JPH0338269B2 - - Google Patents
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- JPH0338269B2 JPH0338269B2 JP56029293A JP2929381A JPH0338269B2 JP H0338269 B2 JPH0338269 B2 JP H0338269B2 JP 56029293 A JP56029293 A JP 56029293A JP 2929381 A JP2929381 A JP 2929381A JP H0338269 B2 JPH0338269 B2 JP H0338269B2
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- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明はヒスタミン受体に対して作用を有する
新規ヘテロ環誘導体、それらの製造方法、それら
を含有する医薬組成物及び治療におけるそれらの
使用に関する。 本発明は、特許請求の範囲に記載されていると
ころを要旨とするものであるが、下記の記載にお
いては、関連する事項も含めて説明するものとす
る。 H2拮抗体として強力な活性を有する特定な新
規なヘテロ環誘導体が本発明において見出され
た。この化合物は、以下更に詳しく説明するが、
例えば胃酸の分泌がヒスタミン受体により刺激さ
れるとき、この抑制を示す（Ash and Schild、
Brit.J.Pharmacol.Chemother、1966、27、427）。
これを行なうその活性は、西独特許公開第
2734070号に記載された方法を用いて、麻酔剤と
してウレタンの代りにペントバルビトンナトリウ
ム（50mg／Kg）を用いることにより一部変更した
注入したラツトの胃において、かつBlack et
al.、Nature 1972 236、385により記載された方
法を用いたハイデンハイン小胃を取りつけた意識
のある犬において立証できる。更に、この化合物
は単離したモルモツトの右心房の収縮頻度に対す
るヒスタミンの作用に拮抗するが、H1受体によ
り仲介された単離された胃腸平滑筋のヒスタミン
誘導収縮を変化させない。 ヒスタミンH2遮断活性を有する化合物が、外
科的方法における予防手段として、胃の酸性を下
げる場合に、特に胃の及び消化性潰瘍において、
利点がある状態の治療に、かつヒスタミンが公知
の仲介剤であるアレルギー性及び炎症性状態の治
療に使用できる。従つて、この化合物は例えば単
独でもあるいは他の活性成分と組合せて、皮膚の
アレルギー性及び炎症性状態の治療に使用でき
る。 本発明は一般に下記の式（）で表わされる化
合物、即ち１−メチル−３−メチルスルホニルメ
チル−Ｎ−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリ
アゾール−５−アミン、及び生理学的に受容可能
なその塩、水和物及び生体前駆体を与える。 本発明は無機及び有機酸との生理学的に受容可
能な塩の形態をした式（）で表わされる化合物
を含有する。特に有用な塩には塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、フマール酸塩及び安息香酸塩が含まれる。式
（）で表わされる化合物及びその塩はまた水和
物を形成でき、これらの水和物もまた本発明の一
部として考えられるべきものである。式（）で
表わされる化合物は互変異性を示すことができ、
従つてこの式は全ての互変異性体を包含するもの
である。 本明細書中で用いた「生体前駆体
（bioprecursors）」という語は式（）で表わさ
れる化合物の構造とは異なる構造を有するが、動
物または人間に投与されると体内で式（）で表
わされる化合物に転換される化合物を意味する。 本発明による化合物は、好ましくは塩の形態を
しており、任意の都合の良い方法で投与されるよ
うに処方でき、従つて本発明はその範囲に人間ま
たは動物用医薬として用いるための、本発明によ
る化合物を含有する医薬組成物を包含する。この
ような組成物は１種以上の医薬として適当な担体
または賦形薬を用いて通常の方法で処方できる。
このように組成物はまたもし所望ならば他と活性
成分、例えばH1拮抗剤を含有していてもよい。 かくして、本発明による化合物は経口、経頬、
局所、非経口または直腸投与用に処方できる。経
口投与が好ましい。 経口投与の場合、医薬組成物は適当な賦形薬を
用いて通常の手段により製造された例えば錠剤、
カプセル剤、粉末剤、溶液、シロツプ剤または懸
濁剤の剤型をとることができる。経頬投与の場
合、組成物は通常の方法で処方された錠剤または
ロゼンジ剤の剤型をとることができる。 本発明の化合物は大量注射または連続注入によ
り非経口投与のため処方できる。注射用処方はア
ンプル中に単位投与剤型として、あるいは複数投
与用容器中に、添加保存剤と共に存在できる。組
成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液また
は乳濁液のような形態をとることができ、かつ処
方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤及び／または分
散剤を含有できる。あるいは、活性剤は使用前に
可溶性媒体、例えば滅菌発熱源不含水で再び元に
戻すための粉末剤型をしていてもよい。 本発明の化合物は例えばココアバターや他のグ
リセリド類のような通常の座薬基剤を含有する座
薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方して
もよい。 局所投与の場合、本発明の化合物は軟膏剤、ク
リーム剤、ゲル剤、ローシヨン剤、粉末剤または
噴霧剤に通常の方法に処方できる。 内部投与の場合、本発明による化合物の都合の
良い毎日の投薬基準は、患者の状態によつて異な
るが、１日当り大体５mgから１ｇ、好ましくは１
日当り５〜250mgの全量で１〜４回であろう。 下に示した式（）で表わされる化合物の製造
方法において、特定の反応工程について、特定の
反応のために出発物質中の各種の反応性置換基を
保護し、次いでこの保護基を除去することが必要
であろうことが理解されるであろう。標準的な保
護及び脱保護方法が使用でき、例えばアミンはフ
タルイミド基の形成により保護でき、これは次い
でヒドラジン、例えばヒドラジン水和物または第
一アミン、例えばメチルアミンで処理することに
より開裂できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（）で
表わされる化合物の閉環により製造できる。 式中、V′は
新規ヘテロ環誘導体、それらの製造方法、それら
を含有する医薬組成物及び治療におけるそれらの
使用に関する。 本発明は、特許請求の範囲に記載されていると
ころを要旨とするものであるが、下記の記載にお
いては、関連する事項も含めて説明するものとす
る。 H2拮抗体として強力な活性を有する特定な新
規なヘテロ環誘導体が本発明において見出され
た。この化合物は、以下更に詳しく説明するが、
例えば胃酸の分泌がヒスタミン受体により刺激さ
れるとき、この抑制を示す（Ash and Schild、
