JPH0825905B2 - 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤として有用な酸に不安定な２−
［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダ
ゾールまたはその誘導体（以下、ベンツイミダゾール系
化合物と略称することもある。）を含有してなる医薬固
形組成物用のマグネシウムおよび／またはカルシウムの
塩基性無機塩からなる安定化剤およびその安定化剤を用
いる安定化方法に関する。

従来の技術 ベンツイミダゾール系化合物は、最近、胃酸分泌抑制
剤として臨床的に研究されている。本化合物の薬理効果
は（H⁺＋K⁺）−ATPase阻害作用に基づく胃酸分泌の抑制
を主作用とする消化性潰瘍の治療剤であり、シメチジ
ン，ラニチジン等のヒスタミンH₂受容体拮抗剤にくらべ
作用は強力で長時間持続し、また、胃粘膜防御作用も併
有しているため次世代の強力な消化性潰瘍治療剤として
注目をあびている。

抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物とし
ては、たとえば特開昭52−62275号公報，特開昭54−141
783号公報，特開昭57−53406号公報，特開昭58−135881
号公報，特開昭58−192880号公報，特開昭59−181277号
公報などに記載された化合物が知られている。

しかしながら、これらの化合物の安定性は悪く、固体
状態では温度、湿度、光に対して不安定で、また、水溶
液又は懸濁液では、pHが低いほど不安定である。一方、
製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤での安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他成分と
の相互作用が強いため、不安定になり、製造時および経
日的に含量低下、着色変化が著しい。安定性に悪影響を
及ぼす製剤成分としては、たとえば微結晶セルロース，
ポリビニルピロリドン（PVP），カルボキシメチルセル
ロースカルシウム，ポリエチレングリコール6000,プル
ロニックF68（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン共重合物）等が挙げられる。更にこれらの製剤のう
ち錠剤、顆粒剤にコーティングを施す場合には、たとえ
ばセルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテート，サクシネート，オイドラギ
ッド（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）等の腸溶
性基剤との配合性も悪く、含量低下および着色変化を生
じる。しかしながら経口用製剤を製造する場合には、こ
れらの成分の一種あるいは二種以上の配合が必須である
にもかかわらず前記した如く安定性に悪影響を及ぼすた
め、製剤化に困難をきたしていた。

これらの不安定性を解消するために、従来は、ベンツ
イミダゾール系化合物をリチウム，ナトリウム，カリウ
ム，マグネシウム，カルシウム，チタニウムなどの塩に
したものを用いた。（特開昭59−167587号公報） 発明が解決しようとする問題点 しかし、前記の方法によると、ベンツイミダゾール系
化合物を安定化するために、あらかじめ前記した塩にす
るという工程が必要であった。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、この様な事情に鑑み、ベンツイミダゾ
ール系化合物含有製剤の安定化について検討した結果、
本発明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は、 （１）抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−［（２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールまた
はその誘導体を含有してなる医薬固形組成物用のマグネ
シウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩からな
る安定化剤および （２）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性
無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有する酸に不安定な
２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾールまたはその誘導体の医薬固形組成物の安定化
方法。

本発明で用いられる抗潰瘍作用を有するベンツイミダ
ゾール系化合物としては、前記の各公開公報等に記載さ
れた化合物であって、次の一般式（Ｉ）で示される。

［式中、R¹は水素，アルキル，ハロゲン，シアノ，カル
ボキシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル，カルバモイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキ
シ，アルコキシ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメ
チル，アシル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオ
キシ，アリール，アリールオキシ，アルキルチオまたは
アルキルスルフィニルを、R²は水素，アルキル，アシ
ル，カルボアルコキシ，カルバモイル，アルキルカルバ
モイル，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボニル
メチル，アルコキシカルボニルメチル，アルキルスルホ
ニルを、R³およびR⁵は同一または異って水素，アルキ
ル，アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、R⁴は水
素，アルキル，フッ素化されていてもよいアルコキシま
たはアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整数を
それぞれ示す。） 一般式（Ｉ）の化合物は前記公開公報に記載された方
法またはそれに準じた方法により製造することができ
る。

一般式（Ｉ）における公知化合物の置換基について以
下に簡単に説明する。

上記式中、R¹で示されるアルキルとしては、炭素数１
ないし７のものが、カルボアルコキシのアルコキシとし
ては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコキシアル
キルのアルコキシとしては炭素数１ないし４の、アルキ
ルとしては炭素数１ないし４のものが、カルバモイルア
ルキルのアルキルとしては炭素数１ないし４のものが、
アルコキシとしては炭素数１ないし５のものが、ヒドロ
キシアルキルのアルキルとしては炭素数１ないし７のも
のが、アシルとしては炭素数１ないし４のものが、アシ
ルオキシのアシルとしては炭素数１ないし４のものが、
アリールとしてはフェニルが、アリールオキシのアリー
ルとしてはフェニルが、アルキルチオのアルキルとして
は炭素数１ないし６のものが、アルキルスルフィニルの
アルキルとしては炭素数１ないし６のものがあげられ
る。

