JPH0338576A - ２，４，６―三置換―ｓ―トリアジン誘導体，及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２，４．６−三置換−ｓ−トリアジン誘導体
、その製造方法、薬剤としての用途およびそれらを含有
する医薬組成物に関する。

更に詳しくは、環状アミノ基を置換基として有する２、
４．６−三置換−８−トリアジン誘導体およびその製造
方法とその呼吸器系疾患用剤としての用途およびそれを
罰有する医薬組成物に関する。

（従来の技術） Ｓ−トリアジンの２．４．６位がアミン基で３Ｆ換され
たメラミン誘導体については古くから知られており、又
それらは種々の用途に用いられている（＃考文献；　Ｅ
、Ｈ，５１１０１ｉｎら著、７ｈｅ　Ｃｈｅｉｉｓｔｙ
　ｏｆｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｕｏｕｎｄｓ
、第１３巻、３０９頁Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｃｅ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ、、　（１の５９））、さらに
、それらのアミノ置換基が環状アミンであるＳ−トリア
ジン誘導体としては酬えはピペラジニル−Ｓ−トリアジ
ン類が知られている（特公昭４２−１７７４８号、特開
昭４９−７６８８７７号、特開昭５７−９３９６７号、
ベルギー国特許６５５４３１号など参照〉、また、その
環状アミンがピペリジンの例として、例えば、特開昭５
９−１９６８８８号には１−（４，６−ビスアリルアミ
ノ−２−３−１リアジニル）−４−グ冒ピオニルオキシ
ピペリジン及びその類縁化合物が報告されている。

更に、アルコキシ基を置換基として有するピペラジニル
−８−トリアジン誘導体（オランダ国特許６４１３３４
９号参照）やアルキル基を置換基として有するピペラジ
ニル−Ｓ−トリアジン誘導体（フランス国特許２２６２
５１２号）などが知られている。

又、これらのＳ−トリアジン誘導体は種々の薬理作用例
えば、抗アレルギー作用、鎮痛作用、抗炎症作用１冠血
管拡張作用、抗貧血性低酸素作用などを有することか知
られている。（上記参考文献参照）。

本発明者らは２，４．６−三置換−ｓ−トリアジン誘導
体について鋭意研究した結果、従来文献未載の新規な２
，４．６−三置換−５−ｈリアジン誘導体を見い出し、
更に驚くべきことには、これらの化合物が優れた薬理作
用を有することを知見し本発明に到達した。

（発明の目的） 本発明の目的は、従来文献末端の新規な２，４．６−三
置換−３−１−リアジン誘導体およびその製造方法を提
供することにある。

平に本発明の別の目的は、この誘導体の薬剤、特に呼吸
器疾患用剤、としての用途およびそれらを含有する医薬
組成物を提供することにある。

（発明の構成） 即ち、本発明は下記式［Ｉ］ で表わされる２、４．６−三ｙ１換−ｓ−トリアジン誘
導体、その製造方法、その用途およびそれを含有する医
薬組成物である。

本発明において、０１〜６のアルキル基とは、例えばメ
チル、エヂル、プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　１ｓｏ−ブチル、　
　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
直鎖状１分岐状または環状のアルキル基を表わす。

Ｃｉ〜６のアルケニル基とは、例えばアリル、１−メチ
ルアリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、１−メチ
ル−２−ブテニル、１−メチル−２ブテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−３−ブ
テニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル
１３−メチル−２−ペンテニル、２−へキセニル、３−
シクロプロピルアリル、３−シクロへキセニル、３−シ
クロペンテニルなどの直鎖状１分岐状または環状の１な
いし２個の二重結合を有するアルケニル基を表わす。

無置換もしくは置換されたアラルキル基としては、例え
ば°、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基；ハ
ロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、もしくはアルキ
ル基で置換された、例えば４−クロロベンジル、４−フ
ルオロベンジル、４ニトロベンジル、３−メチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、３−メトキシフェネチル、
４−クロロフェネチル、フェニルプロピルビス〈４−フ
ルオロフェニル〉メチル基を列挙することかできる。

アルキルオキシ基とは、直鎖状９分岐状または環状の低
級アルキルオキシ基を表わし、ＩＰＪえはメトキシ、エ
トキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、イソプロピルオキシ、　５ｅｃ−
ブチルオキシ、　ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどＣ１〜ｌ
Ｉの低級アルキルオキシ基をあげることができる。

アラルキルオキシ基とは無置換もしくはハロゲン原子、
アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基等で置換された低
級アラルキル基を表わし、例えばベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、４−フルオロ
ベンジルオキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−クロ
ロフェネチルオキシ、３−メトキシフェネチルオキシ、
ジフェニルメチルオキシ、ビス（４−フルオロフェニル
）メチルオキシなどをあげることができる。