Brit.J.Pharmacol.Chemother、1966、27、427）。
これを行なうその活性は、西独特許公開第
2734070号に記載された方法を用いて、麻酔剤と
してウレタンの代りにペントバルビトンナトリウ
ム（50mg／Kg）を用いることにより一部変更した
注入したラツトの胃において、かつBlack et
al.、Nature 1972 236、385により記載された方
法を用いたハイデンハイン小胃を取りつけた意識
のある犬において立証できる。更に、この化合物
は単離したモルモツトの右心房の収縮頻度に対す
るヒスタミンの作用に拮抗するが、H1受体によ
り仲介された単離された胃腸平滑筋のヒスタミン
誘導収縮を変化させない。 ヒスタミンH2遮断活性を有する化合物が、外
科的方法における予防手段として、胃の酸性を下
げる場合に、特に胃の及び消化性潰瘍において、
利点がある状態の治療に、かつヒスタミンが公知
の仲介剤であるアレルギー性及び炎症性状態の治
療に使用できる。従つて、この化合物は例えば単
独でもあるいは他の活性成分と組合せて、皮膚の
アレルギー性及び炎症性状態の治療に使用でき
る。 本発明は一般に下記の式（）で表わされる化
合物、即ち１−メチル−３−メチルスルホニルメ
チル−Ｎ−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリ
アゾール−５−アミン、及び生理学的に受容可能
なその塩、水和物及び生体前駆体を与える。 本発明は無機及び有機酸との生理学的に受容可
能な塩の形態をした式（）で表わされる化合物
を含有する。特に有用な塩には塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、フマール酸塩及び安息香酸塩が含まれる。式
（）で表わされる化合物及びその塩はまた水和
物を形成でき、これらの水和物もまた本発明の一
部として考えられるべきものである。式（）で
表わされる化合物は互変異性を示すことができ、
従つてこの式は全ての互変異性体を包含するもの
である。 本明細書中で用いた「生体前駆体
（bioprecursors）」という語は式（）で表わさ
れる化合物の構造とは異なる構造を有するが、動
物または人間に投与されると体内で式（）で表
わされる化合物に転換される化合物を意味する。 本発明による化合物は、好ましくは塩の形態を
しており、任意の都合の良い方法で投与されるよ
うに処方でき、従つて本発明はその範囲に人間ま
たは動物用医薬として用いるための、本発明によ
る化合物を含有する医薬組成物を包含する。この
ような組成物は１種以上の医薬として適当な担体
または賦形薬を用いて通常の方法で処方できる。
このように組成物はまたもし所望ならば他と活性
成分、例えばH1拮抗剤を含有していてもよい。 かくして、本発明による化合物は経口、経頬、
局所、非経口または直腸投与用に処方できる。経
口投与が好ましい。 経口投与の場合、医薬組成物は適当な賦形薬を
用いて通常の手段により製造された例えば錠剤、
カプセル剤、粉末剤、溶液、シロツプ剤または懸
濁剤の剤型をとることができる。経頬投与の場
合、組成物は通常の方法で処方された錠剤または
ロゼンジ剤の剤型をとることができる。 本発明の化合物は大量注射または連続注入によ
り非経口投与のため処方できる。注射用処方はア
ンプル中に単位投与剤型として、あるいは複数投
与用容器中に、添加保存剤と共に存在できる。組
成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液また
は乳濁液のような形態をとることができ、かつ処
方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤及び／または分
散剤を含有できる。あるいは、活性剤は使用前に
可溶性媒体、例えば滅菌発熱源不含水で再び元に
戻すための粉末剤型をしていてもよい。 本発明の化合物は例えばココアバターや他のグ
リセリド類のような通常の座薬基剤を含有する座
薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方して
もよい。 局所投与の場合、本発明の化合物は軟膏剤、ク
リーム剤、ゲル剤、ローシヨン剤、粉末剤または
噴霧剤に通常の方法に処方できる。 内部投与の場合、本発明による化合物の都合の
良い毎日の投薬基準は、患者の状態によつて異な
るが、１日当り大体５mgから１ｇ、好ましくは１
日当り５〜250mgの全量で１〜４回であろう。 下に示した式（）で表わされる化合物の製造
方法において、特定の反応工程について、特定の
反応のために出発物質中の各種の反応性置換基を
保護し、次いでこの保護基を除去することが必要
であろうことが理解されるであろう。標準的な保
護及び脱保護方法が使用でき、例えばアミンはフ
タルイミド基の形成により保護でき、これは次い
でヒドラジン、例えばヒドラジン水和物または第
一アミン、例えばメチルアミンで処理することに
より開裂できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（）で
表わされる化合物の閉環により製造できる。 式中、V′は
【式】であり、そしてY′は水
素であり、ここでＶは酸素または硫黄であり、そ
してR′4はCH2SO2CH3基または閉環反応条件下
でそれに転換可能な基であり、またV′はNHであ
り、そしてY′は
してR′4はCH2SO2CH3基または閉環反応条件下
でそれに転換可能な基であり、またV′はNHであ
り、そしてY′は
【式】であり、ここでY″は硫黄、酸
素またはNHであり、あるいはV′は硫黄または酸
素であり、そしてY′は
素であり、そしてY′は
【式】である。
かくして、例えば式（）による化合物は、下
式（） （式中、Ｖは硫黄またはより好ましくは酸素を示
し、そしてＺは２個の水素原子を示す）で表わさ
れる化合物を溶媒、例えばアセトンまたは水の存
在下または不存在下で、かつ所望ならば加熱しな
がら閉環することにより製造できる。 式（）で表わされ、市中Ｚが容易に除去され
て２個の水素原子を生じることができる２価の保
護基、例えばベンジリデン基、を示す化合物を
酸、例えば塩酸、で好ましくは加熱しながら、式
（）で表わされる化合物を与える閉環が通常起
きるような条件下で処理することにより、式
（）で表わされ、式中Ｚが２個の水素原子を示
す化合物を現場生成するのが都合が良いであろ
う。 式（）で表わされる化合物の閉環の別の実施
態様において、式（）で表わされる化合物はま
た、下式（） （式中、ＶはNHでありそしてY″は硫黄、酸素ま
たはNHであり、またはＶは硫黄または酸素であ
りそしてY″はNHである）で表わされる化合物を
閉環することによつても製造できる。この反応は
好ましくは化合物（）をアセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で加
熱することにより行われる。 この方法の都合の良い実施態様において、式
（）で表わされ、式中ＶがNHであり、そして
Y″が酸素である中間体はアミノグアニジン（） を酸CH3SO2CH2COOHと、または上で定義した
その活性化誘導体と反応させることにより現場生
成できる。 酸及びアミノグアニジン（）は、中間体
（）の閉環が起きて直接式（）で表わされる
化合物を与える条件下で一緒に加熱できる。活性
