JPH0340026B2 - - Google Patents
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- JPH0340026B2 JPH0340026B2 JP57045500A JP4550082A JPH0340026B2 JP H0340026 B2 JPH0340026 B2 JP H0340026B2 JP 57045500 A JP57045500 A JP 57045500A JP 4550082 A JP4550082 A JP 4550082A JP H0340026 B2 JPH0340026 B2 JP H0340026B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリ
ミジンの新規な可溶性N2置換誘導体類、それら
の製造方法及びそれらを含む薬剤に関するもので
ある。 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンは、グラム陽性球菌
やグラム陰性球菌及びグラム陰性細菌を包含する
極めて広範囲な抗菌剤として長い間知られている
（1962年の米国特許第3049544号）。その作用機構
はスルフアミドのそれに似ており、それは、酸素
が葉素（ホール酸）の還元において役割を果たす
デヒドロフオレート−レダクターゼ
（dehydroforate−reductase）において、チミン
の合成に必要な代謝物質を阻害する。それは、ス
ルフアミドよりも後の段階で葉酸の合成を阻止す
るように作用する。これはスルフアミドとの相剰
作用を示している。 不幸にも、この生成物は水に極く僅かしか溶け
ないので、例えば注射液を調整するのが著しく困
難である。この要望を成就するには、懸濁液とす
るか（例えば仏国特許第2085703号）、或は有機溶
媒に溶かすしかなかつた。この方面における大き
な進展が、MM.ロンビ（Rombi）とデイツク
（Dick）の作業〔仏国特許第2358148号及び同第
2397407号〕によつて為された。そこで得られた
合成物、即ち下記一般式()のN2、N4置換誘導
体： 若しくは下記一般式()のN4置換誘導体： は水に対して著しい溶解性を示すけれど、未だ２
種の欠点を有しているのである。 即ち、得られる生成物が決して化学的に純粋と
言えず、N2，N4置換体とN4モノ置換誘導体との
種々なる混合物を構成していることと、酸性のPH
でのそれらの安定性が悪く、所望のものを取り残
し、それ故それらは精製することが困難であるの
である。 本発明に従えば、下記一般式()に相当する
２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの新
規な可溶性のN2置換された誘導体が提供され
る： （但し、R1，R2、R3、R4は同一若しくは異なる
ものであつて、水素原子、ハロゲン原子、若しく
はアルキル、チオアルキル、アルコキシまたはベ
ンジルオキシ基を示し、またＹは水素原子、アル
カリ金属または製薬上両立し得る有機塩基を示
し、さらにＲは水素原子、炭素数が１〜７の直鎖
若しくは分枝アルキル基、炭素数が５〜８のシク
ロアルキル基、メチレンジオキシフエニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジル基、またはハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキ
シからなるグループから選ばれた置換基にて置換
されることのあるフエニル基である。 かかる２，４−ジアミノピリミジンの誘導体の
なかで、５−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）２，４−ジアミノピリミジン、即ちトリメト
プライム（trimethoprime）；５−（３，４−ジメ
トキシベンジル）２，４−ジアミノピリミジン、
即ちジアベリジン（diaveridin）；５−（２−メチ
ル−４，５−ジメトキシベンジル）２，４−ジア
ミノピリミジン、即ちオルメトプライム
（ormethoprime）が好ましいと言える。 得られる生成物の完全な安定性と分析学的な純
度とは別に、また驚くべきことに、本発明に従う
生成物の活性がN2、N4若しくはN4置換生成物の
それよりも著しく高いことが認められたのであ
る。 本発明の他の態様に従えば、本発明に従うそれ
ら一般式()の生成物の調製手法が提供され、該
手法は２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジ
ンの誘導体とアルデヒド及び二酸化硫黄とを、適
当な溶媒、特にピリジンの如き溶媒中において、
反応せしめ、そしてそれから反応生成物を分離
（単離）することからなるものである。 かかる本発明に従うプロセスの有利な具体例に
よれば、２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミ
ジン及びアルデヒドが化学量論的量で用いられる
一方、二酸化硫黄が過剰に用いられる。 本発明に従うプロセスの他の有利な具体例によ
れば、反応生成物は、エーテル若しくは炭化水素
の如きピリジン混和性溶媒で反応媒体を稀釈する
ことによつて分離される。 このような具体例の或る特定の変更によれば、
分離された生成物は、更に、水性アルコールによ
る洗浄によつて精製される。 また、本発明の他の態様によれば、本発明に従
う少なくとも１種の誘導体を含む水可溶性薬剤が
提供される。 事実、それらの誘導体は水に著しく可溶であつ
て、50重量％／容量までの水性溶液を製造し得る
のである。得られる生成物は、白い微晶質の粉末
であり、その酸若しくは塩形態である。かかる塩
の水性溶液は、無着色の透明な液体形態であつ
て、中性に近いPHを有する。 上記の態様の他に、本発明はまだ以下の記述か
ら現われて来る他の態様を含むものである。 本発明は、特に、著しく安定な且つ極めて水可
溶性の２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジ
ンの新規なN2置換誘導体を目的とするものであ
つて、それらの特性は注射薬の製造に充分に適し
ていると同様に、その製造やそれら新しい誘導体
の製造プロセスの実施に適合した手段となつてい
るのである。 本発明は、製造例や得られた生成物の分析に関
すると共に、本発明に従う薬剤に関連する薬理試
験の内容についての、以下の更なる記述を読むこ
とによつて、よりよく理解されるであろう。 しかしながら、それら実施例、様々の分析結果
及び薬理試験の内容は、純粋に、本発明に従う生
成物及びプロセスの例証によつて与えられるもの
であり、それらが何等の制限をも構成するもので
ないことが充分に理解されねばならない。 以下の実施例においては、薄層クロマトグラフ
イー（TLC）がキーゼルゲル（KIESELGEL）
F254板上で行なわれ、次の移動システムにおけ
る254nmの紫外光中において展開された： システムＡ＝クロロホルム：80、メタノール：20、酢
酸：20−水：１ システムＢ＝クロロホルム：80−エタノール：40、蟻
酸：５ トリメトプライムは、システムＡにおいて0.6
のRfを有し、またシステムＢにおいては0.3のRf
を有している。 実施例 １ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2メタンスル
ホン酸及びそのナトリウム塩 〔 ()：Ｒ＝Ｈ Ｙ＝Ｈ、Na〕 パラホルムアルデヒド2.22ｇ（74mM）とトリ
メトプライム19.6ｇ（70mM）を、80mlのピリジ
ンに連続して加え、そして70ｇの二酸化硫黄を２
時間で導入した。温度は、自然に45〜50℃に維持
された。それから、８時間の間、80℃に保持され
た。冷却後、500mlのエーテル中に投入され、沈
澱物が分離された。この沈澱物は水中に懸濁せし
められ、PH＝9.70となるに充分な量の薄い苛性ソ
ーダを加えることによつて再溶解された。軽い不
溶性の物質が濾別された後、PH＝1/2となるに充
分な量の稀塩酸を加えることにより再沈澱させら
れた。沈澱物は過され、水で若分に洗浄され、
そしてエタノールで洗浄された。乾燥後、目的と
する誘導体の酸形のものが、mp（融点）176℃の
白色結晶形態にて純粋状態で得られた。TLCは
システムＡにおいて0.33のRf、システムＢにおい
ては0.16のRfを与えた。この酸形態のものは水系
媒体中で薄い苛性ソーダで処理されてPH9.50にさ
れると、ナトリウム塩を生じ、それは蒸発と乾燥
によつて単離される［250℃よりも高いmp］
［NMR：2H……4.8ppm（ｍ）］。 実施例 ２ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2エタンスル
ホン酸 〔 ()：Ｒ＝CH3 Ｙ＝Ｈ、Na〕 トリメトプライム14.5ｇ（0.05モル）とアセト
アルデヒド2.2ｇ（0.05モル）を、連続して100ml
のピリジンに加えた。約10ｇ／時間の速度で、40
ｇの二酸化硫黄を導入し、そしてそれから８時間
の間それを60℃とした。冷却の後に、それは500
のエーテル中に投入され、沈澱物が過されて、
空気中で乾燥せしめられた。粗生成物が水中に再
懸濁せしめられ、そして稀薄苛性ソーダで処理さ
れてPH8.80とされた。軽い不溶性生成物が濾別さ
れ、それから濾液がPH2.5の稀薄酸で酸性化され
た。沈澱物が濾別され、注意深く水で洗浄され、
そしてエタノールで洗浄された。乾燥後、目的と
する誘導体が、mp192℃を有する美しい白色結晶
の形態で得られた。TCLはシステムＡで0.43、シ
ステムＢで0.31のRfスポツトを与えた。その酸形
態のものは、稀薄苛性ソーダによるPH8.80への先
の生成物水性懸濁液の処理によつて、そのナトリ
ウム塩に変換され得る。蒸発、乾燥の後、
mp178／180℃の目的とする誘導体のナトリウム
塩が得られた［NMR：CH3（ｄ）3H……
1.3ppm、CH（ｍ）1H……4.7ppm］。 実施例 ３ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2ブタンスル
ホン酸 〔 ()：Ｒ＝−CH2CH2CH3 Ｙ＝Ｈ、Na〕 トリメトプライムの14.5ｇ（0.050モル）とブ
チルアルデヒドの3.6ｇ（0.050モル）を、連続し
て200mlのピリジン中に導入し、そして約45ｇの
二酸化硫黄を撹拌しつつゆつくりと導入した。反
応試剤は急速に溶液となる一方、内部温度は自然
に35〜40℃に上昇し、安定化されたようになつ
た。常温で24時間放置され、そして１のエーテ
ル中に注入された。沈澱物が過され、エーテル
で洗浄され、そして空気中で乾燥された。この粗
生成物はそれから水性懸濁液とされ、そして稀苛
性ソーダでPH8.50に処理された。軽い不溶性物質
が濾別され、そしてそれから稀塩酸で酸性化され
てPH2.0とされた。その酸形態のものは再び美し
い白色結晶で沈澱し、それが過され、そして大
量の水で、それからエタノールで洗浄された。乾
燥後、mpが165℃の酸形態の目的とする誘導体が
得られた。TLCはＡシステムにおいて0.50、Ｂシ
ステムにおいては0.50のRfを与えた。水性懸濁液
においてそれを再び酸形態におき、そしてそれを
稀苛性ソーダで処理してPH8.50にすることが出来
る。蒸発及び乾燥の後、mpが180℃の目的とする
誘導体のナトリウム塩が得られた［NMR：CH3
−（CH2）2（ｍ）7H……1.3ppm、CH（ｍ）1H……
4.7ppm］。 実施例 ４ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−メチ
ル）プロパンスルホン酸及びそのナトリウム塩 トリメトプライム14.5（0.05モル）とイソブチ
ルアルデヒド3.6（0.05モル）とを、100mlのピリ
ジンに加え、それから撹拌しつつ、約45ｇの二酸
化硫黄を導入し、そして温度は40℃で安定化せし
めた。常温で数時間放置した後、溶液は大量のエ
ーテルに注がれた。粗生成物の単離後、PH9.0で
溶解せしめることによつて前記の如く処理し、不
純物を過によつて除去し、そして稀塩酸によつ
て再沈澱せしめた。それから、酸形態のものが
過され、極めて注意深く水で洗浄され、そして乾
燥された（mp＝182℃）。 TCLはシステムＡで0.58、システムＢでは0.45
のRfの単一スポツトを与えた。酸形態のものの
水性懸濁液を稀苛性ソーダで中和し、PH9.20とす
ることにより、ナトリウム塩を得ることが出来
た。該溶液は、蒸発及び乾燥後に、mpが160℃の
塩形態物を与えた。［NMR：CH3（ｄ）6H……
1ppm、CH（ｍ）1H……2.2ppm、CH（ｍ）1H…
