JPH04210944A - アミノアルコキシ芳香族化合物 - Google Patents

アミノアルコキシ芳香族化合物

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JPH04210944A
JPH04210944A JP3033043A JP3304391A JPH04210944A JP H04210944 A JPH04210944 A JP H04210944A JP 3033043 A JP3033043 A JP 3033043A JP 3304391 A JP3304391 A JP 3304391A JP H04210944 A JPH04210944 A JP H04210944A
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Guy Bourgery
キユイ　ブールグリイ
Alain Lacour
アライン　ラクール
Bernard Pourrias
ベルナール　プーリア
Raphael Santamaria
ラフアエル　サンタマリア
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１］
【産業上の利用分野】本発明は心臓血管系疾病の治療お
よび予防用薬剤として有用なアミノアルコキシ鎖を有す
る新規芳香族化合物の製造に有用な中間体として使用で
きる新規化合物に関する。 ［０００２］
【発明の詳細な記載】更に詳記すれば、本発明の新規化
合物は、次式（Ｉ）
【化８】 ［０００３］　　〔式中、Ｒは水素原子またはハロゲン
原子、メチル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基（
アルキル残基は炭素原子数１〜４を含む）、またはベン
ジルオキシ基を表わし、ｎはＲが水素原子以外を表わす
場合に１または２を表わし、ｍは２または３を表わし、
Ａは次式：
【９】 ［０００４］のいずれかの鎖を表わし、芳香族基Ａｒは
この鎖の１−位に結合され；Ａが
【化１０】 ［０００５］の場合において、１対の（Ｒ＋　、　Ｒ２
）は、　（Ｈ，Ｃ＋　〜Ｃ４アルキル）、　（Ｈ，Ｃｓ
−Ｃ６シクロアルキル）または（Ｈ１炭素原子数４〜８
を含むシクロアルキルアルキル）を表わすか、または（
Ｃ＋〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルキル）を表わし、
またＲ１及びＲ２は、これらが結合されている窒素原子
と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチ
レンイミノまたはモルホリノ基から選ばれる基を形成す
ることができ、そして、Ａが
【化１１】 （０００６］を表わす場合において１対の（Ｒ１、Ｒ２
）は（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルキル）を表
わし、またＲ１及びＲ２は、これらが結合されている窒
素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノまたはモルホリノ基から選ばれる基を
形成することができ、そしてＡｒは次式：
【１２】 ［０００７］　　（式中、Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ
基またはメチル基を表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜４の
アルコキシ基を表わし、ｐ＝ｏ、１または２、ｑ＝Ｏ１
１，２，３ ，４、ｐ＋ｑ＜４を表わすが、但しＡがＣｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２またはＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２を表わす場合には、
ｐ及びｑは同時にはＯを表わさない。）で表わされるベ
ンゼン系の基を表わすかまたは次式：
【１３】 ［０００８］　　（式中、Ｒ４は前記の意味を表わす。 ）で表わされるナフタレン若しくはベンゾジオキサニッ
ク基を表わす。〕で表わされる新規な芳香族化合物を製
造するための有用な中間体として使用させることができ
る。 ［０００９１本発明の化合物は次式（■′）
【化１４】 （工′） ［００１０］　（式中、ｍは２または３であり、Ａｒは
次式
【１５］ ［００１１１（式中、Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基ま