化誘導体の場合は、非プロトン性溶媒、例えばテ
トラヒドロフランが周囲温度から還流温度までの
温度で使用できる。活性化誘導体として塩化アシ
ルを用いる場合は、反応は塩基、例えば溶媒とし
ても使用できる、ピリジンのような第三アミンの
存在下で行なうことができる。 一般に、式（）およひ（）で表わされる化
合物は、下流（） で表わされるジアミン類から、英国特許明細書第
2047238A号及び同第2023133A号各々に記載され
たものに類似した方法により製造できる。 アミノグアニジン（）は英国特許明細書第
2023133A号中に記載されたように製造できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（） （式中、Da、Db及びDcのうち少なくとも１個は
還元可能な基であり、そして他のものは式（）
に対応する適当な意味を有し、ここでDaはNCH2
または還元条件下でそれに転換可能な基を示し、 Dbは−CH2NH−、−CONH−または−CH＝
Ｈを示し、そして DcはCH2SO2CH3または還元条件下でそれに転
換可能な基を示す）で表わされる化合物を還元す
ることにより製造できる。 かくして、例えば、式（）で表わされる化合
物は、式（）で表わされ、式中DaがNCH2を示
し、そしてDbが−CONH−を示すか、またはDa
がNCOを示し、そしてDbが−CH2NH−を示し、
そしてDcがCH2SO2CH3または反応条件下でそれ
に転換可能な基を示すアミドを還元することによ
り製造できる。還元は例えば水素化アルミニウム
リチウムまたは水素化アルミニウムを用いて、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエ
チルエーテルのような溶媒中で達成できる。 還元方法の他の実施様態において、式（）で
わされ、式中DaはNCH2を示し、Dbは−CH＝Ｎ
−を示し、そしてDcはCH2SO2CH3または反応条
件下でそれに転換可能な基を示すイミンは、例え
ばアルカリもしくはアルカリ土類金属ホウ水素化
物（例えばホウ水素化ナトリウム）のような金属
水素化物を用いてアルカノール、例えばメタルノ
ールまたはエタノールのような溶媒中で、または
水素化アルミニウムまたは水素化アルミニウムリ
チウムを用いてテトラヒドロフランまたはジオキ
サンのような溶媒中で還元できる。イミン（）
の還元はまた水素及び適当な金属触媒、例えば白
金、パラジウムまたはラネーニツケルを用いてア
ルカノール（例えばメタノールまたはエタノー
ル）のような溶媒中でも達成できる。 還元方法の更に別の実施態様において、式
（）で表わされる化合物は、式（）で表わさ
れ、式中DaがCHOを示し、Dbが−CH2NH−を
示し、DcがCH2SO2CH3を示すアルデヒドをアミ
ンNHで、溶媒、例えばテトラヒドロフランまた
はアルカノール（例えばメタノールまたはエタノ
ール）、中で処理し、次いで例えば水素化物還元
剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属ホ
ウ水素化物（例えばホウ水素化ナトリウム）また
は水素化アルミニウムもしくは水素化リチウムア
ルミニウムを用いて、または水素及び金属触媒、
例えばパラジウムまたは白金で還元することによ
り製造できる。 式（）で表わされ、式中Dbが−CONH−ま
たは−HC＝Ｎ−であり、DaがNCH2またはNCO
であり、そしてDcがCH2SO2CH3またはそれに転
換可能な基を示すアミド及びイミドは、英国特許
明細書第2047238A号中に記載されたものと類似
の方法により製造できる。 式（）で表わされ、式中のDaがCHOを示し、
Dbが−CH2NH−を示し、そしてDcが
CH2SO2CH3またはそれに転換可能な基を示す化
合物は、式（） （式中、Ｗは保護されたアルデヒド基、例えばエ
チレンアセタールのような環状アセタールを示
す）で表わされるアミンから、式（）で表わさ
れる化合物を製造するため本明細書中に記載した
ものと類似の方法により製造できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（） で表わされる化合物を例えば過酢酸または硝酸で
酸化することにより製造できる。反応は酢酸のよ
うな溶媒中で室温で行なうことができる。 式（）で表わされるアミンは、西独特許公開
第2821410号に記載された方法またはこれに記載
されたものと類似の方法により製造できる。例え
ば、式（）で表わされるアミンは、下式（） で表わされる化合物を、下式（XI） （式中、Halは塩素または臭素である）で表わさ
れるフタルイミド誘導体の塩基の存在下で反応さ
せ、次いでフタルイミド保護基を除去することに
より製造できる。 上記方法のいずれにおいても生成物が遊離塩基
であつて塩が所望の場合は、その塩は通常の方法
で形成できる。かくして、例えば塩を形成する一
般に都合の良い方法は適当な量の遊離塩基及び酸
を適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコ
ールまたは酢酸エチルのようなエステル中で混合
することである。 以下、本発明を実施例及び調製例により、より
詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるわ
けではない。 以下の実施例及び調製例において、温度は℃で
示し、「T.1.c.」は薄層クロマトグラフイーを意
味し、これ及び分取クロマトグラフイーはシリカ
上で行なつた。 調製例 １ メチル＝Ｎ−〔２−（メチルチオ）アセチル〕−
１−メチル−２−（フエニルメチレン）ヒドラ
ジンカルボキシミドチオエート （メチルチオ）アセチルクロリド（5.6ｇ）を
少量ずつ、メチル＝１−メチル−２−（フエニル
メチレン）ヒドラジンカルボキシミドチオエート
ヨウ化水素酸塩(A)（10.4ｇ）をトリエチルアミン
（7.08ｇ）及びジクロルメタン（55ml）に溶解し
た溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を水洗し、蒸発させることにより油状
物質を得、これを１：１エーテル−石油エーテル
（沸点60〜80℃）次いでエーテルを用いてクロマ
トグラフイーにかけることにより表題化合物
（4.6ｇ）を乳白色固体として調製した。融点68〜
70℃。 調製例 ２ メチル＝１−メチル−Ｎ−〔（メチルスルホニ
ル）アセチル〕−２−（フエニルメチレン）ヒド
ラジンカルボキシミドチオエート メチル＝１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジンカルボキシミドチオエート塩酸塩
（5.71ｇ）及びトリエチルアミン（5.2ｇ）をジク
ロルメタン（100ml）に溶解した溶液にメチルス
ルホニルアセチルクロリド（4.9ｇ）のジクロル
メタン（20ml）溶液を0.5時間要して20℃で滴下
した。混合物を20℃で18時間撹拌し、水（100ml）
を添加し、相分離した。ジクロルメタン層を水洗
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノールか
ら結晶化させることにより表題化合物（2.7ｇ）
を帯黄針状晶として得た。融点149.5−150.5℃。 調製例 ３ １−メチル−３−メチルチオメチル−Ｎ−〔３