…4.8ppm］。 実施例 ５ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２，２−ジ
メチル）プロパンスルホン酸 トリメトプライム14.5ｇ（0.050モル）とピパ
リンアルデヒド4.5ｇ（0.050モル）とを、連続し
て100mlのピリジンに加えた。通常の手法に従う
処理の後に、粗生成物は300mlの水中に再懸濁さ
せられ、稀苛性ソーダPH9.0のアルカリ性にされ
た。軽い不溶性物質が濾別され、そしてそれから
稀塩酸でPH2.50の酸性とされた。現われた沈澱物
が濾別され、大量の水で洗浄され、そしてそれか
らエタノールで洗浄された。乾燥後、mpが170℃
の目的とする誘導体の酸形態のものが得られた。
TCLは、単に、ＡシステムでRf0.70、Ｂシステ
ムでRf0.55の単一スポツトを与えた。この生成物
は、水中に再懸濁され得、稀釈された苛性ソーダ
で処理してPH8.70となし、蒸発、乾燥することに
より、目的とする誘導体の塩形態のもの（mp＝
155℃）が得られた［NMR：CH3（ｓ）9H……
1ppm、CH（ｍ）4.8ppm］。 実施例 ６ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２，３−ジ
メチル）ペンタンスルホン酸並びにそのナトリ
ウム塩 常温で、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と２，３−ジメチル吉草酸の5.6ｇ（0.05モ
ル）とを、100mlの無水ピリジンに加え、そして
それからゆつくりと撹拌しつつ、約45ｇの二酸化
硫黄を導入した。試薬はかなり急速に溶液となつ
た。一方、内部温度は35〜40℃の間で安定化され
た。それから、それは常温で24時間の間放置さ
れ、そしてゆつくりと１のエーテル中に注がれ
た。直ちに現われた白い沈澱物が濾別され、エー
テルで洗浄され、そして乾燥された。生成物は水
性懸濁液とされ、そしてPH8.0となるに最少量の
稀苛性ソーダの添加によつて溶解された。軽い不
溶性物質が濾別され、そしてそれから稀塩酸で酸
性化され、そして酸形態のものが再び美しい白い
結晶形態で沈澱せしめられた。それは過され、
注意深く水で洗浄され、そして乾燥された（mp
＝182℃）。キーゼルゲルでのTLCはＡシステム
でRf0.54の単一スポツトを与え、またＢシステム
でRf0.39の単一スポツトを与えた。この誘導体の
ナトリウム塩は、かかる酸形態のものの水性懸濁
液を稀苛性ソーダで中和してPH８〜8.20とするこ
とによつて得られる。そして、その透明な溶液が
蒸発せしめられ、減圧下に乾燥せしめられた
［NMR：CH2−CH3（ｍ）1ppm、−CH−（ｍ）2H
……2.3ppm、CH（ｍ）1H……4.8ppm］。 実施例 ７ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２エチル）
ブタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
エチルブチルアルデヒドの5.0ｇ（0.05モル）と
を、100mlのピリジンに加え、そして先の実施例
の如き操作を施した。エーテルから分離され、乾
燥された粗生成物は、再び水中に投入され、稀苛
性ソーダの添加によつてPH9.30とすることにより
溶液とされた。いくらかの不純物が濾別され、そ
して酸形態のものが、その液に稀塩酸を加えて
PH2.20とすることによつて、再沈澱させられた。
かかる酸形態のものの結晶化は該懸濁液を数時間
の間０℃に冷却することにより完結させられた。
過並びに乾燥によつて、酸形態の誘導体が得ら
れた。該誘導体のTLCはＡシステムにおいて
Rf0.61、ＢシステムにおいてRf0.49の単一スポツ
トを与えた。その融点は170℃であつた。アルカ
リ形態のものは、該酸形態のものを水中に分散せ
しめ、そしてPH8.90〜9.20に至る最少量の稀苛性
ソーダを加えてそれを再溶解せしめることによつ
て、得られた。かかるアルカリ性溶液の低温度で
の蒸発と乾燥の後に、目的とする誘導体が得られ
た［NMR：CH3−CH2−（ｍ）10H……1.1ppm、
CH（ｍ）1H……2.2ppm、CH（ｍ）1H……
4.8ppm］。 実施例 ８ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2フエニルメ
タンスルホン酸並びにそのナトリウム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）とベン
ズアルデヒドの5.5ｇ（0.05モル）とを、100mlの
ピリジン中に懸濁せしめ、そしてそれから先の実
施例で述べた手法が適用された。粗生成物が約
300mlの水中に懸濁せしめられ、そして稀苛性ソ
ーダを追加してPH8.0〜9.0とした。軽い不溶性物
質の過の後、酸形態のものが、PH2.5となすに
充分な量で稀塩酸を加えることによつて再沈澱さ
せられた。この酸形態のものは、過され、洗浄
され、乾燥された。この酸形態の誘導体のTLC
は、ＡシステムでRf＝0.52、ＢシステムでRf＝
0.43の単一スポツトを与え、mpは166℃であつ
た。アルカリ形態のものは、該酸形態のものの水
性懸濁体を、完全な溶液を得るに最少限の、即ち
PH8.40〜8.50となるように、稀苛性ソーダで処理
することによつて得られ、そしてそれからその溶
液を蒸発せしめて乾燥することによつて、目的と
する誘導体のナトリウム塩が純粋な状態で得られ
た［NMR：arom（ｓ）5H……7.2ppm、CH（ｍ）
……4.8ppm］。 実施例 ９ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ（0.05モル）を、
続いてピリジンの100mlに添加した。以後の作業
は前述の実施例に説明の方法に従つて行つた。粗
生成物を約300mlの水に懸濁させた後、2N水酸化
ナトリウムにてPH8.7〜8.9に調整した。軽質の不
溶性物を過して除去し、十分な量の塩酸を添加
してPH2.50とすることにより、酸形態のものが再
沈澱された。 完全な結晶化を計るため０℃下に24時間放置
し、その後、過、水洗い、及び必要に応じてア
ルコール洗浄した。乾燥後に、純粋な酸形態のも
のが得られた。この酸形態のもののTLCは、Ａ
システムではRf0.58の、ＢシステムではRf0.54の
単一スポツトを与えた。この酸形態のものを、水
性媒体中において希薄な水酸化ナトリウムにてPH
8.10〜8.20に調整して、蒸発及び乾燥により単離
されるナトリウム形態の生成物を得ることが可能
である。mp＝165℃［NMR：arom（4H）（ｍ）
……7.2ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］ 実施例 10 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と３−クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ
（0.050モル）を、ピリジンの100mlに添加した。
その後の手順は前記実施例のものと同じである。
粗生成物を350mlの水に懸濁させ、2N水酸化ナト
リウムを補足的に添加してPH8.10〜8.30に調整し
た。軽質の不溶性物を過して除去した後、稀塩
酸にてPH2.25に酸性化した。酸形態の沈澱物を
過し、水洗いし、更に無水エタノールで洗浄し
た。乾燥後に、所望の誘導体が純粋状態で得られ
た。キーゼルゲル上でのTLCは、Ａシステムで
はRf0.59の、ＢシステムではRf0.57の単一スポツ
トを与えた。酸形態のものの水性懸濁液を希薄な
水酸化ナトリウムにてPH値8.60〜8.70にアルカリ
性化することによつて、所望の誘導体のナトリウ
ム塩が蒸発及び乾燥後に得られた。mp＝176℃
［NMR：arom4H（ｍ）7.2ppm、1H（ｍ）……
4.8ppm］。 実施例 11 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と４−クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ
（0.05モル）とを、ピリジンの100mlに連続的に添
加した。通常の方法にて処理した後、粗生成物を
約300mlの水に再懸濁させ、希薄な水酸化ナトリ
ウムによつてPH8.5〜9.0に調整した。軽質の不溶
性物を過して除去した後、稀塩酸にてPH2.20に
酸性化した。この酸形態の誘導体を過し、その
後に水及び無水エタノールにて丁寧に洗浄した。
乾燥後に、所望の誘導体が純粋な酸形態にて得ら
れた。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.62
の、ＢシステムではRf0.56の単一スポツトを与え
た。水中に再懸濁した酸形態のものに希薄な水酸
化ナトリウムを添加して、PH8.40〜8.50のナトリ
ウム塩に変換した。このナトリウム塩を蒸発及び
乾燥した後、mp174℃の所望の誘導体がナトリウ
ム形態にて得られた［NMR：4H（arom）（ｍ）
……7.3ppm、Ｈ（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 12 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と４−ニトロベンズアルデヒドを、ピリジン
の100mlに連続的に導入した。通常の方法にて処
理した後、粗生成物を400mlの水に再懸濁させ、
希薄な水酸化ナトリウムにてPH10.0にアルカリ性
化した。軽質の不溶性物を過して除去した後、
稀塩酸にてPH4.0に酸性化した。沈澱物を過し、
その後に水洗いし更に無水エタノールにて洗浄し
た。乾燥後、所望の誘導体が純粋な酸形態で得ら
れた。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.62
の、ＢシステムではRf0.52の単一スポツトを与え
た。この酸形態のものを水中に再懸濁させ、PH
8.80の希薄な水酸化ナトリウムを添加して溶解し
た。減圧下で水分を蒸発させて乾燥した後、mp
＝190℃の所望の誘導体がナトリウム塩の形態に
て得られた。［NMR：2H（arom）ｍ……
8.4ppm、2H（arom）……7.2ppm、1H（ｍ）……
4.8ppm］。 実施例 13 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と３−
ニトロベンズアルデヒドの7.5ｇ（0.05モル）と
を、連続してピリジンの100mlに溶解した。通常
の方法にて処理した後、生成物を水に再懸濁さ
せ、希薄な水酸化ナトリウムにてPH9.0にアルカ
リ性化した。軽質の不溶性物を過にて除去した
後、稀塩酸にてPH2.5に酸性化した。沈澱物を
過して除去し、その後に水洗いし、更に無水エタ
ノールにて洗浄した。乾燥後に、所望の誘導体が
mp196℃の純粋な酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.56の、Ｂシステム
ではRf0.46の単一スポツトを与えた。この酸形態
のものをエタノールに約３％の割合で再懸濁さ
せ、2N水酸化ナトリウムを添加することにより、
PH8.6〜8.8に再溶解した。蒸発及び乾燥後、
mp178℃のナトリウム形態の所望の誘導体が得ら
れた［NMR：3H（arom）ｍ……8.4ppm、1H
（arom）……7.2ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 14 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの29ｇ（0.1M）と
オルトニトロベンズアルデヒドの50.1ｇ（0.1M）
をピリジンの100mlに導入した後に、二酸化硫黄
の70ｇを一時間半の間に導入した。通常の方法に
て処理した後、粗生成物を400mlの水に再懸濁さ
せ、希薄な水酸化ナトリウムにてPH8.80に調整し
た。軽質の不溶性物を過した後に、稀塩酸にて
酸性化することにより再沈澱させた。沈澱物を
過して除去し、水洗いの後に無水エタノールにて
洗浄した。乾燥後、所望の誘導体がmp180℃の純
粋な酸形態にて得られた。生成物のTLCは、Ａ
システムではRf0.45の、ＢシステムではRf0.55の
単一スポツトを与えた。この酸形態のものをエタ
ノールに再懸濁させ、PH8.80の水酸化ナトリウム
を添加することにより再溶解した。蒸発及び乾燥
後、mp173℃の所望の誘導体がナトリウム塩の形
態にて得られた［NMR：arom（ｍ）4H……７−
8ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］ 実施例 15 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−メトキ
シフエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリ
ウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とオルトアニスアルデヒドの6.8ｇ（0.05モ
ル）を、ピリジンの100mlに添加した。通常の処
理をした後、粗生成物を水に再懸濁させ、希薄な
水酸化ナトリウムを添加することによりPH7.70〜
7.90に再溶解した。軽質の不溶性物を過して除
去し、稀塩酸にてPH2.2に酸性化した。沈澱物を
過して除去し、水洗い後に大量の暖めた無水エ
タノールにて洗浄した。乾燥後、mp150℃の所望
の誘導体が純粋な酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.58の、Ｂシステム
ではRf0.44の単一スポツトを与えた。この酸形態
のものをPH8.8〜8.9の希薄な水酸化ナトリウムに
よつて処理することにより、ナトリウム塩が得ら
れ、それはその溶液を蒸発させることにより単離
されたものである。（mp＝165℃）［NMR：
OCH3（ｓ）3H……3.9ppm、arom（ｍ）4H……
7.2ppm−Ｈ（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 16 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−メトキ
シフエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリ
ウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とメタアニスアルデヒドの6.8ｇ（0.05モル）
をピリジンの100mlに添加した後、通常の方法に
て処理した。粗生成物を400mlの水に再懸濁させ、
稀薄な水酸化ナトリウムを添加することにより、
PH8.10−8.20にて溶解した。軽質の不溶性物を
過した後、稀塩酸によりPH2.4の酸性媒体に戻し
た。酸形態の沈澱物を過し、水洗いし、更に無
水アルコールにて洗浄した。乾燥後、所望の誘導
体が純粋な酸形態で得られた。生成物のTLCは、
ＡシステムではRf0.61の、ＢシステムではRf0.56
の単一スポツトを与えた。この酸形態のものを水
に再懸濁させ、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
8.10−8.20に調整した。その溶液を減圧下にて蒸
発し、乾燥させ、乾燥後に、mp192℃の所望の誘
導体がナトリウム形態にて得られた。〔NMR：
7H（arom）（ｍ）7.2ppm−OCH3（3H）（ｓ）
4.0ppm、Ｈ（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 17 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３，４，５
−トリメトキシフエニル）メタンスルホン酸及
びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒ
ドの7.5ｇ（0.05モル）を100mlのピリジンに添加
した。通常の処理をした後、粗生成物を再び水性
懸濁液とし、そして稀薄な水酸化ナトリウムでPH
9.0に調整した。必要に応じて軽質の不溶性物を
過して除去した後、稀塩酸を添加することによ
り、液をPH2.5に酸性化した。沈澱物を過し、
丁寧に水洗いした後に加熱したエタノールにて洗
浄した。乾燥後、所望の誘導体が純粋な酸形態に
て得られた。生成物のTLCは、Ａシステムでは
Rf0.65、ＢシステムではRf0.49の単一スポツトを
与えた。この酸形態のものを水中において稀薄な
水酸化ナトリウムでPH9.0に調整できる。この溶
液を傾圧下にて蒸発させた後に乾燥させることに
より、mp188℃の所望の誘導体がナトリウム形態
にて得られた。〔NMR：2H（arom）6.60（ｓ）−
6H（ｓ）−OCH3……3.60ppm、Ｈ（ｍ）……
4.80ppm〕 実施例 18 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３，４−ジ
オキシメチレンフエニル）メタンスルホン酸及
びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とピペロナールの7.5ｇ（0.05モル）をピリ
ジンの100mlに導入した。通常の方法により時間
した後、生成物を300mlの水に再懸濁させ、稀薄
な水酸化ナトリウムにてPH9.0にアルカリ性化し
た。軽質の不溶性物を過して除去した後、稀塩
酸にてPH2.5に酸性化した。現われた沈澱物を
過し、大量の水及びエタノールにて順次洗浄し
た。乾燥後、所望の誘導体が酸形態にて得られ
た。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.53の、
ＢシステムではRf0.44の単一スポツトを与えた。
この酸形態の水性懸濁液は、稀薄な水酸化ナトリ
ウムを添加することによりPH8.90−9.0に調整で
きる。この透明な溶液を減圧下にて蒸発乾燥させ
ることにより、mp165℃の所望の誘導体がナトリ
ウム形態にて得られた。〔NMR：3H（arom）ｍ
……7.2ppm、−CH2−2H（ｓ）……6.0ppm−1H
（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 19 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN22−フリル−
メタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 フルアルデヒドの39.0ｇ（0.40モル）とトリメ
トプライムの116ｇ（0.4モル）を800mlのピリジ
ンに連続的に添加した後、二酸化硫黄を時間当り
80ｇの割合で４時間の間、吹き込んだ。この時、
温度が自然に20℃より55℃に上昇した。冷却後、
５のエーテル中に注ぎ、沈澱物を過した。乾
燥した粗生成物を12容量の水に再懸濁させ、稀薄
な水酸化ナトリウムにとPH8.70に調整した。軽質
の不溶性物を過してから稀塩酸にてPH2.5に酸
性化した。酸形態の不溶性物を過して除去した
後、水及びエタノールにて丁寧に洗浄した。乾燥
後、mp163℃の所望の誘導体が酸形態にて得られ
た。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.46の、
ＢシステムではRf0.32の単一スポツトを与えた。
この酸形態の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウ
ムでPH8.70に調整することによつて、mp＝125℃
の所望の誘導体が、ナトリウム塩形態にて、減圧
下での蒸発乾燥後に得られた〔NMR：3H
（arom）（ｍ）6.5ppm〜7.5ppm、−CH−1H（ｍ）
−4.8ppm〕。 実施例 20 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−チエニ
ル）メタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とチエニルアルデヒドの4.6ｇ（0.05モル）
をピリジンの100mlに添下した後に、実施例６に
従つて処理を施した。 粗生成物を水酸懸濁液の状態となし、稀薄な水
酸化ナトリウムにてPH8.40−8.60に調整した。軽
質の不溶性物を過した後、その液を稀塩酸に
てPH2.5に調整した。得られた沈澱物を過して
除去し、水洗の後にエタノールで洗浄した。乾燥
後、所望の誘導体が純粋な酸形態にて得られた。
生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.61の、Ｂ
システムではRf0.43の単一スポツトを与えた。こ
の酸形態の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウム
にてPH8.4−8.60に調整することにより、mp152℃
の所望の誘導体が、ナトリウム塩形態にて、蒸発
乾燥に得られた。 〔NMR：arom2H（ｍ）……6.2ppm−1H（ｍ）
……7.8ppm；Ｈ（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 21 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ）フエニルメタンスルホン
酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とバニリンの7.5ｇ（0.05モル）を、ピリジ
ンの100mlに添加した後に、前記実施例に従つて
処理を行つた。粗生成物を水性懸濁液の状態と為
し、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH7.80〜8.00に
調整した。軽質の不溶性物質を過して除去し、
稀塩酸を添加することによつて、酸形態のものを
PH2.5にて再沈澱させた。この沈澱物を取し、
丁寧に水及びエタノールにて順次洗浄した。乾燥
後、純粋な酸形態のもが得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.29の、Ｂシステム
ではRf0.27の単一スポツトを与えた。この酸形態
の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
7.70に調整することにより、mp160℃の所望の誘
導体がナトリウム形態にて、蒸発乾燥後に得られ
た。〔NMR：5H（arom）（ｍ）……6.8〜7.2ppm、
−CH−1H……4.8ppm〕 実施例 22 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN22−ピリジルメ
タンスルホン酸 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
ピリジンカルボキシアルデヒド（２−
pyridinecarboxaldehyde）の5.5ｇ（0.05モル）
を、ピリジンの100mlに連続的に導入し、実施例
６の手順に従つて処理した。次に、粗生成物を、
稀塩酸にて慎重にPH2.8に酸性化された水に分散
させた。軽質の不溶性物質を過して除去し、
液を稀薄な水酸化ナトリウムにてゆつくりとPH
4.60にした。所望の誘導体が純粋なスルホン酸形
態にて沈澱した。即ち、過、水洗い及びエタノ
ール洗浄の後に、mp185℃の所望の誘導体が純粋
な状態で得られた。生成物のTLCは、Ａシステ
ムではRf0.45の、ＢシステムではRf0.2の単一ス
ポツトを与えた。このPH5.6で不溶性の所望の誘
導体は両性を有しており、PH３〜PH５の弱酸性PH
及びPH７〜PH９の弱アルカリ性PHにて溶解が可能
である。〔NMR：5H（arom）（ｍ）……6.8〜
7.2ppm、−CH−1H……4.8ppm〕 実施例 23 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN2シクロヘキシ
ルメタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とシクロヘキサン−カルボキシアルデヒド
（carboxaldehyde）の5.6ｇ（0.05モル）をピリジ
ンの100mlに連続的に添加した後、実施例６に従
つて処理した。次に、粗生成物の水性懸濁液を稀
薄な水酸化ナトリウムにてPH10に調整した。軽質
の不溶性物質を過した後、液をPH3.0に急速
に酸性化した。沈澱物の過、水洗い、熱いエタ
ノールでの洗浄、及び乾燥の後に、mp162℃の所
望の誘導体が酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.9の、Ｂシステムで
はRf0.55の単一スポツトを与えた。 この酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化
ナトリウムにてPH9.0に調整し、その溶液を低温
下にて蒸発及び乾燥させることによつて、所望の
誘導体がナトリウム塩形態にて得られる。
〔NMR：11（Ｈ）（ｍ）……1.5〜2.0ppm、CH
（1HO（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 24 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN2（３−エトキシ
