JPH0341066A - ２―置換アミノカルボニル―４―メルカプトピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＣＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子を、Ｒ２は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アラルキル基、もしくは置換低級アル
キル基を、およびＲ４は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アラルキル基、もしくは置換低級アルキル基を、
あるいはＲ１およびＲ４は互いに結合せるアルキレン鎖
または酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒
素原子を介するアルキレン鎖を表して隣接する窒素原子
とともに４〜７員環の環状アミノ基を示す。

〕 で表される新規な２−置換アミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン誘導体に関する。

前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるアミノ基の保護基と
しては、好適には例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば２−
ヨウ化エチルオキシカルボニル２．２．２−）リクロロ
エチルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキシカ
ルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリ
メチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である。

Ｒ１またはＲ４における低級アルキル基としては例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル等の炭素数１〜４の低級アルキル基を、低級アルケ
ニル基としては例えばプロペニル、ブテニル等の炭素数
２〜４のアルケニル基を、アラルキル基としては例えば
ベンジル、置換ベンジル、フェネチル等のフェニル基も
しくは置換フェニル基で置換された炭素数１〜３のアル
キル基を、置換低級アルキル基としては例えば水酸基、
ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基等で置換され
たメチル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素数１〜４の低
級アルキル基を挙げることができる。

またＲ２およびＲ４が互いに結合せるアルキ１．／ン鎖
または酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒
素原子を介するアルキレン鎖を表して、隣接する窒素原
子と共に４〜７員環の環状アミノ基を示す場合としては
、例えばアゼチジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジ
ノ基等を挙げることができる。

なお、前記一般式（１）で示される化合物は２位および
４位の不斉炭素に基く光学異性体および立体異性体が存
在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示され
ているが、これによって本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には、（２Ｓ、４
Ｓ）配位、〔２Ｒ，４Ｒ）配位の化合物を挙げることが
できる本発明者らは前記一般式ＣＩ）で示される本発明
化合物が優れた抗菌活性を有するペネムあるいはカルバ
ペネム化合物の重要な合成中間体として有用な化合物で
あることを見い出し本発明を完成した。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては、例えば以下に記載する化合物を挙げること
ができる。

（１）２−メチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン （２）２−エチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン （３）２−ｎ−プロピルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン （４）２−イソプロピルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン （５）２−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン （６）２−イソブチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン （７）２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン （８）２−ジエチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン （９）２−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン （１０）　２−ジイソプロピルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン （１１）　２−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン （１２）　２−ジイソブチルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン （１３）　２−エチルメチルアミノカルボニル−４−メ
ルカブトビロリジン （１４）２−ｎ−ブチルメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン （１５）２−ｎ−ブチルエチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン （１６）　２−　（２−ヒドロキシルエチル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン （１７）２−（３−ヒドロキシルプロピル）アミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン （１８）２−（２−ヒドロキシルプロピル）アミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン （１９）２−（２−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）ア
ミノカルボニル−４−メルカプト−ピロリジン （２０）２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン （２１）２−（２−ジエチルアミノエチル）アミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン （２２）　２−　（３−ジメチルアミノプロピル）アミ
ノカルボニル−４−メルカプトピロリジン（２３） （２４） （２５） （２６） ２−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノカルボニル
−４−メルカプトピロリジン２−（２−ジメチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル−４−メルカプト−ピ
ロリジン ２−（２−ジエチルアミノエチル）エチルアミノカルボ
ニル−４−メルカプト−ピロリジン ２−（２−カルバモイルメチル）アミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン （２７） ２−（２−カルバモイルエチル）アミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン （２８） ２−ベンジルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン （２９） （３０） （３１） ２−（２−ヒドロキシルエチル）メチルアミノカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン２−（２−ヒドロキシル
エチル）エチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロ
リジン２−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン３２）　２−ベ
ンジルメチルアミノエルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン （３３）　２−ベンジルエチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン （３４）２−（１−アゼチジノ力ルボニル）−４−メル
カプトピロリジン （３５）２−（１−ピロリジノカルボニル）−４−メル
カプトピロリジン （３６）２−（１−ピペリジノカルボニル）−４−メル
カプトピロリジン （３７）２−（１−モルホリノカルボニル）−４−メル
カプトピロリジン （３８）２−（１−チオモルホリノカルボニル）−４−
メルカプトピロリジン （３９）　２−　（１−Ｎ−メチルピペラジノカルボニ
ル）−４−メルカプトピロリジン （４０）２−（１−Ｎ−エチルピペラジノカルボニル）
−４−メルカプトピロリジン 本例示化合物においては前述したように立体異性体か存
在し、単一の名称であげたが、それによって何ら限定さ
れるものではない。しかしながら好適なものとして、（
２Ｓ、４３）、（２Ｒ，４Ｒ）配位を有するものを挙げ
ることかできる。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