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリアゾー
ル−５−アミン二塩酸塩半水和物 メチル＝Ｎ−〔２−（メチルチオ）アセチル〕−
１−メチル−２−（フエニルメチレン）ヒドラジ
ンカルボキシミドチオエート（2.95ｇ）及び３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロパンアミン（2.48ｇ）を55℃で水圧により真空
下で１時間加熱した。次いで追加のカルボキシイ
ミドチオエート（0.3ｇ）を添加し、混合物を更
に0.5時間加熱した。反応混合物をトルエン（15
ml）及び5N塩酸（12ml）に溶解し、室温で18時
間撹拌し、相分離した。水相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液でPH８まで塩基性化し、トルエンで洗浄
し、炭酸ナトリウムでPH10まで塩基性化し、酢酸
エチルで抽出することにより、油状物質を得、
３：１の酢酸エチル−メタノールを用いてクロマ
トグラフイーにかけることにより油状物質（3.1
ｇ）を得た。この油状物質（1.27ｇ）をエーテル
に溶解し、エーテル性塩化水素で処理することに
より白色固体を得、これを酢酸エチル−メタノー
ルから再結晶することにより表題化合物（0.37
ｇ）を白色結晶として得た。融点158〜160℃。 元素分析 実験値： Ｃ、50.9；Ｈ、7.1；Ｎ、14.6； C25H31N5OS、2HCl.1/2H2Oの理論値：
Ｃ、50.9；Ｈ、7.3；Ｎ、14.6％。 調製例 ４ Ｎ−〔〔１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジノ〕〔〔３−〔３−（１−ピペリジルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕メチレ
ン〕−２−（メチルスルホニル）アセトアミド ３−〔３−（１−ピペリジルメチル）フエノキ
シ〕プロパンアミン（20.5ｇ）をトルエン（50
ml）に溶解した溶液を、メチル＝１−メチル−Ｎ
−〔２−（メチルスルホニル）アセチル〕−２−（フ
エニルメチレン）ヒドラジノカルボキシイミドチ
オエーテル（29.7ｇ）とトルエン（110ml）とを
減圧（27mmＨｇ）還流下十分撹拌混合したもの
に、0.5時間かけて加えた。この混合物を減圧下
50〜55℃で１時間以上撹拌し、20℃まで冷却し
た。混合物を窒素雰囲気下20℃で18時間撹拌し、
白色固体成分を過することにより、表題化合物
（30.9ｇ）を得た。融点120〜122℃。 実施例 １ １−メチル−３−メチルスルホニルメチル−Ｎ
−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリア
ゾール−５−アミン 過酢酸（6.1M溶液1.05ml）を酢酸（７ml）に
入れたものを１−メチル−３−メチルチオメチル
−Ｎ−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−５−アミン（0.82ｇ）を酢酸（10ml）
に酢酸ナトリウム（0.52ｇ）と共に溶解した氷冷
溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、
亜硫酸ナトリウム （1.25ｇ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ
た。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液でPH８まで塩
基性化し、酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナトリウム
でPH10まで洗浄し、酢酸エチルで抽出することに
より泡状物質（0.46ｇ）を得た。これを酢酸メチ
ル／石油エーテル（沸点60〜80℃）から結晶化す
ることにより表題化合物を白色固体（0.22ｇ）と
して得た。融点121〜122℃。 元素分析 実験値： Ｃ、57.0；Ｈ、7.4；Ｎ、16.5； C20H31N5O3Sの理論値：
Ｃ、57.0；Ｈ、7.4；、16.6％。 実施例 ２ １−メチル−３−メチルスルホニルメチル−Ｎ
−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシプロピル〕−1H−１，２，４−トリアゾ
ール−５−アミン Ｎ−〔〔１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジノ〕〔〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕メチレン〕
−２−（メチルスルホニル）アセトアミド（28.6
ｇ）とトルエン（100ml）と5.8N塩酸（51.5ml）
との混合物を、25°で18時間撹拌した。酸層を分
取し、更にトルエン層を2.9N塩酸（19ml）で抽
出した。酸抽出層をまとめ、トルエン（35ml）で
洗い、2N塩酸で中和してPHを約7.2とし、更に４
−メチル−２−ペンタノン（MIBK、65ml）で洗
つた。続いて水層を2N水酸化ナトリウムでPH約
9.8の塩基性とし、60°においてMIBK（２×75ml）
で抽出した。有機抽出層をまとめて、55°におい
て水（２×45ml）で洗い、減圧下45〜55°での共
沸蒸留によつて乾燥させた。MIBK（70ml）を50
〜55°での減圧蒸留によつて除き、残つた懸濁液
を撹拌し15°まで冷却した。生成物を別し、
MIBK（２×12ml）で洗い、表題化合物を灰白色
固体（9.08ｇ）として得た。 融点124〜125°。 t.l.c.（ジクロロメタン：エタノール：0.88アン
モニア、100：８：１）0.25。 本発明による医薬組成物の例は下記の通りであ
る。以下で「活性成分」とは、本発明の化合物を
表わす。
式（） （式中、Ｖは硫黄またはより好ましくは酸素を示
し、そしてＺは２個の水素原子を示す）で表わさ
れる化合物を溶媒、例えばアセトンまたは水の存
在下または不存在下で、かつ所望ならば加熱しな
がら閉環することにより製造できる。 式（）で表わされ、市中Ｚが容易に除去され
て２個の水素原子を生じることができる２価の保
護基、例えばベンジリデン基、を示す化合物を
酸、例えば塩酸、で好ましくは加熱しながら、式
（）で表わされる化合物を与える閉環が通常起
きるような条件下で処理することにより、式
（）で表わされ、式中Ｚが２個の水素原子を示
す化合物を現場生成するのが都合が良いであろ
う。 式（）で表わされる化合物の閉環の別の実施
態様において、式（）で表わされる化合物はま
た、下式（） （式中、ＶはNHでありそしてY″は硫黄、酸素ま
たはNHであり、またはＶは硫黄または酸素であ
りそしてY″はNHである）で表わされる化合物を
閉環することによつても製造できる。この反応は
好ましくは化合物（）をアセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で加
熱することにより行われる。 この方法の都合の良い実施態様において、式
（）で表わされ、式中ＶがNHであり、そして
Y″が酸素である中間体はアミノグアニジン（） を酸CH3SO2CH2COOHと、または上で定義した
その活性化誘導体と反応させることにより現場生
