【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピ
リミジン誘導体、更に詳細には、次の一般式
（）
（式中、Ｒはハロゲン原子、水酸基、ベンジルチ
オ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ピロリジノ基又はアニリノ基を示す）
で表わされる３，５−ジ置換−トリアゾロピリミ
ジン誘導体に関する。
従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８−アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られている。然しながら、５−置換−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン誘導体については、（）式中、Ｒが
アミノ基で表わされる化合物が知られている〔J.
Pharm.and Pharmacol.、９、46−67（1957）〕の
みであり、しかもその抗腫瘍作用については全く
知られていない。
そこで本発明者らは、一連の５−置換−３−フ
エニル−3H−１，２，３−トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、それらの抗腫瘍作用を検討し
た結果、上記公知化合物はほとんど抗腫瘍作用を
示さないが、（）式で表わされる新規化合物が
優れた抗腫瘍作用を有することを見い出し本発明
を完成した。
すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピリ
ミジン誘導体（）を提供せんとするにある。
本発明の３，５−ジ置換−トリアゾロピリミジ
ン誘導体は、Ｒの種類により次の（ａ）及び
（ｂ）に大別できる。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
（式中、R′は水酸基、ベンジルチオ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピロ
リジノ基又はアニリノ基を示す）
本発明の化合物であり、また化合物（ｂ）の
原料でもある化合物（ａ）は、次の一般式
（）
（式中、Ｘは前記と同じ）
で表わされる公知化合物（J.Chem.Soc.、Perkin
Trans.、1974、1970）を適当な触媒、例えば
ラネーニツケル等の存在下接触還元し、次いで亜
硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸イソアミル等でジ
アゾ化し、閉環することにより容易に製造され
る。
本発明の化合物（ｂ）は、例えば次の一般式
に従つて、化合物（ａ）に一般式（）で表わ
される化合物を反応させることによつて製造され
る。
本反応は、化合物（ａ）１モルに対し、化合
物（）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適
当な溶媒中で行なわれる。なお、化合物（）が
アルコール類あるいはメルカプタン類の場合に
は、適当な塩基を１〜数モル用いて反応を行なう
のが好ましい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類あるいはベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素が使用される。
反応は氷冷下または水浴上で加温しながら数分乃
至数時間行なわれる。
反応後溶媒を留去ないし吸引過し、そのま
ま、あるいは適当な溶媒で抽出した後溶媒を留去
してから水、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、石油ベンジン、ｎ−ヘキサ
ン、石油エーテル、イソプロピルエーテル等の溶
媒から再結晶して精製すれば目的化合物（ｂ）
が得られる。尚これは必要に応じ、通常のカラム
クロマトグラフイーで更に精製することができ
る。
次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。
IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcoma180腹水癌細胞５×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩水に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。
延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均
生存日数／対照群の平均生存日数×100
結果は第１表に示すとおりである。
The present invention relates to novel 3,5-disubstituted triazolopyrimidine derivatives, more specifically, the following general formula () (wherein, R represents a halogen atom, a hydroxyl group, a benzylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, or an anilino group). Conventionally, triazolopyrimidine derivatives include:
It is known that 8-azaguanine has antitumor effects. However, 5-substituted-3-phenyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]
Regarding pyrimidine derivatives, compounds in which R is represented by an amino group in the formula () are known [J.
Pharm. and Pharmacol., 9 , 46-67 (1957)], and its antitumor effect is completely unknown. Therefore, the present inventors synthesized a series of 5-substituted-3-phenyl-3H-1,2,3-triazolopyrimidine derivatives and investigated their antitumor effects. The present invention was completed based on the discovery that a novel compound represented by formula (2) has an excellent antitumor effect, although it does not show any effect. That is, an object of the present invention is to provide a novel 3,5-disubstituted triazolopyrimidine derivative () having excellent antitumor activity. The 3,5-disubstituted triazolopyrimidine derivatives of the present invention can be roughly classified into the following (a) and (b) depending on the type of R. (In the formula, X represents a halogen atom) (In the formula, R' represents a hydroxyl group, a benzylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, or an anilino group) The compound (a) which is a compound of the present invention and is also a raw material for compound (b) ) is the following general formula () (wherein, X is the same as above) A known compound (J.Chem.Soc., Perkin
Trans., 1974, 1970) in the presence of a suitable catalyst such as Raney nickel, followed by diazotization with sodium nitrite or isoamyl nitrite, followed by ring closure. Compound (b) of the present invention is produced, for example, by reacting compound (a) with a compound represented by general formula () according to the following general formula. This reaction is carried out without a solvent or in an appropriate solvent using 1 to several mol of compound () per 1 mol of compound (a). In addition, when the compound () is an alcohol or a mercaptan, it is preferable to carry out the reaction using one to several moles of an appropriate base. As the solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol, amides such as N,N-dimethylformamide, or aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used.