たはメチル基を表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜４のアル
コキシ基を表わし、ｐ＝ｏ、１または２、ｑ＝Ｏ１１、
２．３．４、ｐ＋ｑ＜４を表わす）で表わされるベンゼ
ン系の基を表わすかまたは次式： 【１６】 ［００１２］　　（式中、Ｒ４は前記の意味を表わす。 ）で表わされるナフタレン若しくはベンゾジオキサニッ
ク基を表わし、 ａ）　　Ｒ’はＣＨ３または
【化１７】 ［００１３］であり、Ｒは水素原子またはハロゲン原子
、メチル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基（アル
キル残基は炭素原子数１〜４を含む）、またはベンジル
オキシ基を表わし、ｎはＲが水素原子以外を表わす場合
に１または２を表わし、 ［００１４］ａ）の場合において、１対の（Ｒ１゜Ｒ２
）は、　（Ｈ，Ｃ＋　〜Ｃ４アルキル）、　（Ｈ，Ｃｓ
−Ｃ６シクロアルキル）または（Ｈ１炭素原子数４〜８
を含むシクロアルキルアルキル）を表わすか、または（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表わし、
またＲ１　及びＲ２は、これらが結合されている窒素原
子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメ
チレンイミノまたはモルホリノ基から選ばれる基を形成
することができ、あるいは ［００１５］　ｂ）Ｒ’はイソプロピルであり、ｂ）の
場合において１対の（Ｒ＋　、Ｒ２）は、　（０１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表わし、またＲ１
及びＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒に
なって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノまたはモルホリノ基から選ばれる基を形成することが
できる）で表わされる。 ［００１６］本発明の化合物の中で好ましい化合物は下
記の式（ＩＩ）　、（ＩＩＩ）および（Ｖ）によって表
わされる。
【化１８】 （Ｉ［） ［００１７］　　（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒおよびｎは請求
項１において定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は
式（■′）のａ）の場合において定義したとおりである
）、
【化１９】 （Ｖ） （００１８］　　（式中、Ａｒおよびｍは請求項１にお
いて定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式（■′
）のａ）の場合において定義したとおりである）および
【化２０】 （Ｉ） ［００１９］　　（式中、Ａｒおよびｍは請求項１にお
いて定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は式（■′
）のｂ）の場合において定義したとおりである）。 ［００２０］更に本発明の化合物を中間体として使用し
て式Ｉの化合物を製造する方法を詳記すれば、（Ａ）　
ＡがＣＯＣＨ２ＣＨ２を表わす式■で表わされる誘導体
は、次式■■：
【化２１】 （Ｉ［） （００２１１（式中、Ｒ，ｎ、　ｍ、及びＡｒは前記式
■′で表わし、Ｒ１およびＲ２は式（■′）のａ）の場
合において定義したとおりである）で表わされる化合物
を、接触水素添化、好ましくはハイドロ−アルコール媒
体中特にラニーニッケルで還元するか、或いは、Ｒがヒ
ドロキシル基を表わす場合には、Ｒがベンジルオキシ基
を表わす式ＩＩで表わされる相当する化合物を、特にパ
ラジウム−カーボンで、好ましくはハイドロ−アルコー
ル媒体中、塩酸の存在下で還元及び脱ベンジル化を同時
に行うことによって製造される。 ［００２２］ （Ｂ）ＡがＣＨＣＨ２Ｃ１ｋを表わす式■で表わされる
誘導体は、次のようにして０Ｈ 得られる： ［００２３］ａ）式Ｉで表わされる相当する化合物を、
好ましくはナトリウムポロハイドライド−ピリジン錯体
と、特にアルコール媒体中、ＮａＯＨ好ましくは濃Ｎａ
ＯＨの存在下で還元する。その際ＮａＯＨは、式ＩＩに
於けるＲがヒドロキシル基を表わす場合には、少くとも
理論量そして（Ｒ）　　が２個のヒドロキシル基を表わ
す場合には少くとも理論量の２倍量存在させる； ［００２４］　ｂ）ＡがＣＯＣＨ２ＣＨ２を表わす式■
で表わされる化合物（その製法は前記（Ａ）に記載した
）を、好ましくはナトリウムポロハイドライド単独で、