（式中、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は前述と同し意味を、Ｒ
１はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルア
セチル等のアシル基、あるいはエトキシカルボニル基を
示す。） で表されるピロリジン誘導体を加水分解反応または加溶
媒分解反応に付すことにより一般式（Ｉ）で表される２
−置換アミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン誘
導体を製造することができる本反応は水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド
、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の塩基の存在下で行う。

本反応で使用する不活性溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒およびこ
れらの有機溶媒の混合溶媒、水、およびさきの有機溶媒
と水との混合溶媒を挙げることかできる。

反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するため一
２０°Ｃ〜４０°Ｃの範囲で実施することが好ましい。

反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体を取
り出すことができる。例えば、反応混合物を塩酸、硫酸
、リン酸、酢酸などの酸により中和し、水と分離する有
機溶媒にて抽出、水洗の後、溶媒を留去することにより
得ることができる。

なお、原料のピロリジン誘導体（ＩＩ）は各種の方法に
よって製造することが可能であるが、例えば以下に示す
方法によって、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンよを原料化合物として２Ｓ配位を有するピロリジン誘
導体（ＩＩａ）、　　（ＩＩｂ〕、あるいは（Ｉ［ｃ）
を製造することができる。

（ＩＩａ） （ＩＩｂ） （Ｉｒｂ） 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲｓは前述と同じ意味を有す
る。Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ７はカルボキシ
ル基の保護基を示す。〕 Ａ工程　一般によく用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保護反応によって容易に達成することができ、
例えば塩基の存在下でアリールメチルオキシカルボニル
クロリド等と反応させる方法、あるいはＳ−アシル−４
，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン等を用いる
方法等を挙げることができる。

Ｂ工程　カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方
法が可能であるが、例えば塩基の存在下でカルボン酸２
を各種のアルキルハライドあるいはアラルキルハライド
等と反応させることにより達成することができる。

Ｃ工程　水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法か可能であるが、例えば水酸基の活性エステ
ル体に誘導後、チオ酢酸、チオ安息香酸、トリチルメル
カプタン等の各種のチオ化試薬と塩基存在下で反応させ
ることにより達成することができる。

また本工程はアルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チオ酢酸等のチオ化
試薬と反応させても得ることかできる。

Ｄ工程　エステルをカルボキシル基に変換する各種公知
の方法が可能であるが、例えばアルカリ加水分解、トリ
フルオロ酢酸、臭化水素酸等を用いる酸による方法、ま
たは亜鉛を用いる還元的方法によって行うことができる
。

Ｃ工程　カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えばカルボン酸基をハロゲン化
剤、アシル化剤等によって、活性エステル誘導体とし、
一般式 で表されるアミンと処理する方法によって達成される。

Ｆ工程　水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるが、例えばアセトン中クロム酸−硫
酸等の酸化反応によって達成することができる。

Ｃ工程　カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるが、例えば水素化ホウ素ナトリウム
等で処理することにより化合物見とユの水酸基の立体が
異なる化合物見の混合物を得ることができる。

なお、之と旦の生成比は条件によって異なるか、それぞ
れの化合物は再結晶、クロマトグラフィー等の精製によ
り単一化合物として得ることができる。

４位水酸基の異性化は上記ＦおよびＣ工程を経て達成す
ることができるか、次に述べるＨおよび■工程を経る方
法によっても達成することかできる。

Ｈ・■工程　アルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応させホル
ミルオキシ誘導体世とした後、アルカリ加水分解等の方
法により、ホルミル基をを除去することによって達成す
ることかできるＪ工程　一般によく用いられる各種公知
のアミン基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜鉛やりチ
ウム−液体アンモニア等を用いる還元的方法、あるいは
接触還元等によって達成することができる。