成できる。 酸及びアミノグアニジン（）は、中間体
（）の閉環が起きて直接式（）で表わされる
化合物を与える条件下で一緒に加熱できる。活性
化誘導体の場合は、非プロトン性溶媒、例えばテ
トラヒドロフランが周囲温度から還流温度までの
温度で使用できる。活性化誘導体として塩化アシ
ルを用いる場合は、反応は塩基、例えば溶媒とし
ても使用できる、ピリジンのような第三アミンの
存在下で行なうことができる。 一般に、式（）およひ（）で表わされる化
合物は、下流（） で表わされるジアミン類から、英国特許明細書第
2047238A号及び同第2023133A号各々に記載され
たものに類似した方法により製造できる。 アミノグアニジン（）は英国特許明細書第
2023133A号中に記載されたように製造できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（） （式中、Da、Db及びDcのうち少なくとも１個は
還元可能な基であり、そして他のものは式（）
に対応する適当な意味を有し、ここでDaはNCH2
または還元条件下でそれに転換可能な基を示し、 Dbは−CH2NH−、−CONH−または−CH＝
Ｈを示し、そして DcはCH2SO2CH3または還元条件下でそれに転
換可能な基を示す）で表わされる化合物を還元す
ることにより製造できる。 かくして、例えば、式（）で表わされる化合
物は、式（）で表わされ、式中DaがNCH2を示
し、そしてDbが−CONH−を示すか、またはDa
がNCOを示し、そしてDbが−CH2NH−を示し、
そしてDcがCH2SO2CH3または反応条件下でそれ
に転換可能な基を示すアミドを還元することによ
り製造できる。還元は例えば水素化アルミニウム
リチウムまたは水素化アルミニウムを用いて、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエ
チルエーテルのような溶媒中で達成できる。 還元方法の他の実施様態において、式（）で
わされ、式中DaはNCH2を示し、Dbは−CH＝Ｎ
−を示し、そしてDcはCH2SO2CH3または反応条
件下でそれに転換可能な基を示すイミンは、例え
ばアルカリもしくはアルカリ土類金属ホウ水素化
物（例えばホウ水素化ナトリウム）のような金属
水素化物を用いてアルカノール、例えばメタルノ
ールまたはエタノールのような溶媒中で、または
水素化アルミニウムまたは水素化アルミニウムリ
チウムを用いてテトラヒドロフランまたはジオキ
サンのような溶媒中で還元できる。イミン（）
の還元はまた水素及び適当な金属触媒、例えば白
金、パラジウムまたはラネーニツケルを用いてア
ルカノール（例えばメタノールまたはエタノー
ル）のような溶媒中でも達成できる。 還元方法の更に別の実施態様において、式
（）で表わされる化合物は、式（）で表わさ
れ、式中DaがCHOを示し、Dbが−CH2NH−を
示し、DcがCH2SO2CH3を示すアルデヒドをアミ
ンNHで、溶媒、例えばテトラヒドロフランまた
はアルカノール（例えばメタノールまたはエタノ
ール）、中で処理し、次いで例えば水素化物還元
剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属ホ
ウ水素化物（例えばホウ水素化ナトリウム）また
は水素化アルミニウムもしくは水素化リチウムア
ルミニウムを用いて、または水素及び金属触媒、
例えばパラジウムまたは白金で還元することによ
り製造できる。 式（）で表わされ、式中Dbが−CONH−ま
たは−HC＝Ｎ−であり、DaがNCH2またはNCO
であり、そしてDcがCH2SO2CH3またはそれに転
換可能な基を示すアミド及びイミドは、英国特許
明細書第2047238A号中に記載されたものと類似
の方法により製造できる。 式（）で表わされ、式中のDaがCHOを示し、
Dbが−CH2NH−を示し、そしてDcが
CH2SO2CH3またはそれに転換可能な基を示す化
合物は、式（） （式中、Ｗは保護されたアルデヒド基、例えばエ
チレンアセタールのような環状アセタールを示
す）で表わされるアミンから、式（）で表わさ
れる化合物を製造するため本明細書中に記載した
ものと類似の方法により製造できる。 式（）で表わされる化合物は、下式（） で表わされる化合物を例えば過酢酸または硝酸で
酸化することにより製造できる。反応は酢酸のよ
うな溶媒中で室温で行なうことができる。 式（）で表わされるアミンは、西独特許公開
第2821410号に記載された方法またはこれに記載
されたものと類似の方法により製造できる。例え
ば、式（）で表わされるアミンは、下式（） で表わされる化合物を、下式（XI） （式中、Halは塩素または臭素である）で表わさ
れるフタルイミド誘導体の塩基の存在下で反応さ
せ、次いでフタルイミド保護基を除去することに
より製造できる。 上記方法のいずれにおいても生成物が遊離塩基
であつて塩が所望の場合は、その塩は通常の方法
で形成できる。かくして、例えば塩を形成する一
般に都合の良い方法は適当な量の遊離塩基及び酸
を適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコ
ールまたは酢酸エチルのようなエステル中で混合
することである。 以下、本発明を実施例及び調製例により、より
詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるわ
けではない。 以下の実施例及び調製例において、温度は℃で
示し、「T.1.c.」は薄層クロマトグラフイーを意
味し、これ及び分取クロマトグラフイーはシリカ
上で行なつた。 調製例 １ メチル＝Ｎ−〔２−（メチルチオ）アセチル〕−
１−メチル−２−（フエニルメチレン）ヒドラ
ジンカルボキシミドチオエート （メチルチオ）アセチルクロリド（5.6ｇ）を
少量ずつ、メチル＝１−メチル−２−（フエニル
メチレン）ヒドラジンカルボキシミドチオエート
ヨウ化水素酸塩(A)（10.4ｇ）をトリエチルアミン
（7.08ｇ）及びジクロルメタン（55ml）に溶解し
た溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を水洗し、蒸発させることにより油状
物質を得、これを１：１エーテル−石油エーテル
（沸点60〜80℃）次いでエーテルを用いてクロマ
トグラフイーにかけることにより表題化合物
（4.6ｇ）を乳白色固体として調製した。融点68〜
70℃。 調製例 ２ メチル＝１−メチル−Ｎ−〔（メチルスルホニ
ル）アセチル〕−２−（フエニルメチレン）ヒド
ラジンカルボキシミドチオエート メチル＝１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジンカルボキシミドチオエート塩酸塩
（5.71ｇ）及びトリエチルアミン（5.2ｇ）をジク
ロルメタン（100ml）に溶解した溶液にメチルス
ルホニルアセチルクロリド（4.9ｇ）のジクロル
メタン（20ml）溶液を0.5時間要して20℃で滴下
した。混合物を20℃で18時間撹拌し、水（100ml）
を添加し、相分離した。ジクロルメタン層を水洗
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノールか
ら結晶化させることにより表題化合物（2.7ｇ）