特にアルコール媒体中で還元する； ［００２５］　ｃ）Ｒがヒドロキシル基を表わす式■で
表わされる化合の場合には、Ａが ＯＨ ■ ＣＨＣＨ２ＣＨ２を表わし、Ｒがベンジルオキシ基を表
わす式■で表わされる化合物を、特にパラジウム−カー
ボンで、好ましくはハイドロ−アルコール媒体中、多く
の場合塩酸の存在下で水素添加する；または ［００２６］　ｄ）ＲがＯＨである場合を除いて前記の
意味を表わす式■で表わされる化合物の場合には、Ｒ＝
ＯＨの化合物を除いた式ＩＩで表わされる化合物を、過
剰のナトリウムポロハイドライドによって還元する。 ［００２７］　　（Ｃ）ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表わ
す式■で表わされる化合物は、ＡがＣＯＣＨ２ＣＨ２を
表わす相当する式■で表わされる化合物（その製法は、
前記（Ａ）に記載した）を、好ましくはトリフルオロ酢
酸の存在下、トリエチルシランで還元することによって
得られる。 ［００２８］　　（Ｄ）Ａが
【化２２】 を表わし、Ｒがヒドロキシル基を表わし得ない他は式■
に記載した意味を表わす式■で表わされる化合物は、次
式ＩＩＩ　：
【化２３】 （ＩＩＩ） ［００２９］　　Ｃ式中、Ａｒ及びｍは式■′と同じ意
味を表わし、　（Ｒ＋　、　Ｒ２）の組は、　（Ｃ＋　
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表わすかまた
はＲ１及びＲ２はこれらが結合されている窒素原子と一
緒になって形成したピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメ
チレンイミノまたはモルホリノ基を表わす。〕で表わさ
れる化合物を、次式■■：
【化２４】 （ＩＶ＞ ［００３０１（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシルオ
キシ若しくはトシルオキシ基のような良好な脱離基を表
わし、Ｒ′はヒドロキシル基を表わし得ないこと以外は
式■のＲと同じ意味を表わす。）で表わされる化合物と
、好ましくはテトラヒドロフラン系媒体中、ナトリウム
ハイドライドの存在下で縮合させることによって得られ
る。 ［００３１１（Ｅ）Ａが
【化２５】 を表わし、Ｒがヒドロキシル基を表わす式■で表わされ
る化合物は、Ａが
【化２６】 を表わし、Ｒがベンジルオキシ基を表わすそれぞれ相当
する式■で表わされる化合物（前記（Ｄ）により製造さ
れる）を、特にパラジウム−カーボンの存在下、アルコ
ール媒体中、多くの場合塩酸の存在下で接触的脱ベンジ
ル化（若しくは水添分解）することによって得られる。 ［００３２］　　（Ｆ）Ａが
【化２７】 を表わす式■で表わされる化合物は、Ａが
【化２８】 を表わすそれぞれ相当する弐■で表わされる化合物（前
記り及びＥ項により製造される）を、特にナトリウムボ
ロハイドライドによって好ましくはアルコール媒体中で
還元することによって得られる。 ［００３３］式ＩＩで表わされる本発明の化合物は、次
式■：
【化２９】 （Ｖ） ［００３４］　　（式中、ｍ、　ＮＲＩ　Ｒ２及びＡｒ
は、式ＩＩに記載の意味を表わす。）で表わされる本発
明の化合物を、次式■■：
【化３０】 （ＶＩ） ［００３５］　　（式中、Ｒ及びｎは式ＩＩで定義した
意味を表わす。）で表わされる芳香族アルデヒドと、そ
れぞれ縮合させることによって得られる。 ［００３６］縮合は、ナトリウムエチラートの存在下エ
タノール中若しくはナトリウムメチラートの存在下メタ
ノール中、または式ＶＩに於けるＲがヒドロキシル基を
表わす場合には、ＮａＯＨ水溶液の存在下アルコール中
で実施することができる。 ［００３７］Ｒがヒドロキシル基を表わす式ＩＩで表わ
される本発明の化合物は、次式ＩＩａ：
【化３１】 （ＩＩａ） ［００３８］　　（式中、Ａｒ、ｍ、ｎ及びＮＲＩ　Ｒ
２は、式ＩＩで定義した意味を表わす。）で表わされる
化合物を、好ましくは稀塩酸と、酸加水分解することに
よっても得られる。 ［００３９］式ＩＩａで表わされる化合物は、式■で表
わされる化合物から式ＩＩで表わされる化合物を製造す
るのに記載した方法によって、式Ｖで表わされる本発明
の化合物を、次式ＶＩａ：
【化３２】 （ＶＩａ） （００４０１（式中、ｎは１または２を表わす。）で表
わされる芳香族アルデヒドと縮合させることによって製
造される。 ［００４１］式ＩＩＩ及び式■で表わされる本発明の化
合物は、次式ＶＩＩ　　：
【化３３】 （■） （００４２］　　（式中、ｍ及びＮＲＩ　Ｒ２は式■で
定義した意味を表わす。）で表わされる誘導体を、次式
ＶＩＩＩ：
【化３４】 （■） （００４３］　　（式中、Ａｒは式■で定義した意味を