また２Ｒ体のピロリジン誘導体（ＩＩ）の製造にあたっ
ては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロ
リンを用いる前述の２Ｓ体の製造法に準じて、すなわち
、２３体の製造で述べた諸反応を組合せることによって
製造することかできる以上の方法で得られた本発明の化
合物ＣＩ）は下記の反応式に示す方法により、優れた抗
菌活性を有するペネム、あるいはカルバペネム化合物に
〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１は前述と同じ意味
を有する。Ｒ１は水酸基の保護基を示す。

〕　次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　　：　　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
　基ＰＭＺ　　：　　Ｉ）　　−メトキシベンジルオキ
ン力ルポニル基ＰＭＢ　：　ｐ−メトキシベンジル基 ＰＮＢ　：　ｐ−二トロベンジル基 Ｐｈ　：フェニル基 ＡＣ＝アセチル基 ｔＢｕ：ｔ−ブチル基 Ｍｅ　＝メチル基 Ｅｔ　：エチル基 参考例１−１ ＰＮＺ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６゜５５ｇ
）、トリエチルアミン（７，５１ｄりを水（１５ｙｒｔ
ｌ）に溶解させ、これに室温で５−ｐ−二トロペンジル
オキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（１５，９５ｇ）のジオキサン（３５ｒｎＩ
）溶液を滴下し、そのまま室温で１．５時間攪拌し、−
夜装置した。反応液に水冷下２Ｎ−水酸化ナトリウム（
３Ｌｘｊ’）を加えエーテルで抽出、エーテル層をＩＮ
−水酸化ナトリウム（２０−）で洗浄後アルカリ水層を
合わせ、２Ｎ−塩酸水（１００ｒｄ）を用いて酸性とし
、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２Ｎ−
塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる
粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−（
ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル〉−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、　　１３４．３〜１３５．５℃ＩＲ，，，ｃｍ
−’（Ｎｕｊｏｌ）：　３３００（ｂｒ）、　１７３８
．１６６０゜１６α５．１５２０．１３４０．１２０５
゜１１７２、１０７０．９６５ 参考例１−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５、Ｏｇ））リ
エチルアミン（１３，５Ｊ）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（１５０ｒＩＬｌ）に溶解させ、窒素気流下、ｐ−メ
トキシベンジルクロリド（１２，６６ｍ１）を滴下し、
７０℃で１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０
０ｒｄ）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣
をエーテルから結晶化しトランス−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

ｍ、ｐ、　　８３〜８５°Ｃ ＩＲ，、、ｃｒ’（ｆｉｌｍ）　：　３４３０．１７３
５．１７０５．１５１０゜１３４０、１２４５．１１６
０ 参考例１−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−し−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（８，６ｇ）　、トリフェニルホスフィン
（７，８６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０１ｎｌ
）に溶解し、水冷、窒素気流下、ジエチルアゾジカーボ
ネー）　（５，２２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
−）溶液を滴下しそのままで３０分間攪拌した後、チオ
酢酸（２，２８ｇ）を滴下し、水冷下１時間、その後室
温で３時間攪拌し、反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、シス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ
−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステル得た。

［Ｒ，、、ｃｒ’（ｆｉｌｍ）　：　１７４０（ｓｈ）
、　１７１５．１５２０゜１４０５、　１３４８．　１
１２Ｏ ＭＲ δ（ＣＤＣ１，） ：　　２．３１（３Ｈ，Ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、
５、１０（２８，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．４
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ）参考例１−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（９，７６ｇ）　、アニソール（４，３２ｇ
）をトリフロロ酢酸（３５ｒＩＬｌ）とともに３０分室
温で攪拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン
を得た。

ｍ、ｐ、　　１０７〜１０９℃ ＩＲ，、、ｃｍ−’（Ｎｕｊｏｌ）　：１７２５．１６
８５．１６６０（ｓｈ）。

１３４０、１１８０．１１１０ 参考例１−５ ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（１８０■）
を乾燥テトラヒドロフラン（２ｒｄ）にとかし、ジメチ
ルアミン塩酸塩（４８■）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンピ
リジン（７８■）、ジシクロへキシルカルボジイミド（
１５２■）を順次加え、−夜攪拌した。不溶物を濾去し
、濾液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し
、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィーに付しく２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