を帯黄針状晶として得た。融点149.5−150.5℃。 調製例 ３ １−メチル−３−メチルチオメチル−Ｎ−〔３
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリアゾー
ル−５−アミン二塩酸塩半水和物 メチル＝Ｎ−〔２−（メチルチオ）アセチル〕−
１−メチル−２−（フエニルメチレン）ヒドラジ
ンカルボキシミドチオエート（2.95ｇ）及び３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロパンアミン（2.48ｇ）を55℃で水圧により真空
下で１時間加熱した。次いで追加のカルボキシイ
ミドチオエート（0.3ｇ）を添加し、混合物を更
に0.5時間加熱した。反応混合物をトルエン（15
ml）及び5N塩酸（12ml）に溶解し、室温で18時
間撹拌し、相分離した。水相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液でPH８まで塩基性化し、トルエンで洗浄
し、炭酸ナトリウムでPH10まで塩基性化し、酢酸
エチルで抽出することにより、油状物質を得、
３：１の酢酸エチル−メタノールを用いてクロマ
トグラフイーにかけることにより油状物質（3.1
ｇ）を得た。この油状物質（1.27ｇ）をエーテル
に溶解し、エーテル性塩化水素で処理することに
より白色固体を得、これを酢酸エチル−メタノー
ルから再結晶することにより表題化合物（0.37
ｇ）を白色結晶として得た。融点158〜160℃。 元素分析 実験値： Ｃ、50.9；Ｈ、7.1；Ｎ、14.6； C25H31N5OS、2HCl.1/2H2Oの理論値：
Ｃ、50.9；Ｈ、7.3；Ｎ、14.6％。 調製例 ４ Ｎ−〔〔１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジノ〕〔〔３−〔３−（１−ピペリジルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕メチレ
ン〕−２−（メチルスルホニル）アセトアミド ３−〔３−（１−ピペリジルメチル）フエノキ
シ〕プロパンアミン（20.5ｇ）をトルエン（50
ml）に溶解した溶液を、メチル＝１−メチル−Ｎ
−〔２−（メチルスルホニル）アセチル〕−２−（フ
エニルメチレン）ヒドラジノカルボキシイミドチ
オエーテル（29.7ｇ）とトルエン（110ml）とを
減圧（27mmＨｇ）還流下十分撹拌混合したもの
に、0.5時間かけて加えた。この混合物を減圧下
50〜55℃で１時間以上撹拌し、20℃まで冷却し
た。混合物を窒素雰囲気下20℃で18時間撹拌し、
白色固体成分を過することにより、表題化合物
（30.9ｇ）を得た。融点120〜122℃。 実施例 １ １−メチル−３−メチルスルホニルメチル−Ｎ
−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕−1H−１，２，４−トリア
ゾール−５−アミン 過酢酸（6.1M溶液1.05ml）を酢酸（７ml）に
入れたものを１−メチル−３−メチルチオメチル
−Ｎ−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−５−アミン（0.82ｇ）を酢酸（10ml）
に酢酸ナトリウム（0.52ｇ）と共に溶解した氷冷
溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、
亜硫酸ナトリウム （1.25ｇ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ
た。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液でPH８まで塩
基性化し、酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナトリウム
でPH10まで洗浄し、酢酸エチルで抽出することに
より泡状物質（0.46ｇ）を得た。これを酢酸メチ
ル／石油エーテル（沸点60〜80℃）から結晶化す
ることにより表題化合物を白色固体（0.22ｇ）と
して得た。融点121〜122℃。 元素分析 実験値： Ｃ、57.0；Ｈ、7.4；Ｎ、16.5； C20H31N5O3Sの理論値：
Ｃ、57.0；Ｈ、7.4；、16.6％。 実施例 ２ １−メチル−３−メチルスルホニルメチル−Ｎ
−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシプロピル〕−1H−１，２，４−トリアゾ
ール−５−アミン Ｎ−〔〔１−メチル−２−（フエニルメチレン）
ヒドラジノ〕〔〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アミノ〕メチレン〕
−２−（メチルスルホニル）アセトアミド（28.6
ｇ）とトルエン（100ml）と5.8N塩酸（51.5ml）
との混合物を、25°で18時間撹拌した。酸層を分
取し、更にトルエン層を2.9N塩酸（19ml）で抽
出した。酸抽出層をまとめ、トルエン（35ml）で
洗い、2N塩酸で中和してPHを約7.2とし、更に４
−メチル−２−ペンタノン（MIBK、65ml）で洗
つた。続いて水層を2N水酸化ナトリウムでPH約
9.8の塩基性とし、60°においてMIBK（２×75ml）
で抽出した。有機抽出層をまとめて、55°におい
て水（２×45ml）で洗い、減圧下45〜55°での共
沸蒸留によつて乾燥させた。MIBK（70ml）を50
〜55°での減圧蒸留によつて除き、残つた懸濁液
を撹拌し15°まで冷却した。生成物を別し、
MIBK（２×12ml）で洗い、表題化合物を灰白色
固体（9.08ｇ）として得た。 融点124〜125°。 t.l.c.（ジクロロメタン：エタノール：0.88アン
モニア、100：８：１）0.25。 本発明による医薬組成物の例は下記の通りであ
る。以下で「活性成分」とは、本発明の化合物を
表わす。
【表】
薬剤を250μｍの篩に通し、賦形薬と混合し、
6.5mm及び8.0mmの直径のパンチ（各々力価20mg
及び40mg）を用いて圧縮する。他の力価の錠剤
のものも圧縮重量を増加し、それに合うパンチ
を用いることにより製造できる。 錠剤を適当なフイルム形成性材料、例えばメ
チルセルロース、エチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースで、標準技術
を用いてフイルムコーテイングできる。あるい
は、錠剤は糖衣錠にしてもよい。 (b) カプセル剤 mg／カプセル剤 活性成分 20.0 ＊＊Sta−Rx1500デンプン 79.5 ステアリン酸マグネシウムB.P. 0.5 充填重量 100.0 ＊＊Colorton Ltd.、Orpington、Kentによ
り供給された直接圧縮可能なデンプンの形態。 活性成分を250μｍの篩に通し、他の物質と
混合する。混合物を適当な充填機を用いてNo.３
のハードゼラチンカプセルに充填する。他の投
与量のものは充填重量を増加し、必要ならばカ
プセルのサイズを重量増加に合うように変える
ことにより製造できる。 (c) 遅延放出型錠剤 mg／錠剤 活性成分 80 ＊Cutina HR 25 乳糖B.P. 142.5 ステアリン酸マグネシウムB.P. 2.5 圧縮重量 250.0 ＊Cutina HRはSipon Produets.Ltd.、