また、R²で示されるアルキルとしては炭素数１ないし
５のものが、アシルとしては炭素数１ないし４のもの
が、カルボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１な
いし４のものが、アルキルカルバモイルのアルキルとし
ては炭素数１ないし４のものが、ジアルキルカルバモイ
ルのアルキルとしてはそのアルキルがそれぞれ炭素数１
ないし４のものが、アルキルカルボニルメチルのアルキ
ルとしては炭素数１ないし４のものが、アルコキシカル
ボニルメチルのアルコキシとしては炭素数１ないし４の
ものが、アルキルスルホニルのアルキルとしては炭素数
１ないし４のものがあげられる。

R³,R⁴およびR⁵で示されるアルキルとしては炭素数１
ないし４のものが、アルコキシとしては炭素数１ないし
８のものが、アルコキシアルコキシのアルコキシとして
は炭素数１ないし４のものがあげられる。

またR⁴で示されるフッ素化されていてもよいアルコキ
シのアルコキシとしては炭素数１ないし８のものがあげ
られる。

上記式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、R¹が水
素，メトキシまたはトリフルオロメチルで、R²が水素
で、R³およびR⁵が同一または異なって水素またはメチル
で、R⁴がフッ素化された炭素数２ないし５のアルコキシ
でかつｍが１である化合物、R¹が水素，フッ素，メト
キシまたはトリフルオロメチルで、R²が水素で、R³が水
素またはメチルで、R⁴が炭素数３ないし８のアルコキシ
で、R⁵が水素でかつｍが１である化合物およびR¹が水
素，フッ素，メトキシまたはトリフルオロメチルで、R²
が水素で、R³が炭素数１ないし８のアルコキシで、R⁴が
炭素数１ないし８のフッ素化されていてもよいアルコキ
シで、R⁵が水素でかつｍが１である化合物は新規の化合
物である。

上記新規化合物である置換基についてくわしく説明す
る。

R³で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１な
いし８の低級アルコキシ基が好ましく、例としてメトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，
ヘプチルオキシ，オクチルオキシ等が挙げられ、なかで
も炭素数１ないし４の低級アルコキシ基が好ましい。

R⁴で示されるフッ素化されていてもよい低級アルコキ
シ基における低級アルコキシ基としては、炭素数１ない
し８の低級アルコキシ基が挙げられ、その好ましい例と
しては上記のR³と同様のアルコキシ基が挙げられる。ま
たフッ素化されていている低級アルコキシ基としては、
例として2,2,2−トリフロロエトキシ,2,2,3,3,3−ペン
タフロロプロポキシ,1−（トリフロロメチル）−2,2,2
−トリフロロエトキシ,2,2,3,3−テトラフロロプロポキ
シ,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフロロブトキシ,2,2,3,3,4,
4,5,5−オクタフロロペントキシなどが挙げられるが、
炭素数２ないし４のフッ素化されている低級アルコキシ
基が好ましい。

R¹の位置としては、４位および５位が挙げられ、その
うち５位が好ましい。

次に上記の新規化合物［以下式（Ｉ′）と称する］の
製造法について述べる。

該化合物は一般式 ［式中、R¹〜R⁵は前記と同意義を有する。］で表わされ
る化合物を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる。

ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメタクロ
ロ過安息香酸，過酢酸，トリフロロ過酢酸，過マレイン
酸のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウム，次亜塩
素酸ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒
としては、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素，テトラヒドロフラン，ジオキサンのような
エーテル類，ジメチルホルムアミド等のアミド類，ある
いは水等があげられ、単独または混合して用いることが
できる。該酸化剤の使用量は、化合物（II）に対してほ
ぼ当量ないしやや過剰量が好適である。すなわち、約１
ないし３当量、さらに好ましくは約１ないし1.5当量で
ある。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、氷冷下から室温下で、さらに好ましくは約０
℃ないし10℃で行なわれる。反応時間は、通常約0.1な
いし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４時間であ
る。

上記の反応により生成した新規目的化合物（Ｉ′）
は、再結晶，クロマトグラフィー等の慣用の手段により
単離，精製することができる。

該化合物は、通常用いられる手段により薬理学的に許
容され得る塩にしてもよい。該塩としては、たとえば塩
酸塩，臭素酸塩，沃素酸塩，リン酸塩，硝酸塩，硫酸
塩，酢酸塩，クエン酸塩などが挙げられる。

