JPH0338530A

JPH0338530A - 抗真菌剤

Info

Publication number: JPH0338530A
Application number: JP1171550A
Authority: JP
Inventors: Ryosuke Fudo; 亮介不藤; Shigeru Yamanaka; 茂山中
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-07-03
Filing date: 1989-07-03
Publication date: 1991-02-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗真菌剤に関するものである。

〔従来の技術〕

種々の真菌類によって引き起こされる例えば真菌症に対
する薬剤は、数多く開発され、臨床にもいくつか用いら
れている。例えば、ミコナゾール、ビフォナゾール等の
イミダゾール系薬剤、ナイスクチン、アンフォテリシン
Ｂ等のポリエン系薬剤、トリアゾ−ル等のチオカルバミ
ン酸系薬剤、トリアゾール系薬剤、グリセオフルビン、
ビロールニドリン、ヨウ化カリウム等枚挙に暇が無い。

しかしながら、これら薬剤は、はとんどなんらかの副作
用を持っており、発熱、悪寒、頭蒲、消化管障害、腎障
害、肝障害等の症状を引き起こす。また、脂肪酸系のウ
ンデシレン酸およびその塩は、毒性は低いが、抗真菌作
用は、比較的微弱である。

また、放線菌等の微生物由来の溶菌酵素（主として加水
分解酵素を含む）を用いて真菌類の生育を抑える試みも
なされているが、いまだ充分な効力を持つものは無い。

さらに、溶菌酵素の活性を上げるために、脂肪酸を共存
させる方法が報告されているが、これは細菌類に対する
ものであり（Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｌａｎｔ、　２７　
、１８７　・１９４（１９７２）参照。）細胞表層構造
が異なる真菌類に対しては知られていなかった。

〔発明が解決しようとする課題〕

動物及び非動物用の毒性が低く、活性が高い抗真菌剤を
開発すること、特に人及びその他の動物に対して毒性が
低く、かつ抗真菌作用を有する薬剤を開発することにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、各種脂肪酸とプロテアーゼ等の加水分解酸
素を混合して真菌類に作用させたところ、真菌細胞の形
態変化をともなう溶菌現象を見い出した。例えば、真菌
の一種である酵母細胞に脂肪酸と加水分解酵素を添加さ
せると、その細胞壁は比較的正常な形態を保っているが
原形質が収縮して細胞内容物が菌体外へ漏出するという
、従来にない特異な溶菌現象が観察された。これらの現
象は、脂肪酸が真菌細胞の表層に何らかの損傷を与え、
さらに加水分解酵素が、細胞表層に作用することにより
溶菌が相乗的に進行するものと推定され、本発明を完成
するにいたった。

すなわち、本発明は、脂肪酸と加水分解酵素を含有する
抗真菌剤に関するものである。本発明に依れば、動物用
、非動物用両方に使用可能である。

ここで、本発明に用いる脂肪酸は、その炭素数が、５〜
２２であれば、直鎖及び分枝飽和脂肪酸、直鎖及び分枝
不飽和脂肪酸並びにヒドロキシ脂肪酸のいずれであって
も良い、飽和脂肪酸の場合、炭素数１０〜１５が特に好
ましい。例えば、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン
酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、インカプリン酸、イ
ソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソペンタデカン酸
等である。

また、不飽和脂肪酸の場合は、炭素数１０〜２０のモノ
エン、ジエン、トリエンが特に好ましい。例えば、ウン
デシル酸、ミリストオレイン酸、パルミトオレイン酸、
オレイン酸、リノール酸、リルン酸等である。

更に、本発明で用いる加水分解酵素は、特に限定されな
いが、プロテアーゼ、リパーゼ、β−１，３−グルカナ
ーゼ、キチナーゼ、ホスホリパーゼ、セルラーゼがより
好ましい。プロテアーゼは、トリプシン、ペプシン、パ
パイン、キモトリプシン、サチライシン、セラペプター
ゼ、プロメライン、ストレブトナキーゼ、プロナーゼ等
いずれでも良く、それらの由来は問わない。

本発明に用いる抗真菌剤は、上記記載の脂肪酸と加水分
解酵素が各々少なくとも１種以上含有していれば良く、
それらの組み合わせは自由にできる。

また、上述した脂肪酸と加水分解酵素以外に従来から用
いられている抗菌剤や殺菌剤などを併用したり、更に、
これらの薬剤の吸収助剤、溶解剤などを加えることも可
能である。例えば、アンフォテリシンＢ、グリセオフル
ビン等既存の抗真菌剤に脂肪酸と加水分解酵素を共存さ
せることにより抗真菌剤の薬効を上げ、結果としてこれ
ら薬剤の投与量を下げてその副作用を軽減せしめること
ができる。

本発明の抗真菌剤は、人及びその他の動物に対する医薬
品用途の他、洗剤、化粧品などへ抗菌剤。

防黴剤として添加して用いることもできる。例えば、洗
濯用洗剤に脂肪酸と加水分解酵素を添加することにより
、蛋白質由来の汚れを除くとともに、カビ等を殺菌せし
めることができる。

医薬用途等に用いる本発明の抗真菌剤の剤形は、例えば
、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤等の形で使
用することもできる。

錠剤、カプセル剤などとして混和することができる具体
的な薬剤は次に示すものである。トラガント、アラビア
ゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；
微晶性セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前
ゼラチン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ニジ９１４、
乳糖またはサッカリンのよう−な甘味剤；ペパーミント
、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位
形態がカプセルである場合には上記のタイプの材料にさ
らに油脂のような液状担体を含有することができる。種
々の他の材料は被覆剤としてまた調剤単位の物理的形態
を別の方法で変化させるために存在させることができる
０例えば、錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方で被
覆することができる。シロップまたはエリキシルは活性
化合物、甘味剤としてシ４１、防腐剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレン
ジ香味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができる
。

