JPS606682A - ジチオラン誘導体およびその用途 - Google Patents
ジチオラン誘導体およびその用途Info
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- JPS606682A JPS606682A JP11472683A JP11472683A JPS606682A JP S606682 A JPS606682 A JP S606682A JP 11472683 A JP11472683 A JP 11472683A JP 11472683 A JP11472683 A JP 11472683A JP S606682 A JPS606682 A JP S606682A
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- compound
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- alkoxycarbonyl
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）：
１
（式中、
Ｒ１はアルキル基を表わし、
Ｒ２はアルコキシカルボニル基を表わし、ソシて
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してそれぞれアルキルカル
ボニル基、アルキルカルバそイル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩
を表わす。） で表わされるジチオラン誘導体および該誘導体を有効成
分として含有する肝臓疾患治療剤に関する。
ボニル基、アルキルカルバそイル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩
を表わす。） で表わされるジチオラン誘導体および該誘導体を有効成
分として含有する肝臓疾患治療剤に関する。
一般式（Ｉｌにおいて％ Ｒ’のアルキル基、Ｒ２のア
ルコキシカルボニル基中のアルキル基部分ならびＫＲ”
およびＲ４のアルキルカルボニル基、アルキルカルバモ
イル基、アルコキシカルボニル基およびカルボキシアル
キルカルボニル基中のアルキル基部分は、低級アルキル
基、例えばメチル基、エチルＭ％ ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、Ｓ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ・−アミル基、ｉ−アミル基、
Ｓ−アミル基、活性アミル基、ｔ−アミル基およびｎ−
ヘキシル基等を包含する。
ルコキシカルボニル基中のアルキル基部分ならびＫＲ”
およびＲ４のアルキルカルボニル基、アルキルカルバモ
イル基、アルコキシカルボニル基およびカルボキシアル
キルカルボニル基中のアルキル基部分は、低級アルキル
基、例えばメチル基、エチルＭ％ ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、Ｓ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ・−アミル基、ｉ−アミル基、
Ｓ−アミル基、活性アミル基、ｔ−アミル基およびｎ−
ヘキシル基等を包含する。
一般式（Ｉ）で表わされるジチオラン誘導体は文献未記
載の新規化合物で肝機能賦活作用を有するので、人間ま
たは動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用で
ある。
載の新規化合物で肝機能賦活作用を有するので、人間ま
たは動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用で
ある。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記の図式で示す
ように、有機合成化学上の通常のエステル化反応によシ
合成することができる。
ように、有機合成化学上の通常のエステル化反応によシ
合成することができる。
１
帆） Ｏ
１
（Ｉ）０
（式中、Ｒ’ｌ ■ｔ２． Ｒ１およびＲ，４は前ＩＣ
に同じ。）すなわち、一般式（１１で表わされる化合物
は、一般式用）で表わされる化合物と酸、ｍハライドま
たはｒａ熱水物とを反応して得ることができる。
に同じ。）すなわち、一般式（１１で表わされる化合物
は、一般式用）で表わされる化合物と酸、ｍハライドま
たはｒａ熱水物とを反応して得ることができる。
本反応はトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基
中で行うことが好ましい。
中で行うことが好ましい。
反応浩然・はとの雅の反応を阻害しないものであればよ
く、反応温度は一り０℃〜室温で充分反応を進行させる
ことができる。
く、反応温度は一り０℃〜室温で充分反応を進行させる
ことができる。
ここで、酸、酸ノ・ライドまたは酸無水物としてはアル
キルカルボン酸、二塩基酸、それらのハライド、それら
の無水物；アルコキシカルボン酸ハライド；およびモノ
−またはジ−アルキルカルバミン酸ハライド等を挙ける
ことができる。
キルカルボン酸、二塩基酸、それらのハライド、それら
