH3CH中２−ブロモメチル−７−クロロキノリン
（120g、0.5モル）のサスペンジョンへ60゜でトリフェ
ニルホスフィン（183g）を加えた。その反応混合物を一
晩中60゜で加熱し、冷却しそして400mlエーテルを加え
た。その固体を濾過し、乾燥して170gホスホニウム塩を
得た。
フェニルホスホニウムブロミドの製造 800mlCH3CH中２−ブロモメチル−７−クロロキノリン
（120g、0.5モル）のサスペンジョンへ60゜でトリフェ
ニルホスフィン（183g）を加えた。その反応混合物を一
晩中60゜で加熱し、冷却しそして400mlエーテルを加え
た。その固体を濾過し、乾燥して170gホスホニウム塩を
得た。
p.m.r.（CDCl3）δ:7.3-8.2（m,20H）、6.0p.p.m.（d,2
H）。
H）。
工程3:5−（３−ホルミルフェニル）−4,6−ジチアノナ
ン二酸ジメチルの製造 メチル３−メルカプトプロパノエート（68ml、0.6モ
ル）及びクロロホルム（400ml）中イソフタルアルデヒ
ド（40g、0.3モル）の溶液へトリメチルシリルクロリド
（48ml、0.38モル）を30分間にわたって滴々加えた。そ
の反応混合物をR.T.で２時間攪拌した。その反応物を25
％NH4OAc水溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾
燥した。その残渣のクロマトグラフを行って表題の化合
物50g得た。
ン二酸ジメチルの製造 メチル３−メルカプトプロパノエート（68ml、0.6モ
ル）及びクロロホルム（400ml）中イソフタルアルデヒ
ド（40g、0.3モル）の溶液へトリメチルシリルクロリド
（48ml、0.38モル）を30分間にわたって滴々加えた。そ
の反応混合物をR.T.で２時間攪拌した。その反応物を25
％NH4OAc水溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾
燥した。その残渣のクロマトグラフを行って表題の化合
物50g得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:10.05（s,1H）、8.05（m,1H）;
7.85（t,2H）、7.6（t,1H）；、5.4（s,1H）、3.6（s,6
H）、2.6-3.0p.p.m.（m,8H）。
7.85（t,2H）、7.6（t,1H）；、5.4（s,1H）、3.6（s,6
H）、2.6-3.0p.p.m.（m,8H）。
工程4:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ジ
メチルの製造 THF（2l）中工程２からのホスホニウム塩190g（0.36モ
ル）のサスペンジョンへ−78゜で1.6MBuLi（200ml）を
1.5時間かけて滴々加えた。得られた褐色のサスペンジ
ョンを−78°で30分攪拌した。そのサスペンジョンへTH
F（400ml）中アルデヒド（工程３）（117g、0.32モル）
を1.5時間にわたって滴々と加えた。その反応混合物が
室温になってからpH7バッファ（約2l）で冷却した。酢
酸エチル（１）を加えた。有機相を分離して、蒸発乾
燥した。30％酢酸エチルヘキサンを使用して残渣のフラ
ッシュクロマトグラフ行い、次に3:1ヘキサン／エーテ
ルで結晶化して表題の化合物を135gを白色固体として得
た。
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ジ
メチルの製造 THF（2l）中工程２からのホスホニウム塩190g（0.36モ
ル）のサスペンジョンへ−78゜で1.6MBuLi（200ml）を
1.5時間かけて滴々加えた。得られた褐色のサスペンジ
ョンを−78°で30分攪拌した。そのサスペンジョンへTH
F（400ml）中アルデヒド（工程３）（117g、0.32モル）
を1.5時間にわたって滴々と加えた。その反応混合物が
室温になってからpH7バッファ（約2l）で冷却した。酢
酸エチル（１）を加えた。有機相を分離して、蒸発乾
燥した。30％酢酸エチルヘキサンを使用して残渣のフラ
ッシュクロマトグラフ行い、次に3:1ヘキサン／エーテ
ルで結晶化して表題の化合物を135gを白色固体として得
た。
m.p.53゜、p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.3（d,1H）、8.2
（d,1H）、7.8-7.95（m,4H）、7.6-7.7（m,2H）、7.4-
7.6（m,3H）、5.4（s,1H）、3.65（s,6H）、2.6-3.0p.
p.m.（m,8H）。
（d,1H）、7.8-7.95（m,4H）、7.6-7.7（m,2H）、7.4-
7.6（m,3H）、5.4（s,1H）、3.65（s,6H）、2.6-3.0p.
p.m.（m,8H）。
工程5:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタン酸メチルの製造 アルミニウム試薬の溶液をヘキサン中2Mトリメチル−ア
ルミニウムの150mlを−20゜でトルエン（300ml）中2Mジ
メチルアミンの溶液へ滴々と加えることによって調整し
た。その溶液を室温まで温度を上げた。
ル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタン酸メチルの製造 アルミニウム試薬の溶液をヘキサン中2Mトリメチル−ア
ルミニウムの150mlを−20゜でトルエン（300ml）中2Mジ
メチルアミンの溶液へ滴々と加えることによって調整し
た。その溶液を室温まで温度を上げた。
CH2Cl2（１）中ジエステル（工程４）（95g）へアル
ミニウム試薬の150mlを滴下した。その反応物を室温で
７−８時間攪拌した。その反応物を０゜で2NHClで注意
して冷却し（激しい反応がおさまるまで）；次にpH7バ
ッファ（H2O中25％NH4OAc）（１）及びCH2Cl2（１
）を加えた。有機相を分離し、蒸発乾燥した。最初50
％酢酸−エチルヘキサン、次に酢酸エチルを使用して残
渣のクロマトグラフを行って回収ジエステル38g及び目
的のアミド38gを得た。回収ジエステルを前記手順でリ
サイクルしてジエステル18g及び目的のアミド14gを得
た。全収量：アミド52g p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.3（d,1H）、7.8-8.0（m,5
H）、7.6-7.7（d,1H）、7.4-7.65（m,4H）、5.45（s,1
H）、3.6（s,3H）、2.95（s,3H）、2.85（s,3H）、2.6-
3.0p.p.m.（m,8H）。
ミニウム試薬の150mlを滴下した。その反応物を室温で
７−８時間攪拌した。その反応物を０゜で2NHClで注意
して冷却し（激しい反応がおさまるまで）；次にpH7バ
ッファ（H2O中25％NH4OAc）（１）及びCH2Cl2（１
）を加えた。有機相を分離し、蒸発乾燥した。最初50
％酢酸−エチルヘキサン、次に酢酸エチルを使用して残
渣のクロマトグラフを行って回収ジエステル38g及び目
的のアミド38gを得た。回収ジエステルを前記手順でリ
サイクルしてジエステル18g及び目的のアミド14gを得
た。全収量：アミド52g p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.3（d,1H）、7.8-8.0（m,5
H）、7.6-7.7（d,1H）、7.4-7.65（m,4H）、5.45（s,1
H）、3.6（s,3H）、2.95（s,3H）、2.85（s,3H）、2.6-
3.0p.p.m.（m,8H）。
工程6:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタン酸の製造 800mlDME中の前記アミド（30g）へ1.5当量1NLiOH（75m
l）を加えた。その反応混合物をN2下で１時間攪拌し
た。そのDMEを蒸発させた。その残渣をH2O（500ml）と
酢酸エチル（１）とに分配した。水相を酢酸エチル
（500ml）で再抽出した。水相をAcOHと少量の2NHClでpH
4まで酸性にして、酢酸エチル（２×600ml）で抽出し
た。有機相を蒸発乾燥した。その残渣をトルエン（300m
l）で共蒸発させ、冷酢酸エチルとこねて表題の酸18gを
得た。
ル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタン酸の製造 800mlDME中の前記アミド（30g）へ1.5当量1NLiOH（75m
l）を加えた。その反応混合物をN2下で１時間攪拌し
た。そのDMEを蒸発させた。その残渣をH2O（500ml）と
酢酸エチル（１）とに分配した。水相を酢酸エチル
（500ml）で再抽出した。水相をAcOHと少量の2NHClでpH
4まで酸性にして、酢酸エチル（２×600ml）で抽出し
た。有機相を蒸発乾燥した。その残渣をトルエン（300m
l）で共蒸発させ、冷酢酸エチルとこねて表題の酸18gを
得た。
m.p.153-155゜、p.m.r.（CD3COCD3＋CD3SOCD3）δ:8.4
（d,1H）、7.8-8.05（m,5H）、7.7（d,1H）、7.4-7.6
（m,4H）、5.35（s,1H）、2.95（s,3H）、2.85（ｓ、3
H）、2.5-2.95p.p.m.（m,8H）。
（d,1H）、7.8-8.05（m,5H）、7.7（d,1H）、7.4-7.6
（m,4H）、5.35（s,1H）、2.95（s,3H）、2.85（ｓ、3
H）、2.5-2.95p.p.m.（m,8H）。
C26H27ClN2O3S2として 計算値:C60.63; H5.28; N5.44; S12.45; Cl6.88 実測値:C60.43; H5.23; N5.63; S12.56; Cl6.62 工程7:エタノール（500ml）中酸（工程６）32gへNaOH
（2Nの31ml）を加えた。その反応混合物を室温で１時間
攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、そしてエタノール
で２回（２×）共蒸発させ、高真空ポンプで乾燥した。
4:1THF/ヘキサンから結晶化させて表題の化合物を白色
固体として得た。
（2Nの31ml）を加えた。その反応混合物を室温で１時間
攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、そしてエタノール
で２回（２×）共蒸発させ、高真空ポンプで乾燥した。
4:1THF/ヘキサンから結晶化させて表題の化合物を白色
固体として得た。
p.m.r.（CD3SOCD3＋CD3COCD3）δ:8.35（d,1H）、8.0
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.90（d,1H）、7.85（m,2
H）、7.3-7.7（m,5H）、5.28（s,1H）、2.9（ｓ、3
H）、2.8（s,3H）、2.55-2.8（m,6H）、2.2p.p.m.（t,2
H）。
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.90（d,1H）、7.85（m,2
H）、7.3-7.7（m,5H）、5.28（s,1H）、2.9（ｓ、3
H）、2.8（s,3H）、2.55-2.8（m,6H）、2.2p.p.m.（t,2
H）。
実施例５ ５−（４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−７−（1H−テトラゾール−
５−イル）−3,5−ジチアヘプチル）−1H−テトラゾー
ル 工程1:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナ−1,9−ジ
ニトリルの製造 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸（実施例
１）（500mg）、クロロホルム（11ml）中トリエチルア
ミンの溶液へ−25℃でクロロホルム（10ml）中エチルク
ロロホルメート（0.7ml）の溶液をゆっくりと加えた。
その反応物を−25゜で20分間攪拌し、次にアンモニアを
反応物中へ５分間泡立てて、白色固体を生成した。反応
物を10分間室温で攪拌し、THF（50ml）を加えた。反応
物をセライトで濾過し、蒸発させた。THF（20ml）中残
渣の溶液へピリジン（1.0ml）次に無水トリフロオロ酢
酸（1.0ml）をゆっくりと加えた。その反応物を20分間
攪拌した。酢酸エチルとヘキサンとの1:1混合物を反応
物へ加え、それをシリカゲルパッドで濾過した。その溶
媒を蒸発によって除去し、得られた残渣をヘキサン中30
％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフを行
って精製して表題の化合物を白色固体として得た。
ル）エテニル）フェニル）−７−（1H−テトラゾール−
５−イル）−3,5−ジチアヘプチル）−1H−テトラゾー
ル 工程1:5−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナ−1,9−ジ
ニトリルの製造 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸（実施例
１）（500mg）、クロロホルム（11ml）中トリエチルア
ミンの溶液へ−25℃でクロロホルム（10ml）中エチルク
ロロホルメート（0.7ml）の溶液をゆっくりと加えた。
その反応物を−25゜で20分間攪拌し、次にアンモニアを
反応物中へ５分間泡立てて、白色固体を生成した。反応
物を10分間室温で攪拌し、THF（50ml）を加えた。反応
物をセライトで濾過し、蒸発させた。THF（20ml）中残
渣の溶液へピリジン（1.0ml）次に無水トリフロオロ酢
酸（1.0ml）をゆっくりと加えた。その反応物を20分間
攪拌した。酢酸エチルとヘキサンとの1:1混合物を反応
物へ加え、それをシリカゲルパッドで濾過した。その溶
媒を蒸発によって除去し、得られた残渣をヘキサン中30
％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフを行
って精製して表題の化合物を白色固体として得た。
p.m.r.（(CD3 2CO）δ:2.8to3.1（m,8H）、5.5（ｓ、1
H）、7.4-7.6（m,3H）、7.7（d,1H）、7.85-8.05（m,6
H）、8.35p.p.m.（d,1H）。
H）、7.4-7.6（m,3H）、7.7（d,1H）、7.85-8.05（m,6
H）、8.35p.p.m.（d,1H）。
工程2:アセトン（8ml）中の工程１からの５−（３−
（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−4,6−ジチアノナ−1,9−ジニトリルの溶液
（290mg）へトリ−ｎ−ブチルチンアジド（630mg）を加
えた。その溶媒を反応物から蒸発によって除去し、得ら
れた残渣を攪拌し、120゜で１時間加熱した。その反応
物をエタノール（5ml）及び酢酸（12滴）で希釈した。
その反応物を室温で30分間攪拌して、酢酸エチル（20m
l）、水（20ml）及び2N水酸化ナトリウム溶液（pH11ま
で）を加えた。水性相を分離し、2N塩酸でpH3まで酸性
にした。生成物を酢酸エチルを用いてこの水性相から抽
出した。次に有機物相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。その残渣をトルエン中30％エタノールの混合物
中の１％酢酸を使用してフラッシュクロマトグラフを行
って精製して表題の化合物を得、そしてその化合物を一
度エタノールで共蒸発させて表題の化合物を黄色固体と
して得た。
（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−4,6−ジチアノナ−1,9−ジニトリルの溶液
（290mg）へトリ−ｎ−ブチルチンアジド（630mg）を加
えた。その溶媒を反応物から蒸発によって除去し、得ら
れた残渣を攪拌し、120゜で１時間加熱した。その反応
物をエタノール（5ml）及び酢酸（12滴）で希釈した。
その反応物を室温で30分間攪拌して、酢酸エチル（20m
l）、水（20ml）及び2N水酸化ナトリウム溶液（pH11ま
で）を加えた。水性相を分離し、2N塩酸でpH3まで酸性
にした。生成物を酢酸エチルを用いてこの水性相から抽
出した。次に有機物相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。その残渣をトルエン中30％エタノールの混合物
中の１％酢酸を使用してフラッシュクロマトグラフを行
って精製して表題の化合物を得、そしてその化合物を一
度エタノールで共蒸発させて表題の化合物を黄色固体と
して得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）2.9to3.2（m,4H）、3.3（ｔ、4
H）、5.3（s,1H）、7.4-7.6（m,5H）、7.5（d,1H）、7.