［Ｒ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７０５．１６
５０．　１５１５．　１４００゜１３４０、　１１ｌ１ ０５Ｎ　　δ（ＣＤＣＩｓ）　　：　　２．３２（３Ｈ
，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３、１１（３Ｈ，Ｓ）
、５．２１（２Ｂ、　ｓ）、８、１８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８．５Ｈｚ）（α）　！’＋　５．２１　’　（ｃ　
＝０．３７９　Ｔセ）　ン）以下参考例１−５と同様に
して各々対応するアミンを用いて以下のチオアセテート
を得た。

参考例２−１ オキザリルクロリド（０，２ｍｌ＞の乾燥塩化メチレン
（５−）溶液に−６０〜−７０’Ｃでジメチルスルホキ
シド（０，３５ｍ１）の乾燥塩化メチレン溶液（１−）
に滴下し、１０分後、トランス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン　ｐ−メトキシベンジルエステル（８６０■）の乾燥
塩化メチレン溶液（１０ｍ０を一５０°Ｃ以下で滴下し
、０５分間攪拌した。次にトリエチルアミン（１，０１
ｇ）を滴下し、室温まで加温、塩化メチレンで希釈し、
希塩酸水で洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−（ｐニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリ
ン　ｐ−メトキシベンジルエステル ｒＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）：　　１７６２．　１
７４０．　１７１０．　１５１２゜１３４５、　１２４
５．　１１５５ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１２）　　　　：　　３．７８（３Ｈ
，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）
、６．８５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、８．１２（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）参考例２−２ ＮＺ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−オ
キソ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステル（
６５０■）をエタノール（４５ｍｊ’）にとかし、室温
で、水素化ホウ素ナトリウム（８６■）を２回にわけて
加える。３０分後、３００以下で減圧濃縮し、濃縮液を
酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シス
−ｌ−＜ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエス
テルとトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プリン　ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。

トランス体：　ＩＲ，ＮＭＲは参考例１−２の化合物の
スペクトルデータと一致し た。

シス体：　［Ｒ，、、Ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）：　３４０
０（ｂｒ）、　１７２５゜１５１５、１４０５．１３５
０．　１２５０゜１１７０、１１２Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）　　：　３．７８（３Ｈ，ｓ）
、５、０８（２）（、ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）、　８．１２（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参
考例２−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジル
エステル（６１０■）ヲ用いて、参考例１−３および１
−４と同様の方法によりトランス−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プ
ロリンを得たＩＬａｘ　　ｃｍ−’（ｆ＋１ｍ） ＮＭＲ δ（ＣＤＣ１３） ：〜３０００．　１７００．　　＋５１５．　１４３０
１４００、　１３４５．　１２０５．　１１６５：　　
２．３２（３Ｈ，Ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒ。

Ｓ）、７．’　４２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．
１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例３−１ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考例１−１
および１−２と同様の方法により得たシス−１−ｐ−ニ
トロペンジル才キシカルボニルー４−ヒドロキシ−Ｄ−
プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステル（１６６■）
と、トリフェニルホスフィン（２０２■）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１，５ｍｔ’）にとかし、次にギ酸（２
７■）を加える。さらにジエチルアゾジカーボネー）（
１３４■）を室温窒素気流下で加え、３０分攪拌後、溶
媒留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。

ＩＲ＝、、　ａｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７２０．１
５１５．１４０２．１３４２゜１２４５、１１６５．１
１２０゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣｈ）　　　：　３．７６（３Ｈ，ｓ）
、４．５０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ雰８Ｈｚ）、５．０８（２
８，ｓ）、 ５、１５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．４１
（ＩＨ，ｍ）、７．９７（ＩＨ，ｓ）参考例３−２ ＮＺ ＮＺ トランス−ｔ−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニルー
４−ホルミルオキシ〜Ｄ−プロリンーｐ−メトキシベン
ジルエステル（２１５■）をテトラヒドロフラン（１，
１ｄ）にとかし、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０Ｈ（０，９３ｄ　）
を加え、１０分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩
水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロマトグ
ラフィーで精製し、トランス−ｔ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステルを得た。