アルキルアシル基とは直鎖状１分岐状もしくは環状の低
級アルキルアシル基を表わし、例えばアセチル、プロパ
ノイル、２−メチルプロパノイル。

ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、など０１〜
６のアルキルアシル基をあげることができる。

アラキルアシル基とは、フェニルアセチル、フェニルプ
ロパノイル、フェニルブタノイルなどの低級アラルキル
アシル基を表わす。

アルキルアシルオキシ基とは直鎖状０分岐状もくしは環
状の低級アルキルアシルオキ基を表わし、例えばアセト
キシ、プロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキ
サノイルオキシなどのＣ１〜ｉｌのアラキルアシルオキ
ル基をあげることがてきる。

アラルキルアシルオキシ基とは低級アラルキルアシルオ
キシ基を表わし、例えばフェニルアセトキシ、４−クロ
ロフェニルアセトキシ、３−フルオロフェニルアセトキ
シ、フェニルプロパノイルオキシ、４−フルオロフェニ
ル１０パノイルオキシ、３−メトキシフェニルプロパノ
イルオキシ。

フェニルブタノイルオキジなどの低級アラルキルアシル
オキシ基をあげることができる。

フェニル基の置換基としては、フッ素、塩素。

臭素などのハロゲン原子；Ｃ１〜６、の低級アルキル基
、低級アルキルオキシ基、もしくは低級アルキルアシル
オキシ基；アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン化
低級アルキル基などを挙げることができる。

アラルキル基とは、ベンジル、フェネチル、フェニルプ
ロピル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどの
低級アラルキル基を表わし、そのフェニル環上の置換基
は、上述のフェニル基の置換基と同じ定義を表わす。

かかる定義に基づいて上記式［Ｉ］で表わされる２、４
．６−三ｚｍ−ｓ−トリアジン誘導体について、Ｒ１は
−Ｙ−Ａで表わされ、ＹはＯ（酸素原子）、Ｓ（硫黄原
子）、またはＮＲ３を表わし、Ａは無置換もしくは置換
されたＣ１〜８のアルキル基もしくはアルケニル基、ま
たは無置換もしくは置換されたアラルキル基を表わす、
ＮＲ３におけるＲ３は水素原子またはＣ１−８のアルキ
ル基もしくはアルケニル基を表わす。

かくして、Ｒ１は、ＹがＯ（酸素原子）のとき低級アル
キルオキシ基または低級アルケニルオキシ基、または無
置換もしくは置換されたアラルキルオキシ基を表わし、
その好適な例としては、酬えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、アリルオキシ、２−メチルアリルオキシ、
ブトキシ、２−メチル−２−ブテノキシ、ベンジルオキ
シ、４クロロベンジルオキシなどを挙げることができる
。

またＲ１は、ＹがＳ（［黄原子）のとき、低級アルキル
チオ基もしくはアルケニルチオ基、または無置換もしく
は置換されたアラルキルチオ基を表わし、その好適な具
体例としてはメチルチオ。

エチルチオ、プロピルチオ、アリルチ第１２−メチルア
リルチオ、ブチルチオ、２−メチル−２ブテニルチオ、
ベンジルチオ、４−クロロベンジルチオなどを挙げるこ
とができる。

またＲ１は、ＹがＮＲ３のとき、アミノ基を表わし、そ
の好適な具体例としては、メチルアミノ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、エチルアミノ、　Ｎ、　Ｎ−
ジエチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジグロビル
アミノ、イソプロピルアミン、シクログロビルメヂルア
ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−１０ビルアミノ、アリルアミノ
、２−メチルアリルアミノＮ−メチル−Ｎ−アリルアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ、Ｎ、Ｎ−ビス（２−メチ
ルアリル）アミノ、ブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチルア
ミノｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−ク
ロロベンジルアミノ１Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
、ビス（４−フルオロフェニル）メチルアミノなどが挙
げられる。

壮それぞれＲ３およびＡと同じ定義を表わす。

Ｒ２の好適な具体例としては、例えば、メチルアミノ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、エチルアミノ。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、プロピルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクログ
ロピルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン
、アリルアミノ、２−メチルアリルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−アリルアミノ、　Ｎ、　Ｎ−ジアリルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ビス（２−メチルアリル）アミン、ブチルアミノ
、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミン、　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
、ベンジルアミノ。

４−クロロベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノなどが挙げられる。ただし、Ｒ１とＲ２は同時に
同一の置換基ではない。