8-8.8（m,4H）、8.4p.p.m.（d,1H）。
H）、5.3（s,1H）、7.4-7.6（m,5H）、7.5（d,1H）、7.
8-8.8（m,4H）、8.4p.p.m.（d,1H）。
実施例６ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−カルバミル−4,6−ジチアオ
クタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにアンモニアを
使用した以外は実施例４の手順を使用して表題の化合物
を得た。
テニル）フェニル）−８−カルバミル−4,6−ジチアオ
クタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにアンモニアを
使用した以外は実施例４の手順を使用して表題の化合物
を得た。
p.m.r.（CD3COCD3＋CD3SOCD3）δ:8.3（d,1H）、8.0
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.8-7.9（m,4H）、7.7（m,1
H）、7.4-7.6（m,4H）、5.3（s,1H）、2.7-3.0（m,4
H）、2.6（m,2H）、2.45p.p.m.（m,2H）。
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.8-7.9（m,4H）、7.7（m,1
H）、7.4-7.6（m,4H）、5.3（s,1H）、2.7-3.0（m,4
H）、2.6（m,2H）、2.45p.p.m.（m,2H）。
実施例７ Ｎ−［８−カルボキシル−５−（３−（２−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−4,6−
ジチアオクタノイル）グリシン 工程３におけるｔ−ブチルアミンの代わりにメチルグリ
シネートを使用する以外は実施例16の手順を使用して表
題をメチルエステルとして得る。このエステルを加水分
解して表題の化合物を得る。
ロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−4,6−
ジチアオクタノイル）グリシン 工程３におけるｔ−ブチルアミンの代わりにメチルグリ
シネートを使用する以外は実施例16の手順を使用して表
題をメチルエステルとして得る。このエステルを加水分
解して表題の化合物を得る。
実施例８ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−4,6−ジチア−８−メチルカルバ
モイルオクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにメチルアミン
を使用する以外は実施例４に記述した手順を使用して表
題の化合物を得た。
テニル）フェニル）−4,6−ジチア−８−メチルカルバ
モイルオクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにメチルアミン
を使用する以外は実施例４に記述した手順を使用して表
題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.35（d,1H）、8.05（d,1H）、
7.85-7.95（m,4H）、7.65（dd,1H）、7.4-7.6（m,4
H）、7.1（bs,1H）、5.30（s,1H）、2.6-3.0（m,9H）、
2.50p.p.m.（t,2H）。
7.85-7.95（m,4H）、7.65（dd,1H）、7.4-7.6（m,4
H）、7.1（bs,1H）、5.30（s,1H）、2.6-3.0（m,9H）、
2.50p.p.m.（t,2H）。
実施例９ ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−ジエチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにジエチルアミ
ンを使用する以外は実施例４に記述した手順を使用して
表題の化合物を得た。
テニル）フェニル）−８−ジエチルカルバミル−4,6−
ジチアオクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにジエチルアミ
ンを使用する以外は実施例４に記述した手順を使用して
表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.3（d,1H）、7.7-8.0（m,5
H）、7.3-7.6（m,5H）、5.2（s,1H）、3.1-3.3（m,4
H）、2.4-2.7（m,6H）、2.0（t,3H）、1.9-2.1p.p.m.
（m,6H）。
H）、7.3-7.6（m,5H）、5.2（s,1H）、3.1-3.3（m,4
H）、2.4-2.7（m,6H）、2.0（t,3H）、1.9-2.1p.p.m.
（m,6H）。
実施例10 ５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タン酸 実施例４、工程４からのジエステルの代わりに実施例
３、工程３からのジエステルを使用する以外は実施例４
工程５、及び６に記述した手順を使用して表題の化合物
を得た。p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.35（d,1H）、7.95（d
d,1H）、7.9（d,1H）、7.5-7.65（m,.2H）、7.2（t,1
H）、7.05（bs,1H）、6.9（m,2H）、5.28（s,2H）、5.1
（s,1H）、2.8（s,3H）、2.7（s,3H）、2.2-2.7p.p.m.
（m,8H）。
フェニル−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タン酸 実施例４、工程４からのジエステルの代わりに実施例
３、工程３からのジエステルを使用する以外は実施例４
工程５、及び６に記述した手順を使用して表題の化合物
を得た。p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.35（d,1H）、7.95（d
d,1H）、7.9（d,1H）、7.5-7.65（m,.2H）、7.2（t,1
H）、7.05（bs,1H）、6.9（m,2H）、5.28（s,2H）、5.1
（s,1H）、2.8（s,3H）、2.7（s,3H）、2.2-2.7p.p.m.
（m,8H）。
実施例11 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−4,6−ジチア−８−モルホリノカ
ルバミル−オクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにモルホリンを
使用する以外は実施例４の手順を使用して表題の化合物
を得た。1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ:2.6（2H,t,J＝6Hz）、2.7（2
H,t,J＝6Hz）、2.8-3.05（4H,コンプレックスｍ）、3.3
8（2H,t,J＝4Hz）、3.6（6H,s（ｂ））、5.1（1H,s）、
7.15-7.80（9H,コンプレックスｍ）、8.1（2H,d,J＝6H
z）、8.7（1H,s（ｂ）），交換可能）。
テニル）フェニル）−4,6−ジチア−８−モルホリノカ
ルバミル−オクタン酸 工程５におけるジメチルアミンの代わりにモルホリンを
使用する以外は実施例４の手順を使用して表題の化合物
を得た。1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ:2.6（2H,t,J＝6Hz）、2.7（2
H,t,J＝6Hz）、2.8-3.05（4H,コンプレックスｍ）、3.3
8（2H,t,J＝4Hz）、3.6（6H,s（ｂ））、5.1（1H,s）、
7.15-7.80（9H,コンプレックスｍ）、8.1（2H,d,J＝6H
z）、8.7（1H,s（ｂ）），交換可能）。
C28H29ClN2O4S2として 計算値:C60.36; H5.25; N5.03; S11.51; Cl6.36 実測値:C60.40; H532; N4.86; S11.37; Cl6.66 実施例12 ４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−3,5−ジチアヘプタン二酸 工程１におけるメチル３−メルカプトプロパノエートの
代わりにメチル２−メルカプトアセテートを使用する以
外は実施例１の手順を使用して表題の化合物を得た。
テニル）フェニル）−3,5−ジチアヘプタン二酸 工程１におけるメチル３−メルカプトプロパノエートの
代わりにメチル２−メルカプトアセテートを使用する以
外は実施例１の手順を使用して表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3SOCD3）δ:3.3（m,4H）、5.25（s,1H）、7.
25-7.95（m,10H）、8.30p.p.m.（d,1H）。
25-7.95（m,10H）、8.30p.p.m.（d,1H）。
実施例13 ４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−６−ジメチルカルバミル−3,5−
ジチアヘキサン酸 工程３におけるメチル３−メルカプトプロパノエートの
代わりにメチル２−メルカプトアセテートを使用して実
施例４の手順に従って表題の化合物を得た。1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ:2.9（s,3H）、3.0（s,3H）、
3.3-3.5（４ピーク、2H）、3.65（d,2H）、5.5（s,1
H）、7.2-7.65（m,7H）、7.7（d,1H,J＝6Hz）、7.8（s,
1H）、8.05-8.10（m,2H）、8.8（s,1H,交換可能）。
テニル）フェニル）−６−ジメチルカルバミル−3,5−
ジチアヘキサン酸 工程３におけるメチル３−メルカプトプロパノエートの
代わりにメチル２−メルカプトアセテートを使用して実
施例４の手順に従って表題の化合物を得た。1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ:2.9（s,3H）、3.0（s,3H）、
3.3-3.5（４ピーク、2H）、3.65（d,2H）、5.5（s,1
H）、7.2-7.65（m,7H）、7.7（d,1H,J＝6Hz）、7.8（s,
1H）、8.05-8.10（m,2H）、8.8（s,1H,交換可能）。
C24H23ClN2O3S2として 計算値:C,59.18; H,4.76; N,5.75; S,13.17; Cl,
7.28 実測値:C,59.36; H,4.96; N,5.39; S,12.98; Cl,
7.26 実施例14 ５−（３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程１における７−クロロキナルジンの代わりにキナル
ジンを使用する以外は実施例１に記述した手順を使用し
て表題の化合物を得た。
7.28 実測値:C,59.36; H,4.96; N,5.39; S,12.98; Cl,
7.26 実施例14 ５−（３−（２−（キノリン−２−イル）エテニル）フ
ェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程１における７−クロロキナルジンの代わりにキナル
ジンを使用する以外は実施例１に記述した手順を使用し
て表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.3（d,1H）、7.4-8.0（m,11
H）、5.35（s,1H）、2.7-3.0（m,4H）、2.6p.p.m.（m,4
H）。
H）、5.35（s,1H）、2.7-3.0（m,4H）、2.6p.p.m.（m,4
H）。
実施例15 ５−（３−（２−（6,7−ジクロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程１における７−クロロキナルジンの代わりに6,7−
ジクロロキナルジンを使用する以外は実施例１に記述し
た手順を使用して表題の化合物を得た。
ル）エテニル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 工程１における７−クロロキナルジンの代わりに6,7−
ジクロロキナルジンを使用する以外は実施例１に記述し
た手順を使用して表題の化合物を得た。
p.m.r.（CD3SOCD3）δ:8.3（d,1H）、8.15（d,2H）、7.
8-8.0（m,3H）、7.65（bd,1H）、7.4-7.7（m,3H）、5.3
5（s,1H）、2.5-3.0p.p.m.（m,8H）。
8-8.0（m,3H）、7.65（bd,1H）、7.4-7.7（m,3H）、5.3
5（s,1H）、2.5-3.0p.p.m.（m,8H）。
実施例16 ８−ｔ−ブチルカルバミル−５−（３−（７−クロロキ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−4,6−ジチ
アオクタン酸 工程1:3−（７−クロロキノリン−２−イル−メトキ
シ）ベンズアルデヒドの製造 アセトン（1.5l）中K2CO3（96g）及びｍ−ヒドロキシ−
ベンズアルデヒド（45g）及びブロミド（実施例４、工
程１）（109g）の混合物を80゜でオイルバス中で攪拌し
ながら1.5時間加熱した。その反応混合物を冷却し、CH2
Cl2（600ml）を加え、そしてその混合物を濾過し、蒸発
させた。7:1エーテル／ヘキサンでその残渣をこねて表
題の化合物を得、そしてその化合物を次の工程に供し
た。
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−4,6−ジチ
アオクタン酸 工程1:3−（７−クロロキノリン−２−イル−メトキ
シ）ベンズアルデヒドの製造 アセトン（1.5l）中K2CO3（96g）及びｍ−ヒドロキシ−
ベンズアルデヒド（45g）及びブロミド（実施例４、工
程１）（109g）の混合物を80゜でオイルバス中で攪拌し
ながら1.5時間加熱した。その反応混合物を冷却し、CH2
Cl2（600ml）を加え、そしてその混合物を濾過し、蒸発
させた。7:1エーテル／ヘキサンでその残渣をこねて表
題の化合物を得、そしてその化合物を次の工程に供し
た。
p.m.r.（CDCl3,250MHz）δ:9.95（s,1H）、8.2（d,1
H）、8.10（d,1H）、7.75（d,1H）、7.65（d,1H）、7.4
-7.6（m,4H）、7.28（m,1H）、5.4p.p.m.（s,2H）。
H）、8.10（d,1H）、7.75（d,1H）、7.65（d,1H）、7.4
-7.6（m,4H）、7.28（m,1H）、5.4p.p.m.（s,2H）。
工程2:5−（３−（７−クロロキノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の製造 ベンゼン（1.5l）中アルデヒド（工程１）（91g、0.3モ
ル）、３−メルカプトプロパン酸（100ml）及びトルエ
ンスルホン酸（17g）の混合物をディーンスタークトラ
ップ（Dean Stark Trap）で４時間還流した。その反応
混合物を冷却した。その混合物を1NNaOH（１）で溶解
した。有機物相を分離して捨てた。水性相をpH6まで2NH
Clで酸性にして、酢酸エチル（２×１）で抽出した。
有機物相を蒸発乾燥した。その残渣をエーテル（２×１
）と強くふって、濾過し、表題の二酸（110g）を得
た。
トキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の製造 ベンゼン（1.5l）中アルデヒド（工程１）（91g、0.3モ
ル）、３−メルカプトプロパン酸（100ml）及びトルエ
ンスルホン酸（17g）の混合物をディーンスタークトラ
ップ（Dean Stark Trap）で４時間還流した。その反応
混合物を冷却した。その混合物を1NNaOH（１）で溶解
した。有機物相を分離して捨てた。水性相をpH6まで2NH
Clで酸性にして、酢酸エチル（２×１）で抽出した。
有機物相を蒸発乾燥した。その残渣をエーテル（２×１
）と強くふって、濾過し、表題の二酸（110g）を得
た。
m.p.142゜p.m.r.（CD3COCD3＋CD3SOCD3,250MHz）δ:8.4
5（d,1H）、8.0-8.1（m,2H）、7.75（d,1H）、7.63（d
d,1H）、7.25-7.35（m,4H）、7.15（d,1H）、7.0（dd,1
H）、5.4（s,2H）、5.25（s,1H）、2.6-2.9（m,4H）、
2.55p.p.m.（t,4H）。
5（d,1H）、8.0-8.1（m,2H）、7.75（d,1H）、7.63（d
d,1H）、7.25-7.35（m,4H）、7.15（d,1H）、7.0（dd,1
H）、5.4（s,2H）、5.25（s,1H）、2.6-2.9（m,4H）、
2.55p.p.m.（t,4H）。
工程3:CH2Cl2（2.8l）及びCH3CN（500ml）中二酸（工程
２）（55g、0.114モル）、トリエチルアミン（35ml）の
溶液へ０゜で２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ジド（32g、0.126モル）を加えた。そのサスペンジョン
を１時間０℃で攪拌して黄色溶液を得た。この溶液へｔ
−ブチルアミン（14ml）を加えた。反応物を室温で一晩
中攪拌した。次にその混合物を蒸発させて、酢酸エチル
とH2Oとに分配した。抽出する前にその水性相をpH3−４
に調整した。有機物相を蒸発乾燥した。トルエン中0.2
％AcOH及び15％アセトンを使用してその残渣のフラッシ
ュクロマトグラフを行って表題の化合物を油状物として
得た。エタノールとこねて表題の化合物を白色固体とし
て得、そしてその化合物をさらにエーテル中で強くふっ
て精製した。
２）（55g、0.114モル）、トリエチルアミン（35ml）の
溶液へ０゜で２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ジド（32g、0.126モル）を加えた。そのサスペンジョン
を１時間０℃で攪拌して黄色溶液を得た。この溶液へｔ
−ブチルアミン（14ml）を加えた。反応物を室温で一晩
中攪拌した。次にその混合物を蒸発させて、酢酸エチル
とH2Oとに分配した。抽出する前にその水性相をpH3−４
に調整した。有機物相を蒸発乾燥した。トルエン中0.2
％AcOH及び15％アセトンを使用してその残渣のフラッシ
ュクロマトグラフを行って表題の化合物を油状物として
得た。エタノールとこねて表題の化合物を白色固体とし
て得、そしてその化合物をさらにエーテル中で強くふっ
て精製した。
p.m.r.（CD3COCD3,250MHz）8.25（d,1H）、7.95（d,1
H）、7.8（d,1H）、7.65（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.1
-7.3（m,3H）、7.05（s,1H）、6.9（m,1H）、5.3（s,2
H）、5.1（s,1H）、2.7-3.0（m,4H）、2.3-2.5（m,4
H）、1.3p.p.m.（s,9H）。
H）、7.8（d,1H）、7.65（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.1
-7.3（m,3H）、7.05（s,1H）、6.9（m,1H）、5.3（s,2
H）、5.1（s,1H）、2.7-3.0（m,4H）、2.3-2.5（m,4
H）、1.3p.p.m.（s,9H）。
C27H31ClN2O4S2として 計算値:C59.27; H5.71; N5.12; S11.72 実測値:C58.71; H5.97; N5.12; S11.78 実施例17 ８−カルバミル−５−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアオクタン酸 二塩基酸（実施例３）（3.954g、8.04ミリモル）を、CH
2Cl2：CH3CN4:1の250mlに溶解した。トリエチルアミン
（2.5ml、2.2当量）を加え、次いで、０℃で２−クロロ
−１−メチルピリジニウムヨウ化物（2.257g、1.1当
量）を加えた。０℃で１時間攪拌後アンモニアが加えら
れ、さらに１時間10℃で、混合物は攪拌された。次いで
水が加えれら、水相が、pH5へ酸性化された。CH2Cl
2（２×）及びEtOAc（２×）での抽出及び、アセトン：
CH2Cl2:AcOH40:60:1を用いるシリカ上フラッシュクロマ
トグラフィーによる残渣の抽出により、標記化合物を得
た。1 HNMR（CD2Cl2:DMSO）δ:2.23（t,2H）、2.32（t,2
H）、2.44-2.68（m,4H）、4.90（s,1H）、5.20（s,2
H）、6.33（ブロードs,1H）、6.77（dd,1H）、6.89（d,
1H）、6.98-7.14（m,3H）、7.38（dd,1H）、7.53（d,1
H）、7.74（d,1H）、7.88（d,1H）、8.15（d,1H）p.p.