［Ｒ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　３４２５（ｂｒ
）、　１７３５．１７０５゜１５１０、１４００．１３
４０．１２４０゜１６２ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）　　　：　２．３３（２Ｈ，ｍ
）、３、５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３、７
３（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、５、０７（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、６、７３（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９）１ｚ）、６、７７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９）１
ｚ）、８、００（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．
０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）参考例４−１ トランス−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシニＬ−プロリン（５００■）とｐ−ニト
ロベンジルプロミド（３８３■）を用い、参考例１−２
と同様の方法によりトランス−１−ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−ニトロベンジルエステルを得た。

ｒＲ，、ｌＩｃｍ−’（ＣＨＣ１＊）：　３３８０（ｂ
ｒ）、　１７５０．１７０５゜１５２０、１４２５．１
４００．１３４２゜１６Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　　　＋　２．２０（３Ｈ，ｍ
）、３．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．６０（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、５、１５（２Ｈ，ｓ）、５．
２３（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．４７（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
．５Ｈｚ）、８、１５（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例４−２ トランス−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを参考例１−３および実施例１と同様の方法によ
りシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７００．１６
８５．１６００．１５１０゜１４３０、１４００．１３
４０．１１０５参考例４−３ ａ）　シス−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−メルカプト−Ｌ−７’ロリン−ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１１５■）を乾燥テトラヒドロフラン（３
−）にとかし、トリエチルアミン（３０■）を加えた後
、水冷下クロルギ酸エチル（２８，５■）を滴下し、１
０分間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次
洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニルチ
オ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエステル（１３
３■）を得た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７５５．１７
１０．１６１０．１５２５゜１４０５、１３５０．１１
６０．１０１５゜５０ ｂ）上記ａ）で得たエステル誘導体（１３３■）をテト
ラヒドロフラン−水（１：　１）混液（５−）にとかし
、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ（０，２６ｒＩｄｌ）を加え、室温
で２．５時間攪拌後、Ｉ　Ｎ　−ＭＣＩ　（０，３−）
加え、酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去。

残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付しシス−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルチオ−Ｌ−プロリンを得た。

ＩＲ，、、ｃｒ’（ｆｉｌｍ）　：　１７００．１５２
０．１４００．１３４０゜１１６５、１１４５ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）　　　：　１．３０（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４、２８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２
）、５、２４（２Ｈ，ｓ）、 ７、５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８、１７（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例４−４ シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン（７２■）を乾
燥テトラヒドロフラン（３−）にとかし、トリエチルア
ミン（４０■〉を加えた後、水冷下、クロルギ酸エチル
（４１■）を滴下し１５分攪拌後、メチルアミン（４０
％）水溶液（１，５ｍＮ）を滴下し、更に１５分攪拌。

反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝
乾燥。溶媒留去し、（２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニル
−４−エトキシカルボニルチオピロリジンを得た。

［Ｒ，、、ａｍ−’（Ｎｕｊｏｌ）：　３２９０．１７
０５．１６６０．１５２０゜１４２５、　　口０５．１
３４５．１１８０゜１６０ ：　１．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈ２）、２、８０（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）、４、２７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
８Ｈｚ）、５、２２（２Ｈ，Ｓ）、 ７、４８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、８、１８（２Ｈ
，ｄ、　Ｊｆ９Ｈｚ） 以下参考例４−４と同様にして各々対応するアミンを用
いて、以下のチオカーボネートを得゛た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ） 参考例５ ａ）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１０ｇ
）と５−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−４，
６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（２３，２ｇ
）を用い、参考例１−１と同様の方法によりトランス−
１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

ＩＲ，、、Ｃｍ−’（ｆｉｌｍ） ：　　３４００（ｂｒ）、　　１６９２．　１４３０゜
１３５５、　１２４５．　１１７０．　１１２２：　　
２．２３（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、５、０
０（２Ｈ，Ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）で得たプロリン
誘導体（０，５７ｇ）とＮＭＲδ（ＣＤＣｈ） ｂ） 上記 ａ） ベンジルアミン（０，２１５ｇ）を用い、参考例２−１
と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−ベンジルプ
ロリンアミドを得た。