さらに、ＸはＣＨＲ４または、ＮＲ４を表わし、Ｒ４は
アルキルオキシ基、アラルキルオキシ基。

アルキルアシル基、アラルキルアシル基、アルキルアシ
ルオキシ基、アラルキルアシルオキシ基。

無置換もしくは置換されたフェニル基、または無ｒＩ！
換もしくは置換されたアラルキル基を表わす。

Ｒ４の好適な具体例としては、Ｒ４がアルキルオキシ基
の場合にはメトキシ、エトキシ、１０ピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシなどが挙げられ、Ｒ４が
アラルキルオキシ基の場合にはベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ジフェニルメチ
ルオキシなどが好適な例として挙げられる。また、Ｒ４
がアルキルアシル基の場合には、例えばアセチル、１０
バノイル、ブタノイルなどが；アラルキルアシル基の場
合には、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイ
ル、フェニルブタノイルなどが；アルキルアシルオキシ
基の場合には、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ
、ブタノイルオキシなｇが；アラルキルアシルオキシ基
の場合には、例えばフェニルアセトキシ、フェニルプロ
パノイルオキシ、フェニルブタノイルオキシ、４−クロ
ロフェニルアセトキシ、３−メトキシフェニルプロパノ
イルオキシなどが好適な例として挙げることができる。

さらに、フェニル、４−クロロフェニル。

４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニルなどが無
置換もしくは置換されたフェニル基の例として、ベンジ
ル、フェネチル、ジフェニルメチル。

トリフェニルメチル、ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル、ビス（４−フルオロフェニル）メチルなどが無置換
もしくは置換されたアラルキル基の好適な例としてそれ
ぞれ挙げることかできる。

本発明の２．４．６−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体は
酸付加体であってもよく、かかる酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｉ！Ｉ酸。

炭酸などの無機酸；ギ酸、＃酸、プロピオン酸クエン酸
、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの有機スルボン酸等が挙げられる。

本発明によれは上記式［Ｉ］で表わされる２、４゜６−
三置換−ｓ−トリアジン誘導体の好適な具体例として下
記の化合物を挙げることができる。

（１）２−アリルアミノ−４−［４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−６−メ
チルアミノ−５−ｈリアジン（２）２−アリルアミノ−
４，−［４−［ビス（４−フルオロフェニル〉メチル〕
−１−ピペラジニル〕−６−ブロビルアミノーＳ−トリ
アジンｆ３１　２−アリルアミノ−４−［４−［ビス（
４フルオロフエニル）メチルヨー１−ピペラジニル］−
６−シクロブロビルアミノ＝Ｓ−トリアジン （４）２−アリルアミノ−４，−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−６−
（２−メチルアリルアミノ〉−８−トリアジン （５）２−アリルアミノ−４−ベンジルアミノ−６−［
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］−３−１−リアジン（６１２−アリルアミ
ノ−４−［４−Ｃビス（４−フルオロフェニル）メチル
ヨー１−ピペラジニル］−６−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ
−８−トリアジン （７）２−アリルアミノ−４−［４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］　−６−
Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ−８−１−リアジン （８）２−アリルアミノ−４−［４−（ビス（４−フル
オロフェニル）メチルヨー１−ピペラジニル］−６−メ
ドキシーｓ−トリアジン （９）２−アリルアミノ−４−アリルオキシ−６−［４
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペ
ラジニル］−３−トリアジン附　２−アリルアミノ−４
−アリルチオ−６−［４−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル」１−ピペラジニル］−３−トリアジン Ｑ１１２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
アリルアミノ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン ０２２−アリルアミノ−４−（４−フェニルアセチル−
１−ピペラジニル）−６−ブロビルアミノーｓ−トリア
ジン （１３２−アリルアミノ−４−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル）−６−（２−メチルアリ
ルアミノ）−３−トリアジン■　２−アリルアミノ−４
−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１
−ベルヒドロジアセビニル］　−６−（２−メチルアリ
ルアミノ）−３−１リアジン （１５１２−（４−アセトキシ−ｌ−ピペリジニル）−
４−アリルアミノ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジ
ン （Ｉｆ１９　２−アリルアミノ−４−［１−ｆ：ビス（
４フルオロフエニル）メチル］−１−ピペリジニル］−
６−ブロビルアミノーｓ−トリアジン本発明によれば、
下記式［ＩＩ］ で表わされるハロゲン化ｓ−トリアジン誘導体と一般式
［ＩＩ［］ で表わされる環状アミンを反応させることにより前記式
［Ｉ］で表わされる２、４．６−三置換−８ｌ・リアジ
ン誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加体を製
造することができる。

上記式［１１１で表わされるハロゲン化Ｓ−トリアジン
誘導体［式中、Ｒ１およびＲ２は前記式［Ｉ］の定義と
同じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす、］は、
それ自体公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製
造することができる［参考文献：　Ｗ、１１．Ｐｅａｒ
ｌｌａｎ　ｅｔ、ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ八へｅ
ｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ　
　７０．　３７２６　　（１９４８）　　］　　。