の無水物；アルコキシカルボン酸ハライド；およびモノ
−またはジ−アルキルカルバミン酸ハライド等を挙ける
ことができる。
一般式（田で表わされる化合物は、例えば次に図式的に
示す反応経路に従って合成することができる。
示す反応経路に従って合成することができる。
（ＩＩＩ
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。Ｍはアルカリ金
属原子またはアンモニウム基を表わす。）すなわち、一
般式（ｎ）で表わされる化合物は、一般式（ロ）で表わ
される化合物を酸の存在下、不活性溶媒中でグリオキサ
ールと反応させて得ることができる。
属原子またはアンモニウム基を表わす。）すなわち、一
般式（ｎ）で表わされる化合物は、一般式（ロ）で表わ
される化合物を酸の存在下、不活性溶媒中でグリオキサ
ールと反応させて得ることができる。
使用しうる酸としては、例えば硫酸もしくは塩酸等の無
機酸または酢酸等の有機６′？を挙けることができる。
機酸または酢酸等の有機６′？を挙けることができる。
一般式（Ｉｌで表わされる化合物の代表例を示せば、次
のようなものである。
のようなものである。
注１）
（ｔ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）。
１ａｎ〜ｔ ｏ、ｓ （ｂ ｒ 、 ２Ｈ）注２）
ａ４（ｂｒ、２Ｈ）
注３）
（８，＃ ８Ｍ ） ＋ ’４−７〜５．５ （ｍ ＊
２Ｈ）。
２Ｈ）。
６．５５（、，２Ｈ）、９．８〜１０．５（ｂｒ、２Ｈ
） 上記一般式（１）で表わされる化合物は温血動物に対す
る毒性が低い。
） 上記一般式（１）で表わされる化合物は温血動物に対す
る毒性が低い。
一般式（１１で表わされる化合物はとりわけ肝臓疾患治
療剤として有用でおる。例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）。
療剤として有用でおる。例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）。
一般式（１１で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与すること
Ｋより顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した。
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与すること
Ｋより顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した。
従って、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
′っ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の
治療剤として使用することができる。一般式（Ｉｌで表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤とな
シ得るしまた製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る
希釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物とし
て組成することもできるし、また投薬量単位形に組成す
ることもよい。医療として採りうる形態には次の形態が
含まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル
、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液およ
び座薬など。
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
′っ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の
治療剤として使用することができる。一般式（Ｉｌで表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤とな
シ得るしまた製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る
希釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物とし
て組成することもできるし、また投薬量単位形に組成す
ることもよい。医療として採りうる形態には次の形態が
含まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル
、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液およ
び座薬など。
本発明化合物を医薬に訓製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。
、ここで希釈剤とは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
以外の素材を意味し、固体、半固体、液体、あるいは摂