［Ｒ−、、ｃｍ−’（Ｎｕｊｏｌ）：　３３７５．３３
００．１６６５．　１２４８゜１１６５、　１１２０．
１０１０ ２５Ｎδ（ＣＤＣＩ２）　　　：　３．７６（３Ｈ，ｓ
）、４．３５（４Ｎ、　ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、
６．７９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２０（５Ｈ
，５） Ｃ）上記ｂ）で得たベンジルプロリンアミド（０，５ｇ
）を用い、参考例１−３と同様の方法により（２Ｓ、４
Ｓ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２
−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチルチオピロリ
ジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（Ｎｕｊｏｌ）：　３２８０．１６
９０．１６７５．１２４ＯＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）　　
　：　２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、
４、４２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、５、０５（２Ｈ
，Ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、７．２
３（２Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、７、２８（５Ｈ，ｓ
） 実施例１ （２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチ
ルチオピロリジン（４０■）をメタノール（４ｍｌ）に
とかし、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ（０，１ｄ）を室温１５分Ｕ
！攪拌した。その後ｌＮ−１（Ｃ１（０，１１ｍｊ’）
を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後、溶媒留去しく２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルア
ミノカルボニル−４−メルカプトピロリジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｍ””（ｆｉｌｍ）　＋　１７０５．１６
５０．　１５１５．１４００゜１３４０、１１６５．１
１ｌ１ ０５Ｎδ（ＣＤＣ１＊）　　　：　１．９０（ＩＨ，ｄ
、、Ｉ’８Ｈｚ）、２、９７（３Ｈ，Ｓ）、３．０８（
３Ｈ，Ｓ）、５、１９（２）１．　Ｓ）、７．４８（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、８．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈ２）実施例２ ａ）トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（１８０■）
を用い、参考例１−５と同様の方法により（２Ｓ、４Ｒ
］−１−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカＪｖ。

ボニル−４−アセチルチオピロリジン（１００■）を得
た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７００．１６
５５．１５１５．１４００゜１３４０、　１１１５ 〔α〕色’＋　３２．８°（ｃ　＝０．３７５　、アセ
トン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（８０
■）を実施例１と同様の方法により（２３，４Ｒ）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジンを得
た。

［Ｒ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７００．　１
６５０．　１５１０．１４２０゜ＭＲ δ（ＣＤＣ１２’） １４００、　１３４０．　１１２０ ：　　１．７７（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、２、９７Ｃ
３Ｈ，Ｓ）、３．１６（３）（、Ｓ）、５、２２（２Ｈ
，Ｓ’）、 ８、１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：８．５Ｈｚ）実施例３ ａ）トランス−１−ｐ−二トロベンジルオ牛ジカルボニ
ルー４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（１１０■）を用い、参考例１−３　、　
１−４および１−５と同様の方法により（２Ｒ，４Ｒ）
−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−アセチルチオピロリジンを
得た。

ｒＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７０５．１６
５０．１５１５．１４３５゜１３４０、　１１１５ （α）　ｉｆ’　　７．．３８°（ｃ　＝０．２ｔｏ　
、　アセトン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導
体（４２■）を用い実施例１と同様の方法により〔２Ｒ
９４Ｒ）−１−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｎ＋−’（ｆｉｌｍ）　：　１７１０．　
１６６０．１５２５．１４４０゜１３４７、　１１８０
．１１２２ 実施例４ ａ） シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ ン （３０ ０■）より参考例１−１．１−２．１−３．１−４およ
び１−５と同様の方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルア
ミノカルボニル−４−アセチルチオピロリジン（４５■
）を得た。

［Ｒ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７００．１６
５０．１５２０．１４００゜１３４５、１１２０ 〔α）　ｇ”−２９，６°（ｃ　＝０．２１５　、アセ
トン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（３０
■）を実施例１と同様の方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジンを得
た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７１０．　１
６５５．１５２０．　１４３０゜実施例５ （２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−メチルアミノカルボニル−４−エトキシカル
ボニルチオピロリジン（８２■）をメタノール：水（ｌ
二１）混液（４ｍｔ’）にとかしＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ（
０，２５７ｎｌ）を加えて、室温、３０分攪拌後、Ｉ　
Ｎ−ＨＣｌ　（０，２７ｄ）を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し〔２Ｓ４Ｓ）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｒ’（Ｎｕｊｏｌ）：　３２８０．１７１
０．１６５０．　１５１０１３４０、１１６５ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩり　　　：　２．７９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、４、２７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、
５、２３（２Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）以下実施
例１あるいは実施例５と同様にして以下のメルカプタン
を得た。

