JPH0340040B2 - - Google Patents
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- JPH0340040B2 JPH0340040B2 JP57078023A JP7802382A JPH0340040B2 JP H0340040 B2 JPH0340040 B2 JP H0340040B2 JP 57078023 A JP57078023 A JP 57078023A JP 7802382 A JP7802382 A JP 7802382A JP H0340040 B2 JPH0340040 B2 JP H0340040B2
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- sodium salt
- salt
- sodium
- reaction
- dbc
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【発明の詳細な説明】
本発明はN6，2′−０−ジアシルアデノシン−
3′，5′−環状燐酸アルカリ金属塩の改良製法に関
するものであり、特に医薬および試薬として有用
なN6，2′−０−ジブチリルアデノシン−3′，5′−
環状燐酸ナトリウム塩の工業的有利な製法を提供
することを目的とするものである。
3′，5′−環状燐酸アルカリ金属塩の改良製法に関
するものであり、特に医薬および試薬として有用
なN6，2′−０−ジブチリルアデノシン−3′，5′−
環状燐酸ナトリウム塩の工業的有利な製法を提供
することを目的とするものである。
以下に、ジブチリル体のナトリウム塩を例とし
て説明するが、次の略号を使用する。
て説明するが、次の略号を使用する。
ｃ−AMP：アデノシン−3′，5′−環状燐酸
DBc−AMP：N6，2′−０−ジブチリルアデノシ
ン−3′，5′−環状燐酸 OMc−AMP：2′−０−モノブチリルアデノシン
−3′，5′−環状燐酸 NMc−AMP：N6−モノブチリルアデノシン−
3′，5′−環状燐酸 従来、DBc−AMP・ナトリウム塩については
次の如き製造方法が知られている。すなわち、 ａ） ｃ−AMPを三級アミンと脱酸剤の存在下
無水酪酸と加熱せしめる。（特開昭52−39699） ｂ） ｃ−AMP・トリエチルアミン塩を脱酸剤
の存在下無水酪酸と反応せしめる（Biochim.
Biophys.Acta，14899〜105（1967））。
ン−3′，5′−環状燐酸 OMc−AMP：2′−０−モノブチリルアデノシン
−3′，5′−環状燐酸 NMc−AMP：N6−モノブチリルアデノシン−
3′，5′−環状燐酸 従来、DBc−AMP・ナトリウム塩については
次の如き製造方法が知られている。すなわち、 ａ） ｃ−AMPを三級アミンと脱酸剤の存在下
無水酪酸と加熱せしめる。（特開昭52−39699） ｂ） ｃ−AMP・トリエチルアミン塩を脱酸剤
の存在下無水酪酸と反応せしめる（Biochim.
Biophys.Acta，14899〜105（1967））。
ｃ） ｃ−AMP・ナトリウム塩を70℃以上の温
度で無水酪酸と加熱反応せしめる（特開昭57−
18698）。
度で無水酪酸と加熱反応せしめる（特開昭57−
18698）。
これ等公知方法のうち、ｃ−AMP・トリエチ
ルアミン塩またはｃ−AMP・ナトリウム塩を出
発原料とする方法は、ｃ−AMPから無水のトリ
エチルアミン塩またはナトリウム塩を製造するこ
とが必要である。例えば、ｃ−AMP・トリエチ
ルアミン塩は、ｃ−AMPをトリエチルアミン水
溶液に溶解し、室温で反応させたのち、反応混合
物を減圧下濃縮乾固し、これに無水ピリジンを加
えて再び乾固し、この操作を繰返して無水物とし
なければならないので、操作が煩雑となる。
ルアミン塩またはｃ−AMP・ナトリウム塩を出
発原料とする方法は、ｃ−AMPから無水のトリ
エチルアミン塩またはナトリウム塩を製造するこ
とが必要である。例えば、ｃ−AMP・トリエチ
ルアミン塩は、ｃ−AMPをトリエチルアミン水
溶液に溶解し、室温で反応させたのち、反応混合
物を減圧下濃縮乾固し、これに無水ピリジンを加
えて再び乾固し、この操作を繰返して無水物とし
なければならないので、操作が煩雑となる。
またｃ−AMPまたはｃ−AMP・トリエチルア
ミン塩を出発原料とする方法は、反応生成物は
DBc−AMP・トリエチルアミン塩の型でありこ
れを有用なナトリウム塩に変換するための塩交換
操作が必須である。例えば、DBc−AMP・トリ
エチルアミン塩をナトリウム型陽イオン交換樹脂
で処理してナトリウム塩に変換させるが、イオン
交換樹脂処理液は希薄溶液のため、濃縮操作が必
要であり、不安定なDBc−AMP・ナトリウム塩
は濃縮中に分解してOMc−AMP・ナトリウム塩
またはNMc−AMP・ナトリウム塩が生成し、目