表わし、Ｒ５はメチル基若しくはイソプロピル基を表わ
す。）で表わされる適当な化合物と縮合させるか、縮合
は好ましくは炭酸カリウムの存在下、アセトン、アセト
ニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な有機溶媒
中で実施される；または次式■Ｘ：
【化３５】 ＜ＩＸ） ［００４４］　　（式中、ＮＲＩ　Ｒ２は式■で定義し
た意味を表わす。）で表わされるアミンを、次式Ｘ：
【
化３６】 （Ｘ） （００４５］　　（式中、Ｒ５は式ＶＩＩＩで定義した
意味を表わし、ｍは２または３を表わす。）で表わされ
る適当な化合物と縮合させることによって得られる；縮
合は、適当な溶媒（トルエン、ＴＨＦ、　ＣＨ３ＣＮ　
）中、式ＩＸで表わされる過剰のアミンまたは例えばト
リエチルアミンのような有機塩基若しくは炭酸ナトリウ
ムのような無機塩基の存在下、ヨウ化ナトリウムの存在
下で実施される。 ［００４６１次に本発明の化合物の中間体としての有用
性を示すために以下に本発明の化合物を利用しての式（
Ｉ）の化合物の製造例を示す： ［００４７］ く例１：〉３−バラヒドロキシフェニル１−〔４−クロ
ロ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェニルプロパノ
ン−１（Ｉ）　　： （コード番号：８７） エタノール１００ｍ１に３−パラヒドロキシフェニル１
〔４−クロロ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェニ
ルプロペンー２オン−１〔ＩＩ、コード番号１１４、実
施例１０に記載の方法により製造した１９．６ｇを溶か
した溶液に、ラニーニッケル２ｇを加え、それから水素
流を通過させた。水素下に１２時間保持後に、混合物を
濾過し、沈殿物をアセトンで洗浄し、濾液から溶媒を留
去した。残留物を、シリカカラムのクロマトグラフィー
（中圧液体クロマトグラフィー；溶離剤：メチレンク口
ライト９５％−メタノール５％）にかけ、６ｇの目的物
（収率６２％）を得た。対応する試薬から出発する以外
は同様にして、コード番号１．２及び６１として表１に
記載の式■で表わされる化合物を得た。 ［００４８］ く例２：〉３−パラヒドロキシフェニル１−〔４−クロ
ロ３，６−シメトキシー２−（２−ピペリジノ）エトキ
シ〕フェニルプロパノン−１（Ｉ）　　：（コード番号
＝６１） アルコール２００ｍ１と〜４Ｎ塩化水素エタノール１８
ｍ１に３−パラベンジルオキシフェニル１−〔４−クロ
ロ３，６−ジメトキシ２−（２−ピペリシカエトキシ〕
フェニルプロペン−２オン−１（ＩＩ、コード番号１０
０）９．５ｇを溶かした溶液を、１０％パラジウムカー
ボン１ｇの存在下、室温、１２０．１０２Ｐａの水素圧
下で水素化した。それから混合物を濾過し、濾液から溶
媒を留去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、得られ
た溶液をアンモニアで中和し、デカントし、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液から溶媒を留
去した。残留物をシリカカラムのクロマトグラフィー（
中圧液体クロマトグラフィー；溶離剤：クロロホルム９
５％−メタノール５％との混合物）にかけ、目的生成物
４．５ｇ（収率：６０％）を得た。 ［００４９］対応する試薬から出発する以外は同様にし
て、コード番号１．２及び８７として表１に記載の式■
で表わされる化合物を得た。 ［００５０１ く例３：〉３−バラヒドロキシフェニル１−　（３，６
ジクロロー２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェニル
プロパノールー１　（Ｉ）　　： （コード番号＝７５） エタノール１５０ｍ１中の３−バラヒドロキシフェニル
１−　［：３，６−ジクロロ２−（２−ピペリジノ）エ
トキシ〕プロペンー２−オン−１（ＩＩ、コード番号１
１３）８．４ｇ、ナトリウムポロハイドライド３．８ｇ
、ピリジン８ｍｌ及り’ＮａＯＨペレット２ｇの混合物
を、１時間３０分還流させた。それから混合物を、氷水
と塩酸で稀釈し、アンモニアで中和し、酢酸エチルで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濾液から溶媒を留去した。残留物をシリカカラ
ムのクロマトグラフィー（中圧液体クロマトグラフィー
；溶離剤：純クロロホルム、それからクロロホルム９８
％−メタノール２％の混合物）にかけ、目的生成物６．
２ｇ（収率ニア４％）を得た。 ［００５１］対応する試薬から出発する以外は同様にし