また化合物（II）は、一般式 ［式中、R¹およびR²は前記と同意義を有する。］で表わ
される原料化合物と一般式 ［式中、R³〜R⁵は前記と同意義を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す。］で表わされる原料化合物とを反応させるこ
とにより製造できる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素，
臭素，ヨウ素などが挙げられる。

本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合である。該
塩基としては、たとえば水素化ナトリウム，水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属，金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属，ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシドのようなナトリウムアルコラートや、炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸
塩，トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げら
れる。また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメ
タノール，エタノールのようなアルコール類やジメチル
ホルムアミド等があげられる。上記反応に用いられる塩
基の量は、通常当量よりやや過剰量であるが、大過剰の
塩基を用いてもよい。すなわち、約２ないし10当量、さ
らに好ましくは約２ないし４当量である。上記反応温度
は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであ
り、さらに好ましくは約20℃ないし80℃である。反応時
間は、約0.2ないし24時間、さらに好ましくは約0.5ない
し２時間である。

次に原料化合物（IV）の製造法について説明する。

化合物（IV）のうち、R³およびR⁵が同一または異って
水素またはメチルで、R⁴がフッ素化された炭素数２ない
し５のアルコキシまたは炭素数３ないし８のアルコキシ
である化合物は次のようにして製造できる。

製法 １） 一般式（Ｖ）で示されるニトロ化合物［式中、R³,R⁵
は前記と同意義を表わす］に塩基の存在下、アルコール
誘導体R⁴′OH（VI）［式中、R⁴′はフッ素化された炭素
数２ないし５のアルキルまたは炭素数３ないし８のアル
キルを示す。］を反応させることにより、一般式（VI
I）［式中、R³,R⁴,R⁵は前記と同意義を表わす］のアル
コキシ誘導体を得ることができる。反応に用いられる塩
基としては、たとえばリチウム，ナトリウム，カリウム
のようなアルカリ金属，水素化ナトリウム，水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属,t−ブトキシカリウ
ム，プロポキシナトリウムのようなアルコラートや炭酸
カリウム，炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カ
リウム,.炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭
酸あるいは炭酸水素塩，カリウム，ナトリウム，リチウ
ムのようなアルカリ金属，水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリ等が挙げられる。反応に
用いられるアルコール誘導体としては、たとえば、プロ
パノール，イソプロパノール，ブタノール，ペンタノー
ル，ヘキサノール,2,2,2−トリフロロエタノール,2,2,
3,3,3−ペンタフロロプロパノール,2,2,3,3−テトラフ
ロロプロパノール,1−（トリフロロメチル）−2,2,2−
トリフロロエタノール,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフロロブ
タノール,2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフロロペンタノール
等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、R⁴′
OHそのもののほか、テトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル類，アセトン，メチルエチルケトンのような
ケトン類の他にアセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。反
応温度は氷冷下ないし溶媒の沸点付近までの適宜の温度
が選ばれる。反応時間は、約１ないし48時間である。

このようにして得られた化合物（VII）を無水酢酸単
独もしくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱
（約80ないし120℃）することにより一般式（VIII）で
示される２−アセトキシメチルピリジン誘導体［式中、
R³,R⁴,R⁵は前記と同意義を表わす。］が得られる。反応
時間は、通常約0.1ないし10時間である。

ついで、化合物（VIII）をアルカリ加水分解すること
により一般式（IX）で示される２−ヒドロキシメチルピ
リジン誘導体を製造することができる。該アルカリとし
ては、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いら
れる溶媒としては、たとえばメタノール，エタノール，
水などが挙げられる。反応温度は通常約20ないし60℃、
反応時間は約0.1ないし２時間である。

さらに化合物（IX）を塩化チオニルのような塩素化剤
でハロゲン化することにより一般式（IV）で示される２
−ハロゲノメチルピリジン誘導体［式中、R³,R⁴,R⁵は前
記と同意義を表わし、Ｘは塩素，臭素またはヨウ素を表
わす。］を製造することができる。用いられる溶媒とし
てはたとえば、クロロホルム，ジクロルメタン，テトラ
クロロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約20な
いし80℃であり、反応時間は約0.1ないし２時間であ
る。

製造した化合物（IV）は、用いたハロゲン化剤のハロ
ゲン化水素酸塩であるが、これは通常直ちに化合物（II
I）との反応に用いるのが好ましい。

また化合物（IV）のうち、R³が炭素数１ないし８の低
級アルコキシ、R⁴がフッ素化されていてもよいアルコキ
シ、R⁵が水素である化合物は次のようにして製造するこ
とができる。