的物の純度が低下する。
ミン塩を出発原料とする方法は、反応生成物は
DBc−AMP・トリエチルアミン塩の型でありこ
れを有用なナトリウム塩に変換するための塩交換
操作が必須である。例えば、DBc−AMP・トリ
エチルアミン塩をナトリウム型陽イオン交換樹脂
で処理してナトリウム塩に変換させるが、イオン
交換樹脂処理液は希薄溶液のため、濃縮操作が必
要であり、不安定なDBc−AMP・ナトリウム塩
は濃縮中に分解してOMc−AMP・ナトリウム塩
またはNMc−AMP・ナトリウム塩が生成し、目
的物の純度が低下する。
このように公知方法は、いずれも製造工程が煩
雑であり、反応の後処理中、DBc−AMP・ナト
リウム塩が分解して純度が低下する等の不利があ
り、工業的な製造法としては必ずしも満足すべき
ものではなかつた。
雑であり、反応の後処理中、DBc−AMP・ナト
リウム塩が分解して純度が低下する等の不利があ
り、工業的な製造法としては必ずしも満足すべき
ものではなかつた。
そこで本発明者等はDBc−AMP・ナトリウム
塩の改良製造法について鋭意研究を重ねた結果、
三級アミンおよび塩交換剤の存在下ｃ−AMPを
無水酪酸と60℃以上の温度で加熱撹拌させると、
驚くべきことにブチリル化反応と同時に塩交換反
応までが進行し、目的とするDBc−AMP・ナト
リウム塩が有利に得られることを見出し、これら
の知見に基づいて本発明を完成した。
塩の改良製造法について鋭意研究を重ねた結果、
三級アミンおよび塩交換剤の存在下ｃ−AMPを
無水酪酸と60℃以上の温度で加熱撹拌させると、
驚くべきことにブチリル化反応と同時に塩交換反
応までが進行し、目的とするDBc−AMP・ナト
リウム塩が有利に得られることを見出し、これら
の知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、アデノシン−3′，5′−環
状燐酸を、三級アミンおよび塩交換剤の存在下、
カルボン酸無水物と加熱することによりN6，
2′−０−ジアシルアデノシン−3′，5′−環状燐酸
アルカリ金属塩を製造する方法である。
状燐酸を、三級アミンおよび塩交換剤の存在下、
カルボン酸無水物と加熱することによりN6，
2′−０−ジアシルアデノシン−3′，5′−環状燐酸
アルカリ金属塩を製造する方法である。
本発明を更に詳細に述べるならば、DBc−
AMP・ナトリウム塩の製造においては、ｃ−
AMPを無溶媒または溶媒中１〜３倍モルの三級
アミンと等モルの塩交換剤の存在下３〜６倍モル
の無水酪酸と加熱反応せしめることによつて達成
される。
AMP・ナトリウム塩の製造においては、ｃ−
AMPを無溶媒または溶媒中１〜３倍モルの三級
アミンと等モルの塩交換剤の存在下３〜６倍モル
の無水酪酸と加熱反応せしめることによつて達成
される。
本反応は無溶媒で進行するが、溶媒として酪酸
エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の脂肪
族エステル類を使用することも可能である。
エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の脂肪
族エステル類を使用することも可能である。
三級アミンとしては、通常トリエチルアミンが
好適であるが、他にトリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリブチルアミン等またはピリジ
ン、ピコリン等の環状三級アミンを用いることも
できる。
好適であるが、他にトリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリブチルアミン等またはピリジ
ン、ピコリン等の環状三級アミンを用いることも
できる。
塩交換剤としては、通常炭酸水素ナトリウムが
好適であるが、他にヨウ化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、ナトリウムメチラート、酪酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等を用いることもできる。
好適であるが、他にヨウ化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、ナトリウムメチラート、酪酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等を用いることもできる。
反応条件は、溶媒を使用するか否か、三級アミ
ン、無水酪酸のモル数によつて異なるが、60〜
130℃で１〜20時間、好ましくは90〜120℃で２〜
５時間程度であり、OMc−AMPが消失するまで
反応を行なうのが望ましい。
ン、無水酪酸のモル数によつて異なるが、60〜
130℃で１〜20時間、好ましくは90〜120℃で２〜
５時間程度であり、OMc−AMPが消失するまで