m. 実施例18 ５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−4,6−ジチア−８−メチルカルバミルオク
タン酸 実施例16に記載された方法を用いて、段階３におけるｔ
−ブチルアミンをメチルアミンに代えることにより、標
記化合物を得た。
−イルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアオクタン酸 二塩基酸（実施例３）（3.954g、8.04ミリモル）を、CH
2Cl2：CH3CN4:1の250mlに溶解した。トリエチルアミン
（2.5ml、2.2当量）を加え、次いで、０℃で２−クロロ
−１−メチルピリジニウムヨウ化物（2.257g、1.1当
量）を加えた。０℃で１時間攪拌後アンモニアが加えら
れ、さらに１時間10℃で、混合物は攪拌された。次いで
水が加えれら、水相が、pH5へ酸性化された。CH2Cl
2（２×）及びEtOAc（２×）での抽出及び、アセトン：
CH2Cl2:AcOH40:60:1を用いるシリカ上フラッシュクロマ
トグラフィーによる残渣の抽出により、標記化合物を得
た。1 HNMR（CD2Cl2:DMSO）δ:2.23（t,2H）、2.32（t,2
H）、2.44-2.68（m,4H）、4.90（s,1H）、5.20（s,2
H）、6.33（ブロードs,1H）、6.77（dd,1H）、6.89（d,
1H）、6.98-7.14（m,3H）、7.38（dd,1H）、7.53（d,1
H）、7.74（d,1H）、7.88（d,1H）、8.15（d,1H）p.p.
m. 実施例18 ５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−4,6−ジチア−８−メチルカルバミルオク
タン酸 実施例16に記載された方法を用いて、段階３におけるｔ
−ブチルアミンをメチルアミンに代えることにより、標
記化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.4（d,1H）、8.05（d,1H）、8.
05（d,1H）、7.75（d,1H）、7.6（dd,1H）、7.4（bs,1
H）、6.95-7.30（4H）、5.2（s,1H）、5.4（s,1H）、2.
6-2.9（m,7H）、2.6（t,2H）、2.4p.p.m.（t,2H）。
05（d,1H）、7.75（d,1H）、7.6（dd,1H）、7.4（bs,1
H）、6.95-7.30（4H）、5.2（s,1H）、5.4（s,1H）、2.
6-2.9（m,7H）、2.6（t,2H）、2.4p.p.m.（t,2H）。
実施例19 ５−（３−（３−（７−クロロキノリン−２−イル）プ
ロピル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ニナトリ
ウム塩 段階1:3−エテニルベンズアルデヒドの製造 ０℃でのTHF（200ml）中メチルトリフェニルフォスフォ
ニウムブロマイド（27.2g）の懸濁液へ、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中1.6M、47ml）を滴下した。反応混合
物を、０℃で30分攪拌し、−10℃へ冷却した。−10℃で
の反応混合物を、カニューレを通して、50℃でのTHF（3
00ml）中イソフタルアルデヒド（10.0g）の溶液へ、滴
下により移した。反応物を、室温まで加温した。室温で
3.5時間後、反応混合物を、NH4OAc緩衝液（200ml）で急
冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中ジエチルエ
ーテル10％で開始し、15％で終る、残渣のフラッシュク
ロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
ロピル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸ニナトリ
ウム塩 段階1:3−エテニルベンズアルデヒドの製造 ０℃でのTHF（200ml）中メチルトリフェニルフォスフォ
ニウムブロマイド（27.2g）の懸濁液へ、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中1.6M、47ml）を滴下した。反応混合
物を、０℃で30分攪拌し、−10℃へ冷却した。−10℃で
の反応混合物を、カニューレを通して、50℃でのTHF（3
00ml）中イソフタルアルデヒド（10.0g）の溶液へ、滴
下により移した。反応物を、室温まで加温した。室温で
3.5時間後、反応混合物を、NH4OAc緩衝液（200ml）で急
冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中ジエチルエ
ーテル10％で開始し、15％で終る、残渣のフラッシュク
ロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:5.37（d,1H）、5.96（d,1H）、
6.87（dd,1H）、7.58（t,1H）、7.82（m,2H）、8.00
（t,1H）、10.06p.p.m.（s,1H）。
6.87（dd,1H）、7.58（t,1H）、7.82（m,2H）、8.00
（t,1H）、10.06p.p.m.（s,1H）。
段階2:2−（３−エテニルフェニル）−1,3−ジオキソラ
ンの製造 ベンゼン（400ml）中段階１からの３−エテニルベンズ
アルデヒド（3.77g）とエチレングリコール（1.8ml）の
溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（10
0mg）を加えた。反応混合物を還流下６時間加熱した。
反応により生成した水をディーンスタークトラップ（De
anStark trap）に集めた。反応物を室温まで冷却した。
反応物をNH4OAc緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させ
た。ヘキサン中15％ジエチルエーテルを用いた残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
ンの製造 ベンゼン（400ml）中段階１からの３−エテニルベンズ
アルデヒド（3.77g）とエチレングリコール（1.8ml）の
溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（10
0mg）を加えた。反応混合物を還流下６時間加熱した。
反応により生成した水をディーンスタークトラップ（De
anStark trap）に集めた。反応物を室温まで冷却した。
反応物をNH4OAc緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させ
た。ヘキサン中15％ジエチルエーテルを用いた残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:4.0（m,4H）、5.4（d,1H）、5.2
7（s,1H）、5.83（d,1H）、6.77（dd,1H）、7.35（bs,2
H）、7.45（bm,1H）、7.45p.p.m.（bs,1H）。
7（s,1H）、5.83（d,1H）、6.77（dd,1H）、7.35（bs,2
H）、7.45（bm,1H）、7.45p.p.m.（bs,1H）。
段階3:2−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）
1,3−ジオキソフランの製造 THF（25ml）中段階２からの２−（３−エテニルフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン（4.14g）の溶液へボラン−テ
トラヒドロフラン錯体（THF中0.98M溶液、8.3ml）を、3
5℃以下の反応温度を維持するような速度で、ゆっくり
と加えた。水酸化ナトリウム水溶液（3N、2.5ml）を慎
重に加え、次いで、ハイドロジエンペルオキシド溶液
（水中30％w/v、2.5ml）を加えた。反応物を、室温で30
分攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応物
を、酢酸エチルで抽出した。有機相が分離され、硫酸ナ
トリウムにより乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中45％
酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る残渣の精製により、標記化合物を得た。
1,3−ジオキソフランの製造 THF（25ml）中段階２からの２−（３−エテニルフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン（4.14g）の溶液へボラン−テ
トラヒドロフラン錯体（THF中0.98M溶液、8.3ml）を、3
5℃以下の反応温度を維持するような速度で、ゆっくり
と加えた。水酸化ナトリウム水溶液（3N、2.5ml）を慎
重に加え、次いで、ハイドロジエンペルオキシド溶液
（水中30％w/v、2.5ml）を加えた。反応物を、室温で30
分攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応物
を、酢酸エチルで抽出した。有機相が分離され、硫酸ナ
トリウムにより乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中45％
酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る残渣の精製により、標記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:2.82（t,2H）、3.73（m,2H）、
3.76（t,1H）、4.02（m,4H）、5.70（s,1H）、7.27（m,
3H）、7.33p.p.m.（bs,1H）。
3.76（t,1H）、4.02（m,4H）、5.70（s,1H）、7.27（m,
3H）、7.33p.p.m.（bs,1H）。
段階4:3−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−フェニル
アセトアルデヒドの製造 10℃でのジクロロメタン（110ml）中ピリジン（7.5ml）
の溶液へ、クロミウムトリオキサイド（4.85g）とセラ
イト（16.0g）を加えた。10℃で15分の攪拌後、ジクロ
ロメタン（11ml）中段階３からのアルコール（1.11g）
の溶液を、反応物へ加えた。得られた茶色懸濁液を、20
分攪拌し、硫酸水素ナトリウム（10g）を加えた。30分
後、ジエチルエーテル（150ml）を加え、反応物を強く
攪拌した。反応物を、シリカゲルでおおわれた硫酸マグ
ネシウムパッド上にロ過した。ロ過により分離した固体
をジエチルエーテルで洗浄した。（２×50ml）。ロ液の
蒸発により、次の段階で使用する無色油状物を得た。
アセトアルデヒドの製造 10℃でのジクロロメタン（110ml）中ピリジン（7.5ml）
の溶液へ、クロミウムトリオキサイド（4.85g）とセラ
イト（16.0g）を加えた。10℃で15分の攪拌後、ジクロ
ロメタン（11ml）中段階３からのアルコール（1.11g）
の溶液を、反応物へ加えた。得られた茶色懸濁液を、20
分攪拌し、硫酸水素ナトリウム（10g）を加えた。30分
後、ジエチルエーテル（150ml）を加え、反応物を強く
攪拌した。反応物を、シリカゲルでおおわれた硫酸マグ
ネシウムパッド上にロ過した。ロ過により分離した固体
をジエチルエーテルで洗浄した。（２×50ml）。ロ液の
蒸発により、次の段階で使用する無色油状物を得た。
段階5:2−（３−（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）プロプ−２［Ｅ］−エニル）フェニル−1,3−ジオ
キソランの製造 −78℃でのTHF（30ml）中（７−クロロキノリン２−イ
ル）メチルトリフェニルフォスフォニウムブロマイド
（実施例４、段階２）（2.70g）の懸濁液へ、ブチルリ
チウムの溶液（ヘキサン中1.6M、3.2ml）を、30分間に
わたって滴加し、深赤−オレンジ色の溶液を得た。THF
（10ml）中段階４からのアルデヒド（0.85g）の溶液
を、−78℃で反応物へ滴下した。反応物を、−78℃で15
分、室温で45分攪拌した。反応物をNH4OAc緩衝液で急冷
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中15％酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
記化合物を得た。
ル）プロプ−２［Ｅ］−エニル）フェニル−1,3−ジオ
キソランの製造 −78℃でのTHF（30ml）中（７−クロロキノリン２−イ
ル）メチルトリフェニルフォスフォニウムブロマイド
（実施例４、段階２）（2.70g）の懸濁液へ、ブチルリ
チウムの溶液（ヘキサン中1.6M、3.2ml）を、30分間に
わたって滴加し、深赤−オレンジ色の溶液を得た。THF
（10ml）中段階４からのアルデヒド（0.85g）の溶液
を、−78℃で反応物へ滴下した。反応物を、−78℃で15
分、室温で45分攪拌した。反応物をNH4OAc緩衝液で急冷
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中15％酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:3.7（dd,2H）、4.0（m,4H）、5.