かかる］ハロゲン化Ｓ−１〜リアジン誘導のハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等があげ
られるが、なかでも塩素原子は反応性に富んでおり、上
記式［Ｉ［［］で表わされる環状アミノ類［式中、ｎお
よびＸは前記式［Ｉ］の定義と同じ意味を表わす］と反
応させることにより目的とする前記式［Ｉ］で表わされ
る環状アミノ基を置換基として有する２、　４．６−三
置換−Ｓ−トリアジン誘導体を製造することができる。

上記式［１１［］で表わされる環状アミン類はそれ自体
公知であるかあるいは公知の方法によって製造すること
ができる。かかるアミン類として好適な！！体酬として
は、ＸがＣＨＲ４のとき、４−アセトキシピペリジン、
４−フェニルピペリジン。

４−（４フルオロフエニル）ピペリジン、４−（４−フ
ルオロベンジル）ピペリジン、４−（４クロロベンジル
）ピペリジン、４−［ビス（４フルオロフエニル）メチ
ルコピペリジンなどを挙げることかできる。

同様に、ＸがＮＲ，４のときの好適な環状アミン類のＪ
Ａ１４例として、例えば、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ
−（４−フルオロフェニル）ピペラジンＮ−（４−フル
オロベンジル）ピペラジン、Ｎ−（４−クロロベンジル
〉ピペラジン、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン。

Ｎ−アセチルピペラジン、Ｎ−フェニルアセチルピペラ
ジン、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ベ
ルヒドロジアゼピンなどを挙げるることができる。

上記反応条件としては、例えは上記式［ｆｆ］で表わさ
れる塩素化Ｓ−トリアジン誘導体１当量と上記式［ＩＩ
Ｉ］で表わされる環状アミン類１〜３０当量とを所望に
より塩基の存在下で反応させるのが好ましい、塩基とし
ては例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基；またはトリエチルアミン、ジエチルアニリン　
ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基をあげること
ができる。

反応温度としては−２０乃至２００℃、好ましくは室温
乃至１５０℃の温度範囲である。

反応溶媒としては不活性溶媒、例えばジクロロメタン１
クロロホルム、トリクロロエタン、４塩化炭素１等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン。

トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エタノール
、イソグロビルアルコール、ブタノール。

ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
；またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒等をあげることかできる。

反応時間としては、通常４８時間以内である。

反応後、通常の単離精製操作、すなわち抽出。

再結晶、クロマトグラフィー等を行うことにより目的と
する上記式［Ｉ］で表わされる２、４．６−三置換−ｓ
−トリアジン誘導体を製造することかできる。

また本発明では前記式［１１で表わされる２、４゜６−
三置換−ｓ−トリアジン誘導体、またはその薬学的に許
容される酸付加体を有効成分とする呼吸器系疾患用剤が
提供される。

すなわち、本発明によればかかる２、４．６−三置換−
８−トリアジン誘導体は、呼吸器系器官に作用し、肺に
おける呼吸機能を高めて動脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２
）を上昇させる作用を有する。

一方、多くの呼吸器系疾患においては、ｐａｏ２が低下
することが知られ、疲労感、息切れ。

息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困難、チアノーゼ
、意識障害を呈する。そのため従来からこれら呼吸器系
疾患によって低下したＰａ０２を上昇改善する薬剤が求
められていた０本発明によって提供される２、４．６−
三置換−３−トリアジン誘導体は高い有効性と安全性を
持つ薬剤としてかかる呼吸器系油疾患の治療に用いるこ
とができる。

本発明によれば、２，４．６−三置換−ｓ−トリアジン
誘導体の薬理作用は、実験動物を用いた急性呼吸不全病
態モデルによってその効果を明らかにすることができる
。かかる病態モデル動物に本発明によって提供される２
、４．６−三ｙ！換−８−トリアジン誘導体、または、
その酸付加体を経口的または非経口的に投与し、一定時
間後に動脈血を採取し、血液ガス分析装置にてｐａｏ２
を測定すると、投与前値に比して著明なＰａＯ２上昇作
用が観察された。

本発明の２．４．６−三′ｆ！換−ｓ−トリアジン誘導
体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内。

経皮、直腸内等の非経口的に投与することができる。

経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤。

顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン。

結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤ニアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ラウリルＫｎナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の
方法により成形することができる。

丸剤、酸剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができる。

液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶
液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水溶性溶
液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用いら
れ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加さ
れる。

注射剤はバクテリア保留フィルターをとおす濾過。

殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌化さ
れる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤な
どが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの脂
肪油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエ
チレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルなど
の乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通
常の単剤か用いられる。

本発明の２．４．６−三置換−８−トリアジン誘導体の
投与量は、疾患の種類、投与経路１．！Ａ者の年齢、性
別、疾患の程度などによって異なるが、通常成人−人あ
たり１〜１００■／日である。