Londonにより供給された極微小の水添ヒマシ
油である。 薬剤を250μｍの篩に通し、Cutina HR及び
乳糖と混合する。混合した粉末を工業用変性ア
ルコール74O.P.で湿潤させ、顆粒体を製造し、
乾燥させ、篩にかけ、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。滑性化された顆粒体を8.5mmの
パンチを用いて10KP以上の硬度（Schleuniger
の試験機）を有する錠剤を製造する。 (d) 静脈内投与用注射剤 ％ｗ／ｖ 活性成分 0.25 注射用水、BP 100.00まで 塩化ナトリウムを溶液の張性を調整するため
添加してもよく、またPHを希酸またはアルカリ
を用いて最大の安定性を有するPHに調整しても
よい。 溶液を調整し、清澄化し、窒素雰囲気下で適
当な大きなアンプルに充填し、ガラスを溶融し
て封じる。注射剤をオートクレーブ中で適当な
サイクルの一つを用いて加熱することにより滅
菌する。あるいは、溶液を過により滅菌し、
無菌条件下で滅菌アンプルに充填できる。 (e) シロツプ剤 mg／５ml投与量 活性成分 20.0mg シヨ糖 2750.0mg グリセリン 500.0mg 緩衝剤 風味剤 必要に応じて 着色剤 保存剤 蒸留水 50mlまで 完性成分、緩衝剤、風味剤、保存剤及び着色
剤を水の一部を用いて溶解する。残りの水を約
80℃に加熱し、シヨ糖をこれに溶解し、冷却す
る。２種の溶液を合せ、体積を調整し、過に
より清澄化する。 ヒスタミンにより誘発される胃酸分泌を抑制す
る本発明化合物の能力は、前に言及した西独公開
特許第2734070号に記載の方法を一部修正した方
法による潅流ラツト胃標本を用いて、すなわち、
ゴーシユおよびシルドの方法（M.N.Ghosh and
H.O.Schild、Brit.J.of Pharmacology 1958、
13、54）の変更法を使用したネズミに対する試験
で示される。 体重150ｇのメスネズミを一晩断食させ、飲料
水の代りに生理的食塩水中の８％シヨ糖溶液を与
える。 ネズミをペントバルビトン・ナトリウム塩（50
mg／Kg）の腹膜腔内注射一回で麻酔にかけ、気管
および頚静脈をカニユーレ連絡する。 腹壁の中心線切開して胃を露出し、連絡組織を
切断することによつて、胃を肝臓および脾臓と連
絡を断つ。胃底部に小孔を作り、胃を５％ブドウ
糖溶液で洗浄する。食道にゴム管を連絡し、次に
食道および迷送神経をカニユーレの上で切断す
る。 次に胃幽門部に小孔をあけ、大型の有機ガラス
製カニユーレを幽門部の小孔を通して、カニユー
レの入口端が幽門部の小孔を通つて胃から外へ出
るように挿入する。カニユーレは胃の有効容積を
減少し、粘膜の表面上で潅注液の乱流を生ずるよ
うな形をしている。次に排液カニユーレを胃幽門
部の小孔に挿入し、両方のカニユーレを主血管を
避けるような位置で胃の周囲に結紮糸で正しく結
紮する。刺創を体壁に施してカニユーレを通す。
食道カニユーレおよび幽門部カニユーレを通し、
それぞれ1.5ml／分の流速で39℃の５％ブトウ糖
溶液で胃を潅注する。その流出液はマイクロフロ
ーPH電極に通して、PH値はPH計および静置型記録
計に記録される。 胃からの酸分泌の基準となる値は、潅注液のPH
測定によつてモニターされ、次にヒスタミンの最
大投与量以下の量を連続的な静脈注入によつて酸
分泌の増大を誘発させて、酸分泌の安定レベルを
作り、この条件が得られたときの潅注流出液のPH
を測定する。 次に、被験化合物を静脈注射によつてネズミに
投与し、胃酸分泌の変化を潅注流出液のPHの測定
によつてモニターする。 潅注流出液のPH変化から、前記の基準となる値
およびヒスタミン誘発安定レベルとの間の酸分泌
の差を、水素イオン濃度、モル／リツトル、とし
て計算する。被験化合物の投与によつて生ずる酸
分泌の減少もまた、潅注流出液のPH変化から、水
素イオン濃度、モル／リツトル、の変化として計
算される。そして、被験化合物の投与によつて生
じた酸分泌の減少率は、上記二つの数値から計算
することができる。 これによれば、化合物の効果は、ED50（mg／
Kg）値という形で都合よく表現される。実施例１
の化合物は、0.019〜0.68の範囲のED50値を有し
ている。
6.5mm及び8.0mmの直径のパンチ（各々力価20mg
及び40mg）を用いて圧縮する。他の力価の錠剤
のものも圧縮重量を増加し、それに合うパンチ
を用いることにより製造できる。 錠剤を適当なフイルム形成性材料、例えばメ
チルセルロース、エチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースで、標準技術
を用いてフイルムコーテイングできる。あるい
は、錠剤は糖衣錠にしてもよい。 (b) カプセル剤 mg／カプセル剤 活性成分 20.0 ＊＊Sta−Rx1500デンプン 79.5 ステアリン酸マグネシウムB.P. 0.5 充填重量 100.0 ＊＊Colorton Ltd.、Orpington、Kentによ
り供給された直接圧縮可能なデンプンの形態。 活性成分を250μｍの篩に通し、他の物質と
混合する。混合物を適当な充填機を用いてNo.３
のハードゼラチンカプセルに充填する。他の投
与量のものは充填重量を増加し、必要ならばカ
プセルのサイズを重量増加に合うように変える
ことにより製造できる。 (c) 遅延放出型錠剤 mg／錠剤 活性成分 80 ＊Cutina HR 25 乳糖B.P. 142.5 ステアリン酸マグネシウムB.P. 2.5 圧縮重量 250.0 ＊Cutina HRはSipon Produets.Ltd.、
Londonにより供給された極微小の水添ヒマシ
油である。 薬剤を250μｍの篩に通し、Cutina HR及び
乳糖と混合する。混合した粉末を工業用変性ア
ルコール74O.P.で湿潤させ、顆粒体を製造し、
乾燥させ、篩にかけ、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。滑性化された顆粒体を8.5mmの
パンチを用いて10KP以上の硬度（Schleuniger
の試験機）を有する錠剤を製造する。 (d) 静脈内投与用注射剤 ％ｗ／ｖ 活性成分 0.25 注射用水、BP 100.00まで 塩化ナトリウムを溶液の張性を調整するため
添加してもよく、またPHを希酸またはアルカリ
を用いて最大の安定性を有するPHに調整しても
よい。 溶液を調整し、清澄化し、窒素雰囲気下で適
当な大きなアンプルに充填し、ガラスを溶融し
て封じる。注射剤をオートクレーブ中で適当な
サイクルの一つを用いて加熱することにより滅
菌する。あるいは、溶液を過により滅菌し、
無菌条件下で滅菌アンプルに充填できる。 (e) シロツプ剤 mg／５ml投与量 活性成分 20.0mg シヨ糖 2750.0mg グリセリン 500.0mg 緩衝剤 風味剤 必要に応じて 着色剤 保存剤 蒸留水 50mlまで 完性成分、緩衝剤、風味剤、保存剤及び着色
剤を水の一部を用いて溶解する。残りの水を約
80℃に加熱し、シヨ糖をこれに溶解し、冷却す
る。２種の溶液を合せ、体積を調整し、過に
より清澄化する。 ヒスタミンにより誘発される胃酸分泌を抑制す
る本発明化合物の能力は、前に言及した西独公開
特許第2734070号に記載の方法を一部修正した方