The reaction is carried out for several minutes to several hours under ice cooling or while heating on a water bath. After the reaction, the solvent is distilled off or filtered off by suction, either as is or after extraction with an appropriate solvent and the solvent is distilled off, followed by water, methanol, ethanol, benzene, chloroform, petroleum benzene, n-hexane, petroleum ether, isopropyl ether. The target compound (b) can be obtained by recrystallization and purification from a solvent such as
is obtained. Note that this can be further purified by ordinary column chromatography, if necessary. Next, the results of testing the antitumor activity of representative compounds of the present invention thus obtained are shown. One group of 8 IRC male mice (5 weeks old)
5 x 10 6 Sarcoma180 ascites cancer cells were implanted into the peritoneal cavity and used per animal. The test compound was suspended in physiological saline containing 0.5% CMC at the doses shown in the table below, and administered intraperitoneally once a day for a total of 6 times starting 24 hours after transplantation. Pharmacological effects were evaluated by calculating the survival rate using the following formula. Survival prolongation rate (T/C%)=average survival days of test compound administration group/average survival days of control group×100 The results are shown in Table 1.
【表】
＊実施例中に表示した。
第１表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。
次に本発明の実施例を挙げて説明する。
実施例 １
４−アニリノ−２−クロル−５−ニトロピリミ
ジン1.0ｇをエタノール30mlに溶解し、ｗ−２ラ
ネーニツケル1.0ｇを加え常温常圧にて接触還元
する（水素消費量300−350ml）。触媒を過し、
液を減圧留去する。残渣を2N塩酸２ml、水５
ml、酢酸５mlに溶解し氷冷する。これに亜硝酸ナ
トリウム0.16ｇの水２ml水溶液を15分を要して滴
下し、更に氷冷下30分撹拌する。
次いで室温で１時間撹拌し、析出する結晶を吸
引過し、水洗後風乾する。ベンゼン−石油ベン
ジンの混液より再結晶すると無色針状晶の５−ク
ロル−３−フエニル−3H−１，２，３−トリア
ゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号１）
が0.48ｇ（収率52％）得られる。
実施例 ２
５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.30ｇをメタノール30mlに溶解し、炭酸
カリウム0.30ｇを加え４時間室温で撹拌する。次
いでメタノールを留去し、残渣を水洗し、風乾す
る。イソプロピルエーテルより再結晶すると、無
色針状晶の５−メトキシ−３−フエニル−3H−
１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン（化合物番号２）が0.17ｇ（収率58％）得られ
る。
実施例 ３
５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをエタノール20mlに溶解し、フエ
ノール0.12ｇ、炭酸カリウム0.10ｇを加え８時間
室温で撹拌する。溶媒を留去し、水洗したのち風
乾し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶
すると無色針状晶の５−フエノキシ−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン（化合物番号３）が0.06ｇ（収率48
％）得られる。
実施例 ４
５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、40％メチルアミン水溶液0.5mlを加え、50
℃で30分加温する。氷水で希釈し析出する結晶を
吸引過し、水洗したのち風乾する。ベンゼンよ
り再結晶すると無色針状晶の５−メチルアミノ−
３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号４）が
0.08ｇ（収率82％）得られる。
実施例 ５
５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.05ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、アニリン0.5mlを加え実施例４と同様に処
理しクロロホルムより再結晶すると無色微細針状
晶の５−アニリノ−３−フエニル−3H−１，２，
３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合
物番号５）が0.05ｇ（収率80％）得られる。
実施例 ６
５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.25ｇをエタノール30mlに溶解し、ベン
ジルメルカプタン0.20ｇ、炭酸カリウム0.30ｇを
加え８時間室温で撹拌する。過し、液を減圧
留去する。析出する結晶をクロロホルムで抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をベンゼンより再結晶
すると無色針状晶の５−ベンジルチオ−３−フエ
ニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｄ〕ピリミジン（化合物番号６）が0.40ｇ（収率
97％）得られる。
実施例 ７
実施例１〜６と同様にして第２表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例１〜６で得た化合物も
あわせて記載した。[Table] *Displayed in the examples.