製法 ２） マルトール（Ｘ）にR³′Ｘで表わされるハロゲン化ア
ルキルを酸化銀等の存在下に反応させると、化合物（X
I）が得られ、（XI）をアンモニア水と反応させること
によりピリドン誘導体（XII）が製造出来る。化合物（X
II）は直接ハロゲン化アルキルによりアルキル化するこ
とにより、あるいはオキシ塩化リンのようなハロゲン化
剤によりハロゲン誘導体（XIV）にし、次いで塩基の存
在下にR⁴′OHで表わされる低級アルコールを反応させる
ことにより化合物（XIII）に誘導される。次に化合物
（XIII）をＮ−ブロムコハク酸イミドや塩素等により直
接ハロゲン化して化合物（IV）にするか、ｍ−クロロ過
安息香酸のような酸化剤で化合物（XV）とし、無水酢酸
と反応させて化合物（XVI）とし、次いで加水分解する
ことにより化合物（XVII）を製造し、これを塩化チオニ
ルのようなハロゲン化剤により化合物（IV）に導くこと
もできる。

化合物（XI）の製造の際に用いられるハロゲン化アル
キルとしては、ヨウ化メチル，ヨウ化エチル，ヨウ化プ
ロピル，ヨウ化イソプロピル，ヨウ化ブチル，ヨウ化ペ
ンチル，ヨウ化ヘキシル等が、化合物（XIII）の製造の
際に用いられるハロゲン化アルキルとしては、化合物
（XI）の製造の際に用いられるハロゲン化アルキルと同
様のものに加えて、たとえば2,2,2−トリフロロエチル
ヨーダイド,2,2,3,3,3−ペンタフロロプロピルヨーダイ
ド,2,2,3,3−テトラフロロプロピルヨーダイド,1−（ト
リフロロメチル）−2,2,2−トリフロロエチルヨーダイ
ド,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフロロブチルヨーダイド,2,
2,3,3,4,4,5,5−オクタフロロペンチルヨーダイド等が
挙げられ、使用量は約１〜10当量である。また脱酸剤と
しては、酸化銀，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等が、
溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミ
ド等が挙げられ、反応条件は通常室温が用いられる。

化合物（XIV）の製造の際に用いられるハロゲン化剤
としては、オキシ塩化リン，五塩化リン，三臭化リン等
が挙げられ、使用量は当量〜大過剰が用いられ、反応温
度は約50〜150℃程度である。化合物（XIV）から化合物
（XIII）への反応に用いられるアルコールとしては、メ
タノール，エタノールおよび製法１で用いられるアルコ
ール誘導体と同様のものが挙げられ、使用量は当量〜大
過剰であり、また塩基としてはそれぞれのアルコールの
ナトリウムあるいはカリウムアルコラートやカリウム
ｔ−ブトキシド，水素化ナトリウム等が用いられる。反
応温度は室温〜用いたアルコールの沸点までの適宜の温
度が選ばれる。

化合物（XIII）を直接Ｎ−ブロモコハク酸で臭素化す
る場合には、光照射下に反応を行うのが好ましく、溶媒
としては四塩化炭素，クロロホルム，テトラクロロエタ
ン等が用いられる。

化合物（XIII）から化合物（XV）の反応に用いられる
酸化剤としては、たとえばメタクロロ過安息香酸，過酢
酸，トリフロロ過酢酸，過マレイン酸のような過酸，過
酸化水素等が挙げられる。反応に用いられる溶媒として
は、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化炭化
水素，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類，ジメチルホルムアミド等のアミド類，酢酸あるい
は水等があげられ、単独または混合して用いることが出
来る。該酸化剤の使用量は、化合物（XIII）に対してほ
ぼ当量ないし過剰量が好適である。好ましくは約１ない
し10当量である。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸
点付近までの適宜の温度で行なわれる。反応時間は、通
常約0.1ないし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４
時間である。

化合物（XV）より化合物（XVI）の製造は、化合物（X
V）を無水酢酸単独もしくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸
の存在下に加熱（約80ないし120℃）することにより行
なわれる。反応時間は通常0.1ないし10時間である。

化合物（XVI）をアルカリ加水分解することにより化
合物（XVII）が製造出来るが、用いられるアルカリとし
ては、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いら
れる溶媒としては、たとえばメタノール，エタノール，
水などが挙げられる。反応温度は通常約20ないし60℃、
反応時間は約0.1ないし２時間である。

