JPH0340037B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な2′―デオキシ―５―トリフルオ
ロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫
瘍剤に関する。 2′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジ
ン（以下「F₃TdR」という）は、ハイデルバー
ガー（Heiderberger）らによつて初めて合成さ
れた化合物である〔ジヤーナル オブ ザ アメ
リカン ケミカル ソサイエテイ、第84巻、第
3597頁（1962年）〕。該化合物は抗腫瘍作用を有
し、そのアデノカルシノーマ（Adenocarcinoma
755）に対する治療係数は、2′―デオキシ―５―
フルオロウリジン（以下「FuTdR」という）よ
りも優れている旨の報告がある〔キヤンサー リ
サーチ、第24巻、第1979頁（1964年）〕。上記の点
よりF₃TdRは、その医薬品としての有用性の検
討が種々重ねられてきたが、臨床的に該化合物は
期待される効果を奏し得ず、抗腫瘍剤としての発
展は現在尚見い出されていない。 本発明者らは上記F₃TdRが核酸の生合成にお
ける代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗腫瘍剤、
例えば５―フルオロウラシル、シトシンアラビノ
シド等とは異なる作用機序を有することを着目
し、この点より該F₃TdRの抗腫瘍性の強化向上、
薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検討を
重ねた。その結果該F₃TdRの糖部水酸基あるい
は塩基部３位NH―基をベンゾイル又はテトラハ
イドロフリル化した新規な化合物が、優れた制癌
作用を発揮し、抗腫瘍剤として有用であることを
見い出した。本発明は上記知見に基づき完成され
たものである。 即ち本発明は一般式 〔式中R₁は水素原子、テトラハイドロフリル基
又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはハロゲン原子を有することのあるベ
ンゾイル基を示す。R₂及びR₃は、R₁が水素原子
の場合、夫々低級アルキルカルバモイル基、低級
アルコキシカルボニル基を示す。またR₂及びR₃
は、R₁が水素原子以外の基の場合、夫々水素原
子又は低級アシル基を示す。〕 で表わされる2′―デオキシ―５―トリフルオロメ
チルウリジン誘導体および該誘導体を含有する抗
腫瘍剤に係る。 上記一般式〔〕中、R₂及びR₃で定義される
低級アルキルカルバモイル基としては、炭素数２
〜７のアルキルカルバモイル基、例えばメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、ブチルカルバ
モイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバ
モイル基等を、低級アルコキシカルボニル基とし
ては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、
例えばエトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル基等を、また低級アシル基としては、
炭素数２〜７の脂肪族アシル基、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基等を
夫々例示することができる。R₁で定義されるベ
ンゾイル基の置換基としての低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等を、低級アルコキシ基としては、炭素数
１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を、またハロゲン原子と
してはフツ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を夫々
例示することができる。 上記一般式〔〕で表わされる本発明化合物
は、例えば下記製造法により、製造することがで
きる。即ち一般式 〔式中R₄は水素原子又は置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子
を有することのあるベンゾイル基を示す。〕 R₅COOH 〔〕 〔式中R₅は低級アルコキシ基又は置換基として
低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ
ゲン原子を有することのあるフエニル基を示す。〕 で表わされるカルボン酸誘導体又はその反応性誘
導体、(b)一般式 R₆−Ｎ＝Ｃ＝０ 〔〕 〔式中R₆は低級アルキル基を示す。〕 で表われるイソシアネート化合物及び(c)ハロゲン
テトラハイドロフランから選択される化合物を反