こうしてできた抗真菌剤は、ロドトルラ属、カンジダ属
、クルブトコツカス属、トリコスポロン属、サソカロマ
イセス属、ジオトリカム属、シゾサフカロマイセス属、
コクシジオイデス属、ヒストプラズマ属、プラストミセ
ス属、ムコール属、アスペルジルス属、リゾープス属、
トリコフィトン属等の多くの真菌類に有効である。

本発明の抗真菌剤を医薬として用いる場合、その投与経
路は、経口、非経口のいずれであってもよい。用量は患
者の年齢、体重、病状および投与方法によって決定され
る。通常、１日の投与量は、経口投与の場合で、０．０
１〜２０００■／ｋｇであり非経口投与の場合には０．
０１〜１０００■／睦である。

更に、本発明の抗真菌剤の毒性は、通常用いられるイミ
ダゾール系薬剤、ポリエン系薬剤、等と比較し、明らか
に低い。毒性の程度は、脂肪酸、加水分解酵素単独の毒
性の単純加算したものと同程度である０例えば、本発明
のラウリン酸とトリプシンの場合、その毒性は低く　（
各々のＬＤ、。

（マウス静注〉　１３１■／ｋｇ、８９■／ｋｇ）、ア
ンホテリシンＢ　（Ｌ　Ｄｓｏ　（マウス静注）４ｍｇ
／ｋｉｒ）の数十分の−である。

以上実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

〔実施例〕

実施例１本発明の抗真菌剤の抗菌試験を行なった。被検菌として
ロドトルラ属酵母（ロドトルラ　グルチニス　Ｒｈｏｄ
ｏｔｏｒｕｌａ　　ｇｌｕｔｉｎｉｓ　　ＩＦＯ０７５
４）を用い、第１表記載の各種脂肪酸（終濃度０．１■
／請０、及び各種酵素（終濃度１■／１ａｌｌ）を酵母
懸濁液に添加し、３０℃、４時間反応した後、位相差顕
微鏡下での酵母細胞の形態変化を観察した。

ここで被検菌は、１白金耳を、ＹＭ培地（培地組成；ペ
プトン５　ｇ　／　１　、酵母エキス３ｇ／ｌ。

麦芽エキス３ｇ／ｌｃ以上、Ｄｉｆｃｏ社製品）、グル
コースｌ　Ｏｇ／１．　ｐＨ６，５）に接種した後、２
５℃、１６時間、振盪培養した。遠心集菌後、菌濃度が
約１０？−１０”個／ｍｌになるように調製し、これを
酵母被検液とした。

また、脂肪酸は、予め各試験管に０．５■ずつ加えてお
き、この中に酵母被検液を４．５ｒｓｌずつ加え、最後
に酵素液０．５ｓｊ！を所定濃度になるように加え、反
応を開始した。

第１表に示すように、脂肪酸または酵素が単独では溶菌
は観察されなかったが、酵素と脂肪酸を共存させること
により酵母細胞が速やかに溶菌された。

また、脂肪酸は、中でもラウリン酸、ミリストオレイン
酸、イソペンタデカン酸等が特に有効であった。

第表なお、第１表における各記号は下記のことを意味する。

＋：９０％以上の菌に対して、その内容物（原形質）の漏出が認められた。

＋：約２０−９０％の菌に対して内容物の漏出が認めら
れた。

±：２０％以下の菌に対しその内容物の漏出が認められ
た。

：菌には外観上の何の変化も見られなかった。

また、＋生活性が観察された検体の生菌数は、反応前と
比べ１／２０〜１１５０に減少した。

実施例２０ドトルラ属以外の真菌類に対し、実施例１と同様にし
て抗菌活性を調べ、その結果を第２表に示した。

ここで、真菌として、カンジダ・アルビカンス（ＩＦＯ
１０６０）、クリプトコツカス・アルビダス（ＩＦＯ０
６１０）、サン力ロマイセス・セレビシェ（ＣＢＳ　　
１１７１）、）リコスボロン・クタネウム（ＩＦＯ０１
１６）、アスペルギルス・ニガー（ＩＦＯ６３４１）ｔ
−用いた。

酵素は、トリプシン、プロナーゼが１■／ｌａｎとなる
よう調製した。

また、脂肪酸は、ラウリン酸、ミリストレイン酸及びイ
ソペンタデカン酸について、それぞれ、０．１■／ｌ１
１となるよう導糸に添加したがいずれも同一の結果を示
した。カンシタ症（Ｃａｎｄｉｄａ属菌による）、クリ
プトコツカス症（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属閑による
）などの病原菌に対しても有効であることが分かった。

第２表４、発明の効果本発明の抗真菌剤は、例えば真菌症の治療に有効かつ副
作用の少ない薬剤として実用化が期待される。従って、
本発明は医薬産業上極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）脂肪酸と加水分解酵素を含有する抗真菌剤。
（２）脂肪酸の炭素数が５〜２２の範囲にある請求項（
１）記載の抗真菌剤。
（３）加水分解酸素がプロテアーゼ、リパーゼ、β−１
，３−グルカナーゼ、キチナーゼ、ホスホリパーゼ及び
セルラーゼより成る群から選ばれる酵素である請求項（
１）記載の抗真菌剤。