化合物（XVII）より化合物（IV）を製造するには塩化
チオニルのような塩素化剤や、メタンスルホニルクロリ
ド,p−トルエンスルホニルクロリドや、ジフェニルフォ
スフォリルクロリドのような有機スルホン酸あるいは有
機リン酸の酸塩化物を用いることにより行われる。塩化
チオニルのような塩素化剤の場合には、化合物（XVII）
に対し塩素化剤の当量〜大過剰量が用いられる。また用
いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム，ジクロ
ルメタン，テトラクロロエタンなどが挙げられる。反応
温度は通常約20ないし80℃であり、反応時間は約0.1な
いし２時間である。有機スルホン酸あるいは有機リン酸
の酸塩化物の場合には、化合物（XVII）に対し塩化物の
当量〜小過剰量が用いられ、通常塩基の存在下に反応が
行われる。用いられる塩基としてはトリエチルアミン，
トリブチルアミンのような有機塩基，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が
あげられ、使用量は当量〜小過剰量である。用いられる
溶媒としては、クロロホルム，ジクロルメタン，四塩化
炭素，アセトニトリル等が挙げられ、反応温度，反応時
間は氷冷下〜沸点付近、および数分間〜数時間の適当な
条件が選ばれる。

前記の新規なベンツイミダゾール系化合物は、優れた
胃酸分泌抑制作用，胃粘膜防禦作用，抗潰瘍作用を示
し、また毒性は低いので、哺乳動物（例えば、マウス，
ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ヒトなど）の消火器潰瘍
の治療に用いることができる。

次に本発明で用いられるマグネシウムおよびカルシウ
ムの塩基性無機塩について説明する。

該マグネシウムの塩基性無機塩としては、たとえば、
重質炭酸マグネシウム，炭酸マグネシウム，酸化マグネ
シウム，水酸化マグネシウム，メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム，ケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マ
グネシウム，アルミン酸マグネシウム，合成ヒドロタル
サイド［Mg₆Al₂（OH）₁₆・CO₃・4H₂O］，水酸化アルミ
ナ・マグネシウム［2.5MgO・Al₂O₃・xH₂O］などが、ま
た該カルシウムの塩基性無機塩としては、たとえば沈降
炭酸カルシウム，水酸化カルシウムなどが挙げられ、こ
れらのマグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩は
その１％水溶液あるいは懸濁液のpHが塩基性（pH7以
上）を示すものであればよい。

該マグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩の配
合は１種あるいは２種以上の組み合せでもよく、その配
合量はその種類により変動するが、ベンツイミダゾール
系化合物１重量部に対して約0.3ないし20重量部、好ま
しくは約0.6ないし７重量部である。

本発明安定化剤は、さらに添加剤と共に用いてもよ
く、例えば賦形剤（例えば、乳糖，コーンスターチ，軽
質無水ケイ酸，微結晶セルロース，白糖など），結合剤
（例えばα化デンプン，メチルセルロース，カルボキシ
メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリ
ドンなど），崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロー
スカルシウム，デンプン，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースなど），界面活性剤（例えばツイーン80（花
王アトラス社製），プルロニックF68（旭電化工業社
製，ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合
物など），抗酸化剤（例えばＬ−システイン，亜硫酸ナ
トリウム，アスコルビン酸ナトリウムなど），滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム，タルクなど）など
が添加剤として用いられる。

本発の明安定化方法は、上記のベンツイミダゾール系
化合物，マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩および上記の添加剤を均一に混和することによ
ってなされるが、その混和方法は、たとえばあらかじめ
ベンツイミダゾール系化合物にマグネシウムおよび／ま
たはカルシウム塩基性無機塩を混和したものに添加剤を
混和してもよいし、ベンツイミダゾール系化合物に添加
剤を混和したものにマグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩を混和してもよく、最終的にベンツ
イミダゾール系化合物にマグネシウムおよび／またはカ
ルシウムの塩基性無機塩が均一に接触する方法であれば
よい。

該混合物を自体公知の手段に従い、たとえば錠剤，カ
プセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤などの経口投与に適し
た剤形に製剤化することができる。

錠剤，顆粒剤，細粒剤に関しては、味のマスキング，
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ
ーティングしてもよい。そのコーティング剤としては、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセ
ルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプ
ロピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール，ツ
イーン80,プルロニックF68,セルロースアセテートフタ
レート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト，オイドラギット（ローム社製，西ドイツ，メタアク
リル酸・アクリル酸共重合物）および酸化チタン，ベン
ガラ等の色素が用いられる。

錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤について
は、通常の方法（例えば第10改正，日本薬局方の製剤総
則に記載されている方法）により製造できる。すなわ
ち、錠剤の場合は、ベンツイミダゾール系化合物と賦形
剤、崩壊剤にマグネシウムおよび／またはカルシウムの
塩基性無機塩を加え、混合し、結合剤を加えて、顆粒と
しこれに滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆
粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で押し出し造粒を
行なうか、あるいはノンパレル（白糖75％（W/W）およ
びコーン・スターチ25％（W/W）を含む）に、水また
は、白糖，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約0.
5〜70％（W/V）を噴霧しながら、ベンツイミダゾール系
化合物、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩および添加剤（例、白糖，コーンスターチ，結
晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチル
セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニ
ルピロリドン等）を含有してなる粉状散布剤をコーティ
ングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、単
に混合して充填すればよい。このようにして得られた製
剤は、長期間保存しても、外観変化は少なく含量の低下
もほとんどない優れた安定性を示す。