−４−ヒドロキシ）フエニルメタンスルホン酸
及びそのアルカリ金属または有機アミン塩 (a) −（Ｙ＝Ｈ） トリメトプライムの145ｇ（0.5モル）とバニ
リンの83ｇ（0.5モル）を、続いて、ピリジン
の500mlに添加し、そして二酸化硫黄の約130ｇ
を３時間に亘つて添加した。反応混合物の温度
は、導入開始より、40℃から50℃に自然に上昇
し、反応が終了するまで50℃に維持された。常
温下に24時間放置した後、反応混合物を大量の
エーテルに注入した。得られた沈澱物を過し
て除去し、エーテルにて洗浄した。次に、粗生
成物を水に分散させ、稀薄な水酸化ナトリウム
にてPH9.30〜9.40に調整した。軽質の不溶性物
質を過して除去した後、このアルカリ溶液に
塩酸を添加してPH２〜３とすることにより、生
成物を再沈澱させた。この生成物を水及びエタ
ノールにて順次洗浄した。乾燥後、mp145℃の
所望の誘導体が酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.50の、Ｂシステ
ムではRf0.40の単一スポツトを与えた。 (b) −（Ｙ＝Na） 酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化ナ
トリウムによりPH8.80に調整することにより、
生成物のナトリウム塩が得られた。減圧下にて
溶液を蒸発させて乾燥した後、mp170℃の所望
の誘導体のナトリウム塩が得られた。
〔NMR：1H（ｓ）……8.5ppm−3H（arom）
（ｍ）7.2ppm−2H−OCH2（１）……3.9ppm−
3H（ｔ）CH3……1ppm〕 (c) −（Ｙ＝NH+（C2H5）3〕 酸形態のものの純粋なトリエチルアミンの水
性アルコール（50／50）懸濁液をPH8.90〜9.0
に調整することにより、所望の誘導体のトリエ
チルアミン塩が得られた。透明な溶液を減圧下
で蒸発させ、乾燥後に、mp120℃の所望の誘導
体のトリエチルアミン塩が得られた。 (d) −（Ｙ＝NH3 +（C2H4OH）） 酸形態のものの10ｇを、少し過剰のモノエタ
ノールアミンにて、100mlの水性エタノール
（50％）懸濁液中において処理することにより、
モノエタノールアミン塩が得られた。この得ら
れた溶液を減圧下にて蒸発乾燥させて、その蒸
発残渣を再びアセトン−ベンゼン混合物中にお
いて処理した。mp＝120℃ (e) −（Ｙ＝NH2 +（C2H4OH）2） 酸形態のものを上記のごとく少し過剰のジエ
タノールアミンにて処理することによつて、ジ
エタノールアミン塩が得られた。即ち、mp125
℃の塩が得られた。 (f) −（Ｙ＝NH+（C2H4OH）3） 同様に、酸形態のものを(d)に従つて少し過剰
のトリエタノールアミンにて処理することによ
り、トリエタノールアミン塩が得られ、即ち、
mP107℃の塩が得られた。 溶解度試験 上記実施例24で得られた化合物など（基本骨格
構造は実施例24の化合物と同一、置換基：Ｙのみ
変化）を用いて、それぞれの水（20℃）に対する
溶解度並びに飽和溶液のPHを調べ、その結果を、
公知の類似化合物であるトリメトプライム〔２，
４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピリミジン〕と比較して、下表に示し
た。 下表から明らかな如く、本発明に従う化合物は
何れも優れた水溶解性を示し、またその水溶液の
PHも生理学的に充分に受け入れられ得るものであ
る。
ミジンの新規な可溶性N2置換誘導体類、それら
の製造方法及びそれらを含む薬剤に関するもので
ある。 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンは、グラム陽性球菌
やグラム陰性球菌及びグラム陰性細菌を包含する
極めて広範囲な抗菌剤として長い間知られている
（1962年の米国特許第3049544号）。その作用機構
はスルフアミドのそれに似ており、それは、酸素
が葉素（ホール酸）の還元において役割を果たす
デヒドロフオレート−レダクターゼ
（dehydroforate−reductase）において、チミン
の合成に必要な代謝物質を阻害する。それは、ス
ルフアミドよりも後の段階で葉酸の合成を阻止す
るように作用する。これはスルフアミドとの相剰
作用を示している。 不幸にも、この生成物は水に極く僅かしか溶け
ないので、例えば注射液を調整するのが著しく困
難である。この要望を成就するには、懸濁液とす
るか（例えば仏国特許第2085703号）、或は有機溶
媒に溶かすしかなかつた。この方面における大き
な進展が、MM.ロンビ（Rombi）とデイツク
（Dick）の作業〔仏国特許第2358148号及び同第
2397407号〕によつて為された。そこで得られた
合成物、即ち下記一般式()のN2、N4置換誘導
体： 若しくは下記一般式()のN4置換誘導体： は水に対して著しい溶解性を示すけれど、未だ２
種の欠点を有しているのである。 即ち、得られる生成物が決して化学的に純粋と
言えず、N2，N4置換体とN4モノ置換誘導体との
種々なる混合物を構成していることと、酸性のPH
でのそれらの安定性が悪く、所望のものを取り残
し、それ故それらは精製することが困難であるの
である。 本発明に従えば、下記一般式()に相当する
２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの新
規な可溶性のN2置換された誘導体が提供され
る： （但し、R1，R2、R3、R4は同一若しくは異なる
ものであつて、水素原子、ハロゲン原子、若しく
はアルキル、チオアルキル、アルコキシまたはベ
ンジルオキシ基を示し、またＹは水素原子、アル
カリ金属または製薬上両立し得る有機塩基を示
し、さらにＲは水素原子、炭素数が１〜７の直鎖
若しくは分枝アルキル基、炭素数が５〜８のシク
ロアルキル基、メチレンジオキシフエニル基、フ
リル基、チエニル基、ピリジル基、またはハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキ
シからなるグループから選ばれた置換基にて置換
されることのあるフエニル基である。 かかる２，４−ジアミノピリミジンの誘導体の
なかで、５−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）２，４−ジアミノピリミジン、即ちトリメト
プライム（trimethoprime）；５−（３，４−ジメ
トキシベンジル）２，４−ジアミノピリミジン、
即ちジアベリジン（diaveridin）；５−（２−メチ
ル−４，５−ジメトキシベンジル）２，４−ジア
ミノピリミジン、即ちオルメトプライム
（ormethoprime）が好ましいと言える。 得られる生成物の完全な安定性と分析学的な純
度とは別に、また驚くべきことに、本発明に従う
生成物の活性がN2、N4若しくはN4置換生成物の
それよりも著しく高いことが認められたのであ
る。 本発明の他の態様に従えば、本発明に従うそれ
ら一般式()の生成物の調製手法が提供され、該
手法は２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジ
ンの誘導体とアルデヒド及び二酸化硫黄とを、適
当な溶媒、特にピリジンの如き溶媒中において、
反応せしめ、そしてそれから反応生成物を分離
（単離）することからなるものである。 かかる本発明に従うプロセスの有利な具体例に
よれば、２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミ
ジン及びアルデヒドが化学量論的量で用いられる
一方、二酸化硫黄が過剰に用いられる。 本発明に従うプロセスの他の有利な具体例によ
れば、反応生成物は、エーテル若しくは炭化水素
の如きピリジン混和性溶媒で反応媒体を稀釈する
ことによつて分離される。 このような具体例の或る特定の変更によれば、
分離された生成物は、更に、水性アルコールによ
る洗浄によつて精製される。 また、本発明の他の態様によれば、本発明に従
う少なくとも１種の誘導体を含む水可溶性薬剤が
提供される。 事実、それらの誘導体は水に著しく可溶であつ
て、50重量％／容量までの水性溶液を製造し得る
のである。得られる生成物は、白い微晶質の粉末
であり、その酸若しくは塩形態である。かかる塩
の水性溶液は、無着色の透明な液体形態であつ
て、中性に近いPHを有する。 上記の態様の他に、本発明はまだ以下の記述か
ら現われて来る他の態様を含むものである。 本発明は、特に、著しく安定な且つ極めて水可
溶性の２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジ
ンの新規なN2置換誘導体を目的とするものであ
つて、それらの特性は注射薬の製造に充分に適し
ていると同様に、その製造やそれら新しい誘導体
の製造プロセスの実施に適合した手段となつてい
るのである。 本発明は、製造例や得られた生成物の分析に関
すると共に、本発明に従う薬剤に関連する薬理試
験の内容についての、以下の更なる記述を読むこ
とによつて、よりよく理解されるであろう。 しかしながら、それら実施例、様々の分析結果
及び薬理試験の内容は、純粋に、本発明に従う生
成物及びプロセスの例証によつて与えられるもの
であり、それらが何等の制限をも構成するもので
ないことが充分に理解されねばならない。 以下の実施例においては、薄層クロマトグラフ
イー（TLC）がキーゼルゲル（KIESELGEL）
F254板上で行なわれ、次の移動システムにおけ
る254nmの紫外光中において展開された： システムＡ＝クロロホルム：80、メタノール：20、酢
酸：20−水：１ システムＢ＝クロロホルム：80−エタノール：40、蟻
酸：５ トリメトプライムは、システムＡにおいて0.6
のRfを有し、またシステムＢにおいては0.3のRf
を有している。 実施例 １ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2メタンスル
ホン酸及びそのナトリウム塩 〔 ()：Ｒ＝Ｈ Ｙ＝Ｈ、Na〕 パラホルムアルデヒド2.22ｇ（74mM）とトリ
メトプライム19.6ｇ（70mM）を、80mlのピリジ
ンに連続して加え、そして70ｇの二酸化硫黄を２
時間で導入した。温度は、自然に45〜50℃に維持
された。それから、８時間の間、80℃に保持され
た。冷却後、500mlのエーテル中に投入され、沈
澱物が分離された。この沈澱物は水中に懸濁せし
められ、PH＝9.70となるに充分な量の薄い苛性ソ
ーダを加えることによつて再溶解された。軽い不
溶性の物質が濾別された後、PH＝1/2となるに充
分な量の稀塩酸を加えることにより再沈澱させら
れた。沈澱物は過され、水で若分に洗浄され、
そしてエタノールで洗浄された。乾燥後、目的と
する誘導体の酸形のものが、mp（融点）176℃の
白色結晶形態にて純粋状態で得られた。TLCは
システムＡにおいて0.33のRf、システムＢにおい
ては0.16のRfを与えた。この酸形態のものは水系
媒体中で薄い苛性ソーダで処理されてPH9.50にさ
れると、ナトリウム塩を生じ、それは蒸発と乾燥
によつて単離される［250℃よりも高いmp］
［NMR：2H……4.8ppm（ｍ）］。 実施例 ２ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2エタンスル
ホン酸 〔 ()：Ｒ＝CH3 Ｙ＝Ｈ、Na〕 トリメトプライム14.5ｇ（0.05モル）とアセト
アルデヒド2.2ｇ（0.05モル）を、連続して100ml
のピリジンに加えた。約10ｇ／時間の速度で、40
ｇの二酸化硫黄を導入し、そしてそれから８時間
の間それを60℃とした。冷却の後に、それは500
のエーテル中に投入され、沈澱物が過されて、
空気中で乾燥せしめられた。粗生成物が水中に再
懸濁せしめられ、そして稀薄苛性ソーダで処理さ
れてPH8.80とされた。軽い不溶性生成物が濾別さ
れ、それから濾液がPH2.5の稀薄酸で酸性化され
た。沈澱物が濾別され、注意深く水で洗浄され、
そしてエタノールで洗浄された。乾燥後、目的と
する誘導体が、mp192℃を有する美しい白色結晶
の形態で得られた。TCLはシステムＡで0.43、シ
ステムＢで0.31のRfスポツトを与えた。その酸形
態のものは、稀薄苛性ソーダによるPH8.80への先
の生成物水性懸濁液の処理によつて、そのナトリ
ウム塩に変換され得る。蒸発、乾燥の後、
mp178／180℃の目的とする誘導体のナトリウム
塩が得られた［NMR：CH3（ｄ）3H……
1.3ppm、CH（ｍ）1H……4.7ppm］。 実施例 ３ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2ブタンスル