（実施例） 以下実施例により本発明を詳述する。

２−アリルアミノ−４−クロロ−６−プロピルアミノ−
Ｓ−トリアジン１．０　ｇ　（４，３９１ｇ１ＯＩ）を
乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　１０ｍ１　（モレキュラー・シーブ４
Ａにて一晩乾燥したものを使用した。以下同＊＞に溶解
し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペ
ラジン１．３ｈｒ　（４，８１ｎｏｌ）と無水炭酸カリ
ウム７３０　ｒａｔ　（５，２７１１１１０１）を加え
て８０℃にて１．５時間撹拌した。放冷後、水１００ｍ
１にて希釈し酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ　Ｘ　２
　）　、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄したｆ＆無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサンー酢酸エチル＝５：２）にて精製することによ
り、目的とする２−アリルアミノ−４−［４−１：ビス
（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル
］−６プロビルアミノーＳ−トリアジン（曲状物質）が
１．８２ｇ　（８１％）得られた。

この物理化学的物性値は下記の通りである。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３　）δＩ）Ｅｌｌ　：７．４５−
６．８（ＴＩ、８ｔｌ） ６．２−５．６５　（ｎ、１１１） ５．３５−４．９５　（ｎ、２１１） ４．７５　　　　（ｂｒ−ｓ　、　２ｔｌ）４．２２　
　　　（ｓ、ｉｌｌ＞ ４．０５−３．８５　（曙、２＋１＞ ３．７５　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４ｔｌ、　Ｊ＝５
ｔｌｚ）３．３　　　　　（ｑ、２ｔｌ、Ｊ＝７１１ｚ
）２．３５　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４Ｈ，Ｊ＝５ｔ
ｌｚ）１．８　−１．３５　（ｌ、２Ｈ） ０．９５　　　　　　（ｔ、　３１１．Ｊ＝７１１ｚ　
）”　ｂｒ−Ｓ　ニブロードシングレット上記目的物に
塩化水素−エーテル溶液を加えることにより対応する塩
酸塩（ｍ、ｐ、　１３３〜８゛Ｃ）が得られた。

２−アリルアミノ−４−クロロ−６−プロピルアミノ−
Ｓ−トリアジン２．２８ｇ　（１０，Ｏｎｍｏｌ）を乾
燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０＋ｎｌに溶解し４−アセトキシピペ
リジン１．５８ｇ　（１１，０１１１１０１＞とトリエ
チルアミン１．０１ｓｒ　（１０，０旧０１）を加えて
１００℃にて２時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留
去し、水２００ｍ１にて希釈しエーテルで抽出した（１
００ｍｌＸ２）、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液、塩化メチレン：酢酸エチル＝９　：　２）にて
ＶＩ製することにより、目−的とする２−（４−アセト
キシ−１−ピペリジニル）−４−アリルアミノ−６−ブ
ロビルアミノーｓ−トリアジンが２．３２　ｇ　（６９
，５％）得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤ（、ｆ　　３　　）　　δ　Ｉ）＋１に８
．２−５．６５　（ｍ、１ｔｌ） ５．３−４．８　　（ｌ、５ｔｌ） ４．３−３．８　　（ｉ、４１１） ３．５５−３．２　　（ｌ、４１１） ２．０６　　　　（ｓ、３１１） １．９−１．３５　（積、６１１） ０．９５　　　　（ｔ　、　３１１．　Ｊ＝７１１ｚ）
ロフェニル　メ　ル　−１−ピペラジニル−６−プロビ
ルアミノ−ｓ−トリアジン２−アリルアミノ−４−クロ
ロ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン２．４０　ｇ
　（１０，０１１１１０１）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０（
ＤＩに溶解し、Ｎ−［ビス（４フルオロフエニル）メチ
ルコピペラジン３．１６　ｆ（１１，００１１１０１）
と無水炭酸カリウム１．３８■（１０，０■ｏｌ）を加
えて８５℃にて４時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を
留去し、水２００　ｍｌにて希釈しエーテルで抽出した
（１００ｍｌＸ２）、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄
した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサンー酢酸エチル−３：］）にて精製することによ
り目的とする２−アリルアミノ−４−［４−（ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−
６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジンが４．１２ｇ　（
８６，１％）得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ　）δ　ｐｐ＋ｉ　：７．６　−
６．９ ６．２　−５．６５ ５．３５−５．０ ５．０　−４．６ ４．０５−３．８ ３．３ ２．９−２．４ ｉ、ｓ　　−ｉ、ｉ ｏ、９５ （Ｉｌ、８１１ （１，ＩＨ （ｉ、２Ｈ （ＩＩ、　４Ｈ （ｌ、２Ｈ （ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ　） （ｌ、３ｔｌ） （個、７１１＞ （ｔ、３１１．Ｊ＝７１１ｚ） ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−シクロブロビルメ
チルアミノーｓ−トリアジン２．４０ｔ（１０，Ｏ■ｏ
ｌ）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０ｍ１に溶解し、Ｎ−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン３．１７
ｇ　（１１，０Ｉｌｎｏｌ）と無水炭酸カリウム１．３
８＋ｒ　（１０，０■ｏｌ）を加えてｉｏｏ　ｃにて２
時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水２００
　ｍｌにて希釈しエーテルで抽出した（１００ｍｌ×２
）、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマ１〜グラフイー（溶出液：ヘ
キサンー酢酸エチル−５：１→３：１）にてｗＩ製し、
さらにイソプロピルアルコールから再結晶することによ
り、目的とする２−アリルアミノ〜４−Ｅ４−Ｃビス（
４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］
−６−シクロブロピルメチルアミノーＳ−トリアジン（
無色プリズム品）が３．９５ｔ（８０，３％）得られた
。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３　）δｐＩ）ｌ　：７．４５−６
．８　　（ｌ、８Ｎ） ６．１−５．６　（ｌ、１Ｎ） ５．３−４．６５　（ｉ、４１１） ４．２２　　　　（ｓ、ＩＨ） ３．９６　　　　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　　２０．　
　、、Ｌ＝６１１ｚ）３．７５　　　　　　（ｔ−１ｉ
ｋｅ　　４ｔｌ、　　Ｊ＝５ｔｌｚ）３．１７　　　　
　　（ｔ、２Ｈ，６Ｈｚ）２．３５　　　　　　（ｔ−
１ｉｋｅ、４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）１．２　−０．７５　（
１１，１１１）０．６　−０．３　　（Ｉｌ、２ｔｌ）
０．３　−０．０５　（ｉ、２ｔｌ） 上記目的物に塩化水素−エーテル溶液にて粗塩酸塩とし
てさらにイソプロピルアルコールから再結晶することに
より塩酸塩（無色板状結晶。