このようにして得られる安定化された医薬固形組成物
は優れた胃酸分泌抑制作用，胃粘膜防禦作用，抗潰瘍作
用を示し、また毒性は低いので、哺乳動物（例えば、マ
ウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ブタ，ヒトなど）
の消火器潰瘍の治療に用いることができる。

該医薬固形組成物を哺乳動物の消火器潰瘍の治療に用
いる場合には前記の如く薬理学的に許容され得る担体，
賦形剤，希釈剤などと混合し、カプセル剤，錠剤，顆粒
剤などの剤型にして経口的に投与することができる。そ
の投与量は、ベンツイミダゾール系化合物として約0.01
mg〜30mg/kg/日、好ましくは約0.1mg〜3mg/kg/日量であ
る。

実施例 以下に参考例，実施例および実験例をあげて本発明を
さらに詳しく説明するが、これらは、本発明を限定する
ものではない。

参考例１ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
（2.0g），メチルエチルケトン（30ml）,2,2,3,3,3−ペ
ンタフロロプロパノール（3.05ml），無水炭酸カリウム
（3.29g），ヘキサメチルリン酸トリアミド（2.07g）の
混合物を70〜80℃で4.5日間加熱攪拌したのち、不溶物
をろ去し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルエ
ステルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル（50g）のカラムにかけ、ク
ロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、酢酸エチル
エステル−ヘキサンより再結晶すると、2,3−ジメチル
−４−（2,2,3,3,3−ペンタフロロプロポキシ）ピリジ
ン−１−オキシドの無色針状晶2.4gが得られた。融点14
8〜149℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（Ｖ）より化合
物（VII）を製造した。

参考例２ 2,3−ジメチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフロロプロ
ポキシ）ピリジン−１−オキシド（2.5g），無水酢酸
（8ml）の溶液に濃硫酸（２滴）を加え、110℃で２時間
かきまぜたのち、濃縮した。残留物をメタノール（30m
l）に溶かし、2N−水酸化ナトリウムの水（20ml）溶液
を加え、室温で２時間かきまぜた。濃縮後水を加え、酢
酸エチルエステルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲル（50g）のカラムにか
け、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、イソ
プロピルエーテルより再結晶すると、２−ヒドロキシメ
チル−３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフロロプ
ロポキシ）ピリジンの褐色油状物1.6gが得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:2.07（3H,s）,4.28（lH,br
s）,4.49（2H,t,J＝12Hz）,4.67（2h,s）,6.69（lH,d,J
＝5Hz）,8.34（lH,d,J＝5Hz） 上記と同様の方法により、化合物（VII）より化合物
（IX）を製造した。

参考例３ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（2,2,3,3,
3−ペンタフロロプロポキシ）ピリジン（350mg）のクロ
ロホルム溶液（10ml）に塩化チオニル（0.2ml）を加
え、30分間加熱還流したのち濃縮し、残留物をメタノー
ル（5ml）にとかし、２−メルカプトベンツイミダゾー
ル（200ml）,28％ナトリウムメトキシド溶液（1ml），
メタノール（6ml）に加え、30分間加熱還流した。メタ
ノールを留去し、水を加えて酢酸エチルエステルで抽出
し、稀水酸化ナトリウム溶液で洗滌後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲル（20g）のカラ
ムにかけ、酢酸エチルエステル−ヘキサン（2:1）で溶
出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、２−
〔［３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフロロプロ
ポキシ）−２−ピリジル］メチルチオ］ベンツイミダゾ
ール・1/2水和物の無色板状晶370mgが得られた。融点14
5〜146℃。

以下、上記と同様にして化合物（III）と（IV）とを
反応させ、化合物（II）を製造した。

参考例４ ２−〔［３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフロ
ロプロポキシ）−２−ピリジル］メチルチオ〕ベンツイ
ミダゾール（2.2g）のクロロホルム（20ml）の溶液に氷
冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（1.3g）のクロロホルム
（15ml）溶液を30分かけて滴下したのち、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、シリカゲル（50g）のカラムにか
け、酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン−イソプロ
ピルエーテルより再結晶すると、２−〔［３−メチル−
（2,2,3,3,3−ペンタフロロプロポキシ）−２−ピリジ
ル］メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（以下、
化合物と称することもある。）の微黄色プリズム晶1.
78gが得られた。融点161〜163℃（分解） 以下同様の方法で化合物（II）より化合物（Ｉ）（以
下、それぞれ化合物，化合物，化合物と称するこ
ともある）を製造した。

