JPH0338247B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤として有用な酸に不安定な
２−［（２−ピリジル）メチルスルフイニル］ベン
ツイミダゾールまたはその誘導体の遊離体（以
下、２−［（２−ピリジル）メチルスルフイニル］
ベンツイミダゾール系化合物、または単にベンツ
イミダゾール系化合物と略称することもある。）
にマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩を配合してなる安定化された腸溶性抗潰
瘍固形組成物（以下、単に組成物と略称すること
もある。）に関する。 従来の技術 ベンツイミダゾール系化合物は、最近、胃酸分
泌抑制剤として臨床的に研究されている。本化合
物の薬理効果は（H⁺＋K⁺）−ATPase阻害作用
に基づく胃酸分泌の抑制を主作用とする消化性潰
瘍の治療剤であり、シメチジン、ラニチジン等の
ヒスタミンH₂受容体拮抗剤にくらべ作用は強力
で長時間持続し、また、胃粘膜防御作用も併有し
ているため次世代の強力な消化性潰瘍治療剤とし
て注目をあびている。 抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合
物としては、たとえば特開昭52−62275号公報、
特開昭54−141783号公報、特開昭57−53406号公
報、特開昭58−135881号公報、特開昭58−192880
号公報、特開昭59−181277号公報などに記載され
た化合物が知られている。 しかしながら、これらの化合物の安定性は悪
く、固体状態では温度、湿度、光に対して不安定
で、また、水溶液又は懸濁液では、PHが低いほど
不安定である。一方、製剤すなわち、錠剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤での安定性は化
合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用
が強いため、不安定になり、製造時および経日的
に含量低下、着色変化が著しい。安定性に悪影響
を及ぼす製剤成分としては、たとえば微結晶セル
ロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、ポリエチレン
グリコール6000、プルロニツクF68（ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合物）等が
挙げられる。更にこれらの製剤のうち錠剤、顆粒
剤にコーテイングを施す場合には、たとえばセル
ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテート、サクシネー
ト、オイドラギツド（メタアクリル酸・アクリル
酸共重合物）等の腸溶性基剤との配合性も悪く、
含量低下および着色変化を生じる。しかしながら
経口用製剤を製造する場合には、これらの成分の
一種あるいは二種以上の配合が必須であるにもか
かわらず前記した如く安定性に悪影響を及ぼすた
め、製剤化に困難をきたしていた。 これらの不安定性を解消するために、従来は、
ベンツイミダゾール系化合物をリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、チ
タニウムなどの塩にしたものを用いた。（特開昭
59−167587号公報） 発明が解決しようとする問題点 しかし、前記の方法によると、ベンツイミダゾ
ール系化合物を安定化するために、あらかじめ前
記した塩にするという工程が必要であつた。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、この様な事情に鑑み、ベンツイ
ミダゾール系化合物含有製剤の安定化について検
討した結果、本発明を完成するにいたつた。 すなわち、本発明は、 抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−［（２−ピ
リジル）メチルスルフイニル］ベンツイミダゾー
ル系化合物に、安定化剤としてマグネシウムおよ
び／またはカルシウムの塩基性無機塩を均一に接
触させてなる安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成
物である。 本発明で用いられる抗潰瘍作用を有するベンツ
イミダゾール系化合物としては、前記の各公開公
報等に記載された化合物であつて、次の一般式
（）で示される。 ［式中、R¹は水素、アルキル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアル
コキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、
アリールオキシ、アルキルチオまたはアルキルス
ルフイニルを、R²は水素、アルキル、アシル、
カルボアルコシキ、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカ
ルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチル、
アルキルスルホニルを、R³およびR⁵は同一また
は異つて水素、アルキル、アルコキシまたはアル
コキシアルコキシを、R⁴は水素、アルキル、フ
ツ素化されていてもよいアルコキシまたはアルコ
キシアルコキシを、ｍは０ないし４の整数をそれ
ぞれ示す。） 一般式（）の化合物は前記公開公報に記載さ
れた方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。 一般式（）における公知化合物の置換基につ
いて以下に簡単に説明する。 上記式中、R¹で示されるアルキルとしては、
炭素数１ないし７のものが、カルボアルコキシの
アルコキシとしては炭素数１ないし４のものが、
カルボアルコキシアルキルのアルコキシとしては
炭素数１ないし４の、アルキルとしては炭素数１