ホン酸 〔 ()：Ｒ＝−CH2CH2CH3 Ｙ＝Ｈ、Na〕 トリメトプライムの14.5ｇ（0.050モル）とブ
チルアルデヒドの3.6ｇ（0.050モル）を、連続し
て200mlのピリジン中に導入し、そして約45ｇの
二酸化硫黄を撹拌しつつゆつくりと導入した。反
応試剤は急速に溶液となる一方、内部温度は自然
に35〜40℃に上昇し、安定化されたようになつ
た。常温で24時間放置され、そして１のエーテ
ル中に注入された。沈澱物が過され、エーテル
で洗浄され、そして空気中で乾燥された。この粗
生成物はそれから水性懸濁液とされ、そして稀苛
性ソーダでPH8.50に処理された。軽い不溶性物質
が濾別され、そしてそれから稀塩酸で酸性化され
てPH2.0とされた。その酸形態のものは再び美し
い白色結晶で沈澱し、それが過され、そして大
量の水で、それからエタノールで洗浄された。乾
燥後、mpが165℃の酸形態の目的とする誘導体が
得られた。TLCはＡシステムにおいて0.50、Ｂシ
ステムにおいては0.50のRfを与えた。水性懸濁液
においてそれを再び酸形態におき、そしてそれを
稀苛性ソーダで処理してPH8.50にすることが出来
る。蒸発及び乾燥の後、mpが180℃の目的とする
誘導体のナトリウム塩が得られた［NMR：CH3
−（CH2）2（ｍ）7H……1.3ppm、CH（ｍ）1H……
4.7ppm］。 実施例 ４ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−メチ
ル）プロパンスルホン酸及びそのナトリウム塩 トリメトプライム14.5（0.05モル）とイソブチ
ルアルデヒド3.6（0.05モル）とを、100mlのピリ
ジンに加え、それから撹拌しつつ、約45ｇの二酸
化硫黄を導入し、そして温度は40℃で安定化せし
めた。常温で数時間放置した後、溶液は大量のエ
ーテルに注がれた。粗生成物の単離後、PH9.0で
溶解せしめることによつて前記の如く処理し、不
純物を過によつて除去し、そして稀塩酸によつ
て再沈澱せしめた。それから、酸形態のものが
過され、極めて注意深く水で洗浄され、そして乾
燥された（mp＝182℃）。 TCLはシステムＡで0.58、システムＢでは0.45
のRfの単一スポツトを与えた。酸形態のものの
水性懸濁液を稀苛性ソーダで中和し、PH9.20とす
ることにより、ナトリウム塩を得ることが出来
た。該溶液は、蒸発及び乾燥後に、mpが160℃の
塩形態物を与えた。［NMR：CH3（ｄ）6H……
1ppm、CH（ｍ）1H……2.2ppm、CH（ｍ）1H…
…4.8ppm］。 実施例 ５ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２，２−ジ
メチル）プロパンスルホン酸 トリメトプライム14.5ｇ（0.050モル）とピパ
リンアルデヒド4.5ｇ（0.050モル）とを、連続し
て100mlのピリジンに加えた。通常の手法に従う
処理の後に、粗生成物は300mlの水中に再懸濁さ
せられ、稀苛性ソーダPH9.0のアルカリ性にされ
た。軽い不溶性物質が濾別され、そしてそれから
稀塩酸でPH2.50の酸性とされた。現われた沈澱物
が濾別され、大量の水で洗浄され、そしてそれか
らエタノールで洗浄された。乾燥後、mpが170℃
の目的とする誘導体の酸形態のものが得られた。
TCLは、単に、ＡシステムでRf0.70、Ｂシステ
ムでRf0.55の単一スポツトを与えた。この生成物
は、水中に再懸濁され得、稀釈された苛性ソーダ
で処理してPH8.70となし、蒸発、乾燥することに
より、目的とする誘導体の塩形態のもの（mp＝
155℃）が得られた［NMR：CH3（ｓ）9H……
1ppm、CH（ｍ）4.8ppm］。 実施例 ６ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２，３−ジ
メチル）ペンタンスルホン酸並びにそのナトリ
ウム塩 常温で、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と２，３−ジメチル吉草酸の5.6ｇ（0.05モ
ル）とを、100mlの無水ピリジンに加え、そして
それからゆつくりと撹拌しつつ、約45ｇの二酸化
硫黄を導入した。試薬はかなり急速に溶液となつ
た。一方、内部温度は35〜40℃の間で安定化され
た。それから、それは常温で24時間の間放置さ
れ、そしてゆつくりと１のエーテル中に注がれ
た。直ちに現われた白い沈澱物が濾別され、エー
テルで洗浄され、そして乾燥された。生成物は水
性懸濁液とされ、そしてPH8.0となるに最少量の
稀苛性ソーダの添加によつて溶解された。軽い不
溶性物質が濾別され、そしてそれから稀塩酸で酸
性化され、そして酸形態のものが再び美しい白い
結晶形態で沈澱せしめられた。それは過され、
注意深く水で洗浄され、そして乾燥された（mp
＝182℃）。キーゼルゲルでのTLCはＡシステム
でRf0.54の単一スポツトを与え、またＢシステム
でRf0.39の単一スポツトを与えた。この誘導体の
ナトリウム塩は、かかる酸形態のものの水性懸濁
液を稀苛性ソーダで中和してPH８〜8.20とするこ
とによつて得られる。そして、その透明な溶液が
蒸発せしめられ、減圧下に乾燥せしめられた
［NMR：CH2−CH3（ｍ）1ppm、−CH−（ｍ）2H
……2.3ppm、CH（ｍ）1H……4.8ppm］。 実施例 ７ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２エチル）
ブタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
エチルブチルアルデヒドの5.0ｇ（0.05モル）と
を、100mlのピリジンに加え、そして先の実施例
の如き操作を施した。エーテルから分離され、乾
燥された粗生成物は、再び水中に投入され、稀苛
性ソーダの添加によつてPH9.30とすることにより
溶液とされた。いくらかの不純物が濾別され、そ
して酸形態のものが、その液に稀塩酸を加えて
PH2.20とすることによつて、再沈澱させられた。
かかる酸形態のものの結晶化は該懸濁液を数時間
の間０℃に冷却することにより完結させられた。
過並びに乾燥によつて、酸形態の誘導体が得ら
れた。該誘導体のTLCはＡシステムにおいて
Rf0.61、ＢシステムにおいてRf0.49の単一スポツ
トを与えた。その融点は170℃であつた。アルカ
リ形態のものは、該酸形態のものを水中に分散せ
しめ、そしてPH8.90〜9.20に至る最少量の稀苛性
ソーダを加えてそれを再溶解せしめることによつ
て、得られた。かかるアルカリ性溶液の低温度で
の蒸発と乾燥の後に、目的とする誘導体が得られ
た［NMR：CH3−CH2−（ｍ）10H……1.1ppm、
CH（ｍ）1H……2.2ppm、CH（ｍ）1H……
4.8ppm］。 実施例 ８ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2フエニルメ
タンスルホン酸並びにそのナトリウム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）とベン
ズアルデヒドの5.5ｇ（0.05モル）とを、100mlの
ピリジン中に懸濁せしめ、そしてそれから先の実
施例で述べた手法が適用された。粗生成物が約
300mlの水中に懸濁せしめられ、そして稀苛性ソ
ーダを追加してPH8.0〜9.0とした。軽い不溶性物
質の過の後、酸形態のものが、PH2.5となすに
充分な量で稀塩酸を加えることによつて再沈澱さ
せられた。この酸形態のものは、過され、洗浄
され、乾燥された。この酸形態の誘導体のTLC
は、ＡシステムでRf＝0.52、ＢシステムでRf＝
0.43の単一スポツトを与え、mpは166℃であつ
た。アルカリ形態のものは、該酸形態のものの水
性懸濁体を、完全な溶液を得るに最少限の、即ち
PH8.40〜8.50となるように、稀苛性ソーダで処理
することによつて得られ、そしてそれからその溶
液を蒸発せしめて乾燥することによつて、目的と
する誘導体のナトリウム塩が純粋な状態で得られ
た［NMR：arom（ｓ）5H……7.2ppm、CH（ｍ）
……4.8ppm］。 実施例 ９ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ（0.05モル）を、
続いてピリジンの100mlに添加した。以後の作業
は前述の実施例に説明の方法に従つて行つた。粗
生成物を約300mlの水に懸濁させた後、2N水酸化
ナトリウムにてPH8.7〜8.9に調整した。軽質の不
溶性物を過して除去し、十分な量の塩酸を添加
してPH2.50とすることにより、酸形態のものが再
沈澱された。 完全な結晶化を計るため０℃下に24時間放置
し、その後、過、水洗い、及び必要に応じてア
ルコール洗浄した。乾燥後に、純粋な酸形態のも
のが得られた。この酸形態のもののTLCは、Ａ
システムではRf0.58の、ＢシステムではRf0.54の
単一スポツトを与えた。この酸形態のものを、水
性媒体中において希薄な水酸化ナトリウムにてPH
8.10〜8.20に調整して、蒸発及び乾燥により単離
されるナトリウム形態の生成物を得ることが可能
である。mp＝165℃［NMR：arom（4H）（ｍ）
……7.2ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］ 実施例 10 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と３−クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ
（0.050モル）を、ピリジンの100mlに添加した。
その後の手順は前記実施例のものと同じである。
粗生成物を350mlの水に懸濁させ、2N水酸化ナト
リウムを補足的に添加してPH8.10〜8.30に調整し
た。軽質の不溶性物を過して除去した後、稀塩
酸にてPH2.25に酸性化した。酸形態の沈澱物を
過し、水洗いし、更に無水エタノールで洗浄し
た。乾燥後に、所望の誘導体が純粋状態で得られ
た。キーゼルゲル上でのTLCは、Ａシステムで
はRf0.59の、ＢシステムではRf0.57の単一スポツ
トを与えた。酸形態のものの水性懸濁液を希薄な
水酸化ナトリウムにてPH値8.60〜8.70にアルカリ
性化することによつて、所望の誘導体のナトリウ
ム塩が蒸発及び乾燥後に得られた。mp＝176℃
［NMR：arom4H（ｍ）7.2ppm、1H（ｍ）……
4.8ppm］。 実施例 11 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−クロロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と４−クロロベンズアルデヒドの7.0ｇ
（0.05モル）とを、ピリジンの100mlに連続的に添
加した。通常の方法にて処理した後、粗生成物を
約300mlの水に再懸濁させ、希薄な水酸化ナトリ
ウムによつてPH8.5〜9.0に調整した。軽質の不溶
性物を過して除去した後、稀塩酸にてPH2.20に
酸性化した。この酸形態の誘導体を過し、その
後に水及び無水エタノールにて丁寧に洗浄した。
乾燥後に、所望の誘導体が純粋な酸形態にて得ら
れた。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.62
の、ＢシステムではRf0.56の単一スポツトを与え
た。水中に再懸濁した酸形態のものに希薄な水酸
化ナトリウムを添加して、PH8.40〜8.50のナトリ
ウム塩に変換した。このナトリウム塩を蒸発及び
乾燥した後、mp174℃の所望の誘導体がナトリウ
ム形態にて得られた［NMR：4H（arom）（ｍ）
……7.3ppm、Ｈ（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 12 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と４−ニトロベンズアルデヒドを、ピリジン
の100mlに連続的に導入した。通常の方法にて処
理した後、粗生成物を400mlの水に再懸濁させ、
希薄な水酸化ナトリウムにてPH10.0にアルカリ性
化した。軽質の不溶性物を過して除去した後、
稀塩酸にてPH4.0に酸性化した。沈澱物を過し、
その後に水洗いし更に無水エタノールにて洗浄し
た。乾燥後、所望の誘導体が純粋な酸形態で得ら
れた。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.62
の、ＢシステムではRf0.52の単一スポツトを与え
た。この酸形態のものを水中に再懸濁させ、PH
8.80の希薄な水酸化ナトリウムを添加して溶解し
た。減圧下で水分を蒸発させて乾燥した後、mp