取し得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げら
れる：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、嬌味剤、矯
臭剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤
、糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。
以外の素材を意味し、固体、半固体、液体、あるいは摂
取し得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げら
れる：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、嬌味剤、矯
臭剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤
、糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。
本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。
投薬量単位の１１！剤とする場合、当該製剤を′形成す
る個々の製剤部′分は互に異なった形象１！にあっても
よいし、同じであってもよく、例えば次の形態がしばし
ば採用される：、錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カ
プセル、アンプルなど。
る個々の製剤部′分は互に異なった形象１！にあっても
よいし、同じであってもよく、例えば次の形態がしばし
ば採用される：、錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カ
プセル、アンプルなど。
本発明による肝臓疾患治療剤れ肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野て通當の方法によって適用さ
れ得る。それｉｊ、 経口的に又は非経口的に投与され
る。経口釣設ｇｉｔ舌下投与を包含する。非経口的投与
ｔま注射（例え番−Ｊ二皮下、筋肉、静脈注射、点滴を
含む）による投与を包含する。
人間及び動物に、その分野て通當の方法によって適用さ
れ得る。それｉｊ、 経口的に又は非経口的に投与され
る。経口釣設ｇｉｔ舌下投与を包含する。非経口的投与
ｔま注射（例え番−Ｊ二皮下、筋肉、静脈注射、点滴を
含む）による投与を包含する。
本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の踵
類、有効成分のが類など程々の原因によって変動する。
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の踵
類、有効成分のが類など程々の原因によって変動する。
従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあシ、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
合もあシ、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。
ましい。
動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的１走与の場合体重１ｋｇ当９当日１０．１〜
５００■、好ましくはα１〜２５■の範囲、非経口的投
与の場合、体重１ｋｇ当９当日１ａ、０１〜２５０ ｍ
ｇ 、好ましくはα１〜２５ダの範囲、が有利である。
して経口的１走与の場合体重１ｋｇ当９当日１０．１〜
５００■、好ましくはα１〜２５■の範囲、非経口的投
与の場合、体重１ｋｇ当９当日１ａ、０１〜２５０ ｍ
ｇ 、好ましくはα１〜２５ダの範囲、が有利である。
人間を対象とする場合の有効結果を得るだめの薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考バし
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１ ｋｇ当り１日−に０．１〜２５０ｍ９、好
ましくは０．５〜５０ｍｇ、非経口的投与の場合、体重
１ｋｇ当勺、１日に０．０１〜１ｏａｍｙ、好ましくは
０．１〜２５ ｍｇである。
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考バし
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１ ｋｇ当り１日−に０．１〜２５０ｍ９、好
ましくは０．５〜５０ｍｇ、非経口的投与の場合、体重
１ｋｇ当勺、１日に０．０１〜１ｏａｍｙ、好ましくは
０．１〜２５ ｍｇである。
次に本発明化合物の合成例を示す。
合成例１
ジイソプロピル ４−ヒドロキシ−５−メチルカルボニ
ルオキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロネー
ト（化合物１６１）の合成。
ルオキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロネー
ト（化合物１６１）の合成。
１
０