7（s,1H）、6.8（dt,1H）、7.1（dt,1H）、7.3（m,3
H）、7.4（s,1H）、7.5（dd,1H）、7.7（d,1H）、7.9
（m,2H）、8.3p.p.m.（d,1H）。
7（s,1H）、6.8（dt,1H）、7.1（dt,1H）、7.3（m,3
H）、7.4（s,1H）、7.5（dd,1H）、7.7（d,1H）、7.9
（m,2H）、8.3p.p.m.（d,1H）。
段階6:2−（３−（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）プロピル）フェニル）−1,3−ジオキソラン 酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物（12ml）中段階５か
らの２−（３−（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）プロプ−２［Ｅ］−エニル）フェニル）−1,3,−ジ
オキソラン（168mg）の溶液へ、炭素担持５％ロジウム
（58mg）を加えた。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気下
3.5時間攪拌した。反応物をシリカゲルのパッド上にロ
過し、酢酸エチル（5ml）で洗浄し、蒸発させた。残渣
を、ヘキサン中15％酢酸エチルを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
ル）プロピル）フェニル）−1,3−ジオキソラン 酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物（12ml）中段階５か
らの２−（３−（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）プロプ−２［Ｅ］−エニル）フェニル）−1,3,−ジ
オキソラン（168mg）の溶液へ、炭素担持５％ロジウム
（58mg）を加えた。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気下
3.5時間攪拌した。反応物をシリカゲルのパッド上にロ
過し、酢酸エチル（5ml）で洗浄し、蒸発させた。残渣
を、ヘキサン中15％酢酸エチルを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:2.2（m,2H）、2.7（t,2H）、3.0
（t,2H）、4.0（m,4H）、5.7（s,1H）、7.3（m,3H）、
7.35（s,1H）、7.45（d,1H）、7.5（dd,1H）、7.9（d,1
H）、7.95（d,1H）、8.25p.p.m.（d,1H）。
（t,2H）、4.0（m,4H）、5.7（s,1H）、7.3（m,3H）、
7.35（s,1H）、7.45（d,1H）、7.5（dd,1H）、7.9（d,1
H）、7.95（d,1H）、8.25p.p.m.（d,1H）。
段階7:3−（３−（７−クロロキノリン−２−イル）ピ
ロピル）ベンズアルデヒドの製造 THF（9.5ml）中段階６からの２−（３−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イル）ピロピル）フェニル）−1,3
−ジオキソラン（189mg）の溶液へ、酢酸と水（6.5ml）
の1:1の混合物を加えた。反応物を63℃で２時間加熱し
た。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
により乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンを用いて、
１度共蒸発させ、標記化合物を得た。
ロピル）ベンズアルデヒドの製造 THF（9.5ml）中段階６からの２−（３−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イル）ピロピル）フェニル）−1,3
−ジオキソラン（189mg）の溶液へ、酢酸と水（6.5ml）
の1:1の混合物を加えた。反応物を63℃で２時間加熱し
た。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
により乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンを用いて、
１度共蒸発させ、標記化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:2.2（m,2H）、2.8（t,2H）、3.0
（t,2H）、7.5（m,3H）、7.6（m,1H）、7.7（dd,1H）、
7.8（m,1H）、7.9（d,1H）、8.0（d,1H）、8.3（d,1
H）、10.0p.p.m.（s,1H）。
（t,2H）、7.5（m,3H）、7.6（m,1H）、7.7（dd,1H）、
7.8（m,1H）、7.9（d,1H）、8.0（d,1H）、8.3（d,1
H）、10.0p.p.m.（s,1H）。
段階８ トルエン（6ml）中段階７からの３−（３−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）プロピル）ベンズアルデヒド
（167mg）の溶液へ、３−メルカプトプロパン酸（190μ
ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（60
mg）を加えた。反応物を還流下加熱し、反応により生成
した水をディーンスタークトラップで除去した。反応物
を室温へ冷却し、ジクロロメタンで希釈した。酢酸を、
粘着性残渣の溶解を助けるために加えた。反応物をNH4O
Ac緩衝液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、蒸発させた。残渣を、トルエン中THF30％の混合
物中酢酸0.5％を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。得られた生成物を、エタノールで２回
共蒸発させ、アセトンで２回共蒸発により発泡化させ、
遊離酸を得た。
ロキノリン−２−イル）プロピル）ベンズアルデヒド
（167mg）の溶液へ、３−メルカプトプロパン酸（190μ
ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（60
mg）を加えた。反応物を還流下加熱し、反応により生成
した水をディーンスタークトラップで除去した。反応物
を室温へ冷却し、ジクロロメタンで希釈した。酢酸を、
粘着性残渣の溶解を助けるために加えた。反応物をNH4O
Ac緩衝液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、蒸発させた。残渣を、トルエン中THF30％の混合
物中酢酸0.5％を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。得られた生成物を、エタノールで２回
共蒸発させ、アセトンで２回共蒸発により発泡化させ、
遊離酸を得た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:2.2（m,2H）、2.6（t,4H）、2.7
-3.0（m,8H）、5.3（s,1H）、7.1-7.35（m,3H）、7.4
（s,1H）、7.5（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.9（d,1
H）、8.1（d,1H）、8.3p.p.m.（d,1H）。
-3.0（m,8H）、5.3（s,1H）、7.1-7.35（m,3H）、7.4
（s,1H）、7.5（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.9（d,1
H）、8.1（d,1H）、8.3p.p.m.（d,1H）。
エタノールへ、上記酸を溶解し、水酸化ナトリウム水溶
液（2N、0.45ml）を添加し、エタノールでの２回の共蒸
発により、淡黄色固体の標記化合物を得た。
液（2N、0.45ml）を添加し、エタノールでの２回の共蒸
発により、淡黄色固体の標記化合物を得た。
実施例20 ナトリウム５−（３−（７−クロロキノリン−２−イル
メチルチオ）−フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオオクノエート 段階1:3−（メチルチオ）フェニルブロマイドの製造 アセトン（250ml）中３−ブロモチオフェノール（10g）
の溶液へ、炭酸カリウム（14.6g）及びヨードメタン
（4.28ml）を加えた。不均一混合物を、４時間還流し、
室温へ冷却し、ロ過し、減圧下で濃縮した。エーテル
（200ml）を加え、再び混合物をロ過し、最後に、蒸発
乾固し、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:2.46（s,3H）、7.10-7.55（m,4H）。
メチルチオ）−フェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオオクノエート 段階1:3−（メチルチオ）フェニルブロマイドの製造 アセトン（250ml）中３−ブロモチオフェノール（10g）
の溶液へ、炭酸カリウム（14.6g）及びヨードメタン
（4.28ml）を加えた。不均一混合物を、４時間還流し、
室温へ冷却し、ロ過し、減圧下で濃縮した。エーテル
（200ml）を加え、再び混合物をロ過し、最後に、蒸発
乾固し、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:2.46（s,3H）、7.10-7.55（m,4H）。
段階2:3−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの製造 マグネシウム（1.34g）を窒素で30分フラッシュし、次
いで炎で加熱した。室温へ冷却後、THF（35ml）が加え
られた。少量の段階１からの３−（メチルチオ）フェニ
ルブロマイド（11.17g/25mlTHF）が加えられ、次いでI2
の結晶が加えられた。反応開始後、残りのブロモ化合物
を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでトリエ
チルオルトホルメート（30ml/10mlTHF）を加え、溶液
を、78時間還流した。室温へ冷却後、INHClを加え、混
合物を１時間攪拌し、次いで、エーテルで抽出し、ブラ
インで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、ロ過し、蒸発乾固
した。クロマトグラフィーによる精製により、３−（メ
チルチオ）ベンズアルデヒドを得た。
いで炎で加熱した。室温へ冷却後、THF（35ml）が加え
られた。少量の段階１からの３−（メチルチオ）フェニ
ルブロマイド（11.17g/25mlTHF）が加えられ、次いでI2
の結晶が加えられた。反応開始後、残りのブロモ化合物
を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでトリエ
チルオルトホルメート（30ml/10mlTHF）を加え、溶液
を、78時間還流した。室温へ冷却後、INHClを加え、混
合物を１時間攪拌し、次いで、エーテルで抽出し、ブラ
インで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、ロ過し、蒸発乾固
した。クロマトグラフィーによる精製により、３−（メ
チルチオ）ベンズアルデヒドを得た。
段階3:3−（７−クロロキノリン−２−イルメチルチ
オ）ベンズアルデヒドの製造 ０℃でのCHCl3中３−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
（1.8g）へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（2.48g）
をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間攪拌後室温へ
加温した。水酸化カルシウム（1.3g）を加え、懸濁液を
室温で20分攪拌し、次いでセライトによりロ過し、蒸発
乾固させた。油状残渣へ、トリフルオロアセティックア
ンハイドライド（無水トリフルオロ酢酸）（20ml）が加
えられ、減圧下蒸発させた。このプロセスがくり返され
た。油状残渣へ、0.4N水酸化ナトリウム75ml及びメタノ
ール75mlが強く攪拌しながら、加えられた。溶液を、エ
ーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ロ過し、蒸発乾固さ
せた。残渣を、アセトン20mlに溶解し、炭酸カリウム
（1.26g）及び実施例４、段階１からの２−ブロモメチ
ル−７−クロロキノリン（1.5g）が加えられた。混合物
を、15分還流し、次いで、室温へ冷却し、エーテルを加
え、有機有をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムに
より乾燥し、ロ過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィ
ーによる精製により、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:4.48（s,2H）、7.38-8.11（m,9H）、9.
93（s,1H）。
オ）ベンズアルデヒドの製造 ０℃でのCHCl3中３−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
（1.8g）へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（2.48g）
をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間攪拌後室温へ
加温した。水酸化カルシウム（1.3g）を加え、懸濁液を
室温で20分攪拌し、次いでセライトによりロ過し、蒸発
乾固させた。油状残渣へ、トリフルオロアセティックア
ンハイドライド（無水トリフルオロ酢酸）（20ml）が加
えられ、減圧下蒸発させた。このプロセスがくり返され
た。油状残渣へ、0.4N水酸化ナトリウム75ml及びメタノ
ール75mlが強く攪拌しながら、加えられた。溶液を、エ
ーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ロ過し、蒸発乾固さ
せた。残渣を、アセトン20mlに溶解し、炭酸カリウム
（1.26g）及び実施例４、段階１からの２−ブロモメチ
ル−７−クロロキノリン（1.5g）が加えられた。混合物
を、15分還流し、次いで、室温へ冷却し、エーテルを加
え、有機有をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムに
より乾燥し、ロ過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィ
ーによる精製により、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:4.48（s,2H）、7.38-8.11（m,9H）、9.
93（s,1H）。
段階4:5−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメチ
ルチオ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の製造 トルエン（15ml）中アルデヒド（段階３）（500mg）の
溶液へ、３−メルカプトプロピオン酸（0.56ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸（153mg）を加えた。この溶液を
３ 分子ふるいで満たされた、ディーンスターク装置に
備えられたフラスコ中で、６時間還流した。これを、室
温へ冷却し、メチレンクロライドを加え、有機相を、酸
性化25％酢酸アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロ過し、蒸発乾固して、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:2.62-2.98（m,8H）、4.46（s,2H）、5.
00（s,1H）、7.08-8.08（m,9H）。
ルチオ）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸の製造 トルエン（15ml）中アルデヒド（段階３）（500mg）の
溶液へ、３−メルカプトプロピオン酸（0.56ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸（153mg）を加えた。この溶液を
３ 分子ふるいで満たされた、ディーンスターク装置に
備えられたフラスコ中で、６時間還流した。これを、室
温へ冷却し、メチレンクロライドを加え、有機相を、酸
性化25％酢酸アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロ過し、蒸発乾固して、標記化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ:2.62-2.98（m,8H）、4.46（s,2H）、5.
00（s,1H）、7.08-8.08（m,9H）。
段階5: ジクロロメタン（28ml）及びアセトニトリル（7.1ml）
中二酸（段階４）（360ml）の溶液へ、２−クロロ−１
−メチルピリジニウムヨウ化物（227mg）を加えた。溶
液を、０℃へ冷却し、トリエチルアミン（123μｌ）を
加えた。15分攪拌後、トルエン中ジメチルアミン2M溶液
0.42mlを加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、酸性化25
％酢酸アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ロ過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィー後得ら
れた油へ、エタノール2mlにおいて、2NNaOHの0.154mlを
加えた。蒸発乾固後、標記化合物が泡状物として得られ
た。1 HNMRδ:2.52-2.96（m,8H）、2.92（s,6H）、4.42（s,2
H）、4.96（s,1H）、7.10-8.12（m,9H）。
中二酸（段階４）（360ml）の溶液へ、２−クロロ−１
−メチルピリジニウムヨウ化物（227mg）を加えた。溶
液を、０℃へ冷却し、トリエチルアミン（123μｌ）を
加えた。15分攪拌後、トルエン中ジメチルアミン2M溶液
0.42mlを加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、酸性化25
％酢酸アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ロ過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィー後得ら
れた油へ、エタノール2mlにおいて、2NNaOHの0.154mlを
加えた。蒸発乾固後、標記化合物が泡状物として得られ
た。1 HNMRδ:2.52-2.96（m,8H）、2.92（s,6H）、4.42（s,2
H）、4.96（s,1H）、7.10-8.12（m,9H）。
実施例21 ８−カルバミル−５−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメチルチオ）−フェニル）−4,6−ジチアオクタ
ン酸 ０℃でのジクロロメタン（39ml）及びアセトニトリル
（9.9ml）中、二酸（実施例20、段階４）500mgへ、２−
クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（315mg）を
加えた。15分後、エーテル中トリエチルアミン（170μ
ｌ）及び飽和アンモニア溶液10mlを加えた。溶液を、室
温で１時間攪拌後酸性化25％酢酸アンモニウムで洗浄
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィーによる精製に
より標記化合物を得た。
−イルメチルチオ）−フェニル）−4,6−ジチアオクタ
ン酸 ０℃でのジクロロメタン（39ml）及びアセトニトリル
（9.9ml）中、二酸（実施例20、段階４）500mgへ、２−
クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（315mg）を
加えた。15分後、エーテル中トリエチルアミン（170μ
ｌ）及び飽和アンモニア溶液10mlを加えた。溶液を、室
温で１時間攪拌後酸性化25％酢酸アンモニウムで洗浄
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィーによる精製に
より標記化合物を得た。
m.p.141-142℃、1HNMR(CDCl3)δ:2.44（t,J＝7Hz,4
H）、2.68（m,2H）、2.92（m,2H）、4.41（s,2H）、4.9
4（s,1H）、5.58（s,1H）、6.16（s,1H）、7.14-8.12
（m,9H）。
H）、2.68（m,2H）、2.92（m,2H）、4.41（s,2H）、4.9
4（s,1H）、5.58（s,1H）、6.16（s,1H）、7.14-8.12
（m,9H）。
実施例22 Ｎ−ｔ−ブチル−８−（1H−テトラゾール−５−イル）
−５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル）−4,6−ジチアオクタマイド 段階1:5−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）フェニル）−８−シアノ−4,6−ジチアオクタン
酸の製造 −23℃でのTHF（40ml）中アミド酸（実施例17）（2.788
g）、3.63ミリモル）へ、ピリジン（2.2ml、7.5当量）
及び無水トリフルオロ酢酸（1.1ml、2.2当量）を加え
た。０℃で１時間攪拌後、10％HClを加えた。混合物をE
tOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
EtOAc:トルエン:AcOH30:70:1を用いるシリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、1.447gの標記化合物
を得た。
−５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル）−4,6−ジチアオクタマイド 段階1:5−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）フェニル）−８−シアノ−4,6−ジチアオクタン
酸の製造 −23℃でのTHF（40ml）中アミド酸（実施例17）（2.788
g）、3.63ミリモル）へ、ピリジン（2.2ml、7.5当量）
及び無水トリフルオロ酢酸（1.1ml、2.2当量）を加え
た。０℃で１時間攪拌後、10％HClを加えた。混合物をE
tOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
EtOAc:トルエン:AcOH30:70:1を用いるシリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、1.447gの標記化合物
を得た。
IR（neat）ν3600-2500（COOH）、2245、1705、1600、1
495cm-1；1HNMR(CD3COCD3)δ:2.61（t,2H）、2.68-2.97
（m,6H）、5.32（s,1H）、5.38（s,2H）、7.02（dd,1
H）、7.08-7.33（m,3H）、7.54（dd,1H）、7.70（ｄ、1
H）、7.94（d,1H）、8.03（broad s,1H）、8.35p.p.m.