積、ｐ、１６８〜１７８℃）が得られた。

アジン ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−（２−メチルアリ
ルアミノ）−３−１リアジン２．４０ｆ＜　１０．０ｉ
Ｉｏｌ　）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０ｃａｌに溶解し、Ｎ
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル１ピペラジン
３．１７ｇ　（１１，０Ｉｌｉｏｌ）と無水炭酸カリウ
ムＩＪ８ｉｒ　（１０，０１１１１０１）を加えて１５
０℃にて２時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し
、水２００ｍ１にて希釈しエーテルで抽出した（１００
ｍｌ×２）、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム；メタノール＝２０：１）にて精製し
、さらにイソプロピルアルコール−ジクロロエタン（少
量）から再結晶することにより、目的とする２−アリル
アミノ−４−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］−１−ピペラジニル］−６（２−メチルアリルア
ミノ）−３−トリアジン（無色プリズム晶）が４．０ｇ
　（８１，３％）得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ　）δｌ）＋１１　：７．４５−
６．８　　（ｎ、８Ｎ） ６．１　−５．６　　（＋１，１ｌｌ）５．３−４．９
５　（ｎ、２１１） ４．９　−４．６　　（目、４１１） ４．２３　　　　　（ｓ、１１１） ４．０５−３．８　（信、４Ｈ） ３．７４　　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４１１．　Ｊ＝
５１１ｚ）２．３５　　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４１
１．　Ｊ＝５１１Ｚ）１．７３　　　　　（ｓ、３ｔｌ
） 上記目的物を塩化水素−ニーデル溶液にて粗塩酸塩とし
、さらにイソプロピルアルコールから再結晶することに
より塩酸塩（１１，０，１６６〜１７５℃を得た。

去１０辻旦 ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−（２−メチルアリ
ルアミノ）−３−トリアジン２．４０ｔ（１０，０１１
１１０１ンをｎ−ブタノール３０ｍ１に溶解し、Ｎ−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン２．０３ｇ　（１１
，０１１１１０１）と無水炭酸カリウム１．３８゜（１
０，０Ｉｌｎｏｌ　）を加えて８時間加熱還流した。放
冷後、減圧下溶媒を留去し、水２００　ｍｌにて希釈し
酢酸エチルで袖山した（１０００）ＩＸ　２　）　、酢
酸エチル層を１ｔ８１和食塩水にて洗浄した後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（溶出液、ヘ
キサン：＃酸エチル＝５：１）にて精製することにより
、目的とする２−アリルアミノ−４−［４−（４−フル
オロ、フェニル）−１−ピペラジニル］−６−（２−メ
チルアリルアミノ）−８−トリアジンが３．３９Ｋ　（
８８，４％）得られた。