応させる。 上記一般式〔〕、〔〕及び〔〕中、R₄、
R₅及びR₆で定義される低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及びハロゲン原子は、一般式〔〕に
おいて定義した之等各基と同一の意味を有する。
また一般式〔〕で表わされるカルボン酸誘導体
の反応性誘導体としては、一般的なアシル化反応
に慣用される酸ハライド、酸無水物を意味する。 上記本発明化合物の製造反応は、基本的には、
通常の酸とアルコールとのエステル化反応と同様
にして行なわれる。具体的方法は、一般式〔〕
で表わされる化合物に反応させる試薬（一般式
〔〕のカルボン酸誘導体及びその反応性誘導体、
一般式〔〕のイソシアネート化合物及びテトラ
ハイドロフラン）の種類に応じて若干異なつてお
り、夫々次の通りである。即ちカルボン酸誘導体
〔〕の無水物を用いる場合、上記反応は該酸無
水物自体を溶媒として又は適当な他の溶媒を用い
て行なわれる。溶媒としては例えばエーテル、ジ
オキサン、クロロホルム、アセトニトリル、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド等の慣用の非プロト
ン性溶媒を使用できる。原料の使用モル比は、特
に制限はなく例えば一方の原料である酸無水物は
溶媒としても機能するためこの場合大過剰用い得
る。また他の溶媒を用いる場合通常一般式〔〕
の化合物の反応させるべき水酸基に対して少なく
とも当量、好ましくは該水酸基１個に対して１乃
至５モルの酸無水物を用いるのがよい。反応温度
は通常室温から酸無水物の沸騰温度まで、好まし
くは約50〜80℃とされる。上記反応の際には、例
えばピリジン等の芳香族アミンやトリアルキルア
ミン等の有機塩基を反応誘導体〔〕のハライド
を用いる場合、該酸ハライドは酸クロライド、酸
ブロマイド等のいずれでもよいが、通常酸クロラ
イドが好ましい。之等酸ハライドは、通常一般式
〔〕の化合物の反応させるべき水酸基１個に対
して１乃至３モル程度用いられるのが好ましい。
反応は上記と同様の適当な非プロトン性有機溶媒
中で行なわれ、反応系内には同様に有機塩基を存
在させることができる。該有機塩基の使用量は通
常酸ハライド１モルに対し１乃至５モル程度とさ
れるのが好ましいが、該有機塩基自体反応溶媒と
しても使用できるため、上記モル数を越えて用い
ることも勿論可能である。反応温度は特に限定さ
れず氷冷下乃至溶媒の沸騰温度範囲で反応は良好
に進行する。一般には室温を採用するのが普通で
ある。 上記カルボン酸誘導体〔〕のハライドを用い
る反応及びハロゲノテトラハイドロフランを用い
る反応において、反応系内にトリアルキルアミン
等の有機強塩基を存在させる場合には、本発明化
合物〔〕中R₁が水素原子以外の基である化合
物を収得することができる。その反応条件は上記
と同様である。 また一般式〔〕のイソシアネート化合物を用
いる反応も、上記と同様の溶媒を用いて、同様の
反応条件下に実施されるが、この場合塩基を反応
系内に存在させる必要はない。 かくして得られる本発明化合物は、常法に従い
例えば再結晶、クロマトグラフイ等により単離、
精製される。 本発明化合物は、前述した通り抗腫瘍作用を有
し、抗腫瘍剤として有用であると共に、抗ビール
ス作用を有し、抗ビールス剤としても有用であ
る。 本発明化合物は、これを上記薬理作用を利用し
た医薬として用いるに当り、通常薬理的に許容さ
れる適当な担体と組み合せ、その投与経路に適し
た製剤形態に調製される。利用される担体は、公
知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊
剤等でよく、その製剤形態としては経口投与に適
した経口剤例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適した
注射剤等を例示でき、また直腸内投与に適した坐
剤とされてもよい。各製剤の単位形態当りの有効
成分（本発明化合物）含有量は、その形態に応じ
て適宜に決定すればよく、特に通常の医薬品にお
けるそれらと大巾に異なるものではない。好まし
い有効成分含有量は１単位当り約25〜500mgとさ
れるのが一般的であ。上記各製剤形態への調製方
法は、常法に従えばよい。 かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これ
を投与される患者の症状、体重、年令等により異
なり、一概に限定することはできないが、通常成
人一日当り有効成分が約100〜2000mg投与される
量とすればよく、これは一日に１〜４回に分けて
投与することができる。 以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。 実施例 １ ３―ベンゾイル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジン（一般式〔〕、