（d,1H）。
495cm-1；1HNMR(CD3COCD3)δ:2.61（t,2H）、2.68-2.97
（m,6H）、5.32（s,1H）、5.38（s,2H）、7.02（dd,1
H）、7.08-7.33（m,3H）、7.54（dd,1H）、7.70（ｄ、1
H）、7.94（d,1H）、8.03（broad s,1H）、8.35p.p.m.
（d,1H）。
段階2:N−ｔ−ブチル−５−（３−（７−クロロキノリ
ン−２−イル−メトキシ）フェニル）−８−シアノ−4,
6−ジチアオクタンアミドの製造 ジメチルホルムアミド（50μｌ）をCH2Cl2（25ml）中粗
シアノ酸（段階１）（1.447g）の溶液へ加えた。次いで
０℃で、オキサリルクロライド（400μｌ）を加えた。
溶液を室温で15分攪拌した。次いで、０℃で、ｔ−ブチ
ルアミン（3.3ml）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。25％水性NH4OAcを加え、EtOAcで抽出し、乾燥
し、蒸発させ、酢酸エチル：トルエン25:75及び30:70を
用いるシリカ上フラッシクロマトグラフィーにより、標
記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.30（s,9H）、2.36（t,2H）、2.65
-2.95（m,6H）、5.29（s,1H）、5.39（s,2H）、6.74
（ブロードs,1H）、7.02（dd,1H）、7.09-7.35（ｍ、3
H）、7.59（dd,1H）、7.73（d,1H）、8.01（d,1H）、8.
04（ブロードs,1H）、8.40（d,1H）、p.p.m. 段階3: シアノアミド（段階２）（503mg）を、トリブチルスズ
アジ化物（566mg、1.5当量）と混合し、120℃で４時間
加熱した。粗反応混合物を、THF:トルエン:AcOH30:70:1
を用いるシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより
標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.35（s,9H）、2.45-2.53（m,2
H）、2.64-2.76（m,1H）、2.86-3.05（m,3H）、3.29
（t,2H）、5.17（s,1H）、5.38（s,2H）、6.98-7.09
（ｍ、2H）、7.18-7.21（m,2H）、7.30（dd,1H）、7.61
（dd,1H）、7.76（d,1H）、8.01（d,1H）、8.05（ブロ
ードｓ、1H）、8.42（d,1H）p.p.m. 実施例23 ８−カルバミル−５−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアオクタンア
ミド １当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物
に代えて２当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物を、及びｔ−ブチルアミンに代えて過剰のアン
モニアガス（段階３）を用い、実施例16に記載された方
法を用いて、標記化合物を得た。
ン−２−イル−メトキシ）フェニル）−８−シアノ−4,
6−ジチアオクタンアミドの製造 ジメチルホルムアミド（50μｌ）をCH2Cl2（25ml）中粗
シアノ酸（段階１）（1.447g）の溶液へ加えた。次いで
０℃で、オキサリルクロライド（400μｌ）を加えた。
溶液を室温で15分攪拌した。次いで、０℃で、ｔ−ブチ
ルアミン（3.3ml）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。25％水性NH4OAcを加え、EtOAcで抽出し、乾燥
し、蒸発させ、酢酸エチル：トルエン25:75及び30:70を
用いるシリカ上フラッシクロマトグラフィーにより、標
記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.30（s,9H）、2.36（t,2H）、2.65
-2.95（m,6H）、5.29（s,1H）、5.39（s,2H）、6.74
（ブロードs,1H）、7.02（dd,1H）、7.09-7.35（ｍ、3
H）、7.59（dd,1H）、7.73（d,1H）、8.01（d,1H）、8.
04（ブロードs,1H）、8.40（d,1H）、p.p.m. 段階3: シアノアミド（段階２）（503mg）を、トリブチルスズ
アジ化物（566mg、1.5当量）と混合し、120℃で４時間
加熱した。粗反応混合物を、THF:トルエン:AcOH30:70:1
を用いるシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより
標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.35（s,9H）、2.45-2.53（m,2
H）、2.64-2.76（m,1H）、2.86-3.05（m,3H）、3.29
（t,2H）、5.17（s,1H）、5.38（s,2H）、6.98-7.09
（ｍ、2H）、7.18-7.21（m,2H）、7.30（dd,1H）、7.61
（dd,1H）、7.76（d,1H）、8.01（d,1H）、8.05（ブロ
ードｓ、1H）、8.42（d,1H）p.p.m. 実施例23 ８−カルバミル−５−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアオクタンア
ミド １当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物
に代えて２当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物を、及びｔ−ブチルアミンに代えて過剰のアン
モニアガス（段階３）を用い、実施例16に記載された方
法を用いて、標記化合物を得た。
p.m.r.（CD3SOCD3）δ:8.3（d,1H）、8.0（d,1H）、7.9
（d,1H）、7.7（d,1H）、7.5（dd,1H）、7.0-7.3（m,3
H）、7.0（d,1H）、6.9（bd,1H）、6.7（bs,1H）、5.3
（s,2H）、5.05（ｓ、1H）、2.6-2.85（m,4H）、2.36p.
p.m.（t,4H）。
（d,1H）、7.7（d,1H）、7.5（dd,1H）、7.0-7.3（m,3
H）、7.0（d,1H）、6.9（bd,1H）、6.7（bs,1H）、5.3
（s,2H）、5.05（ｓ、1H）、2.6-2.85（m,4H）、2.36p.
p.m.（t,4H）。
実施例24 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）シ
クロプロピル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 段階1:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）−
エテニル）ベンズアルデヒドの製造 無水酢酸中イソフタルアルデヒド（4.0g）及び７−クロ
ロキナルジン（5.39g）の溶液を、油浴中125℃で48時間
加熱した。反応物を、室温へ冷却し、エーテル（30ml）
で希釈し、得られた懸濁液を強く攪拌した。固体標記化
合物が、ロ過により集められ、次の段階で用いられた。
クロプロピル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 段階1:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）−
エテニル）ベンズアルデヒドの製造 無水酢酸中イソフタルアルデヒド（4.0g）及び７−クロ
ロキナルジン（5.39g）の溶液を、油浴中125℃で48時間
加熱した。反応物を、室温へ冷却し、エーテル（30ml）
で希釈し、得られた懸濁液を強く攪拌した。固体標記化
合物が、ロ過により集められ、次の段階で用いられた。
段階2:2−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）−1,3−ジオキソランの製造 ３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル）ベンズアルデヒド（段階１）（938mg、3.19ミリモ
ル）、エチレングリコール（200μｌ、1.15当量）、ｐ
−トルエンスルホン酸（296mg、0.5当量）及びトルエン
（1.5ml）の混合物を、還流下１晩加熱した。25％水性N
H4OAcを次いで加え、混合物をEtOAcで抽出した。残渣
の、EtOAc:ヘキサン20:80を用いるシリカ上フラッシュ
クロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:4.00-4.20（m,4H）、5.80（s,1
H）、7.42-7.56（m,4H）、7.74（m,1H）、7.80-8.03
（m,5H）、8.33（d,1H）p.p.m. 段階3:2−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロプロピル）フェニル）1,3−ジオキソランの
製造 −10℃での無水THF20ml中トリメチルスルホニウムヨウ
化物（2.128g、10.4ミリモル）の溶液へ、ヘキサン（4.
9ml、0.75当量）中ｎ−ブチルリチウム1.6Mの溶液を滴
下した。次いで、温度を２時間21℃へ上昇させた。０℃
へ冷却されたこの混合物へ、THF（5ml）中アルケン（段
階２）（967mg、2.86ミリモル）を加えた。溶液を一晩
攪拌した。25％水性NH4OAcでの加水分解、EtOAcでの抽
出及びEtOAc:トルエン2.5:97.5を用いるシリカ上フラッ
シュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。1 H(CD3COCD3)δ:1.61（m,1H）、1.94（m,1H）、2.56
（m,1H）、2.70（m,1H）、3.93-4.14（m,4H）、5.71
（s,1H）、7.21-7.36（m,4H）、7.48（dd,1H）、7.55
（d,1H）、7.90（d,1H）、7.92（s,1H）、8.21（d,1H）
p.p.m. 段階4:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）シ
クロプロピル）ベンズアルデヒドの製造 ジオキソラン（段階３）（500mg、1.42ミリモル）を、T
HF:AcOH:H2O6:2:1の9ml中２時間還流下加熱した。25％N
H4OAcの添加、EtOAcでの抽出、乾燥、蒸発及びEtOAc:ト
ルエン2.5:97.5を用いるシリカ上フラッシュクロマトグ
ラフィーにより標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.67（m,1H）、2.00（m,1H）、2.67
（m,1H）、2.81（m,1H）、7.46-7.63（m,4H）、7.72-7.
81（m,2H）、7.90-7.95（m,2H）、8.24（d,1H）、10.04
（s,1H）p.p.m. 段階5: トルエン（6ml）中アルデヒド（段階４）（387mg、1.26
ミリモル）、３−メルカプトプロピオン酸（440μｌ、
４当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（126mg、0.5当
量）の溶液を、ディーンスタークトラップを用いて、還
流下４時間半加熱し、水を除去した。冷却した反応混合
物へ、50mlの25％NH4OAc及び4mlのAcOHを加えた。CH2Cl
2での抽出、乾燥、蒸発及びアセトン：CH2Cl2:AcOH15:8
5:1を用いるシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに
より、標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.62（m,1H）、1.94（m,1H）、2.59
（t,4H）、2.64-2.94（m,6H）、5.25（s,1H）、7.12-7.
41（m,4H）、7.48（d,1H）、7.56（d,1H）、7.89-7.95
（m,2H）、8.23（d,1H）p.p.m.;MS501（M+）、395 （M-C3H6SO2）、322 （M-C3H6SO2-C3H5O2）、177。
ル）エテニル）フェニル）−1,3−ジオキソランの製造 ３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル）ベンズアルデヒド（段階１）（938mg、3.19ミリモ
ル）、エチレングリコール（200μｌ、1.15当量）、ｐ
−トルエンスルホン酸（296mg、0.5当量）及びトルエン
（1.5ml）の混合物を、還流下１晩加熱した。25％水性N
H4OAcを次いで加え、混合物をEtOAcで抽出した。残渣
の、EtOAc:ヘキサン20:80を用いるシリカ上フラッシュ
クロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:4.00-4.20（m,4H）、5.80（s,1
H）、7.42-7.56（m,4H）、7.74（m,1H）、7.80-8.03
（m,5H）、8.33（d,1H）p.p.m. 段階3:2−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロプロピル）フェニル）1,3−ジオキソランの
製造 −10℃での無水THF20ml中トリメチルスルホニウムヨウ
化物（2.128g、10.4ミリモル）の溶液へ、ヘキサン（4.
9ml、0.75当量）中ｎ−ブチルリチウム1.6Mの溶液を滴
下した。次いで、温度を２時間21℃へ上昇させた。０℃
へ冷却されたこの混合物へ、THF（5ml）中アルケン（段
階２）（967mg、2.86ミリモル）を加えた。溶液を一晩
攪拌した。25％水性NH4OAcでの加水分解、EtOAcでの抽
出及びEtOAc:トルエン2.5:97.5を用いるシリカ上フラッ
シュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。1 H(CD3COCD3)δ:1.61（m,1H）、1.94（m,1H）、2.56
（m,1H）、2.70（m,1H）、3.93-4.14（m,4H）、5.71
（s,1H）、7.21-7.36（m,4H）、7.48（dd,1H）、7.55
（d,1H）、7.90（d,1H）、7.92（s,1H）、8.21（d,1H）
p.p.m. 段階4:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）シ
クロプロピル）ベンズアルデヒドの製造 ジオキソラン（段階３）（500mg、1.42ミリモル）を、T
HF:AcOH:H2O6:2:1の9ml中２時間還流下加熱した。25％N
H4OAcの添加、EtOAcでの抽出、乾燥、蒸発及びEtOAc:ト
ルエン2.5:97.5を用いるシリカ上フラッシュクロマトグ
ラフィーにより標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.67（m,1H）、2.00（m,1H）、2.67
（m,1H）、2.81（m,1H）、7.46-7.63（m,4H）、7.72-7.
81（m,2H）、7.90-7.95（m,2H）、8.24（d,1H）、10.04
（s,1H）p.p.m. 段階5: トルエン（6ml）中アルデヒド（段階４）（387mg、1.26
ミリモル）、３−メルカプトプロピオン酸（440μｌ、
４当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（126mg、0.5当
量）の溶液を、ディーンスタークトラップを用いて、還
流下４時間半加熱し、水を除去した。冷却した反応混合
物へ、50mlの25％NH4OAc及び4mlのAcOHを加えた。CH2Cl
2での抽出、乾燥、蒸発及びアセトン：CH2Cl2:AcOH15:8
5:1を用いるシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに
より、標記化合物を得た。1 HNMR(CD3COCD3)δ:1.62（m,1H）、1.94（m,1H）、2.59
（t,4H）、2.64-2.94（m,6H）、5.25（s,1H）、7.12-7.