ないし４のものが、カルバモイルアルキルのアル
キルとしては炭素数１ないし４のものが、アルコ
キシとしては炭素数１ないし５のものが、ヒドロ
キシアルキルのアルキルとしては炭素数１ないし
７のものが、アシルとしては炭素数１ないし４の
ものが、アシルオキシのアシルとしては炭素数１
ないし４のものが、アリールとしてはフエニル
が、アリールオキシのアリールとしてはフエニル
が、アルキルチオのアルキルとしては炭素数１な
いし６のものが、アルキルスルフイニルのアルキ
ルとしては炭素数１ないし６のものがあげられ
る。 また、R²で示されるアルキルとしては炭素数
１ないし５のものが、アシルとしては炭素数１な
いし４のものが、カルボアルコキシのアルコキシ
としては炭素数１ないし４のものが、アルキルカ
ルバモイルのアルキルとしては炭素数１ないし４
のものが、ジアルキルカルバモイルのアルキルと
してはそのアルキルがそれぞれ炭素数１ないし４
のものが、アルキルカルボニルメチルのアルキル
としては炭素数１ないし４のものが、アルコキシ
カルボニルメチルのアルコキシとしては炭素数１
ないし４のものが、アルキルスルホニルのアルキ
ルとしては炭素数１ないし４のものがあげられ
る。 R³、R⁴およびR⁵で示されるアルキルとしては
炭素数１ないし４のものが、アルコキシとしては
炭素数１ないし８のものが、アルコキシアルコキ
シのアルコキシとしては炭素数１ないし４のもの
があげられる。 またR⁴で示されるフツ素化されていてもよい
アルコキシのアルコキシとしては炭素数１ないし
８のものがあげられる。 上記式（）で表わされる化合物のうち、
R¹が水素、メトキシまたはトリフルオロメチル
で、R²が水素で、R³およびR⁵が同一または異な
つて水素またはメチルで、R⁴がフツ素化された
炭素数２ないし５のアルコキシでかつｍが１であ
る化合物、R¹が水素、フツ素、メトキシまた
はトリフルオロメチルで、R²が水素で、R³が水
素またはメチルで、R⁴が炭素数３ないし８のア
ルコキシで、R⁵が水素でかつｍが１である化合
物およびR¹が水素、フツ素、メトキシまたは
トリフルオロメチルで、R²が水素で、R³が炭素
数１ないし８のアルコキシで、R⁴が炭素数１な
いし８のフツ素化されていてもよいアルコキシ
で、R⁵が水素でかつｍが１である化合物は新規
の化合物である。 上記新規化合物である置換基についてくわしく
説明する。 R³で示される低級アルコキシ基としては、炭
素数１ないし８の低級アルコキシ基が好ましく、
例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、プンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オク
チルオキシ等が挙げられ、なかでも炭素数１ない
し４の低級アルコキシ基が好ましい。 R⁴で示されるフツ素化されていてもよい低級
アルコキシ基における低級アルコキシ基として
は、炭素数１ないし８の低級アルコキシ基が挙げ
られ、その好ましい例としては上記のR³と同様
のアルコキシ基が挙げられる。またフツ素化され
ていている低級アルコキシ基としては、例として
２，２，２−トリフロロエトキシ、２，２，３，
３，３−ペンタフロロプロポキシ、１−（トリフ
ロロメチル）−２，２，２−トリフロロエトキシ、
２，２，３，３−テトラフロロプロポキシ、２，
２，３，３，４，４，４−ヘプタフロロブトキ
シ、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフ
ロロペントキシなとが挙げられるが、炭素数２な
いし４のフツ素化されている低級アルコキシ基が
好ましい。 R¹の位置としては、４位および５位が挙げら
れ、そのうち５位が好ましい。 次に上記の新規化合物［以下式（′）と称す
るの製造法について述べる。 該化合物は一般式 ［式中、R¹〜R⁵は前記と同意義を有する。］で表
わされる化合物を酸化反応に付すことにより製造
することができる。 ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメ
タクロロ過安息酸、過酢酸、トリフロ過酢酸、過
マレイン酸のような過酸あるいは、亜臭素酸ナト
リウム、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、
ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいは水
等があげられ、単独または混合して用いることが
できる。該酸化剤の使用量は、化合物（）に対
してほぼ当量ないしやや過剰量が好適である。す
なわち、約１ないし３当量、さらに好ましくは約
１ないし1.5当量である。反応温度は氷冷下から
用いた溶媒の沸点付近まで、通常、氷冷下から室
温下で、さらに好ましくは約０℃ないし10℃で行
なわれる。反応時間は、通常約0.1ないし24時間、
さらに好ましくは約0.1ないし４時間である。 上記の反応により生成した新規目的化合物
（′）は、再結晶、クロマトグラフイー等の慣用
の手段により単離、精製することができる。 該化合物は、通常用いられる手段により薬理学
的に許容され得る塩にしてもよい。該塩として
は、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、リン
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩など
が挙げられる。 また化合物（）は、一般式 ［式中、R¹およびR²は前記と同意義を有する。］
で表わされる原料化合物と一般式 ［式中、R³〜R⁵は前記と同意義を有し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］で表わされる原料化合物と
を反応させることにより製造できる。 Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば
塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。 本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合であ
る。該塩基としては、たとえば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金
属、金属ナトリウムのようなアルカリ金属、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのよう
なナトリウムアルコラートや、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭素塩、ト
リエチルアミンような有機アミン類等が挙げられ
る。また反応に用いられる溶媒としては、たとえ
ばメタノール、エタノールのようなアルコール類
やジメチルホルムアミド等があげられる。上記反
応に用いられる塩基の量は、通常当量よりやや過
剰量であるが、大過剰の塩基を用いてもよい。す
なわち、約２ないし10当量、さらに好ましくは約
２ないし４当量である。上記反応温度は、通常約
０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであり、さ
らに好ましくは約20℃ないし80℃である。反応時
間は、約0.2ないし24時間、さらに好ましくは約
0.5ないし２時間である。 次に原料化合物（）の製造法について説明す
る。 化合物（）のうち、R³およびR⁵が同一また
は異つて水素またはメチルで、R⁴がフツ素化さ
れた炭素数２ないし５のアルコキシまたは炭素数
３ないし８のアルコキシである化合物は次のよう
にして製造できる。 一般式（）で示されるニトロ化合物［式中、
R³、R⁵は前記の同意義を表わす］に塩基の存在
下、アルコール誘導体R⁴′OH（）［式中、R⁴′は
フツ素化された炭素数２ないし５のアルキルまた
は炭素数３ないし８のアルキルを示す。］を反応
させることにより、一般式（）［式中、R³、
R⁴、R⁵は前記と同意義を表わす］のアルコキシ
誘導体を得ることができる。反応に用いられる塩
基としては、たとえばリチウム、ナトリウム、カ
リウムのようなアルカリ金属、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金
属、ｔ−ブトキシカリウム、プロポキシナトリウ
ムのようなアルコラートや炭酸カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸あ
るいは炭酸水素塩、カリウム、ナトリウム、リチ
ウムのようなアルカリ金属、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ等が挙げ
られる。反応に用いられるアルコール誘導体とし
ては、たとえば、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、
２，２，２−トリフロロエタノール、２，２，
３，３，３−ペンタフロロプロパノール、２，
２，３，３−テトラフロロプロパノール、１−
（トリフロロメチル）−２，２，２−トリフロロエ
タノール、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタ
フロロブタノール、２，２，３，３，４，４，
５，５，−オクタフロロペンタノール等が挙げら
れる。反応に用いられ溶媒としては、R⁴′OHそ
のもののほか、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のテーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類の他にアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等が挙げられる。反応温度は氷冷下ないし溶媒の
沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間
は、約１ないし48時間である。 このようにして得られた化合物（）を無水酢
酸単独もしくは、酢酸、過塩素酸等の鉱酸の存在
下に加熱（約80ないし120℃）することにより一
般式（）で示される２−アゼトキシメチルピリ
ジン誘導体［式中、R³、R⁴、R⁵は前記と同意義
を表わす。］が得られる。反応時間は、通常約0.1
ないし10時間である。 ついで、化合物（）をアルカリ加水分解する
ことにより一般式（）で示される２−ヒドロキ
シメチルピリジン誘導体を製造することができ
る。該アルカリとしては、たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムなどが挙げられる。用いられる溶媒として
は、たとえばメタノール、エタノール、水などが
挙げられる。反応温度は通常約20ないし60℃、反
応時間は約0.1ないし２時間である。 さらに化合物（）を塩化チオニルのような塩
素化剤でハロゲン化することにより一般式（）
で示される２−ハロゲノメチルピリジン誘導体
［式中、R³、R⁴、R⁵は前記と同意義を表わし、Ｘ
は塩素、臭素またはヨウ素を表わす。］を製造す
ることができる。用いられる溶媒としてはたとえ
ば、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラクロ
ロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約20
ないし80℃であり、反応時間は約0.1ないし２時
間である。 製造した化合物（）は、用いたハロゲン化剤
のハロゲン化水素酸塩であるが、これは通常直ち
に化合物（）との反応に用いるのが好ましい。 また化合物（）のうち、R³が炭素数１ない
し８の低級アルコキシ、R⁴がフツ素化されてい
てもよいアルコキシ、R⁵が水素である化合物は