＝190℃の所望の誘導体がナトリウム塩の形態に
て得られた。［NMR：2H（arom）ｍ……
8.4ppm、2H（arom）……7.2ppm、1H（ｍ）……
4.8ppm］。 実施例 13 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と３−
ニトロベンズアルデヒドの7.5ｇ（0.05モル）と
を、連続してピリジンの100mlに溶解した。通常
の方法にて処理した後、生成物を水に再懸濁さ
せ、希薄な水酸化ナトリウムにてPH9.0にアルカ
リ性化した。軽質の不溶性物を過にて除去した
後、稀塩酸にてPH2.5に酸性化した。沈澱物を
過して除去し、その後に水洗いし、更に無水エタ
ノールにて洗浄した。乾燥後に、所望の誘導体が
mp196℃の純粋な酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.56の、Ｂシステム
ではRf0.46の単一スポツトを与えた。この酸形態
のものをエタノールに約３％の割合で再懸濁さ
せ、2N水酸化ナトリウムを添加することにより、
PH8.6〜8.8に再溶解した。蒸発及び乾燥後、
mp178℃のナトリウム形態の所望の誘導体が得ら
れた［NMR：3H（arom）ｍ……8.4ppm、1H
（arom）……7.2ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 14 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−ニトロ
フエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリウ
ム塩 続いて、トリメトプライムの29ｇ（0.1M）と
オルトニトロベンズアルデヒドの50.1ｇ（0.1M）
をピリジンの100mlに導入した後に、二酸化硫黄
の70ｇを一時間半の間に導入した。通常の方法に
て処理した後、粗生成物を400mlの水に再懸濁さ
せ、希薄な水酸化ナトリウムにてPH8.80に調整し
た。軽質の不溶性物を過した後に、稀塩酸にて
酸性化することにより再沈澱させた。沈澱物を
過して除去し、水洗いの後に無水エタノールにて
洗浄した。乾燥後、所望の誘導体がmp180℃の純
粋な酸形態にて得られた。生成物のTLCは、Ａ
システムではRf0.45の、ＢシステムではRf0.55の
単一スポツトを与えた。この酸形態のものをエタ
ノールに再懸濁させ、PH8.80の水酸化ナトリウム
を添加することにより再溶解した。蒸発及び乾燥
後、mp173℃の所望の誘導体がナトリウム塩の形
態にて得られた［NMR：arom（ｍ）4H……７−
8ppm、1H（ｍ）……4.8ppm］ 実施例 15 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−メトキ
シフエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリ
ウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とオルトアニスアルデヒドの6.8ｇ（0.05モ
ル）を、ピリジンの100mlに添加した。通常の処
理をした後、粗生成物を水に再懸濁させ、希薄な
水酸化ナトリウムを添加することによりPH7.70〜
7.90に再溶解した。軽質の不溶性物を過して除
去し、稀塩酸にてPH2.2に酸性化した。沈澱物を
過して除去し、水洗い後に大量の暖めた無水エ
タノールにて洗浄した。乾燥後、mp150℃の所望
の誘導体が純粋な酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.58の、Ｂシステム
ではRf0.44の単一スポツトを与えた。この酸形態
のものをPH8.8〜8.9の希薄な水酸化ナトリウムに
よつて処理することにより、ナトリウム塩が得ら
れ、それはその溶液を蒸発させることにより単離
されたものである。（mp＝165℃）［NMR：
OCH3（ｓ）3H……3.9ppm、arom（ｍ）4H……
7.2ppm−Ｈ（ｍ）……4.8ppm］。 実施例 16 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３−メトキ
シフエニル）メタンスルホン酸及びそのナトリ
ウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とメタアニスアルデヒドの6.8ｇ（0.05モル）
をピリジンの100mlに添加した後、通常の方法に
て処理した。粗生成物を400mlの水に再懸濁させ、
稀薄な水酸化ナトリウムを添加することにより、
PH8.10−8.20にて溶解した。軽質の不溶性物を
過した後、稀塩酸によりPH2.4の酸性媒体に戻し
た。酸形態の沈澱物を過し、水洗いし、更に無
水アルコールにて洗浄した。乾燥後、所望の誘導
体が純粋な酸形態で得られた。生成物のTLCは、
ＡシステムではRf0.61の、ＢシステムではRf0.56
の単一スポツトを与えた。この酸形態のものを水
に再懸濁させ、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
8.10−8.20に調整した。その溶液を減圧下にて蒸
発し、乾燥させ、乾燥後に、mp192℃の所望の誘
導体がナトリウム形態にて得られた。〔NMR：
7H（arom）（ｍ）7.2ppm−OCH3（3H）（ｓ）
4.0ppm、Ｈ（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 17 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３，４，５
−トリメトキシフエニル）メタンスルホン酸及
びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）と３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒ
ドの7.5ｇ（0.05モル）を100mlのピリジンに添加
した。通常の処理をした後、粗生成物を再び水性
懸濁液とし、そして稀薄な水酸化ナトリウムでPH
9.0に調整した。必要に応じて軽質の不溶性物を
過して除去した後、稀塩酸を添加することによ
り、液をPH2.5に酸性化した。沈澱物を過し、
丁寧に水洗いした後に加熱したエタノールにて洗
浄した。乾燥後、所望の誘導体が純粋な酸形態に
て得られた。生成物のTLCは、Ａシステムでは
Rf0.65、ＢシステムではRf0.49の単一スポツトを
与えた。この酸形態のものを水中において稀薄な
水酸化ナトリウムでPH9.0に調整できる。この溶
液を傾圧下にて蒸発させた後に乾燥させることに
より、mp188℃の所望の誘導体がナトリウム形態
にて得られた。〔NMR：2H（arom）6.60（ｓ）−
6H（ｓ）−OCH3……3.60ppm、Ｈ（ｍ）……
4.80ppm〕 実施例 18 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（３，４−ジ
オキシメチレンフエニル）メタンスルホン酸及
びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とピペロナールの7.5ｇ（0.05モル）をピリ
ジンの100mlに導入した。通常の方法により時間
した後、生成物を300mlの水に再懸濁させ、稀薄
な水酸化ナトリウムにてPH9.0にアルカリ性化し
た。軽質の不溶性物を過して除去した後、稀塩
酸にてPH2.5に酸性化した。現われた沈澱物を
過し、大量の水及びエタノールにて順次洗浄し
た。乾燥後、所望の誘導体が酸形態にて得られ
た。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.53の、
ＢシステムではRf0.44の単一スポツトを与えた。
この酸形態の水性懸濁液は、稀薄な水酸化ナトリ
ウムを添加することによりPH8.90−9.0に調整で
きる。この透明な溶液を減圧下にて蒸発乾燥させ
ることにより、mp165℃の所望の誘導体がナトリ
ウム形態にて得られた。〔NMR：3H（arom）ｍ
……7.2ppm、−CH2−2H（ｓ）……6.0ppm−1H
（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 19 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN22−フリル−
メタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 フルアルデヒドの39.0ｇ（0.40モル）とトリメ
トプライムの116ｇ（0.4モル）を800mlのピリジ
ンに連続的に添加した後、二酸化硫黄を時間当り
80ｇの割合で４時間の間、吹き込んだ。この時、
温度が自然に20℃より55℃に上昇した。冷却後、
５のエーテル中に注ぎ、沈澱物を過した。乾
燥した粗生成物を12容量の水に再懸濁させ、稀薄
な水酸化ナトリウムにとPH8.70に調整した。軽質
の不溶性物を過してから稀塩酸にてPH2.5に酸
性化した。酸形態の不溶性物を過して除去した
後、水及びエタノールにて丁寧に洗浄した。乾燥
後、mp163℃の所望の誘導体が酸形態にて得られ
た。生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.46の、
ＢシステムではRf0.32の単一スポツトを与えた。
この酸形態の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウ
ムでPH8.70に調整することによつて、mp＝125℃
の所望の誘導体が、ナトリウム塩形態にて、減圧
下での蒸発乾燥後に得られた〔NMR：3H
（arom）（ｍ）6.5ppm〜7.5ppm、−CH−1H（ｍ）
−4.8ppm〕。 実施例 20 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（２−チエニ
ル）メタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とチエニルアルデヒドの4.6ｇ（0.05モル）
をピリジンの100mlに添下した後に、実施例６に
従つて処理を施した。 粗生成物を水酸懸濁液の状態となし、稀薄な水
酸化ナトリウムにてPH8.40−8.60に調整した。軽
質の不溶性物を過した後、その液を稀塩酸に
てPH2.5に調整した。得られた沈澱物を過して
除去し、水洗の後にエタノールで洗浄した。乾燥
後、所望の誘導体が純粋な酸形態にて得られた。
生成物のTLCは、ＡシステムではRf0.61の、Ｂ
システムではRf0.43の単一スポツトを与えた。こ
の酸形態の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウム
にてPH8.4−8.60に調整することにより、mp152℃
の所望の誘導体が、ナトリウム塩形態にて、蒸発
乾燥に得られた。 〔NMR：arom2H（ｍ）……6.2ppm−1H（ｍ）
……7.8ppm；Ｈ（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 21 ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピリミジンのN2（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ）フエニルメタンスルホン
酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とバニリンの7.5ｇ（0.05モル）を、ピリジ
ンの100mlに添加した後に、前記実施例に従つて
処理を行つた。粗生成物を水性懸濁液の状態と為
し、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH7.80〜8.00に
調整した。軽質の不溶性物質を過して除去し、
稀塩酸を添加することによつて、酸形態のものを
PH2.5にて再沈澱させた。この沈澱物を取し、
丁寧に水及びエタノールにて順次洗浄した。乾燥
後、純粋な酸形態のもが得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.29の、Ｂシステム
ではRf0.27の単一スポツトを与えた。この酸形態
の水性懸濁液を稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
7.70に調整することにより、mp160℃の所望の誘
導体がナトリウム形態にて、蒸発乾燥後に得られ
た。〔NMR：5H（arom）（ｍ）……6.8〜7.2ppm、