反応を行なうのが望ましい。
生成したDBc−AMP・ナトリウム塩は、反応
混合物に適当な処理を行なうことにより単離精製
することができる。
混合物に適当な処理を行なうことにより単離精製
することができる。
すなわち、反応混合物にイソプロピールアルコ
ールおよび／またはイソプロピルエーテルの適当
量を加えると粗結晶が析出する。この粗晶を少量
の水（1g当り３ml以下）に溶かし、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，３−
ジオキソラン、アセトニトリルまたはプロピオニ
トリルの適当量を加えて再結晶化させるのが適当
である。なかでも、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタンまたは１，３−ジオキソラン
が優れており、特にこれらとメチルエチルケトン
の混合溶媒が工業的に優れており、最も好ましい
のはテトラヒドロフランとメチルエチルケトンの
組合せであり、充分に精製されたDBc−AMP・
ナトリウム塩を取得することができる。
ールおよび／またはイソプロピルエーテルの適当
量を加えると粗結晶が析出する。この粗晶を少量
の水（1g当り３ml以下）に溶かし、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，３−
ジオキソラン、アセトニトリルまたはプロピオニ
トリルの適当量を加えて再結晶化させるのが適当
である。なかでも、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタンまたは１，３−ジオキソラン
が優れており、特にこれらとメチルエチルケトン
の混合溶媒が工業的に優れており、最も好ましい
のはテトラヒドロフランとメチルエチルケトンの
組合せであり、充分に精製されたDBc−AMP・
ナトリウム塩を取得することができる。
本発明は、従来操作が煩雑で工業的に実施する
には不満足であつたDBc−AMP・ナトリウム塩
の製造を、三級アミンおよび塩交換剤の存在下、
ｃ−AMPを無水酪酸と混合し、加熱反応せしめ
ることにより、効率的にかつ高収率に製造するこ
とを可能ならしめたものであり、経済的、工業的
に優れた方法を提供するものである。
には不満足であつたDBc−AMP・ナトリウム塩
の製造を、三級アミンおよび塩交換剤の存在下、
ｃ−AMPを無水酪酸と混合し、加熱反応せしめ
ることにより、効率的にかつ高収率に製造するこ
とを可能ならしめたものであり、経済的、工業的
に優れた方法を提供するものである。
実施例 １
ｃ−AMP3.29gに無水酪酸7.91g、酪酸ナトリ
ウム1.10gおよびトリエチルアミン2.02gを加え、
油浴中110〜120℃で４時間撹拌する。反応後、反
応液にイソプロピルアルコール５ml、次いでイソ
プロピルエーテル50mlを加えると結晶が析出す
る。この結晶を濾取し、デシケータ中で乾燥後、
水５mlに溶解し、テトラヒドロフラン70mlおよび
メチルエチルケトン150mlより再結晶し、濾取、
乾燥するとDBc−AMP・ナトリウム塩3.72g（収
率75.8％）が得られる。このものは別途合成した
DBc−AMP・ナトリウム塩の標品とIRが完全に
一致し、高速液体クロマトグラフイーによる分析
値は、純度99.3％で不純物はOMc−AMP・ナト
リウム塩0.32％、NMc−AMP・ナトリウム塩
0.11％である。
ウム1.10gおよびトリエチルアミン2.02gを加え、
油浴中110〜120℃で４時間撹拌する。反応後、反
応液にイソプロピルアルコール５ml、次いでイソ
プロピルエーテル50mlを加えると結晶が析出す
る。この結晶を濾取し、デシケータ中で乾燥後、
水５mlに溶解し、テトラヒドロフラン70mlおよび
メチルエチルケトン150mlより再結晶し、濾取、
乾燥するとDBc−AMP・ナトリウム塩3.72g（収
率75.8％）が得られる。このものは別途合成した
DBc−AMP・ナトリウム塩の標品とIRが完全に
一致し、高速液体クロマトグラフイーによる分析
値は、純度99.3％で不純物はOMc−AMP・ナト
リウム塩0.32％、NMc−AMP・ナトリウム塩
0.11％である。
実施例 ２
ｃ−AMP2.00gに無水酪酸3.84g、炭酸水素ナ
トリウム0.52gおよびトリエチルアミン1.20gを加
え、油浴中110〜120℃で2.5時間撹拌する。反応
後、反応液にイソプロピルアルコール２ml、次い
でイソプロピルエーテル40mlを加える。析出した
結晶を濾取しデシケータ中で乾燥後、水３mlに溶
解し、テトラヒドロフラン140mlより再結晶し、
濾取、乾燥するとDBc−AMP・ナトリウム塩
2.05g（収率68.8％）が得られる。本品の高速液体
クロマトグラフイーによる分析値は、純度99.6％