ジイソプロピル ４．５−ジヒドロキシ−１１３−ジチ
オラン−２−イリデンマロネート８ｇ（２４，８ミリモ
ル）をクロロホルム１８０ｍ６に溶がし、ピリジン２０
ｍ／を加えてから無水酢酸２５３９ （２４８ミリモル
）を添加し、室部で１時間攪拌するー。次いで、゛反応
混合物に氷水を加え、よく振とう後、クロロホルム層を
分液する。ｌＮ−ＨＣｌで３回、飽和重そう水にて１回
洗浄後、Ｍｇ Ｓ ０４で乾燥しクロロホルムを留去し
、上記構造の目的物を得る。これをシリカゲルクロマト
グラフィーにて粒岬すると、５．４．９の油状物と５ して目的物が得られる。収率３８チ、ｎＤ＝１．５５２
５゜ 合成例２ ジイソプロピル ４．５−ビス（メチルカルボニルオキ
シ）−’＊５−ジチオランー２−イリデンマロネート（
化合物４２）の合成□ ０ シイツブ−ピル ４ 、５−”ジヒドロキシ−１゜３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート２ｇ（６，２ミリ
モル）をピリジン１０′Ｍに溶かし、無水酢酸１．９ｇ
を加え、室温で３時間攪拌する。
オラン−２−イリデンマロネート８ｇ（２４，８ミリモ
ル）をクロロホルム１８０ｍ６に溶がし、ピリジン２０
ｍ／を加えてから無水酢酸２５３９ （２４８ミリモル
）を添加し、室部で１時間攪拌するー。次いで、゛反応
混合物に氷水を加え、よく振とう後、クロロホルム層を
分液する。ｌＮ−ＨＣｌで３回、飽和重そう水にて１回
洗浄後、Ｍｇ Ｓ ０４で乾燥しクロロホルムを留去し
、上記構造の目的物を得る。これをシリカゲルクロマト
グラフィーにて粒岬すると、５．４．９の油状物と５ して目的物が得られる。収率３８チ、ｎＤ＝１．５５２
５゜ 合成例２ ジイソプロピル ４．５−ビス（メチルカルボニルオキ
シ）−’＊５−ジチオランー２−イリデンマロネート（
化合物４２）の合成□ ０ シイツブ−ピル ４ 、５−”ジヒドロキシ−１゜３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート２ｇ（６，２ミリ
モル）をピリジン１０′Ｍに溶かし、無水酢酸１．９ｇ
を加え、室温で３時間攪拌する。
反応液を氷水中にあけ、生じた油状物をクロロホルムに
て抽出する。Ｉ Ｎ−ＨＣｌで３回、ｐ鞘型そう水で１
回洗浄してから乾燥−（Ｍｇ５（−）４） Ｌ、、クロ
ロホルムを留去し、粗結晶を得る。エーテル−ヘキサン
より再結晶し、ｍ、ｐ、１３０．０℃の結晶２、０ ｇ
を得る（収率８０％）。
て抽出する。Ｉ Ｎ−ＨＣｌで３回、ｐ鞘型そう水で１
回洗浄してから乾燥−（Ｍｇ５（−）４） Ｌ、、クロ
ロホルムを留去し、粗結晶を得る。エーテル−ヘキサン
より再結晶し、ｍ、ｐ、１３０．０℃の結晶２、０ ｇ
を得る（収率８０％）。
同様にして化合物／ｆ６３〜５を得ることができる。
合成例３
ジ−ｎ−プロピル ４．５−ビス（ｔ−メチルカルボニ
ルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロネ
ート（化合物１６６）の合成。
ルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロネ
ート（化合物１６６）の合成。
Ｏ
ジ−ｎ−プロピル ４．５−ジヒドロキシ−１゜５−ジ
チオラン−２−イリデンマロネート２０．９ （６，２
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、０
℃にてトリエチルアミン３．１４Ｊｉｌ（５１，０５ミ
リモル）を加えてから、同温度にてピバロイルクロライ
ド３，０１を滴下し反応させる。
チオラン−２−イリデンマロネート２０．９ （６，２
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、０
℃にてトリエチルアミン３．１４Ｊｉｌ（５１，０５ミ
リモル）を加えてから、同温度にてピバロイルクロライ
ド３，０１を滴下し反応させる。
室温で３時間攪拌してから、内容物を氷水中へ注加し、
ジクロロメタンで抽出する。希塩酸、水で洗浄後、乾燥
（ＨｇＳ）ｔ、、溶媒を留去して２．５ｇの結晶を得る
。ｍ、 ｐ、 １０７．６℃、収率８２，１％。
ジクロロメタンで抽出する。希塩酸、水で洗浄後、乾燥
（ＨｇＳ）ｔ、、溶媒を留去して２．５ｇの結晶を得る
。ｍ、 ｐ、 １０７．６℃、収率８２，１％。
同様にして化合物／１６７も得ることができる。
合成例４
ジ−ｎ−プロピル ４．５−ビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキ７）−１，５−ジチオラン−２−イリデ
ンマロネート（化合物１６８）の合成Ｏ ０ °ジー。−プロピル ４．５−ジヒドロキシ−１゜５−
ジチオラン−２−イリデンマロネート１．Ｏｊｉ （５
，１ミリモル）をピリジン５ ｍｌに溶解し、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルクロライド１．ｓｓｇを室温にて
滴下し、同温度で１８時間攪拌して反応させる。反応混
合物を氷水中にあけ、酢酔エチルで抽出する。ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ、水の順に洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０＋）後、溶媒を