て、コード番号３〜２３．６２〜７４．７６．８２〜８
６．８９及び９２の表１に示した式■で表わされる化合
物を得た。 ［００５２］ 〈例４：〉３−パラベンジルオキシフェニル１−〔４ク
ロロ３，６−ジメトキシ２−（２−ピペリシカエトキシ
〕フェニルプロパツール（■）： （コード番号＝８２） エタノール１５０ｍ１と１若しくは２滴の濃ＮａＯＨに
３パラベンジルオキシフェニル１−〔４−クロロ３，６
ジメトキシ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェニル
プロペンー２−オン−１（ＩＩ、コード番号１００）１
５．８ｇを溶かした溶液に、ナトリウムポロハイドライ
ド５．６ｇを加え、それから混合物を３０分還流させた
。それから混合物を水で稀釈し、クロロホルムで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を留
去した。目的生成物（油状物）１５．９ｇ（収率〜１０
０％）を得た。 ［００５３］対応する試薬を出発原料とする以外は同様
にして、コード番号４〜７．２１．２２及び８３〜８６
として表１に記載の式■で表わされる化合物を得た。 ［００５４］ く例５：〉３−パラベンジルオキシフェニル２，２−ジ
メチル１−　（２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェ
ニルプロパノン−１（Ｉ）　　： （コード番号：８０） ＴＨＦ１５０ｍｌ中の８０％ナトリウムハイドライド１
．５ｇの懸濁液に、１−　（２−（２−ピペリシカエト
キシ〕フェニル２−メチルプロパノン−１（ＩＩＩ）　
１２．９ｇを加えた。４０℃で３０分間接触させた後、
バラベンジルオキシベンジルクロライド１０．９ｇをゆ
っくり加えた。混合物を２４時間還流させ、それからこ
れを氷水中に投入し、エーテルで抽出し、抽出物を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶
媒を留去した。このようにして目的生成物（油状物）１
５．７ｇ（収率ニア２％）を得たが、これは自然に結晶
化した。 ［００５５］以下に本発明の化合物の製造を示す実施例
を記載する。 ［００５６］
【実施例１】３−バラヒドロキシフェニル１−　［：３
．　６ジメトキシ５−ニトロ２−（２−ピペリジノ）エ
トキシ〕フェニルプロペンー２オン−１（ＩＩ）　　：
（コード番号：　１１１） 〜２Ｎ稀塩酸にパラ３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）フェニル１−　（３，６−ジメトキシ５−ニトロ
２（２−ピペリシカエトキシ〕フェニルプロペン−２オ
ン−１（ＩＩａ、コード番号１１２）６ｇ溶かした溶液
を、室温に２４時間放置させた；それからアンモニアで
中和し、クロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を留去
した。目的生成物（油状物）５．２ｇを得、この特性を
表ＩＩに記載した。 ［００５７］
【実施例２】３−バラヒドロキシフェニル１−　（３，
６ジクロロ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フェニル
プロペンー２−オン−１（ＩＩ）　　：（コード番号：
１１３） エタノール１００ｍ１中の３，６−ジクロロ２−（２ピ
ペリジノ）エトキシアセトフェノン（Ｖ、コード番号１
４２）　９．　６ｇ、バラヒドロキシベンヅアルデヒド
３．７ｇ及び濃ＮａＯＨ１２ｍ　ｌの混合物を、室温で
１５時間放置させた。それからこれを氷水と塩酸で稀釈
し、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を留去し、残留物を稀塩
酸に溶解させ、水で洗浄し、濃ＮａＯＨで塩基性にし、
エーテルで洗浄し、水相を濃塩酸で再び酸性にし、アン
モニアで中和し、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を留去した
。目的結晶生成物８．４ｇを得、この特性を表ＩＩに記
載した。 ［００５８］対応する試薬を出発原料とする以外は同様
にして、コード番号２４〜４４．１００〜１１２及び１
１４〜１１８として表ＩＩに示した式ＩＩで表わされる
化合物を得た。 ［００５９］
【実施例３】２−メチル１−　〔２−（２−ピペリジノ
）エトキシ〕フェニルプロパノン−１（ＩＩＩ）：（コ
ード番号：１４４） アセトニトリル５０ｍ１中の１−（２−ヒドロキシ）フ
ェニル２−メチルプロパノン−１（■ＩＩＩ）３ｇ、　
Ｎ　−（２クロロ）エチルピペリジン塩酸塩４ｇ及び炭