41（m,4H）、7.48（d,1H）、7.56（d,1H）、7.89-7.95
（m,2H）、8.23（d,1H）p.p.m.;MS501（M+）、395 （M-C3H6SO2）、322 （M-C3H6SO2-C3H5O2）、177。
実施例25 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 段階1:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）ベンゾニトリルの製造 −78℃でのTHF（80ml）中７−クロロキナルジン（17.7
g）の溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）
（1M）100mlを滴下した。滴下後、溶液を−20℃へ加温
し、０℃でのTHF（80ml）中３−シアノベンジルブロマ
イド（20g）へ滴下した。反応混合物を、０℃で１時間
攪拌し、室温へ加温した（30分）。この混合物をpH7緩
衝液（25％NH4OAc）と酢酸エチルの間で分配した。有機
相を乾燥し、蒸発させ、ヘキサン中30％エーテルを用い
る残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合
物を得た。
チル）フェニル）−4,6−ジチアノナン二酸 段階1:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）ベンゾニトリルの製造 −78℃でのTHF（80ml）中７−クロロキナルジン（17.7
g）の溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）
（1M）100mlを滴下した。滴下後、溶液を−20℃へ加温
し、０℃でのTHF（80ml）中３−シアノベンジルブロマ
イド（20g）へ滴下した。反応混合物を、０℃で１時間
攪拌し、室温へ加温した（30分）。この混合物をpH7緩
衝液（25％NH4OAc）と酢酸エチルの間で分配した。有機
相を乾燥し、蒸発させ、ヘキサン中30％エーテルを用い
る残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合
物を得た。
p.m.r.（CDCl3）δ:8.1（d,1H）、7.9（d,1H）、7.0-7.
8（m,7H）、3.2p.p.m.（m,4H）。
8（m,7H）、3.2p.p.m.（m,4H）。
段階2:3−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）ベンズアルデヒドの製造 100℃でのギ酸（200ml）中シアニド（段階1.10g）へ、N
i−Al合金（3g）を、分割して加えた。反応混合物を、1
10℃で６時間加熱し、ロ過し、蒸発させた。残渣をNaHC
O3(aq)と酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥し蒸発
させた。ヘキサン中30％エーテルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
チル）ベンズアルデヒドの製造 100℃でのギ酸（200ml）中シアニド（段階1.10g）へ、N
i−Al合金（3g）を、分割して加えた。反応混合物を、1
10℃で６時間加熱し、ロ過し、蒸発させた。残渣をNaHC
O3(aq)と酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥し蒸発
させた。ヘキサン中30％エーテルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
p.m.r.（CDCl3）δ:9.9（s,1H）、8.1（d,1H）、7.9
（d,1H）、7.0-7.8（m,7H）、3.2p.p.m.（m,4H）。
（d,1H）、7.0-7.8（m,7H）、3.2p.p.m.（m,4H）。
段階3: トルエン（25ml）中アルデヒド（段階２、2g）、３−メ
ルカプトプロピオン酸（4ml）及びTsOH（0.5g）の溶液
を、ディーンスタークトラップを用いて、還流下８時間
加熱した。混合物を、pH7緩衝液（100ml）と酢酸（5m
l）と、CH2Cl2（500ml）の間で分配した。有機相を乾燥
し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣の、0.5％AcOHを有す
るトルエン中15％THFを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより標記化合物を得た。
ルカプトプロピオン酸（4ml）及びTsOH（0.5g）の溶液
を、ディーンスタークトラップを用いて、還流下８時間
加熱した。混合物を、pH7緩衝液（100ml）と酢酸（5m
l）と、CH2Cl2（500ml）の間で分配した。有機相を乾燥
し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣の、0.5％AcOHを有す
るトルエン中15％THFを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより標記化合物を得た。
m.p.160-161゜p.m.r.（CD3COCD3）δ:8.25（d,1H）、8.
0（d,1H）、7.95（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.45（d,1
H）、7.4（bs、1H）、7.15-7.35（m,3H）、5.20（s,1
H）、2.95-2.75（m,4H）、2.65-2.85（m,4H）、2.50p.
p.m.（t,4H）。
0（d,1H）、7.95（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.45（d,1
H）、7.4（bs、1H）、7.15-7.35（m,3H）、5.20（s,1
H）、2.95-2.75（m,4H）、2.65-2.85（m,4H）、2.50p.
p.m.（t,4H）。
実施例26 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジ
チアオクタン酸 ジクロロメタン（20ml）中二酸（実施例25）（0.3g）、
アセトニトリル（5ml）及びトリエチルアミン（200μ
ｌ）の懸濁液へ、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物（180mg）を加えた。混合物を30分攪拌し、０
℃へ冷却し、トルエン中ジメチルアミンの2M溶液0.32ml
を加えた。反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合
物を、NH4OAc緩衝液へ注ぎ、酢酸（5ml）を加えた。混
合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。１％酢酸を含有するトルエン中THF
（開始15％、終了30％）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる残渣の精製により、標記化合物を得た。
チル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジ
チアオクタン酸 ジクロロメタン（20ml）中二酸（実施例25）（0.3g）、
アセトニトリル（5ml）及びトリエチルアミン（200μ
ｌ）の懸濁液へ、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物（180mg）を加えた。混合物を30分攪拌し、０
℃へ冷却し、トルエン中ジメチルアミンの2M溶液0.32ml
を加えた。反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合
物を、NH4OAc緩衝液へ注ぎ、酢酸（5ml）を加えた。混
合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。１％酢酸を含有するトルエン中THF
（開始15％、終了30％）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる残渣の精製により、標記化合物を得た。
p.m.r.（CD3COCD3,CD3SOCD3）δ:8.28（d,1H）、8.0
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.45（d,1
H）、7.38（bs,1H）、7.15-7.32（m,3H）、5.23（s,1
H）、3.1-3.3（m,4H）、2.95（s,3H）、2.85（s,3H）、
2.4-2.8p.p.m.（m,8H）。
（d,1H）、7.95（d,1H）、7.55（dd,1H）、7.45（d,1
H）、7.38（bs,1H）、7.15-7.32（m,3H）、5.23（s,1
H）、3.1-3.3（m,4H）、2.95（s,3H）、2.85（s,3H）、
2.4-2.8p.p.m.（m,8H）。
実施例27 （＋）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸 工程1:3−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの製造 イソフタルアルデヒド（8g）とエタノール（80ml）との
溶液に、TLCの追跡により、約50％反応するまで室温でN
aBH4を少しづつ加えた。反応混合物を25％酢酸アンモニ
ウムで、反応停止さえ、酢酸エチルで抽出し、それを食
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発乾燥した。その残渣をヘキサン中50％エーテル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により、純粋な表題の化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.45（s,1H,OH）、4.78（s,2H,CH2O
H）、7.50-7.90（m,4H,Ar）、10.05（s,1H,CHO） 工程2:3−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチルベン
ズアルデヒドの製造 工程１の３−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（3g）
と塩化メチレン（15ml）及びトリエチルアミン（4.1m
l）との溶液にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（8m
l）をゆっくりと添加した。最後に、数mgの４−ピロリ
ジノピリジンを触媒として添加した。その反応混合物を
室温（R.T.）で一晩攪拌した。溶液を25％酢酸アンモニ
ウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
乾燥した。４％酢酸エチル−ヘキサン溶媒を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製によって表題化合
物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ1.13（s,9H,t-Bu）、4.82（s,2H,CH
2O）、7.25-7.85（m,14H,Ar）、10.05（s,1H,CHO） 工程3:（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチ
オ酸の製造 ベンゼン（20ml）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフ
ェニル酢酸（2g）に、塩化オキサリル（1.15ml）とDMF1
滴とを、−10℃で徐々に加えた。その溶液を徐々に室温
にまで温め、そして２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
そして油状を残渣をトルエンで３回共蒸発させた。この
酸クロライドはそのまま用いられた。
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸 工程1:3−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの製造 イソフタルアルデヒド（8g）とエタノール（80ml）との
溶液に、TLCの追跡により、約50％反応するまで室温でN
aBH4を少しづつ加えた。反応混合物を25％酢酸アンモニ
ウムで、反応停止さえ、酢酸エチルで抽出し、それを食
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発乾燥した。その残渣をヘキサン中50％エーテル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により、純粋な表題の化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.45（s,1H,OH）、4.78（s,2H,CH2O
H）、7.50-7.90（m,4H,Ar）、10.05（s,1H,CHO） 工程2:3−ｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチルベン
ズアルデヒドの製造 工程１の３−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（3g）
と塩化メチレン（15ml）及びトリエチルアミン（4.1m
l）との溶液にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（8m
l）をゆっくりと添加した。最後に、数mgの４−ピロリ
ジノピリジンを触媒として添加した。その反応混合物を
室温（R.T.）で一晩攪拌した。溶液を25％酢酸アンモニ
ウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
乾燥した。４％酢酸エチル−ヘキサン溶媒を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製によって表題化合
物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ1.13（s,9H,t-Bu）、4.82（s,2H,CH
2O）、7.25-7.85（m,14H,Ar）、10.05（s,1H,CHO） 工程3:（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチ
オ酸の製造 ベンゼン（20ml）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフ
ェニル酢酸（2g）に、塩化オキサリル（1.15ml）とDMF1
滴とを、−10℃で徐々に加えた。その溶液を徐々に室温
にまで温め、そして２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
そして油状を残渣をトルエンで３回共蒸発させた。この
酸クロライドはそのまま用いられた。
IR（neat）1790cm-1（Ｃ＝０）。
−10℃で20mlのエタノールにNaSH（1.34g、2eq）を加え
た。そして、THF（8ml）中の前記酸クロライドを徐々に
添加した。混合物を6NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、
食塩水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして
蒸発乾燥して、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンセン
エタンチオ酸を得た。
た。そして、THF（8ml）中の前記酸クロライドを徐々に
添加した。混合物を6NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、
食塩水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして
蒸発乾燥して、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンセン
エタンチオ酸を得た。
▲［α］25 D▼＋32.7（Ｃ＝3.1、アセトン）。
IR（neat）2550（SH）及び1700cm-1（Ｃ＝０）。
工程4:3−メルカプト−N,N−ジメチルプロパンアミドの
製造 N,N−ジメチルアクリルアミド（19.8g、0.2mol）にチオ
酢酸（15.22g、0.2mol）を、０℃で徐々に添加した。そ
の後、氷浴を取り去り、室温で15分間反応混合物を攪拌
した。蒸留することにより、暗赤色の油状物を得た（b.
p.96−98゜/0.06Tor）。
製造 N,N−ジメチルアクリルアミド（19.8g、0.2mol）にチオ
酢酸（15.22g、0.2mol）を、０℃で徐々に添加した。そ
の後、氷浴を取り去り、室温で15分間反応混合物を攪拌
した。蒸留することにより、暗赤色の油状物を得た（b.
p.96−98゜/0.06Tor）。
メタノール中（20ml）のこの油状物（5.66g、32.34m m
ol.）にカリウムｔ−ブトキシド（3.622g、1eq）を３回
に分けて０℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物を25％酢酸アンモニウムと塩化メチレン
に注ぎ入れた。2NHClを加えてpHを7.0−7.5にした。塩
化メチレンで更に２度抽出した後に、その有機層を合併
し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発乾燥して３−メ
ルカプト−N,N−ジメチルプロパンアミドを淡いオレン
ジ色の油状物として得た。
ol.）にカリウムｔ−ブトキシド（3.622g、1eq）を３回
に分けて０℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物を25％酢酸アンモニウムと塩化メチレン
に注ぎ入れた。2NHClを加えてpHを7.0−7.5にした。塩
化メチレンで更に２度抽出した後に、その有機層を合併
し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発乾燥して３−メ
ルカプト−N,N−ジメチルプロパンアミドを淡いオレン
ジ色の油状物として得た。
工程5:（−）−メチル５−（３−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシメチル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 ベンゼン（90ml）中の工程２よりの３−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリロキシメチル−ベンズアルデヒド（8.98g、2
4m mol）に工程４よりの３−メルカプト−N,N−ジメチ
ルプロパンアミド（3.5g、26m mol）、工程３よりの
（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチオ酸
（4.76g、26m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（2.2
6g、13m mol）とを加えた。溶液を活性化3Aモレキュラ
ーシーブを装填したディーン−スターク装置を用いて、
3.5時間還流した。溶液を室温で冷却し、25％酢酸アン
モニウムで反応停止さえ、EtOAcで抽出し、食塩水（３
回）洗浄し、Na2SO4で乾燥し蒸発乾燥した。２種のジア
ステレオマーをヘキサン中40％の酢酸エチル溶媒を用い
てフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
ルシリロキシメチル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 ベンゼン（90ml）中の工程２よりの３−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリロキシメチル−ベンズアルデヒド（8.98g、2
4m mol）に工程４よりの３−メルカプト−N,N−ジメチ
ルプロパンアミド（3.5g、26m mol）、工程３よりの
（Ｒ）−（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチオ酸
（4.76g、26m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（2.2
6g、13m mol）とを加えた。溶液を活性化3Aモレキュラ
ーシーブを装填したディーン−スターク装置を用いて、
3.5時間還流した。溶液を室温で冷却し、25％酢酸アン
モニウムで反応停止さえ、EtOAcで抽出し、食塩水（３
回）洗浄し、Na2SO4で乾燥し蒸発乾燥した。２種のジア
ステレオマーをヘキサン中40％の酢酸エチル溶媒を用い
てフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
極性の小さい方の化合物1 HNMR(CDCl3)δ1.12（s,9H,t-Bu）、2.45（t,2H,J＝7H
z,CH2）、2.78（t,2H,J＝7Hz,CH2）、2.82及び2.88（2
s,6H,N(CH3)2）、3.42（s,3H,OCH3）、4.70（s,1H,C
H）、4.74（s,2H,CH2O）、5.61（s,1H,CH）、7.26-7.71
（m,19H,Ar）。
z,CH2）、2.78（t,2H,J＝7Hz,CH2）、2.82及び2.88（2
s,6H,N(CH3)2）、3.42（s,3H,OCH3）、4.70（s,1H,C
H）、4.74（s,2H,CH2O）、5.61（s,1H,CH）、7.26-7.71
（m,19H,Ar）。
極性の大きい方の化合物1 HNMR(CDCl3)δ1.10（s,9H,t-Bu）、3.59（t,2H,J＝7H
z,CH2）、3.85（t,2H,J＝7Hz,CH2）、3.95及び3.96（2
s,6H,N(CH3)2）、3.48（s,3H,OCH3）、4.72（s,2H,CH
2O）、4.78（s,1H,CH）、6.64（s,1H,CH）、7.26-7.85
（m,19H,Ar）。
z,CH2）、3.85（t,2H,J＝7Hz,CH2）、3.95及び3.96（2
s,6H,N(CH3)2）、3.48（s,3H,OCH3）、4.72（s,2H,CH
2O）、4.78（s,1H,CH）、6.64（s,1H,CH）、7.26-7.85
（m,19H,Ar）。
THF（40ml）中の上記の極小の小さい方の化合物（2.6
g、3.87m mol.）の溶液を−78℃に冷却した。メタノー
ル中の1Mのナトリウムメトキシド溶液（3.47ml、0.9e
q）を添加した。10分間−78℃にて攪拌した後、メチル
アクリレート（0.52ml、1.5eq）を加え、そして溶液を
−78℃で２時間攪拌した。反応混合物を低温で、飽和塩
化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、食
塩水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を得た。
g、3.87m mol.）の溶液を−78℃に冷却した。メタノー
ル中の1Mのナトリウムメトキシド溶液（3.47ml、0.9e
q）を添加した。10分間−78℃にて攪拌した後、メチル
アクリレート（0.52ml、1.5eq）を加え、そして溶液を
−78℃で２時間攪拌した。反応混合物を低温で、飽和塩
化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、食
塩水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼‐1.62（Ｃ＝1.22、アセトン）。1 HNMR(CDCl3)δ1.12（s,9H,t-Bu）、2.50-2.90（m,8H,4
(CH2））、2.91及び2.92（2d,6H,N(CH3)2）、3.68（s,1
H,OCH3）、4.77（s,2H,CH2O）、5.00（s,1H,CH）、7.27
-7.72（m,14H,Ar）。
(CH2））、2.91及び2.92（2d,6H,N(CH3)2）、3.68（s,1
H,OCH3）、4.77（s,2H,CH2O）、5.00（s,1H,CH）、7.27
-7.72（m,14H,Ar）。
工程6:（−）−メチル５−（３−（ヒドロキシメチル）
フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオ
クタノエートの製造 THF（40ml）中の工程５よりの（−）−メチル５−（３
−（ｔ−ブチルフェニルシリロキシメチル）フェニル）
−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエー
ト（1.377g、2.26m mol）の溶液にテトラ−ｎ−ブチル
アンモノニウムフロライド1M THF溶液（2.34ml）をゆ
っくりと加えた。その溶液を２時間室温で攪拌した。酢
酸エチルを反応混合物に添加し、そして有機層を食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％アセトン／ヘキサンを用いるフラシュク
ロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
フェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオ
クタノエートの製造 THF（40ml）中の工程５よりの（−）−メチル５−（３
−（ｔ−ブチルフェニルシリロキシメチル）フェニル）
−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエー
ト（1.377g、2.26m mol）の溶液にテトラ−ｎ−ブチル
アンモノニウムフロライド1M THF溶液（2.34ml）をゆ
っくりと加えた。その溶液を２時間室温で攪拌した。酢
酸エチルを反応混合物に添加し、そして有機層を食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％アセトン／ヘキサンを用いるフラシュク
ロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼‐4.2（Ｃ＝2.04,アセトン）。1 HNMR(CDCl3)δ2.50-2.91（m,8H,4(CH2)）、2.94及び2.