次のようにして製造することができる。 マルトール（）にR³′Xで表わされるハロゲ
ン化アルキルを酸化銀等の存在下に反応させる
と、化合物（XI）が得られ、（XI）をアンモニア
水と反応させることによりピリドン誘導体（XII）
が製造出来る。化合物（XII）は直接ハロゲン化ア
ルキルによりアルキル化することにより、あるい
はオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤によりハ
ロゲン誘導体（）にし、次いで塩基の存在下
にR⁴″OHで表わされる低級アルコールを反応さ
せることにより化合物（）に誘導される。次
に化合物（）をＮ−ブロムコハク酸イミドや
塩素等により直接ハロゲン化して化合物（）に
するか、ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で
化合物（）とし、無水酢酸と反応させて化合
物（）とし、次いで加水分解することにより
化合物（）を製造し、これを塩化チオニルの
ようなハロゲン化剤により化合物（）に導くこ
ともできる。 化合物（XI）の製造の際に用いられるハロゲン
化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ
化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等
が、化合物（）の製造の際に用いられるハロ
ゲン化アルキルとしては、化合物（XI）の製造の
際に用いられるハロゲン化アルキルと同様のもの
に加えて、たとえば、２，２，２−トリフロロエ
チルヨーダイド、２，２，３，３，３−ペンタフ
ロロプロピルヨーダイド、２，２，３，３，−テ
トラフロロプロピルヨーダイド、１−（トリフロ
ロメチル）−２，２，２−トリフロロエチルヨー
ダイド、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
ロロビチルヨーダイド、２，２，３，３，４，
４，５，５−オクタフロロペンチルヨーダイド等
が挙げられ、使用量は約１〜10当量である。また
脱酸剤としては、酸化銀、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等が、溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド等が挙げられ、反応条件
は通常室温が用いられる。 化合物（）の製造の際に用いられるハロゲ
ン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三臭化リン等が挙げられ、使用量は当量〜大過剰
が用いられ、反応温度は約50〜150℃程度である。
化合物（）から化合物（）への反応に用
いられるアルコールとしては、メタノール、エタ
ノールおよび製法１で用いられるアルコール誘導
体と同様のものが挙げられ、使用量は当量〜大過
剰であり、また塩基としてはそれぞれアルコール
のナトリウムあるいはカリウムアルコラートやカ
リウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が
用いられる。反応温度は室温〜用いたアルコール
の沸点までの適宜の温度が選ばれる。 化合物（）を直接Ｎ−ブロモコハク酸で臭
素化する場合には、光照射下に反応を行うのが好
ましく、溶媒としては四塩化炭酸、クロロホル
ム、テトラクロロエタン等が用いられる。 化合物（）から化合物（）の反応に用
いられる酸化剤としては、たとえばメタクロロ過
安息香酸、過酢酸、トリフロロ過酢酸、過マレイ
ン酸のような過酸、過酸化水素等が挙げられる。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、
ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミド等のアミド類、酢酸あるい
は水等があげられ、単独または混合して用いるこ
とが出来る。該酸化剤の使用量は、化合物（
）に対してほぼ当量ないし過剰量が好適であ
る。好ましくは約１ないし10当量である。反応温
度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近までの適宜
の温度で行なわれる。反応時間は、通常約0.1な
いし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４時
間である。 化合物（）より化合物（）の製造は、
化合物（）を無水酢酸単独もしくは、硫酸、
過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱（約80ないし
120℃）することにより行なわれる。反応時間は
通常0.1ないし10時間である。 化合物（）をアルカリ加水分解することに
より化合物（）が製造出来るが、用いられる
アルカリとしては、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
などが挙げられる。用いられる溶媒としては、た
とえばメタノール、エタノール、水などが挙げら
れる。反応温度は通常約20ないし60℃、反応時間
は約0.1ないし２時間である。 化合物（）より化合物（）を製造するに
は塩化チオニルのような塩素化剤や、メタンスル
ホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドや、ジフエニルフオスフオリルクロリドのよう
な有機スルホン酸あるいは有機リン酸の酸塩化物
を用いることにより行われる。塩化チオニルのよ
うな塩素化剤の場合には、化合物（）に対し
塩素化剤の当量〜大過剰量が用いられる。また用
いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、
ジクロルメタン、テトラクロロエタンなどが挙げ
られる。反応温度は通常約20ないし80℃であり、