酸カリウム８．２ｇの混合物を、３時間還流させた。そ
れからこれを濾過し、濾液から溶媒を留去し、残留物を
ＩＮ塩酸に溶解させ、エーテルで洗浄し、濃ＮａＯＨで
塩基性にし、エーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を留去
した。目的生成物（油状物）４．７ｇ（収率：８５％）
を得、この特性を表ＩＩＩに記載した。対応する試薬を
出発原料とする以外は、同様にして、コード番号４５〜
５４．１３０〜１４３及び１４５〜１４８として表ＩＩ
Ｉに記載の式■若しくはＩＩＩで表わされる化合物を得
た。 ［００６０１
【実施例４］　　１−　（１，４−ジメトキシ３−（２
−ピペリジノ）エトキシナフタレニル−２〕エタノン（
Ｖ）＝（コード番号：１３６） アセトニトリル７０ｍ１中の１−　（１，４−ジメトキ
シ３−（２−クロロ）エトキシナノタネニル−２〕エタ
ノン（Ｘ）７ｇ、ピペリジン４．　５ｍｌ、ヨウ化ナト
リウム３．４ｇ及び炭酸カリウム６．２ｇの混合物を、
５時間還流させた。それから氷水で稀釈し、エーテルで
洗浄し、エーテル相を２Ｎ塩酸で抽出し、水相を一緒に
し、濃水酸化カリウムで塩基性にした。これからクロロ
ホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濾液から溶媒を留去した。このようにして、目的
生成物（油状物）５．１ｇ（収率：６５％）を得、この
特性を表ＩＩＩに記載した。 ［００６１１対応する試薬を出発原料とする以外は同様
にして、コード番号４５〜５４．１３０〜１３５及び１
３７〜１４８として表ＩＩＩに記載の式ＩＩＩ若しくは
Ｖで表わされる化合物を得た。 【表１］ （１〕 貴　　１ 【表２】 ■ １（ｌ！鎗）
【表３】 扼　１（瞬き）
【表４】 ｊ！１（鏡き）
【表５】 −−″ ＜１１
【表６】 表　ビ（ａｌｌ）
【表７】 ― ＋１（ＩＩＩき］
【表８】 ａ　　Ｉ’（Ｍ−コ
【表９］ 二一二ュ！まま 【表１０】 表 １’　（１ｍ！　）
【表１１】 」１−Ｌ （［）及び（ｌａ）
【表１２】 表　１（＠き）
【表１３】 ｌ１ｌ（＠き〕
【表１４】 １％　Ｉ（ＩＩ會）
【表１５】 表 ■（＠き）
【表１６】 浅 １ （−）まルとは（１轟）
【表１７】 ＴｈｒＣｓ　）
【表１８】 責 １’ｆ鹸＃コ
【表１９】 表 「（＠き）
【表２０】 ―　　■ 個）また＃よｔＶコ
【表２１】 皇−１コ羞皇Ｊ
【表２２】 表　Ｈ＊＃）
【表２３】 資　１ ！＋１１　ＪＬ　（Ｆ　ｌ’Ｔ１
【表２４］ 看　ｆ（ｌき〕 【表２５】 真　ｆ（ｊｌｌ壽］
【表２６】 表 ｍｔａきノ
【表２７】 咲鳳’（１１！き） ［００６２］式■で表わされる誘導体及びこれらの製薬
上許容され得る塩を、実験動物に対して試験し、薬理活
性特にカルシウムに対する拮抗活性を測定した。 ［００６３］　これらの活性は、下記手順に従って実施
した分離した犬の冠動脈の減極試験によって特に説明さ
れている。 ［００６４］１２ないし２５ｋｇのオスとメスの両性の
犬を、ソジック　ベンドパルビタール（ｓｏｄｉｃ　ｐ
ｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　）　　（３０ｍｇ／ｋｇ／
　ｉ、　ｖ、　）で麻酔させ、左冠動脈の室内枝を取り
除いた。近位部（長さ１．　５ｃｍで直径〉２　ｍｍ）
と末端部（長さ１．　５ｃｍで直径＜０．　５ｍｍ）と
からフラグメントを切り取り、酸素（９５％）と二酸化
炭素（５％）の混合物を一定速度で流入させることによ
って平衡に保った３７℃のタイロード浴（Ｔｙｒｏｄｅ
　ｂａｔｈ）中に保った。これらフラグメントを、等張
ミオグラフに、近位部（ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｆｒａｇｍ
ｅｎｔ）からのフラグメントには１．５ｇの張力で、そ
して末端部（ｄｉｓｔａｌ　ｆｒａｇｍｅｎｔ）からの
フラグメントには０．２ｇの張力でかけた。平衡に達し
た後１時間してから、サバイバルメジウム（ｓｕｒｖｉ
ｖａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）をハイパーボタシックメジウム
（３５ｍＭ／１）で置き換えると、筋肉がスムーズに縮
少する。式■で表わされる化合物及びこれらの塩を添加
すると、これら筋肉の弛緩をもたらす。 ［００６５］式■で表わされる化合物及びこれらの製薬
上許容され得る塩で得た上記試験結果を次表ＩＶに示す
。 更にミラー及びテンター（ＭＩＬＬＥＲａｎｄ　ＴＡＩ
ＮＴＥＲ）の方法（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　　（１９４４）　、５７．２６