96（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、4.69（s,2
H,CH2OH）、5.05（s,1H,CH）、7.26-7.49（m,4H,Ar）。
96（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、4.69（s,2
H,CH2OH）、5.05（s,1H,CH）、7.26-7.49（m,4H,Ar）。
工程7:（−）−メチル５−（３−ホルミルフェニル）−
８−ジメチルルバミル4,6−ジチアオクタノエートの製
造 酢酸エチル（30ml）中の工程６からの（−）−メチル５
−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−８−ジメチル
カルバミル−4,6−ジチアオクタノエート（679mg）に、
活性化二酸化マンガン（1.3g）を加えた。その懸濁液を
室温で一晩攪拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発して表題化
合物を得た。
８−ジメチルルバミル4,6−ジチアオクタノエートの製
造 酢酸エチル（30ml）中の工程６からの（−）−メチル５
−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−８−ジメチル
カルバミル−4,6−ジチアオクタノエート（679mg）に、
活性化二酸化マンガン（1.3g）を加えた。その懸濁液を
室温で一晩攪拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発して表題化
合物を得た。
▲［α］25 D▼‐6.9（Ｃ＝1.73,アセトン）。1 HNMR(CDCl3)δ2.56-2.94（m,8H,4（CH2））、2.95及び
2.97（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、5.14（s,
1H,CH）、7.52、7.80及び7.98（t,t and s,4H,Ar）、
10.03（s,1H,CHO）。
2.97（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、5.14（s,
1H,CH）、7.52、7.80及び7.98（t,t and s,4H,Ar）、
10.03（s,1H,CHO）。
工程8:（−）−メチル５−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチ
ルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 THF（15ml）中の実施例４、工程２からの７−クロロキ
ノリン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（809mg、1.56m mol）の懸濁液にｎ−BuLi
（1.6M）のヘキサン溶液（0.89ml、1.43m mol）を−78
℃で添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。そ
して、THF（4ml）中の工程７からの（−）−メチル５−
（３−ホルミルフェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタノエート（480mg、1.3m mol）を徐
々に添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、そし
て室温にまで温め、そして２時間更に攪拌した。25％酢
酸アンモノニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽
出し、そして抽出物を食塩水（３回）に洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。フラッシクロ
マトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチ
ルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 THF（15ml）中の実施例４、工程２からの７−クロロキ
ノリン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（809mg、1.56m mol）の懸濁液にｎ−BuLi
（1.6M）のヘキサン溶液（0.89ml、1.43m mol）を−78
℃で添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。そ
して、THF（4ml）中の工程７からの（−）−メチル５−
（３−ホルミルフェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタノエート（480mg、1.3m mol）を徐
々に添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、そし
て室温にまで温め、そして２時間更に攪拌した。25％酢
酸アンモノニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽
出し、そして抽出物を食塩水（３回）に洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。フラッシクロ
マトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼‐4.2（Ｃ＝1.28,アセトン）。1 HNMR2.54-2.93（m,8H,4(CH2)）、2.94（s,6H,N(C
H3)2)）、3.70（s,1H,OCH3）、5.08（s,1H、CH）、7.34
-8.14（m,11H,Ar）。
H3)2)）、3.70（s,1H,OCH3）、5.08（s,1H、CH）、7.34
-8.14（m,11H,Ar）。
工程9:過酸化物を含有しない1,2−ジメトキシエタン（1
5ml）と水1.5ml中、工程８からの（−）−メチル５−
（３−（２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）エテ
ニル））−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タノエート（640mg、1.21m mol）の溶液にLiOH（1M、
1.8ml、1.8m mol）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌
して、水を加え、そして混合物をEtOAcで洗浄した。そ
の水層を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、その抽出物
を食塩水（２回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、
そして蒸発乾燥した。油状残渣をEtoAcと共に３または
４回共蒸発し、最後にこの溶媒中０℃で一晩結晶化させ
た。結晶を濾別して表題化合物を得た。
5ml）と水1.5ml中、工程８からの（−）−メチル５−
（３−（２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）エテ
ニル））−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タノエート（640mg、1.21m mol）の溶液にLiOH（1M、
1.8ml、1.8m mol）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌
して、水を加え、そして混合物をEtOAcで洗浄した。そ
の水層を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、その抽出物
を食塩水（２回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、
そして蒸発乾燥した。油状残渣をEtoAcと共に３または
４回共蒸発し、最後にこの溶媒中０℃で一晩結晶化させ
た。結晶を濾別して表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋9.1（Ｃ＝0.88,1％NaHCO3）。1 HNMR2.70-3.19（m,8H,4(CH2)）、3.00及び3.02（2s,6
H,N(CH3)2)）、5.15（s,1H,CH）、7.34-8.14（m,11H、A
r）。
H,N(CH3)2)）、5.15（s,1H,CH）、7.34-8.14（m,11H、A
r）。
実施例28 （−）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸 工程1:（＋）−メチル５−（３−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシメチル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 ベンゼン（90ml）中、実施例27、工程２よりの３−ｔ−
ブチルジフェニルシリロキシメチルベンズアルデヒド
（8.98g、24m mol）の溶液に、実施例27、工程４より
の３−メルカプト−N,N−ジメチルプロパンアミド（3.5
g、26m mol）、実施例27、工程３よりの（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチオ酸（4.76g、2
6m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（2.26g、13m m
ol）とを加えた。その溶液を活性化3Aモレキュラーシー
ブを装填したディーン−スターク装置を用いて3.5時間
還流した。溶液を室温に冷却し、25％酢酸アンモニウム
でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水（３回）洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。２
種類のジアステレオマーを40％酢酸エチル／ヘキサンを
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸 工程1:（＋）−メチル５−（３−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシメチル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 ベンゼン（90ml）中、実施例27、工程２よりの３−ｔ−
ブチルジフェニルシリロキシメチルベンズアルデヒド
（8.98g、24m mol）の溶液に、実施例27、工程４より
の３−メルカプト−N,N−ジメチルプロパンアミド（3.5
g、26m mol）、実施例27、工程３よりの（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシベンゼンエタンチオ酸（4.76g、2
6m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（2.26g、13m m
ol）とを加えた。その溶液を活性化3Aモレキュラーシー
ブを装填したディーン−スターク装置を用いて3.5時間
還流した。溶液を室温に冷却し、25％酢酸アンモニウム
でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水（３回）洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。２
種類のジアステレオマーを40％酢酸エチル／ヘキサンを
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
極性の小さい方の化合物1 HNMR(CDCl3)δ1.12（s,9H,t-Bu）、2.45（t,2H,J＝7H
z,CH2）、2.78（t,2H,J＝7Hz,CH2）、2.82及び2.88（2
s,6H,N(CH3)2）、3.42（s,3H,OCH3）、4.70（s,1H,C
H）、4.74（s,2H,CH2O）、5.61（s,1H,CH）、7.26-7.71
（m,19H,Ar）。
z,CH2）、2.78（t,2H,J＝7Hz,CH2）、2.82及び2.88（2
s,6H,N(CH3)2）、3.42（s,3H,OCH3）、4.70（s,1H,C
H）、4.74（s,2H,CH2O）、5.61（s,1H,CH）、7.26-7.71
（m,19H,Ar）。
極性の大きい方の化合物1 HNMR(CDCl3)δ1.10（s,9H,t-Bu）、3.59（t,2H,J＝7H
z,CH2）、3.85（t,2H,J＝7Hz,CH2）、3.95及び3.96（2
s,6H,N(CH3)2）、3.48（s,3H,OCH3）、4.72（s,2H,CH
2O）、4.78（s,1H,CH）、5.64（s,1H,CH）、7.26-7.85
（m,19H,Ar）。
z,CH2）、3.85（t,2H,J＝7Hz,CH2）、3.95及び3.96（2
s,6H,N(CH3)2）、3.48（s,3H,OCH3）、4.72（s,2H,CH
2O）、4.78（s,1H,CH）、5.64（s,1H,CH）、7.26-7.85
（m,19H,Ar）。
THF（40ml）中の上記極性の大きい方の化合物（2.6g、
3.87m mol）の溶液を−78℃に冷却した。1Mナトリウム
メトキシド（メタノール溶液、3.47ml、0.9eq）を添加
した。10分（−78℃）攪拌後、メチルアクリレート（0.
52ml、1.5eq）を添加し、溶液を−78℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を低温において飽和アンモニウムクロラ
イド溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を得た。
3.87m mol）の溶液を−78℃に冷却した。1Mナトリウム
メトキシド（メタノール溶液、3.47ml、0.9eq）を添加
した。10分（−78℃）攪拌後、メチルアクリレート（0.
52ml、1.5eq）を添加し、溶液を−78℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を低温において飽和アンモニウムクロラ
イド溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋2.05（Ｃ＝1.84,アセトン）。1 HNMR(CDCl3)δ1.12（s,9H,t-Bu）、2.50-2.90（m,8H,4
(CH2)）、2.91及び2.92（2d,6H,N(CH3)2）、3.68（s,1
H,OCH3）、4.77（ｓ、2H,CH2O）、5.00（s,1H,CH）、7.
27-7.72（m,14H,Ar）。
(CH2)）、2.91及び2.92（2d,6H,N(CH3)2）、3.68（s,1
H,OCH3）、4.77（ｓ、2H,CH2O）、5.00（s,1H,CH）、7.