反応時間は約0.1ないし２時間である。有機スル
ホン酸あるいは有機リン酸の酸塩化物の場合に
は、化合物（）に対し塩化物の当量〜小過剰
量が用いられ、通常塩基の存在下に反応が行われ
る。用いられる塩基としてはトリエチルアミン、
トリブチルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのよう
な無機塩基があげられ、使用量は当量〜小過剰量
である。用いられる溶媒としては、クロロホル
ム、ジクロルメタン、四塩化炭素、アセトニトリ
ル等が挙げられ、反応温度、反応時間は氷冷下〜
沸点付近、および数分間〜数時間の適当な条件が
選ばれる。 前記の新規なベンツイミダゾール系化合物は、
優れた胃酸分泌抑制作用、胃粘膜防禦作用、抗潰
瘍作用を示し、また毒性は低いので、哺乳動物
（例えば、マウス、ラツト、ウサギ、イヌ、ネコ、
ヒトなど）の消化器潰瘍の治療に用いることがで
きる。 次に本発明で用いられるマグネシウムおよびカ
ルシウムの塩基正無機塩について説明する。 該マグネシウムの塩基性無機塩としては、たと
えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミ
ン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト
［Mg₆Al₂（OH）₁₆・CO₃・4H₂O］、水酸化アルミ
ナ・マグネシウム［2.5MgO・Al₂O₃・xH₂O］な
どが、また該カルシウムの塩基性無機塩として
は、たとえば沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシ
ウムなどが挙げられ、これらのマグネシウムおよ
びカルシウムの塩基性無機塩はその１％水溶液あ
るいは懸濁液のPHが塩基性（PH７以上）を示すも
のであればよい。 該マグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機
塩の配合は１種あるいは２種以上の組み合せでも
よく、その配合量はその種類により変動するが、
ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対して約
0.3ないし20重量部、好ましくは約0.6ないし７重
量部である。 本発明組成物には、さらに添加剤を配合しても
よく、例えば賦形剤（例えば、乳糖、コーンスタ
ーチ、軽質無水ケイ酸、微結晶セルロース、白糖
など）、結合剤（例えばα化デンプン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、フドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、
崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカル
シウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースなど）、界面活性剤（例えばツイーン
80（花王アトラス社製）、プルロニツクF68（旭電
化工業社製、ポリオキシエチレン、ポリオキシプ
ロピレン共重合物など）、抗酸化剤（例えばＬ−
システイン、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸
ナトリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルクなど）などが添加剤として
用いられる。 本発明組成物は、上記のベンツイミダゾール系
化合物、マグネシウムおよび／またはカルシウム
の塩基性無機塩および上記の添加剤を均一に混和
することによつて得られるが、その混和方法は、
たとえばあらかじめベンツイミダゾール系化合物
にマグネシウムおよび／またはカルシウム塩基性
無機塩を混和したものに添加剤を混和してもよい
し、ベンツイミダゾール系化合物に添加剤を混和
したものにマグネシウムおよび／またはカルシウ
ムの塩基性無機塩を混和してもよく、最終的にベ
ンツイミダゾール系化合物にマグネシウムおよ
び／またはカルシウムの塩基性無機塩が均一に接
触する方法であればよい。 該混合物を自体公知の手段に従い、たとえば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経
口投与に適した剤形に製剤化することができる。 錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては、味のマスキ
ング、腸溶性あるは持続性の目的のため自体公知
の方法でコーテイングしてもよい。そのコーテイ
ング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン
80、プルロニツクF68、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、オイドラギツト（ローム社
製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重
合物）および酸化チタン、ベンガラ等の色素が用
いられる。 錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤につ
いては、通常の方法（例えば第10改正、日本薬局
方の製剤総則に記載されている方法）により製造
できる。すなわち、錠剤の場合は、ベンツイミダ
ゾール系化合物と賦形剤、崩壊剤にマグネシウム
および／またはカルシウムの塩基性無機塩を加
え、混合し、結合剤を加えて、顆粒としこれに滑
沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆粒剤
においても錠剤とほぼ同様の方法で押し出し造粒
を行なうか、あるいはノンパレル（白糖75％
（Ｗ／Ｗ）およびコーン・スターチ25％（Ｗ／Ｗ）