で、不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.36
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.28％である。
トリウム0.52gおよびトリエチルアミン1.20gを加
え、油浴中110〜120℃で2.5時間撹拌する。反応
後、反応液にイソプロピルアルコール２ml、次い
でイソプロピルエーテル40mlを加える。析出した
結晶を濾取しデシケータ中で乾燥後、水３mlに溶
解し、テトラヒドロフラン140mlより再結晶し、
濾取、乾燥するとDBc−AMP・ナトリウム塩
2.05g（収率68.8％）が得られる。本品の高速液体
クロマトグラフイーによる分析値は、純度99.6％
で、不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.36
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.28％である。
実施例 ３
ｃ−AMP3.29gに無水酪酸6.33g、炭酸水素ナ
トリウム0.84gおよびトリブチルアミン2.78gを加
え、油浴中95〜105℃で４時間撹拌する。反応後、
イソプロピルアルコール５ml、次いでイソプロピ
ルエーテル60mlを加える。析出晶を濾取、乾燥
後、水５mlおよび１，２−ジメトキシエタン350
mlより再結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリ
ウム塩3.96g（収率80.7％）が得られる。本品の高
速液体クロマトグラフイーによる分析値は、純度
99.90％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩
0.20％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.14％であ
る。
トリウム0.84gおよびトリブチルアミン2.78gを加
え、油浴中95〜105℃で４時間撹拌する。反応後、
イソプロピルアルコール５ml、次いでイソプロピ
ルエーテル60mlを加える。析出晶を濾取、乾燥
後、水５mlおよび１，２−ジメトキシエタン350
mlより再結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリ
ウム塩3.96g（収率80.7％）が得られる。本品の高
速液体クロマトグラフイーによる分析値は、純度
99.90％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩
0.20％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.14％であ
る。
実施例 ４
ｃ−AMP2.00gに無水酪酸3.84g、ヨウ化ナト
リウム0.91gおよびトリエチルアミン0.92gを加え
油浴中100〜110℃で４時間撹拌する。反応後、イ
ソプロピルアルコール３ml、次いでイソプロピル
エーテル40mlを加える。析出晶を濾取、乾燥後、
水３mlおよび１，３−ジオキソラン200mlより再
結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウム塩
2.44g（収率81.9％）が得られる。本品の高速液体
クロマトグラフイーによる分析値は、純度98.90
％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.31
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.11％である。
リウム0.91gおよびトリエチルアミン0.92gを加え
油浴中100〜110℃で４時間撹拌する。反応後、イ
ソプロピルアルコール３ml、次いでイソプロピル
エーテル40mlを加える。析出晶を濾取、乾燥後、
水３mlおよび１，３−ジオキソラン200mlより再
結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウム塩
2.44g（収率81.9％）が得られる。本品の高速液体
クロマトグラフイーによる分析値は、純度98.90
％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.31
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.11％である。
実施例 ５
ｃ−AMP2.00g、無水酪酸4.80g、ナトリウム
メチラート0.33gおよびトリエチルアミン1.23gを
酢酸ブチル10mlに加え、油浴中105〜115℃で３時
間撹拌する。反応後、イソプロピルエーテル40ml
を加える。析出晶を濾取、乾燥後水３ml、テトラ
ヒドロフラン90mlおよびメチルエチルケトン40ml