27-7.72（m,14H,Ar）。
工程2:（＋）−メチル５−（３−ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タノエートの製造 THF（25ml）中の工程よりの（＋）−メチル５−（３−
（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル）フェニル）
−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエー
ト（1.377g、2.26m mol）の溶液にテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフレオライド1M THF溶液（2.34ml）をゆ
っくりと加えた。その溶液を２時間室温で攪拌した。酢
酸エチルを反応混合物に添加し、そして有機層を食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％アセトン／ヘキサンを用いるフラシュク
ロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.50-2.91（m,8H,4(CH2)）、2.94and2.9
6（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、4.69（ｓ、2
H,CH2OH）、5.05（s,1H,CH）、7.26-7.49（m,4H,Ar）。
ェニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオク
タノエートの製造 THF（25ml）中の工程よりの（＋）−メチル５−（３−
（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル）フェニル）
−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエー
ト（1.377g、2.26m mol）の溶液にテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフレオライド1M THF溶液（2.34ml）をゆ
っくりと加えた。その溶液を２時間室温で攪拌した。酢
酸エチルを反応混合物に添加し、そして有機層を食塩水
（３回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして蒸発
乾燥した。40％アセトン／ヘキサンを用いるフラシュク
ロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た。1 HNMR(CDCl3)δ2.50-2.91（m,8H,4(CH2)）、2.94and2.9
6（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、4.69（ｓ、2
H,CH2OH）、5.05（s,1H,CH）、7.26-7.49（m,4H,Ar）。
工程3:（＋）−メチル５−（３−ホルミルフェニル）−
８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエート
の製造 酢酸エチル（30ml）中の工程２からの（＋）−メチル５
−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−８−ジメチル
カルバミル−4,6−ジチアオクタノエート（679mg）に、
活性化二酸化マンガン（1.3g）を加えた。その懸濁液を
室温で一晩攪拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発して表題化
合物を得た。
８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエート
の製造 酢酸エチル（30ml）中の工程２からの（＋）−メチル５
−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−８−ジメチル
カルバミル−4,6−ジチアオクタノエート（679mg）に、
活性化二酸化マンガン（1.3g）を加えた。その懸濁液を
室温で一晩攪拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発して表題化
合物を得た。
▲［α］25 D▼＋6.7（Ｃ＝1.38,アセトン）。1 HNMR(CDCl3)δ2.56-2.94（m,8H,4(CH2)）、2.95and2.9
7（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、5.14（s,1H,
CH）、7.52、7.80及び7.98（t,t,及びs,4H,Ar）、10.03
（s,1H,CHO）。
7（2s,6H,N(CH3)2）、3.70（s,3H,OCH3）、5.14（s,1H,
CH）、7.52、7.80及び7.98（t,t,及びs,4H,Ar）、10.03
（s,1H,CHO）。
工程4:（＋）−メチル５−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチ
ルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 THF（15ml）中の実施例４、工程２からの７−クロロキ
ノリン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（809mg、1.56m mol）の懸濁液にｎ−BuLi
（1.6M）のヘキサン溶液（0.89ml、1.43m mol）を−78
℃で炭化した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。そ
して、THF（4ml）中の工程３からの（＋）−メチル５−
（３−ホルミルフェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタノエート（480mg、1.3m mol）を徐
々に添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、そし
て室温にまで温め、そして２時間更に攪拌した。25％酢
酸アンモニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして抽出物を食塩水（３回）で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。フラッシクロマ
トグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチ
ルカルバミル−4,6−ジチアオクタノエートの製造 THF（15ml）中の実施例４、工程２からの７−クロロキ
ノリン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（809mg、1.56m mol）の懸濁液にｎ−BuLi
（1.6M）のヘキサン溶液（0.89ml、1.43m mol）を−78
℃で炭化した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。そ
して、THF（4ml）中の工程３からの（＋）−メチル５−
（３−ホルミルフェニル）−８−ジメチルカルバミル−
4,6−ジチアオクタノエート（480mg、1.3m mol）を徐
々に添加した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、そし
て室温にまで温め、そして２時間更に攪拌した。25％酢
酸アンモニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして抽出物を食塩水（３回）で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。フラッシクロマ
トグラフィーによる精製により表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼＋3.5（Ｃ＝1.74,アセトン）。1 HNMR2.54-2.93（m,8H,4(CH2)）、2.94（s,6H,N(C
H3)2）、3.70（s,1H,OCH3）、5.08（s,1H,CH）、7.34-
8.14（m,11H,Ar）。
H3)2）、3.70（s,1H,OCH3）、5.08（s,1H,CH）、7.34-
8.14（m,11H,Ar）。
工程5:過酸化物を含有しない1,2−ジメトキシエタン（1
5ml）と水1.5ml中、工程４からの（＋）−メチル５−
（３−（２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）エテ
ニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタ
ノエート（640mg、1.21m mol）の溶液にLiOH（1M、1.8
ml、1.8m mol）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し
て、水を加え、そして混合物をEtOAcで洗浄した。その
水層を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、その抽出物を
食塩水（２回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そ
して蒸発乾燥した。油状残渣をEtOAcと共に３または４
回共蒸発し、最後にこの溶媒中０℃で一晩結晶化させ
た。結晶を濾別して表題化合物を得た。
5ml）と水1.5ml中、工程４からの（＋）−メチル５−
（３−（２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）エテ
ニル）−８−ジメチルカルバミル−4,6−ジチアオクタ
ノエート（640mg、1.21m mol）の溶液にLiOH（1M、1.8
ml、1.8m mol）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し
て、水を加え、そして混合物をEtOAcで洗浄した。その
水層を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、その抽出物を
食塩水（２回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そ
して蒸発乾燥した。油状残渣をEtOAcと共に３または４
回共蒸発し、最後にこの溶媒中０℃で一晩結晶化させ
た。結晶を濾別して表題化合物を得た。
▲［α］25 D▼−9.2（Ｃ＝0.68,1％NaHCO3）。1 HNMR2.70-3.19（m,8H,4(CH2)）、3.00及び3.02（2s,6
H,N(CH3)2）、5.15（s,1H,CH）、7.34-8.14（m,11H,A
r）。
H,N(CH3)2）、5.15（s,1H,CH）、7.34-8.14（m,11H,A
r）。
実施例29 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−3,7−ジメチル−4,6−ジチアノナ
ンジオイックアシドの製造 実施例１の工程１のメチル３−メルカプトプロパノエー
トに代えてメチル３−メルカプトブタノエートを用いる
ことにより実施例１の操作を用いて表題の化合物を得
た。
テニル）フェニル）−3,7−ジメチル−4,6−ジチアノナ
ンジオイックアシドの製造 実施例１の工程１のメチル３−メルカプトプロパノエー
トに代えてメチル３−メルカプトブタノエートを用いる
ことにより実施例１の操作を用いて表題の化合物を得
た。
p.m.r.（(CD3)2CO）δ:1.3（m,6H）、2.3-2.8（m,4
H）、3.2-3.4（m,2H）、5.45（t,1H）、7.4to7.6（m,4
H）、7.7（bd,1H）、7.85-8.0（m,4H）、8.05（d,1
H）、8.35p.p.m.（d,1H）。
H）、3.2-3.4（m,2H）、5.45（t,1H）、7.4to7.6（m,4
H）、7.7（bd,1H）、7.85-8.0（m,4H）、8.05（d,1
H）、8.35p.p.m.（d,1H）。
実施例30 ５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−3,3,7,7−テトラメチル−4,6−ジチアノナ
ンジオイックアシド 実施例16、工程３の３−メルカプトプロパン酸に代えて
３−メチル−３−メルカプトブタン酸を用いて実施例16
（工程２）の操作を用いて、表題化合物を得た。
フェニル）−3,3,7,7−テトラメチル−4,6−ジチアノナ
ンジオイックアシド 実施例16、工程３の３−メルカプトプロパン酸に代えて
３−メチル−３−メルカプトブタン酸を用いて実施例16
（工程２）の操作を用いて、表題化合物を得た。
p.m.r.（(CD3)2SO）δ:1.05（s,6H）、1.2（s,6H）、2.
4（q,4H）、5.15（s,2H）、5.30（s,3H）、6.7（dd,1
H）、6.9（d,1H）、7.0（m,1H）、7.35（dd,1H）、7.5
（d,1H）、7.65（m,2H）、7.85（d,1H）、8.1p.p.m.
（d,1H）。
4（q,4H）、5.15（s,2H）、5.30（s,3H）、6.7（dd,1
H）、6.9（d,1H）、7.0（m,1H）、7.35（dd,1H）、7.5
（d,1H）、7.65（m,2H）、7.85（d,1H）、8.1p.p.m.
（d,1H）。
前述の実施例に記載された方法に従って、下記の化合物
を製造する。
を製造する。
実施例31 ５−（３−（２−（７−トリフルオロメチルキノリン−
２−イル）エテニル）フェニル−８−Ｎ−ジメチルカル
バミル−4,6−ジチアオクタン酸 実施例32 ８−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル−５−（３−（６−（メ
タンスルホニル）キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例33 ５−３−（７−フルオロキノリン−２−イル−メチルチ
オ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイックアシド 実施例34 ８−カルバミル−５−（３−（２−（６−シアノキノリ
ン−２−イル）エテニル）−フェニル）−4,6−ジチア
オクタンアミド 実施例35 ８−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバミル）−５−（３
−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）
フェニル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例36 ９−ヒドロキシ−５−（３−（6,7−ジフルオロキノリ
ン−２−イルメトキシ）−フェニル）−4,6−ジチアノ
ナン酸 実施例37 ９−ヒドロキシ−５−（３−（２−（７−トリフルオロ
メチルチオ）キノリン−２−イル）エテニル）フェニ
ル）−4,6−ジチアノナン酸 実施例37 ９−ヒドロキシ−５−（３−（２−（７−トリフルオロ
メチルチオ）キノリン−２−イル）エテニル）フェニ
ル）−4,6−ジチアノナン酸 実施例38 ８−ホルミル−５−（３−（（７−トリフルオロメタン
スルホニル）キノリン−２−イルメチルチオ）フェニ
ル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例39 ４−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−3,5−ジチアヘプタンジオイックアシド m.p.157−158゜ 元素分析C21H18ClNO5S2 計算値:C54.36, H3.91, Cl7.64, N3.02, S13.82; 測定値:C54.70, H3.96, Cl7.68, N3.01, S14.03; 実施例40 リジウム６−ジメチルカルバミル−４−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−3,5
−ジチアヘキサノエートモノハイドレート 元素分析C23H22ClN2NaO4S2・H2O 計算値:C52.02, H4.56, Cl6.68, N5.27, S12.08; 実測値:C51.66, H4.67, Cl6.87, N5.07, S12.05; 実施例41 ６−カルバミル−４−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−3,5−ジチアヘキサン酸 m.p.173℃ after sintering at approx.145℃。
２−イル）エテニル）フェニル−８−Ｎ−ジメチルカル
バミル−4,6−ジチアオクタン酸 実施例32 ８−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル−５−（３−（６−（メ
タンスルホニル）キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例33 ５−３−（７−フルオロキノリン−２−イル−メチルチ
オ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイックアシド 実施例34 ８−カルバミル−５−（３−（２−（６−シアノキノリ
ン−２−イル）エテニル）−フェニル）−4,6−ジチア
オクタンアミド 実施例35 ８−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバミル）−５−（３
−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）
フェニル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例36 ９−ヒドロキシ−５−（３−（6,7−ジフルオロキノリ
ン−２−イルメトキシ）−フェニル）−4,6−ジチアノ
ナン酸 実施例37 ９−ヒドロキシ−５−（３−（２−（７−トリフルオロ
メチルチオ）キノリン−２−イル）エテニル）フェニ
ル）−4,6−ジチアノナン酸 実施例37 ９−ヒドロキシ−５−（３−（２−（７−トリフルオロ
メチルチオ）キノリン−２−イル）エテニル）フェニ
ル）−4,6−ジチアノナン酸 実施例38 ８−ホルミル−５−（３−（（７−トリフルオロメタン
スルホニル）キノリン−２−イルメチルチオ）フェニ
ル）−4,6−ジチアオクタン酸 実施例39 ４−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−3,5−ジチアヘプタンジオイックアシド m.p.157−158゜ 元素分析C21H18ClNO5S2 計算値:C54.36, H3.91, Cl7.64, N3.02, S13.82; 測定値:C54.70, H3.96, Cl7.68, N3.01, S14.03; 実施例40 リジウム６−ジメチルカルバミル−４−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−3,5
−ジチアヘキサノエートモノハイドレート 元素分析C23H22ClN2NaO4S2・H2O 計算値:C52.02, H4.56, Cl6.68, N5.27, S12.08; 実測値:C51.66, H4.67, Cl6.87, N5.07, S12.05; 実施例41 ６−カルバミル−４−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−3,5−ジチアヘキサン酸 m.p.173℃ after sintering at approx.145℃。
元素分析C21H19ClN2O4S 計算値:C54.48, H4.14, N6.05; 実測値:C54.44, H4.27, N5.97。
実施例42 ５−（３−（７−フルオロキノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイックアシド m.p.139-140℃。
シ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイックアシド m.p.139-140℃。
元素分析C23H22FNO5S2 計算値:C58.09, H4.66, N2.95, S13.48; 実測値:C58.08, H4.82, N3.07, S13.48。
実施例43 ８−ジメチルカルバミル−５−（３−（７−フルオロキ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−4,6−ジチ
アオクタン酸 m.p.152-153℃。
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−4,6−ジチ
アオクタン酸 m.p.152-153℃。
元素分析C25H27FN2O4S2 計算値:C59.74, H5.41, N5.57, S12.76; 実測値:C59.95, H5.61, N5.56, S12.84。 実施例44 ５−（３−（７−トリフルオロメチルキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイッ
クアシド m.p.156-157℃。
ルメトキシ）フェニル）−4,6−ジチアノナンジオイッ
クアシド m.p.156-157℃。
元素分析C24H22F3NO5S2 計算値:C54.85, H4.22, N2.66, S12.20; 実測値:C55.05, H4.29, N2.70, S12.40。 実施例45 ８−ジメチルカルバミル−５−（３−（７−トリフルオ
ロメチルキノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−
4,6−ジチアオクタン酸 m.p.130-131℃。
ロメチルキノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−
4,6−ジチアオクタン酸 m.p.130-131℃。
元素分析C26H27F3N2O4S2 計算値:C56.51, H4.92, N5.07, S11.60; 実測値:C56.50, H5.08, N4.94, S11.73。 実施例46 ８−ジメチルカルバミル−５−（３−（２−（７−メチ
ルキノリン−２−イル−）エテニル）フェニル−4,6−
ジチアオクタン酸
ルキノリン−２−イル−）エテニル）フェニル−4,6−
ジチアオクタン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＪ ＡＣＤ ＡＥＤ 7431−4Ｃ (72)発明者 サージ レジヤー カナダ国 エツチ９ビー ２エツクス４, ケベツク，ドラール デ ゾルモー，リユ ラマルシユ 51
Claims (8)
- 【請求項１】式 ［式中、 R1はＨ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。 ｍおよびｍ′は独立に0,1又は２である。 Q1及びQ2は、独立に−COOH、テトラゾリル、−CN、−CH
(CH3)CH2COOH、−C(CH3)2CH2COOH又は−CONR10R10であ
る。 R10はＨまたはC1〜C6アルキルであり、或いは同じＮに
結合した二つのR10基がモルホリン環を形成してもよ
い。 Ｙは−CH＝CH−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2CH2CH
2−、 −CH2CH2−である。］ で表わされる化合物及びその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】Ｙが−CH＝CH−、−CH2O−、または−CH2S
−である特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
医薬的に許容できる塩。 - 【請求項３】Ｙが−CH2O−、又は−CH2S−である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】各置換基が次表： で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項５】５−（３−（２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタン酸ナトリウム塩、 ５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−８−カルバミル−4,6−ジチアオ
クタン酸、 ４−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）フェニル）−６−ジメチルカルバミル−3,5−
ジチアヘキサン酸、 （＋）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸、または （−）−５−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバミル
−4,6−ジチアオクタン酸、 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】５−（３−（２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチルカルバ
ミル−4,6−ジチアオクタン酸およびそのナトリウム塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】分割された光学活性体である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】（−）−５−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−８−ジメチ
ルカルバミル−4,6−ジチアオクタン酸およびその医薬
的に許容できる塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
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|---|---|---|---|
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| CA501932 | 1986-02-14 |
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