ｃＳ 実施例１ ７ ａ）　　（２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジン（１７７■）とアニソール（８
６■）をトリフロロ酢酸（０，５ｄ）にとかし、室温で
３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで
希釈、重曹水及び水で洗浄後、芒硝乾燥。溶媒留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、（２
Ｓ、４Ｓ〕−２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｌ’（ｆｉｌｍ）　：　３３２５．１６９
０．１５１０．１４００゜１３５０、１１２０．９５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ２）　　　：　２．２８（３Ｈ，ｓ
）、３．８３（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈ２）、 ７．３２（５Ｈ，５） ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４０■）を
実施例１と同様の処理に付し、（２Ｓ、４Ｓ〕−２−ベ
ンジルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジンを
得た。

ｔＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　３２５０．１６
８５．１６１０．１５１０゜１３２ 参考例６ −３−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ（３，２，０）−ヘブトー２−エンー７−
オンー２−カルボキシレート（１２２■）を乾燥アセト
ニトリル（３ｍｉ’）にとかし、窒素気流中、水冷下に
ジイソプロピルエチルアミン（３１■）を加え、次いで
（２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボ
ニルー２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン（６０■）を加え、そのまま１時間攪拌した
。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製しく５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，３’
３．５’５）−ｐ−ニトロベンジル−３−（３−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５−ジメチルア
ミノカルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（９５■）を得た。

ＩＲ，、、ｃｍ−’（ｆｉｌｍ）　：　１７８０．１７
４５．１７０５．１６５０゜１６０５、１５１５．１３
４２．１２５７ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＋）　　　　：　　
１．４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２、９９（３Ｈ，
ｓ）、３．１１（３Ｈ，Ｓ）、５、２５（４８，Ｓ）、
５．２３および５、４６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、７、５３（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７、
６２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８、１８（６Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）〔α）　ｇ”＋　７．７°（
ｃ　〜０．３０３　、アセトン）ｂ）　　（５Ｒ，６Ｓ
、　８Ｒ，３’３．５’Ｓ）　−ｐ−ニトロベンジル−
３−（３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−５−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジニルチオ）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ（３，２，Ｏ）ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ
）をジオキサン（２０ｒｎｌ）に溶かしモルホリノブロ
パンスホン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０　、　１０ｒｎｌ）
及び酸化白金（３５■）を加え３．５気圧の水素圧下６
，５時間水素添加した。触媒を濾過した後、減圧下ジオ
キサンを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し、水層を再
度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグ
ラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと水で溶出される部
分から（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ３″Ｓ、５’５）−３−（３
−（５−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジニルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。

ＵＶ−−ｇ　ｎｍ　（ＨＪ） ［Ｌａｘ　ｃｍ−’（ＫＢｒ） ＝　２９７ ＋　　１７５５．　１６２７．　１３９３．　１２５２
゜１３０ ：　　１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１、８
１〜１．９６（ＩＨ，ＩＩＩ）、２、９６（３Ｈ，Ｓ）
、３．０３（３Ｈ，Ｓ）、３、１４〜３．２０（３Ｈ，
ｍ）、 ３．３１〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、 ３、６２〜３．７２（ＩＨ，ｍ）、 ３、９０〜４．００（ＩＨ，ｍ）、 ４、１４〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、 ４．６３（ＩＨ，ｔ、Ｊ・８．５Ｈｚ）ＮＭＲδ（Ｄ２
０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子を、Ｒ＿２は水素原子または
   アミノ基の保護基を、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル
   基、低級アルケニル基、アラルキル基、もしくは置換低
   級アルキル基を、およびＲ＿４は低級アルキル基、低級
   アルケニル基、アラルキル基、もしくは置換低級アルキ
   ル基を、あるいはＲ＿３およびＲ＿４は互いに結合せる
   アルキレン鎖または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
   ルキル置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表して隣接
   する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を示す
   。 で表される２−置換アミノカルボニル−４−メルカプト
   ピロリジン誘導体