実施例１ 下記の組成のうち化合物，水酸化マグネシウム,L−
システイン，コーンスターチおよび乳糖を混合し、さら
に1/2量の微結晶セルロース，軽質無水ケイ酸，ステア
リン酸マグネシウムを加えよく混合したのち乾式造粒機
（ローラーコンパクター，フロイント社製，日本）で圧
縮成型した。このものを乳鉢で粉砕し、丸篩（16メッシ
ュ）を通過させたのち残量の微結晶セルロース，軽質無
水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロ
ータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠当り250mgの
錠剤を製造した。

１錠中の組成 化合物 50 mg 水酸化マグネシウム 30 mg Ｌ−システイン 20 mg コーンスターチ 20 mg 乳糖 65.2 mg 微結晶セルロース 60 mg 軽質無水ケイ酸 1.8 mgステアリン酸マグネシウム 3.0 mg 計 250.0 mg 実施例２ 実施例１の方法において、化合物の代りにオメプラ
ゾール（５−メトキシ−２−［（４−メトオキシ−3,5
−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベン
ツイミダゾール）を用いて錠剤を製造した。

実施例３ 下記の組成のうち化合物，沈降炭酸カルシウム，コ
ーンスターチ，乳糖およびヒドロキシプロピルセルロー
スを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち40
℃,16時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、16メッシュの篩
を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウムを
加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠当り
200mgの錠剤を製造した。

１錠中の組成 化合物 30 mg 沈降炭酸カルシウム 50 mg コーンスターチ 40 mg 乳糖 73.4 mg ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg 水 （0.05ml） 計 200.0 mg 実施例４ 実施例３の方法において、化合物の代りにチモプラ
ゾール（［２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツ
イミダゾール）を用いて錠剤を製造した。

実施例５ 下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて
練合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径1.
0mmφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パウ
ダル社製,1000rpm）で球型顆粒としたのち40℃,16時間
真空乾燥し，丸篩で篩過し12〜42メッシュの顆粒を得
た。

顆粒200mg中の組成 化合物 30 mg 重質炭酸マグネシウム 20 mg コーンスターチ 80 mg 微結晶セルロース 20 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg ヒドロキシプロピルセルロース 10 mg プルロニックF68 ４ mg 乳糖 26 mg 水 （0.1ml） 計 200 mg 実施例６ 実施例５の方法において、化合物の代わりに化合物
を用いて顆粒を製造した。

実施例７ 実施例３で得た顆粒に下記組成の腸溶性コーティング
液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度50℃，
顆粒温度40℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を得
た。このもの260mgをカプセル充填機（パークデービス
社製，米国）で１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製
造した。

腸溶性コーテング液組成 オイドラギットＬ−30D 138mg（固型成分41.4mg）タル
ク 4.1 mg ポリエチレングリコール6000 12.4 mg ツィーン 80 2.1 mg 水 276 μ 腸溶性顆粒の組成 実施例５の顆粒 200 mg腸溶性皮膜 60 mg 計 260 mg カプセル剤の組成 腸溶性顆粒 260 mg１号硬カプセル 76 mg 計 336 mg 実施例８ 下記組成のうち化合物，炭酸マグネシウム，白糖，
コーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合し、散
布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置（フロイ
ント産業株式会社製,CF−360）にノンパレルを入れ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース溶液（４％:W/V）を噴霧し
ながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。
該球形顆粒を40℃,16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し12
〜32メッシュの顆粒を得た。

顆粒190mg中の組成 ノンパレル 75 mg 化合物 15 mg 炭酸マグネシウム 15 mg 白 糖 29 mg コーンスターチ 27 mg 結晶セルロース 27 mg ヒドロキシプロピルセルロース 2 mg 水 （0.05ml） 計 190 mg 実施例９ 実施例８で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コーティン
グ液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度50
℃，顆粒温度40℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を
得た。該顆粒240mgをカプセル充填機（パークデービス
社製）で２号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造し
た。

腸溶性コーティング液組成 オイドラギット Ｌ−30D 104.7 mg （固型成分 31.4 mg） タルク 9.6 mg ポリエチレングリコール6000 3.2 mg ツィーン 80 1.6 mg 酸化チタン 4.2 mg 水 （220 μ） 腸溶性顆粒の組成 実施例８の顆粒 190 mg 腸溶性皮膜 50 mg 計 240 mg カプセル剤の組成 腸溶性顆粒 240 mg２号硬カプセル 65 mg 計 305 mg 実験例１ 実施例５の方法に準じ顆粒を製造し50℃,75％RH １
週間後の外観変化を観察した。ただし重質炭酸マグネシ
ウムを乳糖に変えたもの、あるいは下記添付物に変えた
ものも同様に製造し経日変化させた。