As is clear from Table 1, the compound of the present invention was found to have a survival effect on mice transplanted with the above cancer cells. Next, examples of the present invention will be described. Example 1 1.0 g of 4-anilino-2-chloro-5-nitropyrimidine is dissolved in 30 ml of ethanol, 1.0 g of w-2 Raney nickel is added, and catalytic reduction is carried out at room temperature and normal pressure (hydrogen consumption: 300-350 ml). pass through the catalyst,
Distill the liquid under reduced pressure. Add 2 ml of 2N hydrochloric acid and 5 ml of water to the residue.
ml, dissolved in 5 ml of acetic acid and cooled on ice. A solution of 0.16 g of sodium nitrite in 2 ml of water was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes under ice cooling. Next, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals are filtered off by suction, washed with water, and then air-dried. When recrystallized from a benzene-petroleum benzine mixture, colorless needle-like crystals of 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 1) are obtained.
0.48g (yield 52%) is obtained. Example 2 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3
-Dissolve 0.30 g of triazolo[4,5-d]pyrimidine (Compound No. 1) in 30 ml of methanol, add 0.30 g of potassium carbonate, and stir at room temperature for 4 hours. Then, methanol is distilled off, and the residue is washed with water and air-dried. Recrystallization from isopropyl ether gives colorless needle-shaped crystals of 5-methoxy-3-phenyl-3H-
0.17 g (yield 58%) of 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 2) is obtained. Example 3 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3
-Dissolve 0.10 g of triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 1) in 20 ml of ethanol, add 0.12 g of phenol and 0.10 g of potassium carbonate, and stir at room temperature for 8 hours. The solvent was distilled off, washed with water, air-dried, and recrystallized from a mixture of benzene-n-hexane to give colorless needle-like crystals of 5-phenoxy-3-phenyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]
0.06g of pyrimidine (compound number 3) (yield 48
%)can get. Example 4 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3
-Dissolve 0.10 g of triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 1) in 3 ml of dimethylformamide, add 0.5 ml of 40% methylamine aqueous solution,
Warm at ℃ for 30 minutes. Dilute with ice water, filter the precipitated crystals by suction, wash with water, and air dry. When recrystallized from benzene, colorless needle-like crystals of 5-methylamino-
3-phenyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 4)
0.08g (yield 82%) is obtained. Example 5 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3
-Dissolve 0.05 g of triazolo[4,5-d]pyrimidine (Compound No. 1) in 3 ml of dimethylformamide, add 0.5 ml of aniline, process in the same manner as in Example 4, and recrystallize from chloroform. -anilino-3-phenyl-3H-1,2,
0.05 g (80% yield) of 3-triazolo[4,5-d]pyrimidine (compound number 5) is obtained. Example 6 5-chloro-3-phenyl-3H-1,2,3
-Dissolve 0.25 g of triazolo[4,5-d]pyrimidine (Compound No. 1) in 30 ml of ethanol, add 0.20 g of benzyl mercaptan and 0.30 g of potassium carbonate, and stir at room temperature for 8 hours. and evaporate the liquid under reduced pressure. The precipitated crystals are extracted with chloroform, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was distilled off and the residue was recrystallized from benzene to give colorless needle-like crystals of 5-benzylthio-3-phenyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-
d] 0.40 g of pyrimidine (compound number 6) (yield
97%) obtained. Example 7 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Examples 1 to 6. In addition, the compounds obtained in Examples 1 to 6 are also listed in the table.
【表】【table】
【表】【table】