を含む）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の結合剤溶液（濃度：約0.5〜70％（Ｗ／
Ｖ）を噴霧しながら、ベンツイミダゾール系化合
物、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩
基性無機塩および添加剤（例、白糖、コーンスタ
ーチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン等）を含有し
てなる粉状散布剤をコーテイングすることにより
得られる。カプセル剤の場合は、単に混合して充
填すればよい。このようにして得られた製剤は、
長期間保存しても、外観変化は少なく含量の低下
もほとんどない優れた安定性を示す。 このようにして得られる本発明の安定化された
腸溶性抗潰瘍固形組成物は優れた胃酸分泌抑制作
用、胃粘膜防禦作用、抗潰瘍作用を示し、また毒
性は低いので、哺乳動物（例えば、マウス、ラツ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ヒトなど）の消
化器潰瘍の治療に用いることができる。 本発明の安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に用いる場合には
前記の如く薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤などの剤型にして経口的に投与することがで
きる。その投与量は、ベンツイミダゾール系化合
物として約0.01mg〜30mg／Kg／日、好ましくは約
0.1mg〜３mg／Kg／日量である。 実施例 以下に参考例、実施例および実験例をあげて本
発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発
明を限定するものではない。 参考例 １ ２，３−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−
オキシド（2.0ｇ）、メチルエチルケトン（30ml）、
２，２，３，３，３−ペンタフロロプロパノール
（3.05ml）、無水炭酸カリウム（3.29ｇ）、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド（2.07ｇ）の混合物を70
〜80℃で4.5日間加熱撹拌したのち、不溶物をろ
去し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（50ｇ）のカ
ラムにかけ、クロロホルム−メタノール（10：
１）で溶出し、酢酸エチルエステル−ヘキサンよ
り再結晶すると、２，３−ジメチル−４−（２，
２，３，３，３−ペンタフロロプロポキシ）ピリ
ジン−１−オキシドの無色針状晶2.4ｇが得られ
た。融点148〜149℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（）よ
り化合物（）を製造した。

【表】 参考例 ２ ２，３−ジメチル−４−（２，２，３，３，３
−ペンタフロロプロポキシ）ピリジン−１−オキ
シド（2.5ｇ）、無水酢酸（８ml）の溶液に濃硫酸
（２滴）を加え、110℃で２時間かきまぜたのち、
濃縮した。残留物をメタノール（30ml）に溶か
し、2N−水酸化ナトリウムの水（20ml）溶液を
加え、室温で２時間かきまぜた。濃縮後水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出した。酢酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル（50
ｇ）のカラムにかけ、クロロホルム―メタノール
（10：１）で溶出し、イソプロピルエーテルより
再結晶すると、２−ヒドロキシメチル−３−メチ
ル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフロロプ
ロポキシ）ピリジンの褐色油状物1.6ｇが得られ
た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：2.07（3H、
ｓ）、4.28（1H、brs）、4.49（2H、ｔ、Ｊ＝12Hz）、
4.67（2h、ｓ）、6.69（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.34
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 上記と同様の方法により、化合物（）より化
合物（）を製造した。

【表】 参考例 ３ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２，
２，３，３，３−ペンタフロロプロポキシ）ピリ
ジン（350mg）のクロロホルム溶液（10ml）に塩
化チオニル（0.2ml）を加え、30分間加熱還流し
たのち濃縮し、残留物をメタノール（５ml）にと
かし、２−メルカプトベンツイミダゾール（200
mg）、28％ナトリウムメトキシド溶液（１ml）、メ
タノール（６ml）に加え、30分間加熱還流した。
メタノールを留去し、水を加えて酢酸エチルエス
テルで抽出し、稀水酸化ナトリウム溶液で洗滌
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
シリカゲル（20ｇ）のカラムにかけ、酢酸エチル
エステル−ヘキサン（２：１）で溶出し、酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶すると、２−〔［３−メ
チル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフロロ
プロポキシ）−２−ピリジル］メチルチオ〕ベン
ツイミダゾール・1/2水和物の無色板状晶370mgが
得られた。融点145〜146℃。 以下、上記と同様にして化合物（）と（）