以上の結果、本発明の安定化剤を加えたものについて
は外観変化はほとんど認められなかった。

実験例２ 実験例５の方法に準じ、化合物を化合物，化合物
，化合物オメプラゾール，チモプラゾールに変えた
顆粒を製造し、50℃,75％RH,1週間後の外観変化を観察
した。また対照として重質炭酸マグネシウムを乳糖に変
えたものも製造し同様に経日変化させた。

以上の結果、化合物，オメプラソール，チモプラゾ
ール，化合物，化合物のいずれも本発明の安定化を
配合した組成物は安定であった。

実験例３ 実施例３および５において塩基性のMg無機塩あるいは
Ca無機塩を種々変えたものまたは対照として乳糖に変え
たもの、さらには実施例７の各製剤を製造し50℃,75％R
H,1週間および40℃,6ケ月保存後の外観変化および含量
（残存率）を測定した 以上の結果、本発明の安定化剤を配合した組成物は外
観変化もなく、含量も安定であることが明らかとなっ
た。

発明の効果 本発明において、ベンツイミダゾール系化合物にマグ
ネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩から
なる安定化剤を配合することにより物理的に安定な医薬
固形組成物を得ることができる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
   ［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダ
   ゾールまたはその誘導体を含有してなる医薬固形組成物
   用であるマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
   性無機塩からなる安定化剤。
2. 【請求項２】塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム，炭
   酸マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化マグネシウ
   ム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグネ
   シウム，合成ヒドロタルサイト，水酸化アルミナ・マグ
   ネシウム，沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウム
   である特許請求の範囲第（１）項記載の安定化剤。
3. 【請求項３】マグネシウムおよび／またはカルシウムの
   塩基性無機塩の配合割合が２−［（２−ピリジル）メチ
   ルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体
   １重量部に対し、0.3ないし20重量部である特許請求の
   範囲第（１）項記載の安定化剤。
4. 【請求項４】固形組成物が錠剤，カプセル剤，散剤，顆
   粒剤または細粒剤である特許請求の範囲第（１）項記載
   の安定化剤。
5. 【請求項５】固形組成物がコーティング剤でコーティン
   グされた特許請求の範囲第（１）項記載の安定化剤。
6. 【請求項６】コーティング剤がヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロース，エチルセルロース，ヒドルキシメチルセ
   ルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである特
   許請求の範囲第（５）項記載の安定化剤。
7. 【請求項７】コーティング剤が腸溶性コーティング剤で
   ある特許請求の範囲第（５）項記載の安定化剤。
8. 【請求項８】腸溶性コーティング剤がセルロースアセテ
   ートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
   フタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
   クシネートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合物
   である特許請求の範囲第（７）項記載の安定化剤。
9. 【請求項９】固形組成物が腸溶性コーティングされた錠
   剤，顆粒剤または細粒剤である特許請求の範囲第（１）
   項から第（８）項記載の安定化剤。
10. 【請求項１０】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有する酸に
    不安定な２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］
    ベンツイミダゾールまたはその誘導体の医薬固形組成物
    の安定化方法。
11. 【請求項１１】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩を均一に接触させてなる特許請求の範囲
    第（10）項記載の安定化方法。
12. 【請求項１２】塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム，
    炭酸マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化マグネシ
    ウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグ
    ネシウム，合成ヒドロタルサイト，水酸化アルミナ・マ
    グネシウム，沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウ
    ムである特許請求の範囲第（10）項記載の安定化方法。
13. 【請求項１３】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩の配合割合が２−［（２−ピリジル）メ
    チルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導
    体１重量部に対し、0.3ないし20重量部である特許請求
    の範囲第（10）項記載の安定化方法。
14. 【請求項１４】固形組成物が錠剤，カプセル剤，散剤，
    顆粒剤または細粒剤である特許請求の範囲第（10）項記
    載の安定化方法。
15. 【請求項１５】固形組成物がコーティング剤でコーティ
    ングされた特許請求の範囲第（10）項記載の安定化方
    法。
16. 【請求項１６】コーティング剤がヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース，エチルセルロース，ヒドルキシメチル
    セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである
    特許請求の範囲第（15）項記載の安定化方法。
17. 【請求項１７】コーティング剤が腸溶性コーティング剤
    である特許請求の範囲第（15）項記載の安定化方法。
18. 【請求項１８】腸溶性コーティング剤がセルロースアセ
    テートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテート
    サクシネートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合
    物である特許請求の範囲第（17）項記載の安定化方法。
19. 【請求項１９】固形組成物が腸溶性コーティングされた
    錠剤，顆粒剤または細粒剤である特許請求の範囲第（1
    0）項から第（18）項記載の安定化方法。