【式】R₂＝R₃＝Ｈ、化合物１） の製造 F₃TdR2.4ｇをＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
６mlに溶解し、これにトリエチルアミン1.6mlの
存在下にベンゾイルクリライド11.2ｇを加えて室
温で一晩撹拌する。析出する沈殿を取した後、
液を濃縮し、残渣をクロロホルム約15mlに溶解
する。撹拌しながら１／５〜１／10量の水を加え、析出 する沈殿を取した後、乾燥し、エーテル―石油
エーテルより再結晶して目的物1.8ｇ（収率56％）
を得る。融点155〜156℃ 上記と同様にして下記化合物２〜４を得る。 化合物２ （一般式〔〕、

【式】R₂＝R₃＝Ｈ） 化合物３ （一般式〔〕、

【式】R₂＝R₃＝Ｈ） 化合物４ （一般式〔〕、

【式】R₂＝R₃＝ Ｈ） 実施例 ２ ３―（Ｏ―メトキシベンゾイル）―3′，5′―ジ
―Ｏ―アセチル―2′―デオキシ―５―トリフル
オロメチルウリジン（一般式〔〕、

【式】

【式】化合物５）の製造 3′，5′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―デオキシ―５
―トリフルオロメチルウリジン1.5ｇをＮ，Ｎ―
ジメチルアセタミド10mlに溶解し、これにトリエ
チルアミン0.7mlの存在下にＯ―メトキシベンゾ
イルクロライド0.83ｇを加えて室温で一晩撹拌す
る。析出する沈殿を取した後、液を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶媒：
クロロホルム）で分離、精製して、目的物1.4ｇ
（収率62％）を得る。 上記と同様にして下記化合物６〜８を得る。 化合物６ （一般式〔〕、

【式】

【式】） 化合物７ （一般式〔〕、

【式】

【式】） 化合物８ （一般式〔〕、

【式】

【式】） 実施例 ３ ３＜，5′―ジ―Ｏ―ブチルカルバモイル―2′―
デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン
（一般式〔〕、R₁＝Ｈ、

【式】化合物９）の製造 F₃TdR1.5ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
６mlに溶解しこれにブチルイソシアネート2.4ｇ
を加えて60℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（溶媒：クロロホルム―エタノール（20：１））で
分離し、エタノール―エーテルより再結して目的
物1.1ｇ（収率44％）を得る。融点184〜185℃。 実施例 ４ 3′，5′―ジ―Ｏ―エトキシカルボニル―2′―デ
オキシ―５―トリフルオロメチルウリジン（一
般式〔〕、R₁＝Ｈ、

【式】化合物10）の製造 F₃TdR1.5ｇをピリジン4.5mlに溶解し、これに
クロム炭酸エチル1.2ｇを氷水冷却下に加える。
一晩撹拌の後、反応液を氷水50mlにあけ、クロロ
ホルム抽出を行なう。クロロホルム抽出液を濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ（溶媒：
クロロホルム―エタノール（10：１））で精製し
て、目的物0.42ｇ（収率18.5％）を得る。 上記で得られた各化合物の核磁気共鳴スペクト
ル分析（NMR）結果（δppm）を下記第１表に示
す。測定溶媒としては化合物５〜８については
CDCl₃を、その他についてはDMSO―d₆を使用し
た。

【表】

【表】

【表】 ＜薬理試験＞ 次に本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の薬理
試験結果を示し、その値より算出した治療係数の
比較により本発明化合物の有用性を説明する。 実験方法 ａ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×
10⁶個を雄性ICR／JCLマウス（27〜30ｇ）の
背部皮下に移植した。検体は0.1％ツイーン80
―0.5％CMC溶液に溶解又は懸濁した形で、該
液を一群７匹のマウスに1.0ml／100ｇ体重とな
る容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回
連日７日間経口投与した。また対照群には、検
体を含まない上記溶液の1.0ml／100ｇ体重を同
様に１日１回連日７日間経口投与した。 移植から10日目に各検体についてそれぞれの
投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対
照群における平均腫瘍重量と対比し、各投与量
での対照群に対する腫瘍増殖抑制率を夫々求め
た。これらの実験値より腫瘍増殖抑制率が50％
を示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性値と
した。 ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法とし
ては被検動物の死亡数（LD₅₀）をもつて算出
する方法が大部分であつたが、この実験法であ
ると臨床での薬剤の使用状況とはあまりにもか
けはなれた重篤な条件下にての測定であり、真
の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため、
本実験においては化合物の毒性活性の測定方法
として抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である
蓄積毒性に考慮を払い、その毒性のより鋭敏な
検出方法として、被検動物の体重増加抑制を指
標として測定した。すなわち、上記ａ）の項の
抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際各化合
物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移植日
より連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。 腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの
投与量での腫瘍移植日からの実質平均体重増加
量を測定し、これらを対照群における実質平均
体重増加量と対比し、各投与量での対照群に対
する実質体重増加率を夫々求め、これらの実験
値より体重増加抑制率が、50％を示す投与量を
求め、これを各化合物の毒性値とした。 ｃ）治療係数の算出方法： 上記ａ）の項及びｂ）の項で求めた各化合物
についての抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値
（Ｂとする）とより、下式に従い治療係数（Ｃ
とする）を求めた。 Ｃ＝Ｂ／Ａ ここで得られた各化合物の治療係数の値が大で
あればあるほどその化合物の効果と毒性のバラ
ンスが良く有用性が高いことを示している。 本発明化合物及び比較化合物（F₃TdR）を
検体として得られた結果を下記第２表に示す。

