JPH033675B2 - - Google Patents
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- JPH033675B2 JPH033675B2 JP57171172A JP17117282A JPH033675B2 JP H033675 B2 JPH033675 B2 JP H033675B2 JP 57171172 A JP57171172 A JP 57171172A JP 17117282 A JP17117282 A JP 17117282A JP H033675 B2 JPH033675 B2 JP H033675B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- triazolo
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピ
リミジン誘導体、更に詳細には、次の一般式
（） （式中、Ｒはハロゲン原子、水酸基、ベンジルチ
オ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ピロリジノ基又はアニリノ基を示す） で表わされる３，５−ジ置換−トリアゾロピリミ
ジン誘導体に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８−アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られている。然しながら、５−置換−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン誘導体については、（）式中、Ｒが
アミノ基で表わされる化合物が知られている〔J.
Pharm.and Pharmacol.、９、46−67（1957）〕の
みであり、しかもその抗腫瘍作用については全く
知られていない。 そこで本発明者らは、一連の５−置換−３−フ
エニル−3H−１，２，３−トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、それらの抗腫瘍作用を検討し
た結果、上記公知化合物はほとんど抗腫瘍作用を
示さないが、（）式で表わされる新規化合物が
優れた抗腫瘍作用を有することを見い出し本発明
を完成した。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピリ
ミジン誘導体（）を提供せんとするにある。 本発明の３，５−ジ置換−トリアゾロピリミジ
ン誘導体は、Ｒの種類により次の（ａ）及び
（ｂ）に大別できる。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） （式中、R′は水酸基、ベンジルチオ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピロ
リジノ基又はアニリノ基を示す） 本発明の化合物であり、また化合物（ｂ）の
原料でもある化合物（ａ）は、次の一般式
（） （式中、Ｘは前記と同じ） で表わされる公知化合物（J.Chem.Soc.、Perkin
Trans.、1974、1970）を適当な触媒、例えば
ラネーニツケル等の存在下接触還元し、次いで亜
硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸イソアミル等でジ
アゾ化し、閉環することにより容易に製造され
る。 本発明の化合物（ｂ）は、例えば次の一般式
に従つて、化合物（ａ）に一般式（）で表わ
される化合物を反応させることによつて製造され
る。 本反応は、化合物（ａ）１モルに対し、化合
物（）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適
当な溶媒中で行なわれる。なお、化合物（）が
アルコール類あるいはメルカプタン類の場合に
は、適当な塩基を１〜数モル用いて反応を行なう
のが好ましい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類あるいはベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素が使用される。
反応は氷冷下または水浴上で加温しながら数分乃
至数時間行なわれる。 反応後溶媒を留去ないし吸引過し、そのま
ま、あるいは適当な溶媒で抽出した後溶媒を留去
してから水、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、石油ベンジン、ｎ−ヘキサ
ン、石油エーテル、イソプロピルエーテル等の溶
媒から再結晶して精製すれば目的化合物（ｂ）
が得られる。尚これは必要に応じ、通常のカラム
クロマトグラフイーで更に精製することができ
る。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcoma180腹水癌細胞５×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩水に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均
生存日数／対照群の平均生存日数×100 結果は第１表に示すとおりである。
リミジン誘導体、更に詳細には、次の一般式
（） （式中、Ｒはハロゲン原子、水酸基、ベンジルチ
オ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ピロリジノ基又はアニリノ基を示す） で表わされる３，５−ジ置換−トリアゾロピリミ
ジン誘導体に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８−アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られている。然しながら、５−置換−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン誘導体については、（）式中、Ｒが
アミノ基で表わされる化合物が知られている〔J.