物性値 ＮＭＲ，＜ＣＤＣｌ　３　　δＩ］ｐｌ　：７．１５−
６．８　　（ｉ　４ｔ１ ６．１−５．６　　（ｎ、１１１ ５．３−４．９５　（橿２Ｈ ４，９−４，６（涌、４Ｈ ４，０５−３，８ ３，７５−３，６ ３，２−３，０ １，７３ （ＩＩ、４１１） （ｒｌ、　４Ｎ　） （１１，４Ｎ） （ｓ、３Ｈ） ２−アリルアミノ−４−ベンジルアミノ−６クロローｓ
−トリアジン２．７６ｇ　（１０，０ｎｎｏｌ）を乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０ｍ１に溶解し、Ｎ−［ビス（４フルオ
ロフエニル）メチル］ピペラジン３．１７ｇ（１１，０
ｎｎｏｌ　）と無水炭酸カリウム１．３８ｒ　（１０，
０■ｏｌ）を加えて１００℃にて４時間撹拌した。放冷
後、減圧下溶媒を留去し、水２００ｍ１にて希釈しエー
テルで抽出した（１００ｍｌＸ２）、エーテル層を飽和
食塩水にて洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を減圧下留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサンー酢酸エチル＝３＝１→５：１）にて精製する
ことにより目的とする２〜アリルアミノ−４−ベンジル
アミノ−６−［４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−１−ピペラジニル］−３−トリアジンが３．９
５゜（７４，５％）得られた。

物性値 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ００１　：７．４−６．
８　　（１，１３１１） ６．０５−５．６　　（ｎ、１１１） ５．２５−４．７　　（１，４１１） ４．５３　　　　（ｄ、２Ｎ、Ｊ・６１１ｚ＞４□２４
　　　　（ｓ、１１１） ３．９６　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　２ｔｌ、　Ｊ＝６
ｔｌｚ）２．７５　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４Ｎ、　
Ｊ＝５１１ｚ）２．３６　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４
Ｎ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）一 ビス　４−フル　ロフェニル　メ　ル −１−ピペラジニル　−ｓ−トリアジンおよび２−アリ
ルアミノ−４−アリルオキシ−６−クロロ−Ｓ−トリア
ジン２．２７ｇ　（１０，０１１１１０１）を乾燥Ｄ　
Ｍ　Ｆ　３０ｍ１に溶解し、Ｎ−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチルコピペラジン３．１フ。

（１１，０ｎｉｏｌ　）と無水炭酸カリウム１．３８ｇ
　（１０，０ｎｎｏｌ）を加えて６０℃にて５時間撹拌
した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水２００ｍ１にて
希釈し＃酸エチルで抽出した（１００ｍｌＸ２）、酢酸
エチル層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンー
酢酸エチル−５：１）にて精製し、さらにイソプロピル
アルコール−ジクロロエタン（少量）から再結晶するこ
とにより、目的とする２−アリルアミノ−４−アリルオ
キシ−６−［４−（ビス（４−フルオロフェニル〉メチ
ル］−１−ピペラジニル］−Ｓ−トリアジン（！ｆ、色
プリズム晶）が３．９６ｇ　（８５，５％）得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　６　Ｄｐｒｉ：７．４５−
６．８　　（１，８１１） ６．２−５．６　　（１，２１１） ５゜４−４．８５　（１，５１１） ４．８−４．６　　（１１，２＋１） ４．２３　　　　（Ｓ、ＩＮ） ４．１−３゜８５（橿、２Ｈ） ３．７８　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４ｔｌ、　Ｊ＝５
１１Ｚ）２．３６　　　　（ｔ−１ｉｋｅ、　４ｔｌ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）上記目的物を塩化水素−エーテル溶液に
て粗塩酸塩とし、さらにイソプロピルアルコールから再
結晶することにより塩酸塩を得た。

塩酸塩七〇、１６９〜１７５℃ ＃重約３００ｇの雄性旧５ｔａｒ系ラットをウレタン麻
酔しくｉ、ｐ、）、気道および股動脈にカニユーしを挿
入した。気道からコーンオイル−炭素！＠濁液（３０〜
１００　μｍ　、　１０ｒｕｒ　／　ｍｌ　）を注入し
、呼吸不全状態（ＰａＯ２５０〜６０Ｔｏｒｒ）とした
０本呼吸不全モデル動物に本発明によって提供された化
合物（被検物質）を０．１　ｔ＊ｔ　／　ｋｇ　／　Ｉ
Ｉ　ｉｎで１０分間静脈内に持続注入した時のＰａ０ｚ
の上昇活性〈△Ｐａｎ２）を測定した。

結果は第１表に示した通りである。

なお、被検化合物のＬＤ５ｏは、いずれも２ｆ以上／に
「（マウス）であった。

第１表 本発明化合物のＰａｄ２上昇活性 ΔＰａ０２＝被検化合物の（投与後のＰａＯｚ−投与前
のＰａ０ｚ）−コントロール群の（投与後のＰａｎｔ−
投与前のＰａＯｚ） 夾１鎚り到 実施例１の化合物を３■含有する錠剤を下記処方により
製造した。