【表】 上記第２表より明らかな通り本発明化合物
は、比較化合物に比し、毒性の面では略々同等
であるか又は優れており、抗腫瘍活性の面では
とりわけ優れている。これを治療係数で対比す
れば本発明化合物は、非常に有用性の高いこと
が明らかである。 次に本発明化合物の製剤例を示す。 製剤例 １ カプセル剤 化合物２、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の
割合にステアリン酸マグネシウムを加え混合す
る。この混合物を適当なカプセル充填機を用いて
１カプセルあたり約293mgになるように充填し、
製する。 カプセル剤処方 mg／カプセル 化合物２ 200.0 乳 糖 30.0 結晶セルロース 50.0 トウモロコシでんぷん 10.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 293.0 製剤例 ２ 顆粒剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウモロ
コシでんぷんを下記の割合に混合する。これにヒ
ドロキシプロピルセルロースの10％エタノール溶
液を加え練り合わせたのち、適当な造粒装置を用
い顆粒とする。これを乾燥後12〜42メツシユに整
粒する。この整粒したものについて適当なコーテ
イング装置を用い下記の割合にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの被膜を施す。12〜42メツシ
ユに整粒後製品とする。 顆粒剤処方 mg／一包中 化合物３ 200.0 乳 糖 200.0 結晶セルロース 311.0 トウモロコシでんぷん 200.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70.0 脂肪酸モノグリセリド 3.5 二酸化チタン 5.5 1000.0 製剤例 ３ 錠 剤 化合物２、トウモロコシでんぷん及び繊維素グ
リコール酸カルシウムを下記の割合に混合する。
これにヒドロキシプロピルセルロースの10％エタ
ノール溶液を加え練り合わせ適当な造粒操置で造
粒後、乾燥し、これに下記の割合にステアリン酸
マグネシウム及び無水ケイ酸を加え混合したもの
を適当な打錠機を用いて打錠しこの錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの被膜を施し、製
品とする。 錠剤処方 mg／錠 化合物２ 200.0 トウモロコシでんぷん 5.0 繊維素グリコール酸カルシウム 20.0 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 無水ケイ酸 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース19.999 マクロゴール6000 0.001 酸化チタン 2.0 254 製剤例 ４ 坐 剤 ウイテプゾールＷ―35 （ダイナマイトノーベ
ル社製）を約60℃で溶かしたのち約45℃に保つ。
これに、化合物３を下記の割合に混合したのち、
適当な坐剤製造装置を用い１ｇの坐剤に成型す
る。 坐剤処方 mg／坐剤 化合物３ 400.0 ウイテプゾールＷ―35 600.0 1000.0

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R₁は水素原子、テトラハイドロフリル基
   又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基もしくはハロゲン原子を有することのあるベ
   ンゾイル基を示す。R₂及びR₃は、R₁が水素原子
   の場合、夫々低級アルキルカルバモイル基、低級
   アルコキシカルボニル基を示す。またR₂及びR₃
   は、R₁が水素原子以外の基の場合、夫々水素原
   子又は低級アシル基を示す。］ で表わされる2′−デオキシ−５−トリフルオロメ
   チルウリジン誘導体。 ２ 一般式 ［式中R₁は水素原子、テトラハイドロフリル基
   又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基もしくはハロゲン原子を有することのあるベ
   ンゾイル基を示す。R₂及びR₃は、R₁が水素原子
   の場合、夫々低級アルキルカルバモイル基、低級
   アルコキシカルボニル基を示す。またR₂及びR₃
   は、R₁が水素原子以外の基の場合、夫々水素原
   子又は低級アシル基を示す。］ で表わされる2′―デオキシ―５―トリフルオロメ
   チルウリジン誘導体を含有することを特徴とする
   抗腫瘍剤。