Pharm.and Pharmacol.、９、46−67（1957）〕の
みであり、しかもその抗腫瘍作用については全く
知られていない。 そこで本発明者らは、一連の５−置換−３−フ
エニル−3H−１，２，３−トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、それらの抗腫瘍作用を検討し
た結果、上記公知化合物はほとんど抗腫瘍作用を
示さないが、（）式で表わされる新規化合物が
優れた抗腫瘍作用を有することを見い出し本発明
を完成した。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３，５−ジ置換−トリアゾロピリ
ミジン誘導体（）を提供せんとするにある。 本発明の３，５−ジ置換−トリアゾロピリミジ
ン誘導体は、Ｒの種類により次の（ａ）及び
（ｂ）に大別できる。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） （式中、R′は水酸基、ベンジルチオ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピロ
リジノ基又はアニリノ基を示す） 本発明の化合物であり、また化合物（ｂ）の
原料でもある化合物（ａ）は、次の一般式
（） （式中、Ｘは前記と同じ） で表わされる公知化合物（J.Chem.Soc.、Perkin
Trans.、1974、1970）を適当な触媒、例えば
ラネーニツケル等の存在下接触還元し、次いで亜
硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸イソアミル等でジ
アゾ化し、閉環することにより容易に製造され
る。 本発明の化合物（ｂ）は、例えば次の一般式
に従つて、化合物（ａ）に一般式（）で表わ
される化合物を反応させることによつて製造され
る。 本反応は、化合物（ａ）１モルに対し、化合
物（）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適
当な溶媒中で行なわれる。なお、化合物（）が
アルコール類あるいはメルカプタン類の場合に
は、適当な塩基を１〜数モル用いて反応を行なう
のが好ましい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類あるいはベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素が使用される。
反応は氷冷下または水浴上で加温しながら数分乃
至数時間行なわれる。 反応後溶媒を留去ないし吸引過し、そのま
ま、あるいは適当な溶媒で抽出した後溶媒を留去
してから水、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、石油ベンジン、ｎ−ヘキサ
ン、石油エーテル、イソプロピルエーテル等の溶
媒から再結晶して精製すれば目的化合物（ｂ）
が得られる。尚これは必要に応じ、通常のカラム
クロマトグラフイーで更に精製することができ
る。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcoma180腹水癌細胞５×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩水に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均
生存日数／対照群の平均生存日数×100 結果は第１表に示すとおりである。
【表】
＊実施例中に表示した。
第１表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ４−アニリノ−２−クロル−５−ニトロピリミ
ジン1.0ｇをエタノール30mlに溶解し、ｗ−２ラ
ネーニツケル1.0ｇを加え常温常圧にて接触還元
する（水素消費量300−350ml）。触媒を過し、
液を減圧留去する。残渣を2N塩酸２ml、水５
ml、酢酸５mlに溶解し氷冷する。これに亜硝酸ナ
トリウム0.16ｇの水２ml水溶液を15分を要して滴
下し、更に氷冷下30分撹拌する。 次いで室温で１時間撹拌し、析出する結晶を吸
引過し、水洗後風乾する。ベンゼン−石油ベン
ジンの混液より再結晶すると無色針状晶の５−ク
ロル−３−フエニル−3H−１，２，３−トリア
ゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号１）
が0.48ｇ（収率52％）得られる。 実施例 ２ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.30ｇをメタノール30mlに溶解し、炭酸
カリウム0.30ｇを加え４時間室温で撹拌する。次
いでメタノールを留去し、残渣を水洗し、風乾す
る。イソプロピルエーテルより再結晶すると、無
色針状晶の５−メトキシ−３−フエニル−3H−
１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン（化合物番号２）が0.17ｇ（収率58％）得られ
る。 実施例 ３ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをエタノール20mlに溶解し、フエ
ノール0.12ｇ、炭酸カリウム0.10ｇを加え８時間
室温で撹拌する。溶媒を留去し、水洗したのち風
乾し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶
すると無色針状晶の５−フエノキシ−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン（化合物番号３）が0.06ｇ（収率48
％）得られる。 実施例 ４ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、40％メチルアミン水溶液0.5mlを加え、50
℃で30分加温する。氷水で希釈し析出する結晶を
吸引過し、水洗したのち風乾する。ベンゼンよ
り再結晶すると無色針状晶の５−メチルアミノ−
３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号４）が
0.08ｇ（収率82％）得られる。 実施例 ５ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.05ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、アニリン0.5mlを加え実施例４と同様に処
理しクロロホルムより再結晶すると無色微細針状
晶の５−アニリノ−３−フエニル−3H−１，２，
３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合
物番号５）が0.05ｇ（収率80％）得られる。 実施例 ６ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.25ｇをエタノール30mlに溶解し、ベン
ジルメルカプタン0.20ｇ、炭酸カリウム0.30ｇを
加え８時間室温で撹拌する。過し、液を減圧
留去する。析出する結晶をクロロホルムで抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をベンゼンより再結晶
すると無色針状晶の５−ベンジルチオ−３−フエ
ニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｄ〕ピリミジン（化合物番号６）が0.40ｇ（収率
97％）得られる。 実施例 ７ 実施例１〜６と同様にして第２表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例１〜６で得た化合物も
あわせて記載した。
第１表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ４−アニリノ−２−クロル−５−ニトロピリミ
ジン1.0ｇをエタノール30mlに溶解し、ｗ−２ラ
ネーニツケル1.0ｇを加え常温常圧にて接触還元
する（水素消費量300−350ml）。触媒を過し、
液を減圧留去する。残渣を2N塩酸２ml、水５
ml、酢酸５mlに溶解し氷冷する。これに亜硝酸ナ