法による潅流ラツト胃標本を用いて、すなわち、
ゴーシユおよびシルドの方法（M.N.Ghosh and
H.O.Schild、Brit.J.of Pharmacology 1958、
13、54）の変更法を使用したネズミに対する試験
で示される。 体重150ｇのメスネズミを一晩断食させ、飲料
水の代りに生理的食塩水中の８％シヨ糖溶液を与
える。 ネズミをペントバルビトン・ナトリウム塩（50
mg／Kg）の腹膜腔内注射一回で麻酔にかけ、気管
および頚静脈をカニユーレ連絡する。 腹壁の中心線切開して胃を露出し、連絡組織を
切断することによつて、胃を肝臓および脾臓と連
絡を断つ。胃底部に小孔を作り、胃を５％ブドウ
糖溶液で洗浄する。食道にゴム管を連絡し、次に
食道および迷送神経をカニユーレの上で切断す
る。 次に胃幽門部に小孔をあけ、大型の有機ガラス
製カニユーレを幽門部の小孔を通して、カニユー
レの入口端が幽門部の小孔を通つて胃から外へ出
るように挿入する。カニユーレは胃の有効容積を
減少し、粘膜の表面上で潅注液の乱流を生ずるよ
うな形をしている。次に排液カニユーレを胃幽門
部の小孔に挿入し、両方のカニユーレを主血管を
避けるような位置で胃の周囲に結紮糸で正しく結
紮する。刺創を体壁に施してカニユーレを通す。
食道カニユーレおよび幽門部カニユーレを通し、
それぞれ1.5ml／分の流速で39℃の５％ブトウ糖
溶液で胃を潅注する。その流出液はマイクロフロ
ーPH電極に通して、PH値はPH計および静置型記録
計に記録される。 胃からの酸分泌の基準となる値は、潅注液のPH
測定によつてモニターされ、次にヒスタミンの最
大投与量以下の量を連続的な静脈注入によつて酸
分泌の増大を誘発させて、酸分泌の安定レベルを
作り、この条件が得られたときの潅注流出液のPH
を測定する。 次に、被験化合物を静脈注射によつてネズミに
投与し、胃酸分泌の変化を潅注流出液のPHの測定
によつてモニターする。 潅注流出液のPH変化から、前記の基準となる値
およびヒスタミン誘発安定レベルとの間の酸分泌
の差を、水素イオン濃度、モル／リツトル、とし
て計算する。被験化合物の投与によつて生ずる酸
分泌の減少もまた、潅注流出液のPH変化から、水
素イオン濃度、モル／リツトル、の変化として計
算される。そして、被験化合物の投与によつて生
じた酸分泌の減少率は、上記二つの数値から計算
することができる。 これによれば、化合物の効果は、ED50（mg／
Kg）値という形で都合よく表現される。実施例１
の化合物は、0.019〜0.68の範囲のED50値を有し
ている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）で表わされる化合物、または生
理学的に受容可能なその塩もしくは水和物。 ２ 遊離塩基の形態の１−メチル−３−メチルス
ルホニルメチル−Ｎ−〔３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−１，
２，４−トリアゾール−５−アミンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（）で表される化合物、生理学的に受容
可能なその塩または水和物の製造法であつて、式
（） （式中、V′は【式】であり、そしてY′は水 素であり、ここでＶは酸素であり、そしてR′4は
CH2SO2CH3基である）で表わされる化合物を閉
環し、 かつ式（）で表される化合物が遊離塩基の形
態で製造された場合、所望ならば遊離塩基を塩に
転換することを含む、ことからなる方法。 ４ 式（）で表される化合物、生理学的に受容
可能なその塩または水和物の製造法であつて、式
（） で表わされる化合物を酸化し、 かつ式（）で表される化合物が遊離塩基の形
態で製造された場合、所望ならば遊離塩基を塩に
転換することを含む、ことからなる方法。 ５ 式（）で表される化合物、または生理学的
に受容可能なその塩もしくは水和物及び少なくと
も一種の不活性な薬学的に受容可能な担体または
希釈剤を、所望ならば少なくとも一種の他の活性
成分と共に、含むヒスタミンH2拮抗剤組成物。 ６ 経口または非経口投与に適した剤形の、特許
請求の範囲第５項記載のヒスタミンH2拮抗剤組
成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8006806 | 1980-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56147777A JPS56147777A (en) | 1981-11-16 |
| JPH0338269B2 true JPH0338269B2 (ja) | 1991-06-10 |
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ID=10511754
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2929381A Granted JPS56147777A (en) | 1980-02-28 | 1981-02-28 | Novel heterocyclic derivative, its manufacture and medicine containing it |
| JP63047352A Pending JPS6452763A (en) | 1980-02-28 | 1988-02-29 | Novel heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63047352A Pending JPS6452763A (en) | 1980-02-28 | 1988-02-29 | Novel heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPS56147777A (ja) |
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| AT (2) | AT380240B (ja) |
| AU (1) | AU544357B2 (ja) |
| BE (1) | BE887730A (ja) |
| CA (1) | CA1158649A (ja) |
| CH (1) | CH655104A5 (ja) |
| CY (1) | CY1335A (ja) |
| DE (1) | DE3107628A1 (ja) |
| DK (1) | DK90681A (ja) |
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| FI (1) | FI76076C (ja) |
| FR (1) | FR2477150A1 (ja) |
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| GB2023133B (en) * | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
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-
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