より再結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウ
ム塩2.31g（収率77.5％）が得られる。本品の高速
液体クロマトグラフイーによる分析値は純度98.6
％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.32
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.38％である。
メチラート0.33gおよびトリエチルアミン1.23gを
酢酸ブチル10mlに加え、油浴中105〜115℃で３時
間撹拌する。反応後、イソプロピルエーテル40ml
を加える。析出晶を濾取、乾燥後水３ml、テトラ
ヒドロフラン90mlおよびメチルエチルケトン40ml
より再結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウ
ム塩2.31g（収率77.5％）が得られる。本品の高速
液体クロマトグラフイーによる分析値は純度98.6
％で不純物はOMc−AMP・ナトリウム塩0.32
％、NMc−AMP・ナトリウム塩0.38％である。
Claims (1)
- １ アデノシン−3′，5′−環状燐酸を、三級アミ
ンおよび塩交換剤の存在下、カルボン酸無水物と
加熱することを特徴とするN6，2′−０−ジアシ
ルアデノシン−3′，5′−環状燐酸アルカリ金属塩
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7802382A JPS58194895A (ja) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | ＤＢｃ−ＡＭＰ・Ｎａ塩の改良製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7802382A JPS58194895A (ja) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | ＤＢｃ−ＡＭＰ・Ｎａ塩の改良製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58194895A JPS58194895A (ja) | 1983-11-12 |
| JPH0340040B2 true JPH0340040B2 (ja) | 1991-06-17 |
Family
ID=13650205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7802382A Granted JPS58194895A (ja) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | ＤＢｃ−ＡＭＰ・Ｎａ塩の改良製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58194895A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457770C (zh) * | 2006-12-06 | 2009-02-04 | 杭州美亚药业有限公司 | 二丁酰环磷腺苷钙的精制方法 |
| CN116063364B (zh) * | 2023-03-10 | 2025-03-07 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法 |
| CN116606339A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-18 | 南通宏慈药业有限公司 | 一种二丁酰环磷腺苷钠的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6035355B2 (ja) * | 1975-03-20 | 1985-08-14 | 第一製薬株式会社 | アデノシン誘導体のナトリウム塩の製法 |
| JPS5239699A (en) * | 1975-09-26 | 1977-03-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Improved methods of producing adenosine derivatives |
-
1982
- 1982-05-10 JP JP7802382A patent/JPS58194895A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58194895A (ja) | 1983-11-12 |
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