留去し、粗結晶を得る。エーテル−ジクロロメタン−へ
キサンよす７成る混合溶媒より再結晶し、１．３８ｇの
目的物を得る（収率９６％） 、 ｍ、ｐ、 １２９．
８℃。
ルバモイルオキ７）−１，５−ジチオラン−２−イリデ
ンマロネート（化合物１６８）の合成Ｏ ０ °ジー。−プロピル ４．５−ジヒドロキシ−１゜５−
ジチオラン−２−イリデンマロネート１．Ｏｊｉ （５
，１ミリモル）をピリジン５ ｍｌに溶解し、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルクロライド１．ｓｓｇを室温にて
滴下し、同温度で１８時間攪拌して反応させる。反応混
合物を氷水中にあけ、酢酔エチルで抽出する。ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ、水の順に洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０＋）後、溶媒を
留去し、粗結晶を得る。エーテル−ジクロロメタン−へ
キサンよす７成る混合溶媒より再結晶し、１．３８ｇの
目的物を得る（収率９６％） 、 ｍ、ｐ、 １２９．
８℃。
同様にして化合物１６９も得ることができる。
合成例５
ジ−ｎ−プロピル ４．５−ビス（ヱトキシ力ルポニル
オキシ）−１，５−ジチオラン−２−イリデンマロネー
ト（化合物、（６１０）の合成。
オキシ）−１，５−ジチオラン−２−イリデンマロネー
ト（化合物、（６１０）の合成。
０
ジ−ｎ−プロピル ４．５−ジヒドロキシ−１゜３−ジ
チオラン−２−イリデンマロネート１．０ｐ （３，１
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｄに溶解し、トリ
エチルアミン１．５７ｇを加え。
チオラン−２−イリデンマロネート１．０ｐ （３，１
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｄに溶解し、トリ
エチルアミン１．５７ｇを加え。
氷水で冷却する。これを攪拌し、クロロギ酸工チル１．
３５９ （１２，４ミリモル）を滴下して反応させ、さ
らに室温で３時間攪拌し反応を冗語させる。反応混合物
を氷水中にあけ、ジクロロメタンで抽出し、ＩＮ−Ｈ（
Ｊ、水で洗浄後、乾燥して（Ｍｇ Ｓ ０４ ）溶媒を
留去する。得られる粗結晶をエーテル−ヘキサンの混合
溶媒よシ再結晶する。
３５９ （１２，４ミリモル）を滴下して反応させ、さ
らに室温で３時間攪拌し反応を冗語させる。反応混合物
を氷水中にあけ、ジクロロメタンで抽出し、ＩＮ−Ｈ（
Ｊ、水で洗浄後、乾燥して（Ｍｇ Ｓ ０４ ）溶媒を
留去する。得られる粗結晶をエーテル−ヘキサンの混合
溶媒よシ再結晶する。
収量１．２．９ （収率８５チ）、ｍ、 ｐ、 ７２．
０℃。
０℃。
同様にして化合物ｌ６１１も合成できる。
合成例６
ジー ３−ブチル ４，５−ビス（２′−カルボキシエ
チル力ルポニルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イ
リデンマロネート（化合物Ａｔ ５ ）の合成。
チル力ルポニルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イ
リデンマロネート（化合物Ａｔ ５ ）の合成。
〇〇
ジー ｙ −ブチル ４，５−ジヒドロキシ−１゜３−
ジチオラン１．０ｇ（２，８５ミリモル）をピリジン５
ｄに溶解し、無水コハク酸ａ５７１１１を加え、室温に
て５昼夜撹拌する一０内容物を氷水中罠注加し、酢酸エ
チルで抽出する。ｌＮ−ＨＣｌ。
ジチオラン１．０ｇ（２，８５ミリモル）をピリジン５
ｄに溶解し、無水コハク酸ａ５７１１１を加え、室温に
て５昼夜撹拌する一０内容物を氷水中罠注加し、酢酸エ
チルで抽出する。ｌＮ−ＨＣｌ。
水で洗浄後、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，） Ｌ、、溶媒を留去す
ると１．．５７．９ペーストと′して目的物を得る（収
率１００チ ）。
ると１．．５７．９ペーストと′して目的物を得る（収
率１００チ ）。
同様の方法で化合物４１２ 、１３ ＊ １４も合成で
きる。
きる。
以下の実施例で部はすべてＭ相部である。ｉ金成分の種
類及び割合は種々変化させることができる。
類及び割合は種々変化させることができる。
実施例１
化合物１ １０部
重重ｑ酸化マグネシウム １０部
乳糖 ８０部
を均一に湛合して粉末又は細粒状として散剤とする。
実施例２
化合物１０ １０部
合成ケイ酸アルミニウム １０部
リン酸水素カルシウム ５部
乳糖 ７５部
を用いて、実施例１に準じて散剤とする。
実施例５
化合物３ ５０部
澱粉 １０部
乳糖 １５部
結晶セルロース ２０部
ポリビニルアルコール ５部
水 ３０部
を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒
剤とする。
剤とする。
実施例４
実施例６で得られた顆粒剤９９′ｓにステアリン酸カル
シウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０顛の錠剤と
する。
シウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０顛の錠剤と
する。
実施例５
化合物６９翫、５部
ポリビニルアルコール ５部
水 ３０部
を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。
得られた顆粒９９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８閂の錠剤とする。
圧縮成形して、直径８閂の錠剤とする。
更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。
実施例６
化合物ｉ４ ０，５部
非イオン界面活性剤 ２．５部
生理食塩水 ！７部
を加温混合後滅菌して注射剤とする。
実施例７
実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
プセルとする。
試験例１． 四基化炭素肝障害抑制−効果試験方法
供試化合物をオリーブ油に溶ＷＦ″！！たけ降温させて
マウス（６週令ｄｄ系♂）に２５０π９Ａ９の割合で経
口投与し、その６時間後□に四塩化炭素をα０５ ｍ１
７ｋｇの割合で経口投与し、四塩化要素投与２４時間後
に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
マウス（６週令ｄｄ系♂）に２５０π９Ａ９の割合で経
口投与し、その６時間後□に四塩化炭素をα０５ ｍ１
７ｋｇの割合で経口投与し、四塩化要素投与２４時間後
に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
を２イトマン−７う／ケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎ
ｋｅｌ）法に従って測定し、活性をカーメン単位（Ｋ、
Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
を２イトマン−７う／ケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎ
ｋｅｌ）法に従って測定し、活性をカーメン単位（Ｋ、
Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。
肝障害指数 肝の症状
０ 健全肝
２ わずかに影響のあるもの
４ 明らかに障害を認めるもの
μ 激しい障害
１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。結果
を第１表に示す。
を第１表に示す。
第１表 四塩化炭素肝障害に対する作用第１表に示すよ
うに１本発明化合物は肝障害抑制効果を有する。
うに１本発明化合物は肝障害抑制効果を有する。
手続補正書
特許庁長官曽奈叫長殿
１、事件の表示 昭和５８年６月２５日付提出の特許Ｗ
４＜２ｒ３、補正する者 事件との関係 特許出願人 住所 東東部中央区日本橋１丁目２番５号５、補正命令
の日付 ｊＪ、−「自発」 ７、補正の内界 （１） ％許請求の乾固を別紙のとおル補正する。
４＜２ｒ３、補正する者 事件との関係 特許出願人 住所 東東部中央区日本橋１丁目２番５号５、補正命令
の日付 ｊＪ、−「自発」 ７、補正の内界 （１） ％許請求の乾固を別紙のとおル補正する。
（２７明細、＃第２ｊ￥下から第２行、第４ｎ下から第
７行に １ ０ 」 とあるのを、それぞれ、 」 と補正する。
７行に １ ０ 」 とあるのを、それぞれ、 」 と補正する。
（３）ＢＡ細ｍ、Ｍ３ｊ１２行〜帛７行に１Ｒ２は・・
・・・・その埴を辰わす。」とろるのを、 カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩を表わし
、そして Ｒ４はアルキルカルボニル基、′アルキルカルバモイル
基、アルキルカルボニル基、カルボキシアルキルカルボ
ニル基またはその塩を表わす。」 と補正する。
・・・・その埴を辰わす。」とろるのを、 カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩を表わし
、そして Ｒ４はアルキルカルボニル基、′アルキルカルバモイル
基、アルキルカルボニル基、カルボキシアルキルカルボ
ニル基またはその塩を表わす。」 と補正する。
（４） 明細沓第７貞および第８頁の表中に、化合物Ｎ
ＩＬ ６および蝿７のＲ４について、「 ０ １ とあるの紫、それぞれ、 「 Ｏ １ （ＣＨ３）３ＣＣ− 」 と補正する。
ＩＬ ６および蝿７のＲ４について、「 ０ １ とあるの紫、それぞれ、 「 Ｏ １ （ＣＨ３）３ＣＣ− 」 と補正する。
以上
（別 祇）
［
特許請求の範囲
（１） 一般式（１）：
（式中、
■也はアルキル基を表わし、
Ｒ２はアルコキシカルボニル基を表Ｉ）し、衣わす・
） で表わされるジチオラン誘導体。
） で表わされるジチオラン誘導体。
（２） 一般式（１）：
（式中、
Ｒ１はフルキル基を衣わし、
Ｒ２はアルコキシカルボニル基を表わし７、Ｒ３＃ｉ水
素原子、アルキルカルボニル−１（、アルキルカルバモ
イル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル
カルポニ少＄ｊ ７ｔ（−１その墳葡表わし、そして ｌ（４はアルキルカルボニル基、フルキルカルバモイル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカル
ボニル輌またｔＪ、そのＪＡ忙表わす。） で表わされるジチオラン誘導体をイ１幻成分として會有
することを特徴とする肝臓疾患治療剤。」
素原子、アルキルカルボニル−１（、アルキルカルバモ
イル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル
カルポニ少＄ｊ ７ｔ（−１その墳葡表わし、そして ｌ（４はアルキルカルボニル基、フルキルカルバモイル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカル
ボニル輌またｔＪ、そのＪＡ忙表わす。） で表わされるジチオラン誘導体をイ１幻成分として會有
することを特徴とする肝臓疾患治療剤。」
Claims (2)
- （１）一般式（■）： Ｉ （式中、 Ｒ′はアルキル基を表わし、 Ｒ１はアルコキシカルボニル基を表わし、そして Ｒ１およびＲ′は互いに独立してそれぞれアルキルカル
ボニル基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩
を表わす。）で表わされるジチオラン誘導体。 - （２）一般式（■）： １ （式中、 Ｒ１はアルキル基を表わし、 Ｒ２はアルコキシカルボニル基を表わし、そして Ｒ３およびＲ４は互いに独立してそれぞれアルキルカル
ボニル基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩
を表わす。）で表わされるジチオラン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする肝臓疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11472683A JPS606682A (ja) | 1983-06-25 | 1983-06-25 | ジチオラン誘導体およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11472683A JPS606682A (ja) | 1983-06-25 | 1983-06-25 | ジチオラン誘導体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS606682A true JPS606682A (ja) | 1985-01-14 |
| JPH0454666B2 JPH0454666B2 (ja) | 1992-08-31 |
Family
ID=14645084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11472683A Granted JPS606682A (ja) | 1983-06-25 | 1983-06-25 | ジチオラン誘導体およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606682A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02500656A (ja) * | 1986-11-12 | 1990-03-08 | ベルクヴエルクスフエルバント ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ガスから望ましくないガス状成分を除去するための移動層反応器 |
| JPH08182011A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-12 | Nec Corp | 陰極線管式プロジェクタ |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8140358B1 (en) | 1996-01-29 | 2012-03-20 | Progressive Casualty Insurance Company | Vehicle monitoring system |
-
1983
- 1983-06-25 JP JP11472683A patent/JPS606682A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02500656A (ja) * | 1986-11-12 | 1990-03-08 | ベルクヴエルクスフエルバント ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ガスから望ましくないガス状成分を除去するための移動層反応器 |
| JPH08182011A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-12 | Nec Corp | 陰極線管式プロジェクタ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0454666B2 (ja) | 1992-08-31 |
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