実施例１化合物　　　　　　　　３■ ラクトース　　　　　　　　　　８７＃デンプン　　　
　　　　　　　　３０■ステアリン酸マグネシウム　　
　２９ １ｍ１中に実施例１の化合物を０，０５■含有する注射
用溶液を下記処方により製造した。

実施例１化合物　　　　　　　　５■ 食塩　　　　　　　　　　　　　９００＃注射用蒸溜水
　　　　　　　　１００ｍ１手 続 補 正 書 平成２年２月２１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ 〔式中、ｎは２又は３であり、Ｒ＾１は 〔ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３（ただし、Ｒ＾３は水
   素原子またはＣ＿１＿〜＿６のアルキル基もしくはアル
   ケニル基を表わす）を表わし Ａは、無置換もしくは置換されたＣ＿１〜＿６のアルキ
   ル基もしくはアルケニル基、または無置換もしくは置換
   されたアラルキル基を表わす。〕 で表わされる置換基であり、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＾３′およびＡ′はそれぞれ上記Ｒ＾３およ
   びＡと同じ定義を表す。〕 で表わされる置換基である。ただし、Ｒ＾１とＲ＾２は
   同時に同一ではない、また、ＸはＣＨＲ＾４またはＮＲ
   ＾４ 〔ここで、Ｒ＾４はアルキルオキシ基、アラルキルオキ
   シ基、アルキルアシル基、アラルキルアシル基、アルキ
   ルアシルオキシ基、アラルキルアシルオキシ基、無置換
   もしくは置換されたフェニル基、または無置換もしくは
   置換されたアラルキル基を表わす。〕である。 で表わされる２，４，６−三置換−Ｓ−トリアジン誘導
   体、およびその薬学的に許容される酸付加（２）一般式
   ［ I ］において、Ｒ＾２がアリルアミノ基であり、Ａ
   が無置換もしくはハロゲン、アルキル基、シクロアルキ
   ル基で置換されたＣ＿１〜＿６のアルキル基もしくはア
   ルケニル基、または無置換もしくは置換されたベンジル
   基である請求項１記載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリ
   アジン誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加体
   。 （３）一般式［ I ］において、ＸがＣＨＲ＾４（ただ
   し、Ｒ＾４はアルキルアシルオキシ基、無置換もしくは
   置換されたフェニル基、または無置換もしくは置換され
   たアラルキル基を表わす。）である請求項２記載の２，
   ４，６−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、およびその薬
   学的に許容される酸付加体。 （４）一般式［ I ］において、ＸがＮＲ＾４（ただし
   、Ｒ＾４はアルキルアシル基、アラルキルアシル基、無
   置換もしくは置換されたフェニル基、または、無置換も
   しくは置換されたアラルキル基を表わす。）である請求
   項２記載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体
   、およびその薬学的に許容される酸付加体。 （５）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ 〔式中、Ｒ＾１は −Ｙ−Ａ 〔ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３（ただし、Ｒ＾３は水
   素原子またはＣ＿１〜＿６のアルキル基もしくはアルケ
   ニル基を表わす）を表わし Ａは、無置換もしくは置換されたＣ＿１〜＿６のアルキ
   ル基もしくはアルケニル基、または無置換もしくは置換
   されたアラルキル基を表わす。〕 で表わされる置換基であり、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＾３′およびＡ′はそれぞれ上記Ｒ＾３およ
   びＡと同じ定義を表す。〕 で表わされる置換基である、ただし、Ｒ＾１とＲ＾２は
   同時に同一ではない。Ｚはハロゲン原子を表わす。〕 で表わされるハロゲン化Ｓ−トリアジン誘導体を一般式
   ［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ 〔式中、ｎは２または３であり、ＸはＣＨＲ＾４または
   ＮＲ＾４ 〔ここで、Ｒ＾４はアルキルオキシ基、アラルキルオキ
   シ基、アルキルアシル基、アラルキルアシル基、アルキ
   ルアシルオキシ基、アラルキルアシルオキシ基、無置換
   もしくは置換されたフェニル基、または無置換もしくは
   置換されたアラルキル基を表わす。〕である。〕 で表わされる環状アミンと反応させることを特徴とする
   請求項１記載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリアジン誘
   導体、およびその薬学的に許容される酸付加体の製造方
   法。 （６）Ｚが塩素原子であることを特徴とする請求項５記
   載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、およ
   びその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。 （７）請求項１記載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリア
   ジン誘導体、またはその薬学的に許容される酸付加体を
   有効成分とする呼吸器系疾患用剤。 （８）請求項１記載の２，４，６−三置換−Ｓ−トリア
   ジン誘導体、またはその薬学的に許容される酸付加体の
   有効量と薬学的に許容される担体とから成る医薬組成物
   。