とを反応させ、化合物（）を製造した。

【表】 参考例 ４ ２−〔［３−メチル−４−（２，２，３，３，３
−ペンタフロロプロポキシ）−２−ピリジル］メ
チルチオ〕ベンツイミダゾール（2.2ｇ）のクロ
ロホルム（20ml）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安
息香酸（1.3ｇ）のクロロホルム（15ml）溶液を
30分かけて滴下したのち、反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗滌した。硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、シリカゲル（50ｇ）のカラムに
かけ、酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン−
イソプロピルエーテルより再結晶すると、２−
〔［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペン
タフロロプロポキシ）−２−ピリジル］メチルス
ルフイニル〕ベンツイミダゾール（以下、化合物
と称することもある。）の微黄色プリズム晶
1.78ｇが得られた。融点161〜163℃（分解） 以下同様の方法で化合物（）より化合物
（）（以下、それぞれ化合物、化合物、化合
物と称することもある）を製造した。

【表】 実施例 １ 下記の組成のうち化合物、水酸化マグネシウ
ム、Ｌ−システイン、コーンスターチおよび乳糖
を混合し、さらに1/2量の微結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え
よく混合したのち乾式造粒機（ローラーコンパク
ター、フロイント社製、日本）で圧縮成型した。
このものを乳鉢で粉砕し、丸篩（16メツシユ）を
通過させたのち残量の微結晶セルロース、軽質無
水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加え混合
し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠
当り250mgの錠剤を製造した。 １錠中の組成 化合物 50mg 水酸化マグネシウム 30mg Ｌ−システイン 20mg コーンスターチ 20mg 乳 糖 65.2mg 微結晶セルロース 60mg 軽質無水ケイ酸 1.8mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 計 250.0mg 実施例 ２ 実施例１の方法において、化合物の代りにオ
メプラゾール（注）を用いて錠剤を製造した。 （注） ５−メトオキシ−２−［（４−メトオキシ
−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルス
ルフイニル］ベンツイミダゾール 実施例 ３ 下記の組成のうち化合物、沈降炭酸カルシウ
ム、コーンスターチ、乳糖およびヒドロキシプロ
ピルセルロースを混合し、それに水を加え練合を
おこなつたのち40℃、16時間真空乾燥し、乳鉢で
粉砕し、16メツシユの篩を通し顆粒とした。これ
にステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー
式打錠機（菊水製製作所製）で１錠当り200mgの
錠剤を製造した。 １錠中の組成 化合物 30mg 沈降炭酸カルシウム 50mg コーンスターチ 40mg 乳 糖 73.4mg ヒドロキシプロピルセルロース ６mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 水 （0.05ml） 計 200.0mg 実施例 ４ 実施例３の方法において、化合物の代りにチ
モプラゾール（注）を用いて錠剤を製造した。 （注） ［（２−ピリジル）メチルスルフイニル］
ベンツイミダゾール 実施例 ５ 下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を
加えて練合し、押出し造粒機（菊水製作所製、ス
クリーン径1.0mmφ）で造粒し、ただちにマルメ
ライザー（富士パウダル社製、1000rpm）で球型
顆粒としたのち40℃、16時間真空乾燥し、丸篩で
篩過し12〜42メツシユの顆粒を得た。 顆粒200mg中の組成 化合物 30mg 重質炭酸マグネシウム 20mg コーンスターチ 80mg 微結晶セルロース 20mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg プルロニツクF68 ４mg 乳 糖 26mg 水 （0.1ml） 計 200mg 実施例 ６ 実施例５の方法において、化合物の代わり
に、化合物を用いて顆粒を製造した。 実施例 ７ 実施例３で得た顆粒に下記組成の腸溶性コーテ
イング液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給
気温度50℃、顆粒温度40℃の条件でコーテイング
し腸溶性顆粒を得た。このもの260mgをカプセル
充填機（パークデービス社性、米国）で１号硬カ
プセルに充填しカプセル剤を製造した。 腸溶性コーテイング液組成 オイドラギツトＬ−30D
138mg（固形成分41.4mg） タルク 4.1mg ポリエチレングリコール6000 12.4mg ツイーン 80 2.1mg 水 276μ 腸溶性顆粒の組成 実施例５の顆粒 200mg 腸溶性皮膜 60mg 計 260mg カプセル剤の組成 腸溶性顆粒 260mg １号硬カプセル 76mg 計 336mg 実施例 ８ 下記組成のうち化合物、炭酸マグネシウム、
白糖、コーンスターチおよび結晶セルロースをよ
く混合し、散布剤とした。遠心流動型コーテイン
グ造粒装置（フロイント産業株式会社製、CF−
360）にノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピル
セルロース溶液（４％（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら
上記の散布剤のコーテイングし球形顆粒を得た。
該球形顆粒を40℃、16時間真空乾燥し、丸篩で篩
過し12〜32メツシユの顆粒を得た。 顆粒190mg中の組成 ノンパレル 75mg 化合物 15mg 炭酸マグネシウム 15mg 白 糖 29mg コーンスターチ 27mg 結晶セルロース 27mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg 水 （0.05ml） 計 190mg 実施例 ９ 実施例８で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コー
テイング液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で
給気温度50℃、顆粒温度40℃の条件でコーテイン
グし腸溶性顆粒を得た。該顆粒240mgをカプセル
充填機（パークデービス社製）で２号硬カプセル
に充填しカプセル剤を製造した。 腸溶性コーテイング液組成 オイトラギツトＬ−30D 104.7mg （固形成分31.4mg） タルク 9.6mg ポリエチレングリコール6000 3.2mg ツイーン 80 1.6mg 酸化チタン 4.2mg 水 （220μ） 腸溶性顆粒の組成 実施例８の顆粒 190mg 腸溶性皮膜 50mg 計 240mg カプセル剤の組成 腸溶性顆粒 240mg ２号硬カプセル 65mg 計 305mg 実験例 １ 実施例５の方法に準じ顆粒を製造し50℃、75％
RH １週間後の外観変化を観察した。ただし重
質炭酸マグネシウムを乳糖に変えたもの、あるい
は下記添付物に変えたものも同様に製造し経日変
化させた。

【表】 ： 〃 はげしい
以上の結果、本発明の添加物を加えたものにつ
いては外観変化はほとんど認められなかつた。 実験例 ２ 実施例５の方法に準じ、化合物を化合物、
化合物、化合物オメプラゾール、チモプラゾ
ールに変えた顆粒を製造し、50℃、75％RH、１
週間後の外観変化を観察した。また対照として重
質炭酸マグネシウムを乳糖に変えたものも製造し
同様に経日変化させた。

【表】 −：外観変化なし
： 〃 はげしい
以上の結果、化合物、オメプラゾール、チモ
プラゾール化合物、化合物のいずれも本発明
組成物は安定であつた。 実験例 ３ 実施例３および５において塩基性のMg無機塩
あるいはCa無機塩を種々変えたものまたは対照
として乳糖に変えたもの、さらには実施例７の各
製剤を製造し50℃、75％RH、１週間および40
℃、６ヶ月保存後の外観変化および含量（残存
率）を測定した

【表】 以上の結果、本発明組成物は外観変化もなく、
含量も安定であることが明らかとなつた。 発明の効果 本発明において、ベンツイミダゾール系化合物
にマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩を配合することにより物理的に安定な安
定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物を得ることが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−［（２−
   ピリジル）メチルスルフイニル］ベンツイミダゾ
   ール系化合物に、安定化剤としてマグネシウムお
   よび／またはカルシウムの塩基性無機塩を均一に
   接触させてなる安定化された腸溶性抗潰瘍固形組
   成物。 ２ 塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム、炭酸
   マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネ
   シウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケ
   イ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸
   化アルミナ・マグネシウム、沈降炭酸カルシウム
   または水酸化カルシウムである特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ３ マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩
   基性無機塩の配合割合が２−［（２−ピリジル）メ
   チルスルフイニル］ベンツイミダゾール系化合物
   １重量部に対し、0.3ないし20重量部である特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ 錠剤、顆粒剤または細粒剤である特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 ５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
   ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまた
   はヒドロキシプロピルセルロースでコーテイング
   されている特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６ 腸溶性コーテイング剤でコーテイングされた
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７ 腸溶性コーテイング剤がセルロースアセテー
   トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースア
   セテートサクシネートまたはメタアクリル酸・ア
   クリル酸共重合物である特許請求の範囲第６項記
   載の組成物。