１）によりマウスで試験した試験化合物の急性毒性も次
表ＩＶに示す。
【表２８】 １１１ｖ ［００６６］毒性投与量と活性投与量とが相違するので
、式■で表わされる誘導体及びこれらの製薬上許容され
得る塩は、治療特にカルシウムの内及び外小房への動き
の障害に関連した病気特に心臓血管系の病気の治療特に
アンチアンゴラス（ａｎｔｉａｎｇｏｒｏｕｓ）抗律節
運動、抗高血圧症剤及び血管拡張剤として適用される。 ［００６７］上に示したように、式（Ｉ）の化合物は非
常に有用な薬理学的活性を示す。これらの有用な化合物
をつくるための中間体として例１〜５に示されるように
本発明の化合物は使用できる。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　次式（■′） 【化１】 （１′） （式中、ｍは２または３であり、Ａｒは次式【化２］ （式中、Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基またはメチル基
    を表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表
    わし、ｐ＝ｏ、１または２、ｑ−０，１，２，３，４、
    ｐ＋ｑ＜４を表わす）で表わされるベンゼン系の基を表
    わすかまたは次式： 【３】 （式中、Ｒ４は前記の意味を表わす。）で表わされるナ
    フタレン若しくはベンゾジオキサニック基を表わし、ａ
    ）　　Ｒ’はＣＨ３または 【化４】 であり、Ｒは水素原子またはハロゲン原子、メチル基、
    ヒドロキシル基またはアルコキシ基（アルキル残基は炭
    素原子数１〜４を含む）、またはベンジルオキシ基を表
    わし、ｎはＲが水素原子以外を表わす場合に１または２
    を表わし、 ａ）の場合において、１対の（Ｒ＋　、　Ｒ２）は、　
    （ＨｌＣｌ　〜Ｃ４アルキル）、　（Ｈ，Ｃｓ−Ｃ６シ
    クロアルキル）または（Ｈ１炭素原子数４〜８を含むシ
    クロアルキルアルキル）を表わすか、または（Ｃ＋　〜
    Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルキル）を表わし、またＲ
    １及びＲ２は、これらが結合されている窒素原子と一緒
    になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
    ミノまたはモルホリノ基から選ばれる基を形成すること
    ができ、あるいは ｂ）　Ｒ’はイソプロピルであり、 ｂ）の場合において１対の（Ｒ＋　、Ｒ２）は、　（Ｃ
    ＋〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜 Ｃ４アルキル）を表わし、またＲ１及びＲ２は、これら
    が結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジノ
    、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ
    基から選ばれる基を形成することができる）で表わされ
    る化合物。
  2. 【請求項２】　次式（ＩＩ） 【化５】 （ｎ） （式中、ｍ、Ａｒ、Ｒおよびｎは請求項１に定義したと
    おりであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１のａ）の場合に
    おいて定義したとおりである）によって表わされる請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　次式（Ｖ） 【化６】 （Ｖ） （式中、Ａｒ、およびｍは請求項１において定義したと
    おりであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１のａ）の場合に
    おいて定義したとおりである）によって表わされる請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　次式（ＩＩＩ） 【化７】 （ＩＩＩ） （式中、Ａｒ、およびｍは請求項１において定義したと
    おりであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１のｂ）の場合に
    おいて定義したとおりである）によって表わされる請求
    項１に記載の化合物。
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