−CH−1H……4.8ppm〕 実施例 22 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN22−ピリジルメ
タンスルホン酸 トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モル）と２−
ピリジンカルボキシアルデヒド（２−
pyridinecarboxaldehyde）の5.5ｇ（0.05モル）
を、ピリジンの100mlに連続的に導入し、実施例
６の手順に従つて処理した。次に、粗生成物を、
稀塩酸にて慎重にPH2.8に酸性化された水に分散
させた。軽質の不溶性物質を過して除去し、
液を稀薄な水酸化ナトリウムにてゆつくりとPH
4.60にした。所望の誘導体が純粋なスルホン酸形
態にて沈澱した。即ち、過、水洗い及びエタノ
ール洗浄の後に、mp185℃の所望の誘導体が純粋
な状態で得られた。生成物のTLCは、Ａシステ
ムではRf0.45の、ＢシステムではRf0.2の単一ス
ポツトを与えた。このPH5.6で不溶性の所望の誘
導体は両性を有しており、PH３〜PH５の弱酸性PH
及びPH７〜PH９の弱アルカリ性PHにて溶解が可能
である。〔NMR：5H（arom）（ｍ）……6.8〜
7.2ppm、−CH−1H……4.8ppm〕 実施例 23 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN2シクロヘキシ
ルメタンスルホン酸及びそのナトリウム塩 続いて、トリメトプライムの14.5ｇ（0.05モ
ル）とシクロヘキサン−カルボキシアルデヒド
（carboxaldehyde）の5.6ｇ（0.05モル）をピリジ
ンの100mlに連続的に添加した後、実施例６に従
つて処理した。次に、粗生成物の水性懸濁液を稀
薄な水酸化ナトリウムにてPH10に調整した。軽質
の不溶性物質を過した後、液をPH3.0に急速
に酸性化した。沈澱物の過、水洗い、熱いエタ
ノールでの洗浄、及び乾燥の後に、mp162℃の所
望の誘導体が酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.9の、Ｂシステムで
はRf0.55の単一スポツトを与えた。 この酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化
ナトリウムにてPH9.0に調整し、その溶液を低温
下にて蒸発及び乾燥させることによつて、所望の
誘導体がナトリウム塩形態にて得られる。
〔NMR：11（Ｈ）（ｍ）……1.5〜2.0ppm、CH
（1HO（ｍ）……4.8ppm〕 実施例 24 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN2（３−エトキシ
−４−ヒドロキシ）フエニルメタンスルホン酸
及びそのアルカリ金属または有機アミン塩 (a) −（Ｙ＝Ｈ） トリメトプライムの145ｇ（0.5モル）とバニ
リンの83ｇ（0.5モル）を、続いて、ピリジン
の500mlに添加し、そして二酸化硫黄の約130ｇ
を３時間に亘つて添加した。反応混合物の温度
は、導入開始より、40℃から50℃に自然に上昇
し、反応が終了するまで50℃に維持された。常
温下に24時間放置した後、反応混合物を大量の
エーテルに注入した。得られた沈澱物を過し
て除去し、エーテルにて洗浄した。次に、粗生
成物を水に分散させ、稀薄な水酸化ナトリウム
にてPH9.30〜9.40に調整した。軽質の不溶性物
質を過して除去した後、このアルカリ溶液に
塩酸を添加してPH２〜３とすることにより、生
成物を再沈澱させた。この生成物を水及びエタ
ノールにて順次洗浄した。乾燥後、mp145℃の
所望の誘導体が酸形態にて得られた。生成物の
TLCは、ＡシステムではRf0.50の、Ｂシステ
ムではRf0.40の単一スポツトを与えた。 (b) −（Ｙ＝Na） 酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化ナ
トリウムによりPH8.80に調整することにより、
生成物のナトリウム塩が得られた。減圧下にて
溶液を蒸発させて乾燥した後、mp170℃の所望
の誘導体のナトリウム塩が得られた。
〔NMR：1H（ｓ）……8.5ppm−3H（arom）
（ｍ）7.2ppm−2H−OCH2（１）……3.9ppm−
3H（ｔ）CH3……1ppm〕 (c) −（Ｙ＝NH+（C2H5）3〕 酸形態のものの純粋なトリエチルアミンの水
性アルコール（50／50）懸濁液をPH8.90〜9.0
に調整することにより、所望の誘導体のトリエ
チルアミン塩が得られた。透明な溶液を減圧下
で蒸発させ、乾燥後に、mp120℃の所望の誘導
体のトリエチルアミン塩が得られた。 (d) −（Ｙ＝NH3 +（C2H4OH）） 酸形態のものの10ｇを、少し過剰のモノエタ
ノールアミンにて、100mlの水性エタノール
（50％）懸濁液中において処理することにより、
モノエタノールアミン塩が得られた。この得ら
れた溶液を減圧下にて蒸発乾燥させて、その蒸
発残渣を再びアセトン−ベンゼン混合物中にお
いて処理した。mp＝120℃ (e) −（Ｙ＝NH2 +（C2H4OH）2） 酸形態のものを上記のごとく少し過剰のジエ
タノールアミンにて処理することによつて、ジ
エタノールアミン塩が得られた。即ち、mp125
℃の塩が得られた。 (f) −（Ｙ＝NH+（C2H4OH）3） 同様に、酸形態のものを(d)に従つて少し過剰
のトリエタノールアミンにて処理することによ
り、トリエタノールアミン塩が得られ、即ち、
mP107℃の塩が得られた。 溶解度試験 上記実施例24で得られた化合物など（基本骨格
構造は実施例24の化合物と同一、置換基：Ｙのみ
変化）を用いて、それぞれの水（20℃）に対する
溶解度並びに飽和溶液のPHを調べ、その結果を、
公知の類似化合物であるトリメトプライム〔２，
４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピリミジン〕と比較して、下表に示し
た。 下表から明らかな如く、本発明に従う化合物は
何れも優れた水溶解性を示し、またその水溶液の
PHも生理学的に充分に受け入れられ得るものであ
る。
【表】
【表】
実施例 25
５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）２，
４−ジアミノ−ピリミジンのN2（２−ヒドロキ
シ）フエニルメタンスルホン酸及びそのアルカ
リ金属塩またはそのアミン塩 (a) −（Ｙ＝Ｈ） トリメトプライムの29.0ｇ（0.1モル）とサ
リチルアルデヒドの13.0ｇを、連続して、ピリ
ジンの170mlに添加した後、二酸化硫黄の80〜
90を約３時間にわたつて導入した。反応混合液
の温度は40−50℃に自然に維持された。常温下
に24時間放置後、その媒体を過剰のエーテル中
に注ぎ、そして得られた沈澱物を過して、エ
ーテルで洗浄後に乾燥させた。粗成成物を水性
懸濁となし、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
9.30にアルカリ性化した。不溶性物質を過し
た後、そ液を稀塩酸にてPH2.0に酸性化する
ことにより、酸形態のものが沈澱した。それを
過し、大量の水にて洗浄し、遣にエタノール
で洗浄した。乾燥後、mp145℃の所望の誘導体
が酸形態にて得られた。生成物のTLCは、Ａ
システムではRf0.40の、ＢシステムではRf0.30
の単一スポツトを与えた。 (b) −（Ｙ＝Na） 酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化ナ
トリウムにてPH8.90に調整することにより、所
望の誘導体のナトリウム塩が得られた。蒸発及
び乾燥後、所望の誘導体のナトリウム塩が取り
出された。 (c) −（Ｙ＝NH+（C2H5）3） 酸形態のものの水性アルコール（50／50）懸
濁液をトリエチルアミンにてPH8.90に調整する
ことにより、生成物のトリエチルアミン塩が得
られた。この溶液を減圧下にて蒸発させ、乾燥
した後に、所望の誘導体のトリエチルアミンが
取得された。（mp＝113℃） (d) −（Ｙ＝NH3 5（C2H4OH） 酸形態のものの10ｇを少し過剰のモノエタノ
ールアミンにて100mlの水性エタノール（50％）
中にて処理することにより、モノエタノールア
ミン塩が得られた。減圧下にて蒸発させ、再び
アセトンで処理した後に、mp80／90℃のモノ
エタノール塩が取得された。 (e) −（Ｙ＝NH2 +（C2H4OH）2） 上記方法により、少し過剰のジエタノールア
ミンを使用してmp100／110℃ジエタノールア
ミン塩が得られた。 (f) −（Ｙ＝NH+（C2H4OH）3） (d)の方法にて、少量のトリエタノールアミン
を使用してmp110℃のトリエタノールアミン塩
が得られた。 上述の全ての生成物について、Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ及びNaの分析を一例として行つたが、それ
らの分析結果は全て理論データと合致（0.3％
以内）するものである。 1Hの核磁気共鳴（NMR）によるスペクトロ
グラフ信号のうち、Ｒ基に特有な信号について
のみ上記した。共通ユニツト（common unit）
の信号は次の通りである。（T.M.S.に対するナ
トリウム塩の溶液／DMSO d6）：ピリジン芳
香族1H（ｓ）……7.23ppm：芳香族2H（ｓ）…
…6.55ppm、NH2の2H（ｓ）ワイド）……
6.44ppm；NHの1H（ｓワイド）……
5.90ppm；３及び５位置での6H（ｓ）−OCH3…
…3.75ppm；４位置での3H（ｓ）−OCH3……
3.64ppm；2H（ｓ）−CH2……3.54ppm。 本発明に従う生成物について実施された薬理試験
の記録 薬理学的調査は毒性について調べる一方、抗菌
活性についても調べたものである。 Ａ−毒性 毒性の急激性の観点から見れば、本発明に従
う誘導体は毒性はほとんどなく、特に当初の
２，４−ジアミノ−ピリジンと比べればその毒
性は非常に少ない。はつかねずみに経口または
静脈注射により投与した場合の致死量（LD50）
は非常に高い。 下表１の比較値は毒性における違いを示すも
のである。表中の数値は、生後４週間で、平均
体重が18〜20ｇである同一品種に属する雌の
SWISS IOPはつかねずみについて実施した実
験計測値である。
４−ジアミノ−ピリミジンのN2（２−ヒドロキ
シ）フエニルメタンスルホン酸及びそのアルカ
リ金属塩またはそのアミン塩 (a) −（Ｙ＝Ｈ） トリメトプライムの29.0ｇ（0.1モル）とサ
リチルアルデヒドの13.0ｇを、連続して、ピリ
ジンの170mlに添加した後、二酸化硫黄の80〜
90を約３時間にわたつて導入した。反応混合液
の温度は40−50℃に自然に維持された。常温下
に24時間放置後、その媒体を過剰のエーテル中
に注ぎ、そして得られた沈澱物を過して、エ
ーテルで洗浄後に乾燥させた。粗成成物を水性
懸濁となし、稀薄な水酸化ナトリウムにてPH
9.30にアルカリ性化した。不溶性物質を過し
た後、そ液を稀塩酸にてPH2.0に酸性化する
ことにより、酸形態のものが沈澱した。それを
過し、大量の水にて洗浄し、遣にエタノール
で洗浄した。乾燥後、mp145℃の所望の誘導体
が酸形態にて得られた。生成物のTLCは、Ａ
システムではRf0.40の、ＢシステムではRf0.30
の単一スポツトを与えた。 (b) −（Ｙ＝Na） 酸形態のものの水性懸濁液を稀薄な水酸化ナ
トリウムにてPH8.90に調整することにより、所
望の誘導体のナトリウム塩が得られた。蒸発及
び乾燥後、所望の誘導体のナトリウム塩が取り
出された。 (c) −（Ｙ＝NH+（C2H5）3） 酸形態のものの水性アルコール（50／50）懸
濁液をトリエチルアミンにてPH8.90に調整する
ことにより、生成物のトリエチルアミン塩が得
られた。この溶液を減圧下にて蒸発させ、乾燥
した後に、所望の誘導体のトリエチルアミンが
取得された。（mp＝113℃） (d) −（Ｙ＝NH3 5（C2H4OH） 酸形態のものの10ｇを少し過剰のモノエタノ
ールアミンにて100mlの水性エタノール（50％）
中にて処理することにより、モノエタノールア
ミン塩が得られた。減圧下にて蒸発させ、再び
アセトンで処理した後に、mp80／90℃のモノ
エタノール塩が取得された。 (e) −（Ｙ＝NH2 +（C2H4OH）2） 上記方法により、少し過剰のジエタノールア
ミンを使用してmp100／110℃ジエタノールア
ミン塩が得られた。 (f) −（Ｙ＝NH+（C2H4OH）3） (d)の方法にて、少量のトリエタノールアミン
を使用してmp110℃のトリエタノールアミン塩