トリウム0.16ｇの水２ml水溶液を15分を要して滴
下し、更に氷冷下30分撹拌する。 次いで室温で１時間撹拌し、析出する結晶を吸
引過し、水洗後風乾する。ベンゼン−石油ベン
ジンの混液より再結晶すると無色針状晶の５−ク
ロル−３−フエニル−3H−１，２，３−トリア
ゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号１）
が0.48ｇ（収率52％）得られる。 実施例 ２ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.30ｇをメタノール30mlに溶解し、炭酸
カリウム0.30ｇを加え４時間室温で撹拌する。次
いでメタノールを留去し、残渣を水洗し、風乾す
る。イソプロピルエーテルより再結晶すると、無
色針状晶の５−メトキシ−３−フエニル−3H−
１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン（化合物番号２）が0.17ｇ（収率58％）得られ
る。 実施例 ３ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをエタノール20mlに溶解し、フエ
ノール0.12ｇ、炭酸カリウム0.10ｇを加え８時間
室温で撹拌する。溶媒を留去し、水洗したのち風
乾し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶
すると無色針状晶の５−フエノキシ−３−フエニ
ル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン（化合物番号３）が0.06ｇ（収率48
％）得られる。 実施例 ４ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.10ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、40％メチルアミン水溶液0.5mlを加え、50
℃で30分加温する。氷水で希釈し析出する結晶を
吸引過し、水洗したのち風乾する。ベンゼンよ
り再結晶すると無色針状晶の５−メチルアミノ−
３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号４）が
0.08ｇ（収率82％）得られる。 実施例 ５ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.05ｇをジメチルホルムアミド３mlに溶
解し、アニリン0.5mlを加え実施例４と同様に処
理しクロロホルムより再結晶すると無色微細針状
晶の５−アニリノ−３−フエニル−3H−１，２，
３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合
物番号５）が0.05ｇ（収率80％）得られる。 実施例 ６ ５−クロル−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.25ｇをエタノール30mlに溶解し、ベン
ジルメルカプタン0.20ｇ、炭酸カリウム0.30ｇを
加え８時間室温で撹拌する。過し、液を減圧
留去する。析出する結晶をクロロホルムで抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をベンゼンより再結晶
すると無色針状晶の５−ベンジルチオ−３−フエ
ニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｄ〕ピリミジン（化合物番号６）が0.40ｇ（収率
97％）得られる。 実施例 ７ 実施例１〜６と同様にして第２表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例１〜６で得た化合物も
あわせて記載した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ｒはハロゲン原子、水酸基、ベンジルチ
オ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ピロリジノ基又はアニリノ基を示す） で表わされる３，５−ジ置換−トリアゾロピリミ
ジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17117282A JPS5962594A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３，５―ジ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17117282A JPS5962594A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３，５―ジ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962594A JPS5962594A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH033675B2 true JPH033675B2 (ja) | 1991-01-21 |
Family
ID=15918328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17117282A Granted JPS5962594A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３，５―ジ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962594A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004260738B2 (en) * | 2003-07-16 | 2009-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
| EP1781659B1 (en) * | 2003-07-16 | 2008-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
| EP1598354A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Vasopharm Biotech GmbH | Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation |
| JP5118972B2 (ja) | 2004-10-29 | 2013-01-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体 |
| US7563781B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-07-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopyrimidine derivatives |
| AU2014224975B2 (en) * | 2013-03-05 | 2017-09-14 | Merck Patent Gmbh | Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56131586A (en) * | 1980-03-18 | 1981-10-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Triazolopyrimidine derivative and its preparation |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP17117282A patent/JPS5962594A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5962594A (ja) | 1984-04-10 |
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