が得られた。 上述の全ての生成物について、Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ及びNaの分析を一例として行つたが、それ
らの分析結果は全て理論データと合致（0.3％
以内）するものである。 1Hの核磁気共鳴（NMR）によるスペクトロ
グラフ信号のうち、Ｒ基に特有な信号について
のみ上記した。共通ユニツト（common unit）
の信号は次の通りである。（T.M.S.に対するナ
トリウム塩の溶液／DMSO d6）：ピリジン芳
香族1H（ｓ）……7.23ppm：芳香族2H（ｓ）…
…6.55ppm、NH2の2H（ｓ）ワイド）……
6.44ppm；NHの1H（ｓワイド）……
5.90ppm；３及び５位置での6H（ｓ）−OCH3…
…3.75ppm；４位置での3H（ｓ）−OCH3……
3.64ppm；2H（ｓ）−CH2……3.54ppm。 本発明に従う生成物について実施された薬理試験
の記録 薬理学的調査は毒性について調べる一方、抗菌
活性についても調べたものである。 Ａ−毒性 毒性の急激性の観点から見れば、本発明に従
う誘導体は毒性はほとんどなく、特に当初の
２，４−ジアミノ−ピリジンと比べればその毒
性は非常に少ない。はつかねずみに経口または
静脈注射により投与した場合の致死量（LD50）
は非常に高い。 下表１の比較値は毒性における違いを示すも
のである。表中の数値は、生後４週間で、平均
体重が18〜20ｇである同一品種に属する雌の
SWISS IOPはつかねずみについて実施した実
験計測値である。
【表】
Ｂ−抗菌活性
本発明に従う誘導体の抗菌活性を、種々の細
菌について、抑制最少濃度（I.M.C.）を決定す
ることによつて、インビトロにて試験した。下
表２に示すものは、トリメトプライムを基準と
した種々の化合物のI.M.C.の比較値及び、トリ
メトプライムの分子量に対する本発明の誘導体
の分子量を表わす率Ｒの数値である。
菌について、抑制最少濃度（I.M.C.）を決定す
ることによつて、インビトロにて試験した。下
表２に示すものは、トリメトプライムを基準と
した種々の化合物のI.M.C.の比較値及び、トリ
メトプライムの分子量に対する本発明の誘導体
の分子量を表わす率Ｒの数値である。
【表】
【表】
本発明に従う化合物は強力な抗菌剤である。更
に、それらの化合物は特に呼吸器科、消化器科、
泌尿器科、耳鼻咽喉科の分野での細菌感染の処置
におけるスルフアミドの抗菌作用そのものに力を
与えるものである。例えば、スルフアダイアジ
ン、スルフアモノメトキミン、スルフアジメトキ
シン、スルフアメトキサゾール、スルフアモクソ
ール、２−スルフア−2.4−ジメチル−イソキサ
ゾール及び４−スルフアニルアミド−５，６−ジ
メトキシ−ピリジンのようなスルフアミドとの関
係が挙げられよう。式の化合物は上記のスルフ
アミドと、その割合を１：１から１：５まで変え
て結合することが可能である。式（）の生成物
に対応する有効成分の単位服用量は50mgから100
mgの範囲とすることが可能である。 以上の説明より明らかなように、これまでに明
確に述べた実施態様、実施例及び用途に決して限
定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱する
ことなく当業熟練者に想起され得る全ての変更を
含むものである。
に、それらの化合物は特に呼吸器科、消化器科、
泌尿器科、耳鼻咽喉科の分野での細菌感染の処置
におけるスルフアミドの抗菌作用そのものに力を
与えるものである。例えば、スルフアダイアジ
ン、スルフアモノメトキミン、スルフアジメトキ
シン、スルフアメトキサゾール、スルフアモクソ
ール、２−スルフア−2.4−ジメチル−イソキサ
ゾール及び４−スルフアニルアミド−５，６−ジ
メトキシ−ピリジンのようなスルフアミドとの関
係が挙げられよう。式の化合物は上記のスルフ
アミドと、その割合を１：１から１：５まで変え
て結合することが可能である。式（）の生成物
に対応する有効成分の単位服用量は50mgから100
mgの範囲とすることが可能である。 以上の説明より明らかなように、これまでに明
確に述べた実施態様、実施例及び用途に決して限
定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱する
ことなく当業熟練者に想起され得る全ての変更を
含むものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式()に相当する、２，４−ジアミ
ノ−５−ベンジルピリミジンの新規な可溶性N2
置換誘導体。 （但し、R1、R2、R3、R4はそれぞれ同一若しく
は異なるものであつて、水素原子、ハロゲン原子
またはアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ベ
ンジルオキシ或いはアルキルオキシアルコキシ基
を示し、またＹは水素原子、アルカリ金属若しく
は製薬上両立し得る有機塩基を示し、更にＲは水
素原子、炭素数が１〜７の直鎖若しくは分枝アル
キル基、炭素数が５〜８のシクロアルキル基、メ
チレンジオキシフエニル基、フリル基、チエニル
基、ピリジル基、またはハロゲン、ニトロ、ヒド
ロキシル、メトキシ及びエトキシからなるグルー
プから選ばれた置換基にて置換されることのある
フエニル基である。） ２ 前記N2原子上の置換基が、メタンスルホン
酸ラジカル若しくはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項に従う誘導体。 ３ 前記N2原子上の置換基が、エタンスルホン
酸ラジカル若しくはそのナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項に従う誘導体。 ４ 前記N2原子上の置換基が、ｎ−ブタンスル
ホン酸ラジカルである特許請求の範囲第１項に従
う誘導体。 ５ 前記N2原子上の置換基が、２−メチルプロ
パンスルホン酸ラジカルである特許請求の範囲第
１項に従う誘導体。 ６ 前記N2原子上の置換基が、２，２−ジメチ
ルプロパンスルホン酸ラジカルである特許請求の
範囲第１項に従う誘導体。 ７ 前記N2原子上の置換基が、２，３−ジメチ
ルペンタンスルホン酸ラジカルである特許請求の
範囲第１項に従う誘導体。 ８ 前記N2原子上の置換基が、２−エチルブタ
ンスルホン酸ラジカルである特許請求の範囲第１
項に従う誘導体。 ９ 前記N2原子上の置換基が、フエニルメタン
スルホン酸ラジカルである特許請求の範囲第１項
に従う誘導体。 １０ 前記N2原子上の置換基が、（２−クロロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １１ 前記N2原子上の置換基が、（３−クロロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １２ 前記N2原子上の置換基が、（４−クロロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １３ 前記N2原子上の置換基が、（４−ニトロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １４ 前記N2原子上の置換基が、（３−ニトロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １５ 前記N2原子上の置換基が、（２−ニトロ）
フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。 １６ 前記N2原子上の置換基が、（２−メトキ
シ）フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特
許請求の範囲第１項に従う誘導体。 １７ 前記N2原子上の置換基が、（３−メトキ
シ）フエニルメタンスルホン酸ラジカルである特
許請求の範囲第１項に従う誘導体。 １８ 前記N2原子上の置換基が、（３，４，５−
トリメトキシ）フエニルメタンスルホン酸ラジカ
ルである特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 １９ 前記N2原子上の置換基が、（３，４−メチ
レンジオキシ）フエニルメタンスルホン酸ラジカ
ルである特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 ２０ 前記N2原子上の置換基が、２−フリルメ
タンスルホン酸ラジカル若しくはそのナトリウム
塩である特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 ２１ 前記N2原子上の置換基が、２−チエニル
メタンスルホン酸ラジカル若しくはそのナトリウ
ム塩である特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 ２２ 前記N2原子上の置換基が、（２−メトキシ
−４−ヒドロキシ）フエニルメタンスルホン酸ラ
ジカルである特許請求の範囲第１項に従う誘導
体。 ２３ 前記N2原子上の置換基が、２−ピリジル
メタンスルホン酸ラジカルまたはその酸性若しく
は塩基性塩である特許請求の範囲第１項に従う誘
導体。 ２４ 前記N2原子上の置換基が、シクロヘキシ
ルメタンスルホン酸ラジカル若しくはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項に従う誘導
体。 ２５ 前記N2原子上の置換基が、（３−エトキシ
−４−ヒドロキシ）フエニルメタンスルホン酸ラ
ジカル、そのナトリウム塩またはそのアミン塩で
ある特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 ２６ 前記N2原子上の置換基が、（２−ヒドロキ
シ）フエニルメタンスルホン酸ラジカルまたはそ
のナトリウム塩若しくはそのアミン塩である特許
請求の範囲第１項に従う誘導体。 ２７ 下記一般式()に相当する、２，４−ジア
ミノ−５−ベンジルピリミジンの新規な可溶性
N2置換誘導体： （但し、R1、R2、R3、R4はそれぞれ同一若しく
は異なるものであつて、水素原子、ハロゲン原子
またはアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ベ
ンジルオキシ或いはアルキルオキシアルコキシ基
を示し、またＹは水素原子、アルカリ金属若しく
は製薬上両立し得る有機塩基を示し、更にＲは水
素原子、炭素数が１〜７の直鎖若しくは分枝アル
キル基、炭素数が５〜８のシクロアルキル基、メ
チレンジオキシフエニル基、フリル基、チエニル
基、ピリジル基、またはハロゲン、ニトロ、ヒド
ロキシル、メトキシ及びエトキシからなるグルー
プから選ばれた置換基にて置換されることのある
フエニル基である。） を製造する方法にして、対応する２，４−ジアミ
ノ−５−ベンジルピリミジンの誘導体及びアルデ
ヒドの化学量論的量と過剰の二酸化硫黄とを、ピ
リジン中において反応せしめ、そしてそれから反
応生成物を単離することを含むことを特徴とする
製造方法。 ２８ 前記反応生成物が、ピリジンと混和し得る
溶媒で反応媒体を希釈することによつて、単離さ
れる特許請求の範囲第２７項に従う製造方法。 ２９ 前記溶媒が、エーテル若しくは炭化水素で
ある特許請求の範囲第２８項に従う製造方法。 ３０ 前記単離された生成物が、更に、水性アル
コールで洗浄することによつて精製される特許請
求の範囲第２７項または第２８項に従う製造方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8105592A FR2502152A1 (fr) | 1981-03-20 | 1981-03-20 | Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57169472A JPS57169472A (en) | 1982-10-19 |
| JPH0340026B2 true JPH0340026B2 (ja) | 1991-06-17 |
Family
ID=9256463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57045500A Granted JPS57169472A (en) | 1981-03-20 | 1982-03-20 | Novel soluble n2 substituted derivative of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, manufacture and drug containing same |
Country Status (13)
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